KR20200046053A - 스피로사이클 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법 - Google Patents

스피로사이클 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법 Download PDF

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KR20200046053A
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hydrate
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셰릴 에이 그라이스
올리비아 디 웨버
다니엘 제이 부자드
마이클 비 샤가피
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룬드벡 라 졸라 리서치 센터 인코포레이티드
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Abstract

MAGL의 조절제로서 유용한 화합물 및 조성물이 본 명세서에 제공된다. 추가로, 본 화합물 및 조성물은 통증의 치료에 유용하다.

Description

스피로사이클 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법
상호 참조
본 출원은 2017년 8월 29일자로 출원된 미국 가출원 제62/551,714호(본 명세서에 그 전문이 참조로 포함됨)의 이익을 주장한다.
모노아실글리세롤 리파제(monoacylglycerol lipase: MAGL)는 신경계에서 아라키도네이트계 지질인 엔도칸나비노이드, 예컨대, 2-AG(2-아라키도노일글리세롤)의 가수분해를 담당하는 효소이다.
본 개시내용은, 예를 들어, MAGL의 조절제인 화합물 및 조성물, 및 약제로서의 이의 용도, 이의 제조 방법 및 적어도 하나의 활성 성분으로서 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 온혈 동물, 예컨대, 인간에서의 MAGL 활성의 저해를 위한 약제로서의 개시된 화합물의 용도 및/또는 약제의 제조에서의 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
일 양태에는, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H 및 -C3-8사이클로알킬-CO2H로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고; 단 q가 0일 때, p는 2이다.
일 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00002
인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00003
인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, Y가 -CH2-인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, Y가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 양태에는, 화학식 I'의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 I']
Figure pct00004
식 중,
Y는 -CH2-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
및
Figure pct00009
로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
a, b, c 및 d는 독립적으로 0 또는 1이고;
e는 0, 1 또는 2이고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고; 단 q가 0일 때, p는 2이다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00010
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00011
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00012
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00013
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
및
Figure pct00019
로부터 선택된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00020
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
및
Figure pct00029
로부터 선택된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R2가 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 -Cl인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 -CF3인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 1인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 0이고, p가 2인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 양태에는, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 II]
Figure pct00030
식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 양태에는, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 III]
Figure pct00031
식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 구현예에는, Y가 -CH2-인 화학식 II 또는 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, Y가 -C(O)-인 화학식 II 또는 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 양태에는, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00032
식 중,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이고; 단 n이 0일 때, m은 2이고; n이 1일 때, m은 1이다.
또 다른 구현예에는, n이 0이고, m이 2인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, n이 1이고, m이 1인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 H인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 양태에는, 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00033
식 중,
각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된 화학식 II, III, IV 또는 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 II, III, IV 또는 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -NR5R6으로부터 독립적으로 선택된 화학식 II, III, IV 또는 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II, III, IV 또는 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II, III, IV 또는 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II, III, IV 또는 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II, III, IV 또는 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
및
Figure pct00080
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II, III, IV 또는 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 양태에는, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 V]
Figure pct00081
식 중,
X는 -O- 또는 -N(R11)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C≡C-C1-6알킬-CO2H, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-CO2H, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 -CH2CO2H이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
v는 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)NR8R9, 및 -CO2H에 의해 치환된 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬, 및 -CO2H에 의해 치환된 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 양태에는, 화학식 V'의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 V']
Figure pct00120
식 중,
X는 -O- 또는 -N(R11)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR7 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
및
Figure pct00125
로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 또는 C1-6알킬이고;
a, b, c 및 d는 독립적으로 0 또는 1이고;
e는 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
v는 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00126
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00127
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00128
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00129
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
및
Figure pct00135
로부터 선택된 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00136
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
및
Figure pct00145
로부터 선택된 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, v가 0인 화학식 V 또는 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, v가 1인 화학식 V 또는 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, X가 -O-인 화학식 V 또는 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, X가 -N(CH3)-인 화학식 V 또는 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R2가 -CH3인 화학식 V 또는 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이 H인 화학식 V 또는 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이 -CH3인 화학식 V 또는 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 II, III, IV, V, V' 또는 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 II, III, IV, V, V' 또는 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 양태에는, 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00146
식 중,
R1은
Figure pct00147
및
Figure pct00148
로부터 선택되고;
각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR3 및 -C(O)NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고; 단 n이 0일 때, m은 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에는, q가 1인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, q가 2인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 양태에는, 화학식 VIII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 VIII]
Figure pct00149
식 중,
R1은
Figure pct00150
및
Figure pct00151
로부터 선택되고;
각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR3 및 -C(O)NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고; 단 n이 0일 때, m은 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00152
인 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00153
인 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -C(O)-C1-6알킬인 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -S(O)2-C1-6알킬인 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 -Cl인 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, 각각의 R3이 -CF3인 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 양태에는, 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 있다.
또 다른 양태에는, 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있다. 몇몇 구현예에는, 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 통증은 신경병증성 통증이다. 몇몇 구현예에는, 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 통증은 염증성 통증이다.
또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 있고, 여기서 질병은 편두통, 뇌전증/발작 장애, 시속 척수염(neuromyelitis optica: NMO), 뚜렛(Tourette) 증후군, 지속성 운동 틱 장애, 지속성 음성 틱 장애 및 과민성 장 증후군과 연관된 복통으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 편두통을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 뇌전증/발작 장애를 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 시속 척수염(NMO)을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 뚜렛 증후군을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 지속성 운동 틱 장애를 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 지속성 음성 틱 장애를 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 과민성 장 증후군과 연관된 복통을 치료하는 방법이 있다.
본 개시내용은, 적어도 부분적으로, MAGL 조절제 또는 저해제에 관한 것이다. 예를 들어, MAGL을 저해할 수 있는 화합물이 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에 그리고 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는, 문맥에 의해 명확히 달리 나타내지 않는 한, 복수 지시어를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 이의 균등물에 대한 언급을 포함한다. 물리적 특성, 예컨대, 분자량 또는 화학적 특성, 예컨대, 화학식에 대해 본 명세서에서 범위가 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정한 구현예를 포함시키고자 한다. 숫자 또는 숫자 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험 변동성 내의(또는 통계학적 실험 오차 내의) 근사치이고, 이에 따라 숫자 또는 숫자 범위가 언급된 숫자 또는 숫자 범위의 1% 내지 15% 사이에서 변한다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising/including)"(및 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는"과 같은 관련된 용어)은, 다른 소정의 구현예, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 물질의 조성물, 조성물, 방법 또는 공정 등의 구현예에서 기재된 특징으로 "이루어지거나" 또는 "본질적으로 이루어진다"는 것을 배제하려는 것이 아니다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 반대로 기재되지 않는 한, 하기 용어는 하기 기재된 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 … C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 이것이 지칭하는 (선택적인 치환기를 배제한) 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수를 의미한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 의미한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 의미한다.
"알킬" 또는 "알킬렌"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는(예를 들어, C1-C15 알킬), 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 소정의 구현예에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬). 소정의 구현예에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C6 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸) 및 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알킬 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬임).
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬임)을 의미한다.
"알케닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 의미한다. 소정의 구현예에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 의미한다. 소정의 구현예에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 구현예에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알키닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬임).
"아미노알킬"은 화학식 -Rc-N(Ra)2 또는 -Rc-N(Ra)-Rc(식 중, 각각의 Rc는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등이고; 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴임)의 라디칼을 의미한다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 라디칼을 의미한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 6개 내지 18개의 탄소 원자로부터의 탄소를 함유하고, 여기서 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화된다. 즉 휘켈(
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) 이론에 따라 환식 비국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 기가 유래된 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린, 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 (예컨대, "아르알킬"에서) 접두사 "아르-"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등임)을 의미한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"아르알킬옥시"는 화학식 -O-아르알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 아르알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼(식 중, Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬임)을 의미한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼(식 중, Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬임)을 의미한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"사이클로알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함하고, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 소정의 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 사이클로알킬은 포화되거나(즉, 오직 단일 C-C 결합 함유), 부분적으로 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 함유). 단환식 사이클로알킬의 예는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 소정의 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C8 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 7개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C7 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C6 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C5 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 4개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C4 사이클로알킬)를 포함한다. 부분적으로 불포화된 사이클로알킬은 또한 "사이클로알케닐"이라 불린다. 단환식 사이클로알케닐의 예는, 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 의미한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 의미한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 의미한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로알킬"은 탄소 및 수소 원자, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자로 이루어진 1개 내지 15개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C15 알킬)를 갖는 불포화를 함유하지 않는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 알킬 라디칼을 의미하고, 여기서 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 4급화될 수 있다. 이종원자(들)는 헤테로알킬 기의 나머지와 이것이 부착된 단편 사이를 포함하여 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 배치될 수 있다. 헤테로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 헤테로알킬 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬임).
"헤테로사이클로알킬"은 2개 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 융합된, 스피로 또는 가교된 고리 시스템을 포함하는 단환식, 이환식, 삼환식, 또는 사환식 고리 시스템이다. 헤테로사이클로알킬 라디칼에서의 이종원자는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 선택적으로 4급화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 몇몇 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"헤테로아릴"은 1개 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 5원 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나가 완전히 불포화된, 즉 휘켈 이론에 따라 환식 비국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유하는, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이다. 헤테로아릴은 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서의 이종원자(들)는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼에서의 질소 원자를 통하는 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼에서의 탄소 원자를 통하는 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"은 화학식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
몇몇 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 이에 따라 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로 정의된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킨다. 달리 기재되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 개시내용에 의해 고려되도록 하고자 한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유할 때, 달리 기재되지 않은 한, 본 개시내용에는 E 및 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스) 둘 모두가 포함되도록 하고자 한다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체, 및 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 하고자 한다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 의미한다. 용어 "위치 이성질체"는 중앙 고리 주위의 구조 이성질체, 예컨대, 벤젠 고리 주위의 오르토-, 메타- 및 파라-이성질체를 의미한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 소정의 구현예에서, 본 명세서에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성이 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 호변이성질체 평형의 몇몇 예는 하기를 포함한다:
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.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 모두를 포함한다는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가염 둘 모두를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염에는 모든 약제학적으로 적합한 염 형태가 포함되도록 하고자 한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염, 및 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염이다.
"약제학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 생물학적 유효성 및 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기의 특성을 보유하고, 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등에 의해 형성된 염을 의미한다. 유기산, 예컨대, 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등에 의해 형성된 염이 또한 포함되고, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 예시적인 염은 따라서 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대, 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 또한 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 제조함으로써 제조된다.
"약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 생물학적 유효성 및 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 산의 특성을 보유하는 염을 의미한다. 이들 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 몇몇 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 및 알칼리토 금속 또는 유기 아민에 의해 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대, 천연 발생 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 Berge 등의 문헌을 참조한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본 명세서에서 상호교환되어 사용된다. 이들 용어는 유익하거나 원하는 결과, 예를 들어, 치료학적 이익 및/또는 예방학적 이익(이들로 제한되지는 않음)을 수득하기 위한 접근법을 의미한다. "치료학적 이익"이란 치료되는 근본적인 장애의 박멸 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이익은 환자가 여전히 근본적인 장애에 의해 영향을 받음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 근본적인 장애와 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상의 박멸 또는 개선에 의해 달성된다. 예방학적 이익을 위해, 조성물은 특정한 질병이 발생할 위험이 있는 환자 또는 이 질병의 진단이 이루어지지 않더라도 질병의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
화합물
본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물은 MAGL의 조절제이다. 몇몇 구현예에서, 화합물은 MAGL의 저해제이다. 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 통증의 치료에 유용하다.
몇몇 구현예에는, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 I]
Figure pct00156
식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H 및 -C3-8사이클로알킬-CO2H로부터 선택되고;
각각의 R7는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고; 단 q가 0일 때, p는 2이다.
또 다른 구현예에는, m이 0이고, n이 0이고, p가 1이고, q가 2인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 0이고, n이 1이고, p가 1이고, q가 1인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 1이고, n이 0이고, p가 1이고, q가 1인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 1이고, n이 1이고, p가 0이고, q가 1인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 1이고, n이 1이고, p가 1이고, q가 1인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 1이고, n이 1이고, p가 2이고, q가 0인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, Y가 -CH2-인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, Y가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, R1이 H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R2가 H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1이 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R2가 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, w가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 4인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CN인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CN인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ia]
Figure pct00157
식 중,
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H 및 -C3-8사이클로알킬-CO2H로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 구현예에는, w가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0, 1 또는 2인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0 또는 1인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1 또는 2인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 4인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 0인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 0인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CN인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CN인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ib]
Figure pct00158
식 중,
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H 및 -C3-8사이클로알킬-CO2H로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 구현예에는, w가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0, 1 또는 2인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0 또는 1인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1 또는 2인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 3인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 4인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 0인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 0인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CN인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7으로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CN인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 I'의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 I']
Figure pct00159
식 중,
Y는 -CH2-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
및
Figure pct00164
로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
a, b, c 및 d는 독립적으로 0 또는 1이고;
e는 0, 1 또는 2이고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고; 단 q가 0일 때, p는 2이다.
또 다른 구현예에는, m이 0이고, n이 0이고, p가 1이고, q가 2인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 0이고, n이 1이고, p가 1이고, q가 1인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 1이고, n이 0이고, p가 1이고, q가 1인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 1이고, n이 1이고, p가 0이고, q가 1인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 1이고, n이 1이고, p가 1이고, q가 1인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, m이 1이고, n이 1이고, p가 2이고, q가 0인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, R1이 H인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R2가 H인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 H인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1이 -CH3인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R2가 -CH3인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 -CH3인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, w가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0, 1 또는 2인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0 또는 1인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1 또는 2인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 3인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 4인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00165
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00166
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00167
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00168
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00169
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00170
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00171
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00172
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00173
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00174
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00175
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00176
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00177
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00178
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00179
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00180
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00181
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00182
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00183
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00184
인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
및
Figure pct00193
로부터 선택되고, w가 0인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
및
Figure pct00202
로부터 선택되고, w가 0인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
및
Figure pct00211
로부터 선택되고, w가 1인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
및
Figure pct00220
로부터 선택되고, w가 1인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -CN인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, w가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 Ia'의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ia']
Figure pct00221
식 중,
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
및
Figure pct00226
로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
a, b, c 및 d는 독립적으로 0 또는 1이고;
e는 0, 1 또는 2이고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 구현예에는, w가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0, 1 또는 2인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0 또는 1인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1 또는 2인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 3인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 4인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00227
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00228
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00229
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00230
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00231
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00232
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00233
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00234
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00235
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00236
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00237
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00238
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00239
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00240
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00241
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00242
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00243
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00244
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00245
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00246
인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
및
Figure pct00255
로부터 선택되고, w가 0인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
및
Figure pct00264
로부터 선택되고, w가 0인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
및
Figure pct00273
로부터 선택되고, w가 1인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
및
Figure pct00282
로부터 선택되고, w가 1인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -CN인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, w가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 Ib'의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ib']
Figure pct00283
식 중,
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
및
Figure pct00288
로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
a, b, c 및 d는 독립적으로 0 또는 1이고;
e는 0, 1 또는 2이고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 구현예에는, w가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0, 1 또는 2인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0 또는 1인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1 또는 2인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 0인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 3인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 4인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00289
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00290
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00291
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00292
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00293
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00294
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00295
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00296
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00297
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00298
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00299
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00300
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00301
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00302
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00303
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00304
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00305
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00306
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00307
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00308
인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
및
Figure pct00317
로부터 선택되고, w가 0인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
및
Figure pct00326
로부터 선택되고, w가 0인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
및
Figure pct00335
로부터 선택되고, w가 1인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
및
Figure pct00344
로부터 선택되고, w가 1인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -CN인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, w가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, w가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 II]
Figure pct00345
식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
몇몇 구현예에는, Y가 -CH2-인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, Y가 -C(O)-인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0, 1 또는 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0 또는 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1 또는 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 4인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
및
Figure pct00392
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 III]
Figure pct00393
식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
몇몇 구현예에는, Y가 -CH2-인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, Y가 -C(O)-인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0, 1 또는 2인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0 또는 1인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1 또는 2인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 3인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 4인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 선택된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
및
Figure pct00440
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00441
식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 구현예에는, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0, 1 또는 2인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0 또는 1인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1 또는 2인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 3인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 4인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 선택된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
및
Figure pct00488
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 V]
Figure pct00489
식 중,
X는 -O- 또는 -N(R11)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C≡C-C1-6알킬-CO2H, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-CO2H, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 -CH2CO2H이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
v는 0 또는 1이다.
몇몇 구현예에는, X가 -O-인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-이고, R11이 H인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-이고, R11이 -CH3인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-이고, R11이 -C(O)-C1-6알킬인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-이고, R11이 -CH2CO2H인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, R1이 H인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1이 C1-6알킬인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 C1-6알킬인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R2가 -CH3인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 -CH3인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1이 H이고, R2가 -CH3인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0, 1 또는 2인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0 또는 1인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1 또는 2인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 3인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 4인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00490
,
Figure pct00491
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Figure pct00492
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Figure pct00508
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Figure pct00511
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Figure pct00512
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Figure pct00513
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Figure pct00514
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Figure pct00515
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Figure pct00516
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Figure pct00517
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Figure pct00518
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Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 Va의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Va]
Figure pct00528
식 중,
각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C≡C-C1-6알킬-CO2H, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-CO2H, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 구현예에는, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0, 1 또는 2인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0 또는 1인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1 또는 2인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 3인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 4인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6 이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6 이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6 이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 선택된 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6인 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 V'의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 V']
Figure pct00567
식 중,
X는 -O- 또는 -N(R11)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR7 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
Figure pct00568
,
Figure pct00569
,
Figure pct00570
,
Figure pct00571
및
Figure pct00572
로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 또는 C1-6알킬이고;
a, b, c 및 d는 독립적으로 0 또는 1이고;
e는 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
v는 0 또는 1이다.
몇몇 구현예에는, X가 -O-인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-이고, R11이 H인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-이고, R11이 -CH3인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-이고, R11이 -C(O)-C1-6알킬인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, X가 -N(R11)-이고, R11이 -CH2CO2H인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, R1이 H인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1이 C1-6알킬인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 C1-6알킬인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R2가 -CH3인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1 및 R2가 둘 모두 -CH3인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 몇몇 구현예에는, R1이 H이고, R2가 -CH3인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0, 1 또는 2인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0 또는 1인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1 또는 2인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 3인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 4인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00573
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00574
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00575
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00576
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00577
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00578
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00579
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00580
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00581
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00582
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00583
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00584
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00585
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00586
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00587
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00588
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00589
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00590
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00591
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00592
인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00593
,
Figure pct00594
,
Figure pct00595
,
Figure pct00596
,
Figure pct00597
,
Figure pct00598
,
Figure pct00599
,
Figure pct00600
및
Figure pct00601
로부터 선택되고, p가 0인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
,
Figure pct00605
,
Figure pct00606
,
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
및
Figure pct00610
로부터 선택되고, p가 0인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00611
,
Figure pct00612
,
Figure pct00613
,
Figure pct00614
,
Figure pct00615
,
Figure pct00616
,
Figure pct00617
,
Figure pct00618
및
Figure pct00619
로부터 선택되고, p가 1인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00620
,
Figure pct00621
,
Figure pct00622
,
Figure pct00623
,
Figure pct00624
,
Figure pct00625
,
Figure pct00626
,
Figure pct00627
및
Figure pct00628
로부터 선택되고, p가 1인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CN인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C3-8사이클로알킬인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -C(O)NR8R9인 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 Va'의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Va']
Figure pct00629
식 중,
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR7 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
Figure pct00630
,
Figure pct00631
,
Figure pct00632
,
Figure pct00633
및
Figure pct00634
로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
a, b, c 및 d는 독립적으로 0 또는 1이고;
e는 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 구현예에는, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0, 1 또는 2인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0 또는 1인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1 또는 2인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 3인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 4인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00635
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00636
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00637
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00638
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00639
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00640
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00641
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00642
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00643
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00644
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00645
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00646
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00647
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00648
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00649
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00650
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00651
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00652
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00653
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00654
인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00655
,
Figure pct00656
,
Figure pct00657
,
Figure pct00658
,
Figure pct00659
,
Figure pct00660
,
Figure pct00661
,
Figure pct00662
및
Figure pct00663
로부터 선택되고, p가 0인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00664
,
Figure pct00665
,
Figure pct00666
,
Figure pct00667
,
Figure pct00668
,
Figure pct00669
,
Figure pct00670
,
Figure pct00671
및
Figure pct00672
로부터 선택되고, p가 0인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00673
,
Figure pct00674
,
Figure pct00675
,
Figure pct00676
,
Figure pct00677
,
Figure pct00678
,
Figure pct00679
,
Figure pct00680
및
Figure pct00681
로부터 선택되고, p가 1인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R4가
Figure pct00682
,
Figure pct00683
,
Figure pct00684
,
Figure pct00685
,
Figure pct00686
,
Figure pct00687
,
Figure pct00688
,
Figure pct00689
및
Figure pct00690
로부터 선택되고, p가 1인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CN인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C3-8사이클로알킬인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -C(O)NR8R9인 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00691
식 중,
각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 구현예에는, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0, 1 또는 2인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0 또는 1인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1 또는 2인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 3인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 4인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 할로겐이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -Cl이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 1개의 R3이 -CF3이고, 1개의 R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택되고; 여기서 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 선택된 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6인 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R5 및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00692
,
Figure pct00693
,
Figure pct00694
,
Figure pct00695
,
Figure pct00696
,
Figure pct00697
,
Figure pct00698
,
Figure pct00699
,
Figure pct00700
,
Figure pct00701
,
Figure pct00702
,
Figure pct00703
,
Figure pct00704
,
Figure pct00705
,
Figure pct00706
,
Figure pct00707
,
Figure pct00708
,
Figure pct00709
,
Figure pct00710
,
Figure pct00711
,
Figure pct00712
,
Figure pct00713
,
Figure pct00714
,
Figure pct00715
,
Figure pct00716
,
Figure pct00717
,
Figure pct00718
,
Figure pct00719
,
Figure pct00720
,
Figure pct00721
,
Figure pct00722
,
Figure pct00723
,
Figure pct00724
,
Figure pct00725
,
Figure pct00726
,
Figure pct00727
,
Figure pct00728
,
Figure pct00729
,
Figure pct00730
,
Figure pct00731
,
Figure pct00732
,
Figure pct00733
,
Figure pct00734
,
Figure pct00735
,
Figure pct00736
,
Figure pct00737
및
Figure pct00738
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00739
식 중,
R1은
Figure pct00740
및
Figure pct00741
로부터 선택되고;
각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR3 및 -C(O)NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고; 단 n이 0일 때, m은 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에는, q가 1인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, q가 2인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0, 1 또는 2인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0 또는 1인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1 또는 2인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 3인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 4인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00742
인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00743
이고, a가 1이고, b가 1이고, m이 1이고, n이 1인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00744
이고, a가 1이고, b가 1이고, m이 0이고, n이 1인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00745
이고, a가 1이고, b가 1이고, m이 2, n이 0인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00746
이고, a가 0이고, b가 1이고, m이 1이고, n이 1인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00747
이고, a가 0이고, b가 1이고, m이 1이고, n이 2인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00748
이고, a가 0이고, b가 1이고, m이 0이고, n이 1인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00749
이고, a가 0이고, b가 0이고, m이 1이고, n이 1인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00750
이고, a가 0이고, b가 0이고, m이 1이고, n이 2인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00751
인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -CH3인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -CH2CH3인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -C(O)-C1-6알킬인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -C(O)CH3인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -S(O)2-C1-6알킬인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -S(O)2CH3인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CN인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C3-8사이클로알킬인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -C(O)NR8R9인 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
몇몇 구현예에는, 화학식 VIII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 VIII]
Figure pct00752
식 중,
R1은
Figure pct00753
및
Figure pct00754
로부터 선택되고;
각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR3 및 -C(O)NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고; 단 n이 0일 때, m은 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 구현예에는, q가 1인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, q가 2인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0, 1 또는 2인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0 또는 1인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1 또는 2인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 0인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 3인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 4인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00755
인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00756
이고, a가 1이고, b가 1이고, m이 1이고, n이 1인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00757
이고, a가 1이고, b가 1이고, m이 0이고, n이 1인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00758
이고, a가 1이고, b가 1이고, m이 2이고, n이 0인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00759
이고, a가 0이고, b가 1이고, m이 1이고, n이 1인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00760
이고, a가 0이고, b가 1이고, m이 1이고, n이 2인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00761
이고, a가 0이고, b가 1이고, m이 0이고, n이 1인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00762
이고, a가 0이고, b가 0이고, m이 1이고, n이 1인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00763
이고, a가 0이고, b가 0이고, m이 1이고, n이 2인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R1이
Figure pct00764
인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -CH3인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -CH2CH3인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -C(O)-C1-6알킬인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -C(O)CH3인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -S(O)2-C1-6알킬인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, R6이 -S(O)2CH3인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6알킬인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CH3인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 할로겐인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -Cl인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CN인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C1-6할로알킬인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -CF3인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -SF5인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OR7인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 C3-8사이클로알킬인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 1이고, R3이 -C(O)NR8R9인 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 구현예에는, p가 2이고, 각각의 R3이 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
본 명세서에 제공된 추가의 구현예는 상기 기재된 특정한 구현예 중의 하나 이상의 조합을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 실시예 1 내지 242로부터 선택된다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00765
(식 중, R1, R2, R3, R4, Y, m, n, p, q 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 I에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00766
(식 중, R1, R2, R3, R4, Y, m, n, p, q 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 I에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00767
(식 중, R3, R4 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 I에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00768
(식 중, R3, R4 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 I에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00769
(식 중, R3, R4 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 Ib에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00770
(식 중, R3, R4 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 Ib에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00771
(식 중, R1, R2, R3, R4, Y, m, n, p, q 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 I'에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00772
(식 중, R1, R2, R3, R4, Y, m, n, p, q 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 I'에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00773
(식 중, R3, R4 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 Ia'에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00774
(식 중, R3, R4 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 Ia'에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00775
(식 중, R3, R4 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 Ib'에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00776
(식 중, R3, R4 및 w는 본 명세서에 기재된 화학식 Ib'에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00777
(식 중, R3, Y 및 p는 본 명세서에 기재된 화학식 II에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00778
(식 중, R3, Y 및 p는 본 명세서에 기재된 화학식 II에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00779
(식 중, R3, Y 및 p는 본 명세서에 기재된 화학식 III에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00780
(식 중, R3, Y 및 p는 본 명세서에 기재된 화학식 III에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00781
(식 중, R1, R2, R3, m, n 및 p는 본 명세서에 기재된 화학식 IV에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00782
(식 중, R1, R2, R3, m, n 및 p는 본 명세서에 기재된 화학식 IV에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00783
(식 중, R1, R2, R3, X, p 및 v는 본 명세서에 기재된 화학식 V에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00784
(식 중, R1, R2, R3, X, p 및 v는 본 명세서에 기재된 화학식 V에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00785
(식 중, R3 및 p는 본 명세서에 기재된 화학식 Va에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00786
(식 중, R3 및 p는 본 명세서에 기재된 화학식 Va에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00787
(식 중, R1, R2, R3, R4, X, p 및 v는 본 명세서에 기재된 화학식 V'에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00788
(식 중, R1, R2, R3, R4, X, p 및 v는 본 명세서에 기재된 화학식 V'에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00789
(식 중, R3, R4 및 p는 본 명세서에 기재된 화학식 Va'에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 구현예에는, 구조
Figure pct00790
(식 중, R3, R4 및 p는 본 명세서에 기재된 화학식 Va'에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 구조를 갖는 모노아실글리세롤 리파제(MAGL)의 저해제가 본 명세서에 기재된다. 일 구현예에서, MAGL의 저해제는 MAGL의 공유 저해제이고, 즉 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물은 MAGL의 세린 잔기와 반응하여 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 정지 기를 포함하는 변형된 세린 잔기를 형성하고; 이러한 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 이탈 기는 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물로부터 제거된다. 추가의 구현예에서, MAGL의 공유 저해제는 MAGL의 세린 잔기와 비가역적으로 반응하여 변형된 세린 잔기를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00791
이다. 화학식 Ia의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00792
이다. 화학식 Ib의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00793
이다. 화학식 I'의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00794
이다. 화학식 Ia'의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00795
이다. 화학식 Ib'의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00796
이다. 화학식 II의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00797
이다. 화학식 III의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00798
이다. 화학식 IV의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00799
이다. 화학식 V의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00800
이다. 화학식 Va의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00801
이다. 화학식 V'의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00802
이다. 화학식 Va'의 화합물의 정지 기 부분은
Figure pct00803
이다. 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물의 이탈 기 부분은
Figure pct00804
이다.
화합물의 제법
본 명세서에 기재된 반응에서 사용된 화합물은 상업적으로 구입 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 공지된 유기 합성 기법에 따라 제조된다. "상업적으로 구입 가능한 화학물질"은 Acros Organics(벨기에 지일), Aldrich Chemical(위스콘신주 밀워키, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(영국 밀톤 파크), Ark Pharm, Inc.(일리노이주 리버티빌), Avocado Research(영국 랭커셔), BDH Inc.(캐나다 토론토), Bionet(영국 콘월), Chemservice Inc.(필라델피아주 웨스트 체스터), Combi-blocks(캘리포니아주 샌 디에고), Crescent Chemical Co.(뉴욕주 하퍽), eMolecules(캘리포니아주 샌 디에고), Fisher Scientific Co.(필라델피아주 피츠버그), Fisons Chemicals(영국 레스터셔), Frontier Scientific(유타주 로간), ICN Biomedicals, Inc.(캘리포니아주 코스타 메사), Key Organics(영국 콘월), Lancaster Synthesis(뉴햄프셔 원덤), Matrix Scientific(사우스캐롤라이나주 컬럼비아), Maybridge Chemical Co. Ltd.(영국 콘월), Parish Chemical Co.(유타주 오렘), Pfaltz & Bauer, Inc.(코네티컷주 워터베리), Polyorganix(텍사스주 휴스턴), Pierce Chemical Co.(일리노이주 록퍼드), Riedel de Haen AG(독일 하노버), Ryan Scientific, Inc.(사우스캐롤라이나주 마운트 플레전트), Spectrum Chemicals(캘리포니아주 가데나), Sundia Meditech(중국 상하이), TCI America(오리건주 포틀랜드), Trans World Chemicals, Inc.(메릴랜드주 록빌) 및 WuXi(중국 상하이)를 포함하는 표준 상업 공급처로부터 입수할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 제법에서 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제법을 기재하는 기사에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제법에서 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제법을 기재하는 기사에 대한 참조를 제공하는 추가적인 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
구체적이고 유사한 반응물질은 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능한 미국 화학 협회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조된 공지된 화학물질의 색인을 통해, 그리고 온라인 데이터베이스(더 자세한 내용에 대해 미국 화학 협회(워싱턴 D.C.)와 계약할 수 있음)를 통해 확인된다. 공지되었지만 카탈로그에서 상업적으로 구입 가능하지 않은 화학물질은 맞춤 화학 합성 하우스에 의해 선택적으로 제조되고, 여기서 많은 표준 화학 공급 하우스(예를 들어, 상기 기재된 것들)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택에 대해서는 문헌[P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]을 참조한다.
본 명세서에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
추가로, 몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본 명세서에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 반대쪽(E) 및 같은쪽(Z) 이성질체, 및 상응하는 이의 혼합물을 포함한다. 몇몇 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 몇몇 상황에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고, 각각의 중심은 R 구성 또는 S 구성으로 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태, 및 상응하는 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 추가적인 구현예에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생긴 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본 명세서에 기재된 분야에 유용하다. 몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분할에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서 제조된다. 몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 몇몇 구현예에서, 해리 가능한 복합체(예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 몇몇 구현예에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물성(예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이들 차이점을 이용함으로써 분리된다. 몇몇 구현예에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 몇몇 구현예에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이후 라세미화를 발생시키지 않는 임의의 적정한 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이의 동위원소로 표지된 형태로 존재한다. 몇몇 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 몇몇 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은, 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본 명세서에 기재된 것과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물로 혼입되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 소정의 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 이의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 높은 대사 안정성, 예를 들어, 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투약량 요건으로 소정의 치료학적 이점을 야기한다. 몇몇 구현예에서, 동위원소로 표지된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광 라벨 또는 화학발광 라벨의 사용(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.
약제학적으로 허용 가능한 염
몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 몇몇 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 몇몇 구현예에서, 이들 염은 본 명세서에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시츄로 제조되거나, 별개로 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
용매화물
몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 몇몇 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과 결정화시키는 공정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본 명세서에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성된다. 오직 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물의 수화물은 편리하게는 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조된다. 또한, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화된 형태, 및 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하다고 간주된다.
프로드럭
몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 프로드럭 형태로 존재한다. 이러한 프로드럭을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 기재된다. 이러한 프로드럭을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 추가로 기재된다.
몇몇 구현예에서, 프로드럭은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 명세서에 기재된 화합물의 유리 아미노, 하이드록시, 또는 카복실산 기에 공유 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴, 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 다른 구현예에서, 프로드럭은 핵산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오타이드가 본 명세서에 기재된 화합물에 공유 연결된 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭은 또한 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히(N-Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속염, 및 설포네이트 에스테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 구현예에서, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시, 또는 카복실릭 기를 갖는 화합물은 프로드럭으로 전환된다. 예를 들어, 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화된다. 소정의 경우에, 이들 프로드럭 모이어티 모두는 에테르, 아민, 및 카복실산 작용기(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 기를 혼입한다.
하이드록시 프로드럭은 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에 기재된 바대로 에스테르, 예컨대, 아실옥시알킬(예를 들어, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르, 설페이트 에스테르, 디설파이드 함유 에스테르(이들로 제한되지는 않음), 에테르, 아미드, 카바메이트, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함한다.
아민 유래 프로드럭은 하기 기 및 기의 조합, 및 설폰아미드 및 포스폰아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure pct00805
.
소정의 경우에, 임의의 방향족 고리 부분에서의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하고, 따라서 방향족 고리 구조에서의 적절한 치환기의 혼입은 이 대사 경로를 감소시키거나 최소화하거나 제거한다.
약제학적 조성물
소정의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)]에 기재된 바대로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행에 기초하여 선택된 약제학적으로 적합하거나 허용 가능한 담체(본 명세서에서 약제학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체라고도 불림)와 조합된다.
따라서, 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드를 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수혜자(즉, 대상체)에게 해롭지 않은 경우 허용 가능하거나 적합하다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Ia'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Ib'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 V'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 Va'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물은, 예를 들어, 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성되는 다른 유기 소분자, 예컨대, 오염 중간체 또는 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
본 명세서에 기재된 이들 조성물은 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 질내, 눈 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료되는 질환의 정도 및 중증도, 및 사용되는 특정한 화합물의 성질에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 용량으로 제형화되고/되거나, 경구 또는 피하 투여를 위해 제형화된다.
예시적인 약제학적 조성물은 외용, 장용 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에서, 활성 성분으로서, 개시된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 제제의 형태로, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 몇몇 구현예에서, 활성 성분은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 액제, 유화제, 현탁제 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태에 대해, 예를 들어, 일반 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 배합된다. 활성 목적 화합물은 질병의 진행 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
고체 조성물, 예컨대, 정제를 제조하기 위한 몇몇 구현예에서, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 종래의 타정 성분, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 개시된 화합물 또는 이의 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 언급할 때, 이것은 활성 성분이 조성물에 걸쳐 균등하게 분산되어서 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여형, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분된다는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여형(캡슐, 정제, 환제, 드라제, 산제, 과립제 등)에서, 본 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 규화된 미정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아 등; (3) 습윤제, 예컨대, 글리세롤; (4) 붕괴제, 예컨대, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 아가르-아가르, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 도큐세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등; (8) 흡수제, 예컨대, 고령토 및 벤토아니트 클레이; (9) 활택제, 예컨대, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 몇몇 구현예에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 사용된다.
몇몇 구현예에서, 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형함으로써 제조된다. 몇몇 구현예에서, 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕괴제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 몇몇 구현예에서, 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제에 의해 습윤된, 본 조성물의 혼합물을 성형함으로써 제조된다. 몇몇 구현예에서, 정제, 및 다른 고체 투여형, 예컨대, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립제는 스코어링되거나, 코팅제 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅제 및 다른 코팅에 의해 제조된다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 및 분말 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 조성물 이외에, 몇몇 구현예에서, 액체 투여형은 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(선택적으로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
몇몇 구현예에서, 현탁액은, 본 조성물 이외에, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가르-아가르, 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유한다.
몇몇 구현예에서, 직장 또는 질내 투여를 위한 제형은 본 조성물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되고, 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이고, 따라서, 체강에서 용융되고 활성제를 방출하는 좌제로서 제시된다.
본 조성물의 경피 투여를 위한 투여형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 활성 성분은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요할 경우 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 무균 조건 하에 혼합된다.
몇몇 구현예에서, 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 조성물 이외에, 부형제, 예컨대, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
몇몇 구현예에서, 산제 및 스프레이는, 본 조성물 이외에, 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유한다. 몇몇 구현예에서, 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 함유한다.
몇몇 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 눈 투여를 위한 점안액으로서 제형화된다.
본 명세서에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 몇몇 구현예에서, 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액을 사용한다. 몇몇 구현예에서, 음파 분무기는 (본 조성물에 함유된 화합물의 분해를 유도하는) 전단에 물질을 노출시키는 것을 최소화하기 때문에 사용된다. 보통, 수성 에어로졸은 종래의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 안정화제와 함께 본 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 제형화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정한 본 조성물의 요건에 따라 변하지만, 통상적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해한 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 및 아미노산, 예컨대, 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 몇몇 구현예에서, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 제형이 대상 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 점증제를 함유하는, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 무균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 사용 바로 전에 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성되는 무균 분말과 조합되어 본 조성물을 포함한다.
약제학적 조성물에서 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 재료, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
개시된 화합물, 장용 재료, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약제학적 제형이 또한 고려된다. 장용 재료는 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정한 pH에서 장액에서 주로 가용성인 중합체를 의미한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(장)의 일부이고, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 회장원위부의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 재료는, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 가용성이 아니다. 예시적인 장용 재료는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES 시리즈), 에틸 메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예컨대, 제인, 셀락 및 코팔 콜로포륨, 및 몇몇 상업적으로 구입 가능한 장용 분산액 시스템(예를 들어, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric 및 Aquateric)을 포함한다. 상기 재료의 각각의 가용성은 공지되거나 시험관내에서 용이하게 결정 가능하다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예컨대, 인간)의 상태, 즉 질병의 단계, 일반 건강 상태, 연령 및 다른 인자에 따라 변한다.
약제학적 조성물은 치료(또는 예방)되는 질병에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 질환, 환자의 질병의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 섭생은 치료학적 및/또는 예방학적 이익(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대, 더 빈번한 완전하거나 부분적인 관해, 또는 더 긴 무질병 및/또는 전체 생존율, 또는 증상 중증도의 저하)를 제공하기에 충분한 양의 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 실험을 이용하여 결정된다. 몇몇 구현예에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액 용적에 따라 좌우된다.
경구 용량은 통상적으로 1일 1회 내지 4회 또는 그 이상의 약 1.0 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 범위이다.
방법
MAGL의 활성을 조절하는 방법은 본 명세서에 개시되어 있다. 고려되는 방법은, 예를 들어, 상기 효소를 본 명세서에 기재된 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 방법 중 하나 이상에 의해 사용되는 화합물은 본 명세서에 기재된 포괄적인 화합물, 하위의 화합물 또는 특정 화합물, 예컨대, 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물 중 하나이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물이 본 명세서에 제공되고, 여기서 화합물은 MAGL 저해제이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물이 본 명세서에 제공되고, 여기서 화합물은 선택적 MAGL 저해제이다. MAGL을 조절하거나 저해하는 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 당해 분야에 공지되고/되거나 본 명세서에 기재된 절차에 의해 평가된다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 환자에서의 MAGL의 발현 또는 활성과 연관된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물이 본 명세서에 제공되고, 여기서 화합물은 다른 세린 가수분해효소의 저해와 비교하여 MAGL을 저해하는 데 선택적이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물이 본 명세서에 제공되고, 여기서 화합물은 다른 세린 가수분해효소의 저해와 비교하여 MAGL을 저해하는 데 10배, 100배 또는 1000배 선택적이다.
몇몇 구현예에는, 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 통증을 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있다. 몇몇 구현예에는, 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 통증을 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 통증은 신경병성 통증이다. 몇몇 구현예에는, 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 통증을 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 통증은 염증성 통증이다.
몇몇 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자에서 장애, 예컨대, 급성 또는 만성 통증, 골암 통증, 류마티스성 관절염 통증, 소양증, 구토 또는 구역, 다운 증후군, 파킨슨병, 뇌전증, NSAID 유도 궤양, 오피오이드 금단, 대마초 금단, 니코틴 금단, 외상성 뇌 손상, 허혈, 신장 허혈, 암(예를 들어, 고형 종양 암, 예컨대, 유방암, 폐암, 두경부암, 난소암, 육종, 흑색종, 및/또는 전립선암); 암, 예컨대, 흑색종, 전이성 종양, 신장암 또는 방광암, 뇌암, 위장암(예를 들어, 결장암), 백혈병 또는 혈액암(예를 들어, 골수성, 림프성 또는 단핵구성 암), 간 손상, 폐 손상, 골격근 타박상, 염증성 장애, 및/또는 불안 장애 중 하나 이상을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본 명세서에서 또한 고려된다. 고려되는 방법은 약제학적 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 허혈, 예를 들어, 간 허혈 또는 재관류로 인한 손상을 치료하고/하거나 완화시키고/시키거나 예방하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 산화 스트레스 및/또는 염증성 손상으로부터 생긴 간 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 고려되고, 예를 들어, 이를 필요로 하는 환자에서 간 섬유증, 철분 과다 및/또는 코르티코스테로이드 요법으로 인한 간 손상을 치료하는 방법이 본 명세서에서 고려된다.
몇몇 구현예에서, 만성 통증, 예컨대, 염증성 통증, 내장통, 요통, 수술 후 통증 및 편두통과 관련된 통증, 골관절염 또는 류마티스성 관절염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
몇몇 구현예에서, 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 다운 증후군 또는 알츠하이머병을 앓는 환자에서 인지 기능을 개선하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다운 증후군을 앓는 예시적인 환자는 소아 환자(예를 들어, 0세 내지 11세, 0세 내지 18세, 0세 내지 6세, 또는, 예를 들어, 12세 내지 18세의 환자), 성인 환자(예를 들어, 18세 이상), 또는, 예를 들어, 보다 연령이 많은 환자, 예를 들어, 18세 내지 40세, 20세 내지 50세)이다. 몇몇 구현예에서, 이러한 환자는 또한, 몇몇 구현예에서, 프로스타글란딘 및/또는 아밀로이드 베타의 생성으로 인해 생기는 추가적 인지 손상 및/또는 치매, 및/또는 발작을 앓는다. 예를 들어, 이러한 환자는 또한 초기-중기 또는 후기 단계 인지 손상과 연관된 하기 증상: 언어 상실, 사회 기술의 손상, 일상 생활 활동의 진행성 상실 중 하나 이상을 앓거나 이를 갖고, 정신병적 행동을 포함한다. 예를 들어, 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 인지 손상을 갖는 다운 증후군 또는 알츠하이머병을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 이러한 개시된 방법은, 예를 들어, IQ 또는 아리조나 인지 시험 배터리(Arizona Cognitive Test Battery; 예를 들어, 다운 증후군을 갖는 개체에서 사용하기 위해 설계된 인지 시험 배터리에 의해 측정됨)에 의해 측정된 인지 개선을 야기한다. 예를 들어, 개시된 방법을 이용하여 치료된 환자는 기억 증가, 기억 개선 또는 언어능력 개선 중 적어도 하나를 갖는다. 몇몇 구현예에서, 이러한 개시된 방법은 상기 투여 후 적응 행동 척도에 의해 측정된 바와 같이 삶의 질이 증가한 환자가 생겨나게 한다.
다른 구현예에서, 다운 증후군 환자에게 신경퇴행의 발생 지연을 발생시키거나 신경퇴행을 실질적으로 예방하는 신경보호제(예컨대, 개시된 화합물)를 적어도 부분적으로 제공하는 방법이 제공된다. 환자에 대한 투여는 신경퇴행의 발생 및/또는 신경퇴행 증상의 발생 전에 개시된다. 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 인지 저하의 치료 및/또는 완화, 수면 기간 및/또는 질의 개선, 및/또는 PANDAS(스트렙토코커스 감염과 연관된 소아 자가면역 신경정신병학적 장애)를 치료하는 방법이 본 명세서에서 고려된다.
또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 있고, 여기서 질병 또는 장애는 편두통, 뇌전증/발작 장애, 시속 척수염(NMO), 뚜렛 증후군, 지속성 운동 틱 장애, 지속성 음성 틱 장애 및 과민성 장 증후군과 연관된 복통으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 편두통을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 뇌전증/발작 장애를 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 시속 척수염(NMO)을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 뚜렛 증후군을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 지속성 운동 틱 장애를 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 지속성 음성 틱 장애를 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 과민성 장 증후군과 연관된 복통을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 과민성 장 증후군과 연관된 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 크론씨병과 연관된 통증을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암 통증, 말초 신경병증에 의해 생긴 통증, 중추성 통증, 섬유근육통, 편두통, 겸상 세포 질병에서의 혈관폐쇄성 통증 위기, 기능성 흉통, 류마티스성 관절염, 골관절염, 기능성 소화불량, 또는 다발성 경화증과 연관된 경직, 통증, 수면 장애 또는 방광 기능장애를 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 말초 신경병증에 의해 생긴 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 중추성 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 섬유근육통을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 편두통을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 겸상 세포 질병에서의 혈관폐쇄성 통증 위기를 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증과 연관된 경직, 통증, 수면 장애 또는 방광 기능장애를 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 기능성 흉통을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 류마티스성 관절염을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 골관절염을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 기능성 소화불량을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 안압(IOP)을 강하시키는 방법이 있다. 또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 녹내장을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 구현예에는, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 소양감을 치료하는 방법이 있다.
몇몇 구현예에서, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드 진통제로 치료되는 환자에서 오피오이드 진통제의 활성을 상승적으로 강화시키는 방법이 본 명세서에 개시된다. 몇몇 구현예에서, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드 진통제로 치료되는 환자에서 오피오이드 진통제와 연관된 급성 부작용을 감소시키는 방법이 본 명세서에 개시된다.
급성 또는 만성 통증 및 신경병증 중 하나 이상과 같은 장애를 이를 필요로 하는 환자에서 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본 명세서에 또한 개시된다. 개시된 방법은 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, 상기 방법 중 하나 이상에 의해 사용되는 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 포괄적인 화합물, 하위의 화합물 또는 특정 화합물, 예컨대, 화학식 I, Ia, Ib, I', Ia', Ib', II, III, IV, V, Va, V', Va', VI, VII 또는 VIII의 화합물 중 하나이다.
개시된 화합물은 최적의 약제학적 효율을 제공하는 투약량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 투여된다. 임의의 특정한 분야에서 사용하는 데 필요한 용량이 선택된 특정한 화합물 또는 조성물뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환의 성질, 환자의 연령 및 상태, 동반 약제 또는, 이후에 환자가 따르는 특별한 식이, 및 다른 인자에 따라 환자마다 다르므로, 적절한 투약량은 결국 주치의의 재량에 달려 있다고 이해될 것이다. 상기 기재된 임상 질환 및 질병을 치료하기 위해, 본 명세서에 개시된 고려되는 화합물은 종래의 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 및 비히클을 함유하는 투약량 단위 제형으로 경구로, 피하로, 국소로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로 투여된다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 점적주입 기법을 포함한다.
이들 치료제의 동시작용으로부터 유익한 효과를 제공하기 위한 특정한 치료 섭생의 일환으로서 개시된 화합물 및 추가적인 활성제의 병용 요법, 예를 들어, 동시투여도 본 명세서에서 고려된다. 병용의 유익한 효과는 치료제의 병용으로부터 생긴 약동역학적 또는 약력학적 동시작용을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 병용하여 이들 치료제를 투여하는 것은 통상적으로 한정된 기간(보통 선택된 병용에 따라 여러 주, 개월 또는 년)에 걸쳐 수행된다. 병용 요법에는 순차적으로 다수의 치료제를 투여하는 것(즉, 각각의 치료제는 상이한 시간에 투여됨), 및 실질적으로 동시에 이들 치료제, 또는 치료제 중 적어도 2개를 투여하는 것이 포괄되도록 하고자 한다.
실질적으로 동시에 이루어지는 투여는, 예를 들어, 단일 제형 또는 조성물(예를 들어, 각각의 치료제의 고정된 비율을 갖는 정제 또는 캡슐) 또는 병용하여, 치료제의 각각에 대한 단일 제형(예를 들어, 캡슐) 을 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 각 치료제의 순차적인 투여 또는 실질적으로 동시에 이루어지는 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 실행된다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 선택된 병용의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되는 한편, 병용의 다른 치료제는 경구로 투여된다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여되거나, 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
병용 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법과 추가로 병용하여 상기 기재된 바와 같은 치료제를 투여하는 것을 포괄한다. 병용 요법이 비약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 치료제와 비약물 치료의 병용의 동시작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 비약물 치료는 임의의 적합한 시간에 수행된다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비약물 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로, 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 배제될 때도 유익한 효과는 여전히 달성된다.
병용의 성분은 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여된다. 성분은 약제학적으로 허용 가능한 동일한 담체에 존재하고, 따라서, 동시에 투여된다고 이해될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 별개의 약제학적 담체, 예컨대, 종래의 경구 투여형에 존재한다.
예를 들어, 통증의 고려되는 치료를 위해서 예를 들어, 개시된 화합물은 통증에 대한 또 다른 치료제, 예컨대, 오피오이드, 카나비노이드 수용체(CB-1 또는 CB-2) 조절제, COX-2 저해제, 아세트아미노펜, 및/또는 비스테로이드성 소염제와 동시투여된다. 예를 들어, 통증의 치료를 위해 동시투여되는 추가적인 치료제는 몰핀, 코데인, 하이드로몰폰, 하이드로코돈, 옥시몰폰, 펜타닐, 트라마돌 및 레보르파놀을 포함한다.
동시투여를 위해 고려되는 다른 치료제는 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 살살레이트, 디플루니살, 덱시부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 셀레콕시브, 파레콕시브, 리모나반트 및/또는 에토리콕시브를 포함한다.
하기 실시예는 단지 다양한 구현예를 예시하는 것으로 제공되고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
약어의 목록
상기 사용된 바와 같이 그리고 본 발명의 설명에 걸쳐, 하기 약어는, 달리 표시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
Bn 벤질
BOC 또는 Boc tert-부틸 카바메이트
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
Cy 사이클로헥실
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
equiv 당량
Et 에틸
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HFIP 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량 분광법
NMM N-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
PMB 파라-메톡시벤질
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
I. 화학 합성
달리 기재되지 않은 한, 시약 및 용매를 상업 공급처로부터 받은 그대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리제품을 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형에 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이고, 최적화되지 않았다. 칼럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)를 달리 기재되지 않은 한 실리카 겔에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm (δ)으로 주어지고, 커플링 상수(J)는 헤르츠로 기록된다. 양성자 스펙트럼에 대해, 용매 피크는 기준 피크로 사용되었다.
실시예 1: 4-(2-클로로-6-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산
Figure pct00806
단계 1: tert -부틸 1-(2-브로모-3-클로로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00807
100 ㎖의 환저 플라스크를 2-브로모-3-클로로벤즈알데하이드(0.500 g, 2.28 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.660 g, 2.75 mmol, 1.20 당량) 및 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.93 g, 9.12 mmol, 4.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 15 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 640 ㎎(63% 수율)의 tert-부틸 1-(2-브로모-3-클로로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 1-(3-클로로-2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00808
100 ㎖의 환저 플라스크를 질소 하에 tert-부틸 1-(2-브로모-3-클로로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(540 ㎎, 1.22 mmol, 1.00 당량), 에틸 2,2-디메틸부트-3-이노에이트(223 ㎎, 1.59 mmol, 1.30 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(42.8 ㎎, 0.0610 mmol, 0.05 당량), 구리(I) 요오다이드(23.2 ㎎, 0.122 mmol, 0.10 당량), 트리에틸아민(370 ㎎, 3.66 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)로 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 460 ㎎(75% 수율)의 tert-부틸 1-(3-클로로-2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 503 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-((8-( tert -부톡시카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산의 합성
Figure pct00809
100 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 1-(3-클로로-2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(550 ㎎, 1.09 mmol, 1.00 당량), 수산화리튬(262 ㎎, 10.9 mmol, 10.0 당량), 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 및 물(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하고, 물(5 ㎖)로 켄칭하였다. 용액의 pH를 염산(1 M)으로 5로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 460 ㎎(미정제)의 4-(2-((8-(tert-부톡시카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
단계 4: 4-(2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산의 합성
Figure pct00810
100 ㎖의 환저 플라스크를 4-(2-((8-(tert-부톡시카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산(460 ㎎, 0.97 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 ㎖), 진한 염산(1 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 363 ㎎(정량적)의 4-(2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 375 [M+H]+.
단계 5: 4-(2-클로로-6-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산의 합성
Figure pct00811
100 ㎖의 환저 플라스크를 트리포스겐(139 ㎎, 0.470 mmol, 0.70 당량) 및 디클로로메탄(10 ㎖)으로 충전하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(225 ㎎, 1.34 mmol, 2.00 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(346 ㎎, 2.68 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 4-(2-클로로-6-[1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일메틸]페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산(253 ㎎, 0.670 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 15 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(400 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 119.3 ㎎(31% 수율)의 4-(2-클로로-6-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 6.10 - 6.18 (m, 1H), 4.23 (br, 4H), 3.05 - 3.21 (m, 4H), 2.16 - 2.21 (m, 2H), 1.98 - 2.05 (m, 4H), 1.82 - 1.86 (m, 2H), 1.55 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 569 [M+H]+.
실시예 2: 2-(4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세트산
Figure pct00812
단계 1: tert -부틸 2-(4-(3-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00813
50 ㎖의 환저 플라스크를 질소 하에 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(300 ㎎, 1.19 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트(476 ㎎, 2.38 mmol, 2.00 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(54.4 ㎎, 0.0595 mmol, 0.05 당량), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(148 ㎎, 0.238 mmol, 0.20 당량), 탄산세슘(1.16 g, 3.56 mmol, 3.00 당량) 및 톨루엔(10 ㎖)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 310 ㎎(70% 수율)의 tert-부틸 2-(4-(3-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세테이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
단계 2: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00814
50 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 2-(4-(3-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(310 ㎎, 0.833 mmol, 1.00 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(306 ㎎, 0.916 mmol, 1.10 당량), 1,2-디클로로에탄(10 ㎖) 및 트리에틸아민(252 ㎎, 2.49 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(530 ㎎, 2.50 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하여서 370 ㎎(64% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 황색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 691 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00815
40 ㎖의 환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(370 ㎎, 0.536 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(350 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 196.1 ㎎(58% 수율)의 2-(4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세트산을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.14 - 7.22 (m, 3H), 6.11 - 6.15 (m, 1H), 4.16 - 4.18 (m, 2H), 3.62 - 3.70 (m, 4H), 3.35 - 3.50 (m, 8H), 3.05 - 3.12 (m, 2H), 2.72 - 2.76 (m, 2H), 1.76 - 1.94 (m, 6H), 1.54 - 1.59 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
실시예 3: 2-(4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세트산
Figure pct00816
단계 1: tert -부틸 2-(4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00817
50 ㎖의 환저 플라스크를 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(250 ㎎, 1.30 mmol, 1.00 당량), 디메틸 설폭사이드(10 ㎖), tert-부틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트(520 ㎎, 2.60 mmol, 2.00 당량) 및 탄산칼륨(538 ㎎, 3.89 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 480 ㎎(99% 수율)의 tert-부틸 2-(4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세테이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
단계 2: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00818
50 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 2-(4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(190 ㎎, 0.510 mmol, 1.00 당량), 1,2-디클로로에탄(10 ㎖), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(255 ㎎, 0.760 mmol, 1.50 당량) 및 트리에틸아민(154 ㎎, 1.52 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(324 ㎎, 1.53 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 280 ㎎(79% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 691 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00819
50 ㎖의 환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(280 ㎎, 0.410 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(5 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(1 ㎖)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 포화 NaHCO3(10 ㎖)으로 켄칭한 후, 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(400 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 91.3 ㎎(35% 수율)의 2-(4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세트산을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.72 - 7.75 (m, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 2H), 6.08 - 6.21 (m, 1H), 4.15 - 4.22 (m, 2H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.44 (br, 4H), 3.01 - 3.32 (m, 6H), 2.66 - 2.73 (m, 2H), 1.90 - 1.94 (m, 6H), 1.82 - 1.85 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
실시예 4: 1-(3-플루오로-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산
Figure pct00820
단계 1: 칼륨 3-( tert -부톡시)-3-옥소프로파노에이트의 합성
Figure pct00821
250 ㎖의 환저 플라스크를 1-tert-부틸 3-에틸 프로판디오에이트(6.20 g, 32.9 mmol, 1.10 당량), tert-부탄올(50 ㎖) 및 물(553 ㎎, 30.6 mmol, 1.02 당량)로 충전하였다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고, 이때에 tert-부탄올(50 ㎖) 중의 (tert-부톡시)칼륨(3.36 g, 30.0 mmol, 1.00 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 에테르(50 ㎖)로 가루화하고, 고체를 여과에 의해 수집하여서 4.70 g(79% 수율)의 3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노에이트를 백색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 159 [M-K]-.
단계 2: tert -부틸 1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00822
25 ㎖의 환저 플라스크를 3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드(609 ㎎, 3.00 mmol, 1.20 당량), tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(600 ㎎, 2.50 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(758 ㎎, 7.49 mmol, 3.00 당량) 및 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.59 g, 7.50 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(15 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 980 ㎎(92% 수율)의 tert-부틸 1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 1-(3-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-플루오로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00823
50 ㎖의 환저 플라스크를 질소 하에 tert-부틸 1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(980 ㎎, 2.29 mmol, 1.00 당량), 3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노에이트(909 ㎎, 4.58 mmol, 2.00 당량), 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이합체(33.6 ㎎, 0.0918 mmol, 0.04 당량), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(153 ㎎, 0.246 mmol, 0.12 당량), 4-디메틸아미노피리딘(28.0 ㎎, 0.230 mmol, 0.10 당량) 및 M-자일렌(20 ㎖)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 7시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 390 ㎎(37% 수율)의 tert-부틸 1-(3-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-플루오로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸 1-(3-(1-( tert -부톡시카보닐)사이클로펜틸)-5-플루오로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00824
10 ㎖의 환저 플라스크를 질소 하에 tert-부틸 1-([3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-플루오로페닐]메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(100 ㎎, 0.216 mmol, 1.00 당량) 및 테트라하이드로푸란(2 ㎖)으로 충전하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.864 ㎖, 0.864 mmol, 4.00 당량, 1 M)를 0℃에서 적가한 후, 1,4-디브로모부탄(93.3 ㎎, 0.432 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(5 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 50.0 ㎎(45% 수율)의 tert-부틸 1-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)사이클로펜틸)-5-플루오로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 무색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)사이클로펜탄-1-카복실산의 합성
Figure pct00825
10 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 1-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)사이클로펜틸)-5-플루오로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(50.0 ㎎, 0.967 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 진한 염산(0.5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 45.0 ㎎(미정제)의 1-(3-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)사이클로펜탄-1-카복실산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]+.
단계 6: 1-(3-플루오로-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산의 합성
Figure pct00826
10 ㎖의 환저 플라스크를 트리포스겐(14.0 ㎎, 0.0471 mmol, 0.50 당량), 디클로로메탄(2 ㎖) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(31.7 ㎎, 0.189 mmol, 2.00 당량)로 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(48.7 ㎎, 0.378 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 1-(3-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)사이클로펜탄-1-카복실산(34.0 ㎎, 0.0944 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(5 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(60.0 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 10.6 ㎎(20% 수율)의 1-(3-플루오로-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.22 (s, 1H), 7.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.11 - 6.19 (m, 1H), 4.21 (br, 2H), 3.74 (br, 2H), 3.02 - 3.18 (m, 2H), 2.82 - 2.86 (m, 2H), 2.760 - 2.64 (m, 2H), 1.95 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.90 (m, 10H), 1.58 - 1.62 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]+.
실시예 5: 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산
Figure pct00827
단계 1: tert -부틸 1-(2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00828
100 ㎖의 환저 플라스크를 2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.00 g, 3.33 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.960 g, 4.00 mmol, 1.20 당량) 및 디클로로메탄(25 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.12 g, 10.0 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 1.06 g(61% 수율)의 tert-부틸 1-(2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 525 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 1-(2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00829
50 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 1-(2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(498 ㎎, 0.950 mmol, 1.00 당량), 에틸 2,2-디메틸부트-3-이노에이트(200 ㎎, 1.43 mmol, 1.50 당량), 구리(I) 요오다이드(18.1 ㎎, 0.0950 mmol, 0.10 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(133 ㎎, 0.190 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(288 ㎎, 2.85 mmol, 3.00 당량) 및 테트라하이드로푸란(6 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(15 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 400 ㎎(78% 수율)의 tert-부틸 1-(2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 537 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-((8-( tert -부톡시카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산의 합성
Figure pct00830
50 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 1-[[2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(400 ㎎, 0.746 mmol, 1.00 당량), 수산화리튬(269 ㎎, 11.2 mmol, 15.00 당량), 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 및 물(2 ㎖)로 충전하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 용액의 pH를 염산(1 M)으로 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 40 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 200 ㎎(53% 수율)의 4-(2-((8-(tert-부톡시카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 509 [M+H]+.
단계 4: 4-(2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산의 합성
Figure pct00831
50 ㎖의 환저 플라스크를 4-(2-((8-(tert-부톡시카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산(200 ㎎, 0.394 mmol, 1.00 당량), 진한 하이드로클로라이드 산(2 ㎖) 및 1,4-디옥산(8 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 190 ㎎(미정제)의 4-(2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+.
단계 5: 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산의 합성
Figure pct00832
50 ㎖의 환저 플라스크를 트리포스겐(76.6 ㎎, 0.258 mmol, 0.70 당량) 및 디클로로메탄(5 ㎖)으로 충전하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(124 ㎎, 0.736 mmol, 2.00 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(191 ㎎, 1.48 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 4-(2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산(150 ㎎, 0.368 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(400 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 105 ㎎(47% 수율)의 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노산을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.69 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 - 6.19 (m, 1H), 4.23 - 4.28 (m, 4H), 3.05 - 3.16 (m, 4H), 2.13 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 2.04 (m, 4H), 1.78 - 1.82 (m, 2H), 1.55 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 603 [M+H]+.
실시예 6: 2-(5-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산
Figure pct00833
단계 1: tert-부틸 2-(5-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세테이트의 합성
Figure pct00834
50 ㎖의 환저 플라스크를 2-[2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.00 g, 3.70 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴(15 ㎖), tert-부틸 2-브로모아세테이트(0.861 g, 4.41 mmol, 1.20 당량) 및 탄산칼륨(1.53 g, 11.1 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 80 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 800 ㎎(56% 수율)의 tert-부틸 2-(5-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세테이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
단계 2: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-(5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00835
50 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 2-(5-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세테이트(384 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(334 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량) 및 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(636 ㎎, 3.00 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 470 ㎎(67% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-(5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 703 [M+H]+.
단계 3: 2-(5-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산의 합성
Figure pct00836
50 ㎖의 환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-[(2-[5-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(200 ㎎, 0.280 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(5 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(1 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(600 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 87.6 ㎎(48% 수율)의 2-(5-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.24 (m, 2H), 6.08 - 6.16 (m, 1H), 4.42 - 4.86 (m, 2H), 4.17 - 4.22 (m, 2H), 3.66 - 3.83 (m, 6H), 3.47 - 3.61 (m, 1H), 3.31 - 3.37 (m, 1H), 3.08 - 3.16 (m, 2H), 2.63 - 2.67 (m, 2H), 2.20 - 2.31 (m, 2H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 4H), 1.57 - 1.70 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 647 [M+H]+.
실시예 7: 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산
Figure pct00837
단계 1: tert -부틸 1-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00838
50 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 1-[[2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(270 ㎎, 0.567 mmol, 1.00 당량), (2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드(3.4 ㎖, 3.00 당량, 에틸에테르 중 0.5 M), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(51.8 ㎎, 0.0567 mmol, 0.10 당량), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(Xphos, 54.0 ㎎, 0.113 mmol, 0.20 당량) 및 테트라하이드로푸란(5 ㎖)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(5 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 300 ㎎(미정제)의 tert-부틸 1-([2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 갈색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
단계 2: 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산의 합성
Figure pct00839
표적 화합물을 (단계 4에서 LiHMDS 대신에 NaH를 사용하여) 실시예 4, 단계 4 내지 6에 기재된 바대로 제조하여서 9.1 ㎎(9% 수율)의 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.17 - 6.25 (m, 1H), 4.27 - 4.39 (m, 4H), 3.11 - 3.28 (m, 2H), 2.88 - 2.93 (m, 4H), 1.83 - 2.26 (m, 14H). LCMS (ESI, m/z): 605 [M+H]+.
실시예 8: 1-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산
Figure pct00840
단계 1: tert -부틸 2-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트의 합성
Figure pct00841
250 ㎖의 환저 플라스크를 2-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(6.00 g, 21.2 mmol, 1.00 당량), tert-부탄올(80 ㎖), 트리에틸아민(6.45 g, 63.7 mmol, 3.00 당량) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(9.28 g, 42.5 mmol, 2.00 당량)로 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 물(60 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 90 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 4.80 g(67% 수율)의 tert-부틸 2-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸 1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00842
100 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 2-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(4.80 g, 14.2 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)로 충전하였다. 수소화나트륨(2.27 g, 광유 중 60%, 56.7 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1,4-디브로모부탄 (4.56 g, 21.3 mmol, 1.50 당량)의 후속하는 첨가 전에 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(60 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 3.10 g(56% 수율)의 tert-부틸 1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.62 - 2.67 (m, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
단계 3: tert -부틸 1-(3-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00843
100 ㎖의 환저 플라스크를 질소 하에 tert-부틸 1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트(3.10 g, 7.89 mmol, 1.00 당량) 및 테트라하이드로푸란(30 ㎖)으로 충전하였다. n-부틸리튬(4.11 ㎖, n-헥산 중 2.5 M, 10.3 mmol, 1.30 당량)을 -78℃에서 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(2.89 g, 39.5 mmol, 5.00 당량)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액(30 ㎖)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 2.00 g(74% 수율)의 tert-부틸 1-(3-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 2.69 - 2.75 (m, 2H), 1.78 - 1.93 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-(1-( tert -부톡시카보닐)사이클로펜틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00844
50 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 1-(3-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트(1.75 g, 5.11 mmol, 1.00 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.88 g, 5.62 mmol, 1.10 당량) 및 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.25 g, 15.3 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 100 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 2.10 g(62% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)사이클로펜틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 661 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산의 합성
Figure pct00845
250 ㎖의 환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)사이클로펜틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2.10 g, 3.18 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(90 ㎖) 및 진한 염산(60 ㎖)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 포화 수성 NaHCO3(60 ㎖) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 80 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 80 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(2.00 g)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 1.11 g(58% 수율)의 1-[3-[(8-[[(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시]카보닐]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로펜탄-1-카복실산을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.12 - 6.22 (m, 1H), 4.21 - 4.26 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 2.88 - 2.91 (m, 2H), 2.68 - 2.73 (m, 2H), 2.01 - 2.05 (m, 2H), 1.82 - 1.96 (m, 6H), 1.70 - 1.80 (m, 4H), 1.63 - 1.69 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 605 [M+H]+.
실시예 9: 1-(2-클로로-6-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산
Figure pct00846
단계 1: tert -부틸 4-((2-브로모-3-클로로벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00847
100 ㎖의 환저 플라스크를 2-브로모-3-클로로벤즈알데하이드(1.00 g, 4.56 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.08 g, 5.04 mmol, 1.10 당량), 1,2-디클로로에탄(20 ㎖) 및 트리에틸아민(1.39 g, 13.7 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.92 g, 13.8 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 2.10 g(미정제)의 tert-부틸 4-((2-브로모-3-클로로벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-((2-브로모-3-클로로벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00848
100 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 4-((2-브로모-3-클로로벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.91 g, 4.57 mmol, 1.00 당량), 파라포름알데하이드(1.38 g, 46.0 mmol, 10.0 당량), 1,2-디클로로에탄(20 ㎖) 및 트리에틸아민(1.39 g, 13.8 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.93 g, 13.8 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 1.12 g(57% 수율)의 tert-부틸 4-((2-브로모-3-클로로벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 4-((2-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-3-클로로벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00849
100 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 4-((2-브로모-3-클로로벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.12 g, 2.59 mmol, 1.00 당량), 칼륨 3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노에이트(1.03 g, 6.84 mmol, 2.00 당량), 알릴팔라듐 클로라이드 이합체(38.1 ㎎, 0.100 mmol, 0.04 당량), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(194 ㎎, 0.310 mmol, 0.12 당량), 4-디메틸아미노피리딘(31.7 ㎎, 0.260 mmol, 0.10 당량) 및 m-자일렌(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 140℃에서 7시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 534 ㎎(51% 수율)의 tert-부틸 4-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3-클로로벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸 4-((2-(1-(tert-부톡시카보닐)사이클로펜틸)-3-클로로벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00850
100 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 4-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3-클로로벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(534 ㎎, 1.14 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 수소화나트륨(183 ㎎, 4.58 mmol, 4.00 당량, 광유 중 60%) 및 1,4-디브로모부탄(492 ㎎, 2.28 mmol, 2.00 당량)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 209 ㎎(35% 수율)의 tert-부틸 4-((2-(1-(tert-부톡시카보닐)사이클로펜틸)-3-클로로벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 521 [M+H]+.
단계 5: 1-(2-클로로-6-((메틸(4-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산의 합성
Figure pct00851
50 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 4-((2-(1-(tert-부톡시카보닐)사이클로펜틸)-3-클로로벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(209 ㎎, 0.400 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(5 ㎖) 및 진한 염산(1 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 200 ㎎(미정제)의 1-(2-클로로-6-((메틸(4-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
단계 6: 1-(2-클로로-6-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산의 합성
Figure pct00852
50 ㎖의 환저 플라스크를 트리포스겐(83.6 ㎎, 0.280 mmol, 0.70 당량), 디클로로메탄(10 ㎖) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(142 ㎎, 0.850 mmol, 2.10 당량)로 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(156 ㎎, 1.21 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 1-(2-클로로-6-((메틸(4-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산(146 ㎎, 0.400 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(300 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 110.2 ㎎(49% 수율)의 1-(2-클로로-6-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)페닐)사이클로펜탄-1-카복실산을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.10 - 6.19 (m, 1H), 4.37 (br, 2H), 3.96 - 4.00 (m, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.04 (br, 2H), 1.96 - 2.01 (m, 9H), 1.71 - 1.79 (m, 4H), 1.39 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 559 [M+H]+.
실시예 10: 1-(2-(8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00853
단계 1: tert -부틸 1-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00854
100 ㎖의 환저 플라스크를 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조산(1.00 g, 3.72 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(25 ㎖), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(856 ㎎, 4.46 mmol, 1.20 당량) 및 1-하이드록시벤조트리졸(602 ㎎, 4.46 mmol, 1.20 당량)로 충전하였다. 혼합물을 tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.07 g, 4.46 mmol, 1.20 당량)의 첨가 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 35 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 1.10 g(60% 수율)의 tert-부틸 1-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 491 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 1-(2-포밀-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00855
100 ㎖의 환저 플라스크를 질소 하에 tert-부틸 1-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(400 ㎎, 0.815 mmol, 1.00 당량) 및 THF(15 ㎖)로 충전하였다. n-부틸리튬(1.3 ㎖, 헥산 중 2.5 M, 3.26 mmol, 4.00 당량)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(179 ㎎, 2.45 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 계속해서 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 용액(10 ㎖)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 130 ㎎(36% 수율)의 tert-부틸 1-(2-포밀-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 1-(2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00856
100 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 1-(2-포밀-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(260 ㎎, 0.590 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트(131 ㎎, 0.710 mmol, 1.20 당량) 및 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(500 ㎎, 2.36 mmol, 4.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 15 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 100 ㎎(28% 수율)의 tert-부틸 1-(2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 610 [M+H]+.
단계 4: 1-(2-(1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00857
100 ㎖의 환저 플라스크를 tert-부틸 1-(2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(80.0 ㎎, 0.130 mmol, 1.00 당량), 1.4-디옥산(10 ㎖) 및 진한 염산(1 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 100 ㎎(미정제)의 1-(2-(1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
단계 5: 1-(2-(8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00858
100 ㎖의 환저 플라스크를 트리포스겐(39.0 ㎎, 0.130 mmol, 0.70 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(67.0 ㎎, 0.400 mmol, 2.20 당량) 및 DIPEA(93.0 ㎎, 0.720 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1-(2-(1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산(80.0 ㎎, 0.180 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(400 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 17.4 ㎎(15% 수율)의 1-(2-(8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.65 - 7.70 (m, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 6.09 - 6.18 (m, 1H), 4.15 - 4.21 (m, 2H), 3.60 (br, 2H), 3.33 - 3.38 (m, 2H), 3.06 - 3.14 (m, 4H), 2.81 - 2.85 (m, 2H), 2.16 - 2.31 (m, 5H), 1.86 - 1.90 (m, 4H), 1.63 - 1.70 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 648 [M+H]+.
실시예 11: 1-(3-클로로-5-(8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카보닐)벤질)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00859
단계 1: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-브로모-5-클로로벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00860
50 ㎖의 환저 플라스크를 3-브로모-5-클로로벤조산(180 ㎎, 0.760 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(219 ㎎, 1.14 mmol, 1.50 당량) 및 1-하이드록시벤조트리졸(154 ㎎, 1.14 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(305 ㎎, 0.912 mmol, 1.20 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 200 ㎎(47% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-브로모-5-클로로벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 551 [M+H]+.
단계 2: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-((4-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-클로로벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00861
50 ㎖의 환저 플라스크를 질소 하에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-브로모-5-클로로벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(200 ㎎, 0.360 mmol, 1.00 당량), (4-[(tert-부톡시)카보닐]피페리딘-1-일메틸) 칼륨 트리플루오로보레이트(132 ㎎, 0.432 mmol, 1.20 당량), 팔라듐 아세테이트(2.00 ㎎, 0.0108 mmol, 0.03 당량), XPhos(10.0 ㎎, 0.0216 mmol, 0.06 당량), 탄산세슘(236 ㎎, 0.720 mmol, 2.00 당량), THF(10 ㎖) 및 물(2 ㎖)로 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 50.0 ㎎(21% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-((4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-클로로벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 670 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-클로로-5-(8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카보닐)벤질)피페리딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00862
50 ㎖의 환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-((4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-클로로벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(50.0 ㎎, 0.0800 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(100 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 11.4 ㎎(25% 수율)의 1-(3-클로로-5-(8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카보닐)벤질)피페리딘-4-카복실산을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.11 - 6.17 (m, 1H), 4.13 - 4.19 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 3.18 (m, 6H), 2.28 - 2.65 (m, 3H), 2.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.97 (m, 6H), 1.57 - 1.60 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 614 [M+H]+.
실시예 12: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
Figure pct00863
단계 1: tert-부틸 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00864
100 ㎖의 환저 플라스크를 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조산(482 ㎎, 1.79 mmol, 1.20 당량), DCM(15 ㎖), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(518 ㎎, 2.70 mmol, 1.80 당량) 및 1-하이드록시벤조트리졸(365 ㎎, 2.70 mmol, 1.80 당량)로 충전하였다. 혼합물을 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(350 ㎎, 1.46 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 15 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 660 ㎎(75% 수율)의 tert-부틸 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 491 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00865
50 ㎖의 환저 플라스크를 질소 하에 tert-부틸 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(200 ㎎, 0.410 mmol, 1.00 당량), 아연 시아니드(72.0 ㎎, 0.620 mmol, 1.50 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(46.0 ㎎, 0.0400 mmol, 0.10 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)로 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(15 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 75 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 160 ㎎(90% 수율)의 tert-부틸 2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 438 [M+H]+.
단계 3: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00866
표제 화합물을 유사한 출발 재료를 사용하여 실시예 11, 단계 4 내지 5에 기재된 바대로 제조하여서 37.4 ㎎(22% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 - 7.94 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 5.68 - 5.80 (m, 1H), 3.71 - 2.81 (m, 2H), 3.42 - 3.60 (m, 5H), 3.27 (s, 1H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.57 - 1.71 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 532 [M+H]+.
실시예 13: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(4-클로로벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
Figure pct00867
단계 1: 4-클로로벤조일 클로라이드의 합성
Figure pct00868
40 ㎖의 환저 플라스크를 4-클로로벤조산(78.0 ㎎, 0.497 mmol, 1.00 당량), DCM(5 ㎖) 및 티오닐 클로라이드(119 ㎎, 0.994 mmol, 2.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜서 87.0 ㎎(99% 수율)의 4-클로로벤조일 클로라이드를 생성시켰다.
단계 2: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(4-클로로벤조일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00869
40 ㎖의 환저 플라스크를 4-클로로벤조일 클로라이드(87.0 ㎎, 0.497 mmol, 1.00 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(167 ㎎, 0.497 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(156 ㎎, 1.50 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(103 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 54.5 ㎎(23% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (br, 4H), 5.71 - 5.81 (m, 1H), 4.17 - 4.25 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 - 3.44 (m, 4H), 1.98 - 2.11 (m, 2H), 1.83 - 1.86 (m, 2H), 1.41 - 1.51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
실시예 14: 1-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00870
단계 1: tert -부틸 1-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00871
환저 플라스크를 질소 하에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.00 g, 5.21 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(2.16 g, 15.6 mmol, 3.00 당량), tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트(1.93 g, 10.4 mmol, 2.00 당량) 및 디메틸 설폭사이드(20 ㎖)로 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 380 ㎎(20% 수율)의 tert-부틸 1-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 358 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-((2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00872
환저 플라스크를 tert-부틸 1-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복실레이트(380 ㎎, 1.06 mmol, 1.00 당량), 메탄올(10 ㎖), 아세트산(191 ㎎, 3.18 mmol, 3.00 당량) 및 tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(295 ㎎, 1.38 mmol, 1.30 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 나트륨 시아노보로하이드라이드(200 ㎎, 3.18 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 300 ㎎(51% 수율)의 tert-부틸 4-((2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 556 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 4-((2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00873
환저 플라스크를 tert-부틸 4-((2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(300 ㎎, 0.540 mmol, 1.00 당량), 파라포름알데하이드(162 ㎎, 5.06 mmol, 10.0 당량), 트리에틸아민(164 ㎎, 1.62 mmol, 3.00 당량) 및 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(343 ㎎, 1.62 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(20/1)을 갖는 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 230 ㎎(75% 수율)의 tert-부틸 4-((2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 570 [M+H]+.
단계 4: 1-(2-((메틸(4-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00874
환저 플라스크를 tert-부틸 4-((2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(230 ㎎, 0.400 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(5 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(3 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 266 ㎎(미정제)의 1-(2-((메틸(4-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복실산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]+.
단계 5: 1-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00875
환저 플라스크를 질소 하에 트리포스겐(60.0 ㎎, 0.200 mmol, 0.50 당량), 디클로로메탄(5 ㎖) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(101 ㎎, 0.600 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(156 ㎎, 1.21 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 1-(2-[[메틸(4-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복실산(166 ㎎, 0.400 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(400 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 125.1 ㎎(51% 수율)의 1-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복실산을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.76 - 7.78 (m, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 2H), 6.05 - 6.14 (m, 1H), 3.77 (br, 2H), 3.57 - 3.67 (m, 4H), 3.02 - 3.06 (m, 2H), 2.69 - 2.77 (m, 2H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.94 - 2.03 (m, 4H), 1.75 - 1.90 (m, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 608 [M+H]+.
실시예 15: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-((1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
Figure pct00876
단계 1: tert -부틸 2-((1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00877
환저 플라스크를 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카브알데하이드(1.50 g, 9.31 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(2.53 g, 11.2 mmol, 1.20 당량) 및 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.92 g, 27.9 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(15 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 2.50 g(72% 수율)의 tert-부틸 2-((1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 2-((1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00878
환저 플라스크를 tert-부틸 2-((1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(500 ㎎, 1.35 mmol, 1.00 당량), 아세틸 아세테이트(206 ㎎, 2.02 mmol, 1.50 당량), 디클로로메탄(10 ㎖) 및 트리에틸아민(407 ㎎, 4.02 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 15 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 480 ㎎(86% 수율)의 tert-부틸 2-((1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]+.
단계 3: 1-(8-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00879
환저 플라스크를 tert-부틸 2-((1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(480 ㎎, 1.16 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(9 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(1.5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 360 ㎎(99% 수율)의 1-(8-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에탄-1-온를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 314 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-((1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00880
환저 플라스크를 트리포스겐(120 ㎎, 0.400 mmol, 0.70 당량) 및 디클로로메탄(10 ㎖)으로 충전하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(193 ㎎, 1.15 mmol, 2.00 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(222 ㎎, 1.72 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 1-(8-[2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)에탄-1-온(180 ㎎, 0.570 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물(300 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 68.6 ㎎(24% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-((1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.29 (br, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 6.20 - 6.33 (m, 1H), 4.07 - 4.60 (m, 1H), 3.13 - 3.74 (m, 7H), 2.94 (br, 4H), 2.62 (br, 2H), 1.77 - 2.04 (m, 9H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
실시예 16: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-((1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
Figure pct00881
단계 1: (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
Figure pct00882
환저 플라스크를 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카브알데하이드(2.50 g, 15.5 mmol, 1.00 당량) 및 테트라하이드로푸란(20 ㎖)으로 충전하였다. 나트륨 테트라하이드로보레이트(590 ㎎, 15.6 mmol, 1.01 당량) 및 메탄올(0.5 ㎖)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(15 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 2.30 g(91% 수율)의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일메탄올을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 164 [M+H]+.
단계 2: 8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 합성
Figure pct00883
환저 플라스크를 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일메탄올(2.30 g, 14.1 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖), 1H-이미다졸(1.44 g, 21.2 mmol, 1.50 당량) 및 tert-부틸(클로로)디메틸실란(2.77 g, 18.4 mmol, 1.30 당량)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 3.18 g(81% 수율)의 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 278 [M+H]+.
단계 3: 8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 합성
Figure pct00884
환저 플라스크를 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(4.00 g, 14.4 mmol, 1.00 당량), 아세트알데하이드(1.91 g, 43.4 mmol, 3.00 당량) 및 1,2-디클로로에탄(50 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(9.18 g, 43.3 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 2.91 g(66% 수율)의 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 306 [M+H]+.
단계 4: (1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
Figure pct00885
100 ㎖의 환저 플라스크를 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(2.90 g, 9.49 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(40 ㎖) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(4.95 g, 18.9 mmol, 2.00 당량)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 1.40 g(77% 수율)의 (1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메탄올을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 192 [M+H]+.
단계 5: 1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카브알데하이드의 합성
Figure pct00886
환저 플라스크를 (1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메탄올(360 ㎎, 1.88 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(15 ㎖) 및 피리디늄 클로로크로메이트(814 ㎎, 3.78 mmol, 2.00 당량)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(15 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 90 ㎎(25% 수율)의 1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카브알데하이드를 생성시켰다. LCMS(ESI, m/z): 190 [M+H]+.
단계 6: tert -부틸 2-((1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00887
환저 플라스크를 1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카브알데하이드(90.0 ㎎, 0.480 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(129 ㎎, 0.570 mmol, 1.20 당량) 및 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(303 ㎎, 1.43 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 15 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 110 ㎎(58% 수율)의 tert-부틸 2-((1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 400 [M+H]+.
단계 7: 8-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 합성
Figure pct00888
환저 플라스크를 tert-부틸 2-[(1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(110 ㎎, 0.280 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 80 ㎎(97% 수율)의 8-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 300 [M+H]+.
단계 8: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-((1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00889
환저 플라스크를 트리포스겐(56.0 ㎎, 0.190 mmol, 0.70 당량), 디클로로메탄(10 ㎖)으로 충전하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(90.0 ㎎, 0.540 mmol, 2.00 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(104 ㎎, 0.800 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 8-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(80.0 ㎎, 0.270 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(150 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 66.9 ㎎(51% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-((1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.18 - 7.21 (m, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 5.68 - 5.80 (m, 1H), 3.64 (br, 2H), 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.03 - 3.11 (m, 6H), 2.77 - 2.98 (m, 4H), 1.77 - 1.82 (m, 6H), 1.21 (t, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
실시예 17: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 7-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
Figure pct00890
단계 1: tert -부틸 7-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00891
환저 플라스크를 1,2-디클로로에탄(20 ㎖) 중의 4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데하이드(700 ㎎, 3.99 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(1.08 g, 4.77 mmol, 1.20 당량) 및 트리에틸아민(1.21 g, 12.0 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.54 g, 12.0 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 1.20 g(78% 수율)의 tert-부틸 7-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
단계 2: 7-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난의 합성
Figure pct00892
환저 플라스크를 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 tert-부틸 7-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(1.20 g, 3.11 mmol, 1.00 당량)로 충전하였다. 트리메틸요오도실란(936 ㎎, 4.68 mmol, 1.50 당량) 및 N-메틸모르폴린(945 ㎎, 9.34 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 1.25 g(미정제)의 7-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 286 [M+H]+.
단계 3: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 7-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00893
환저 플라스크를 질소 하에 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 트리포스겐(47.5 ㎎, 0.160 mmol, 0.35 당량) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(115 ㎎, 0.680 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(177 ㎎, 1.37 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 7-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난(130 ㎎, 0.460 mmol, 1.00 당량)의 적가 전에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(420 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 60.4 ㎎(28% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 7-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.58 - 5.71 (m, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.28 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.35 (br, 4H), 1.94 - 2.04 (m, 4H), 1.79 - 1.92 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 160 [C11H14N]+.
실시예 18: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 7-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
Figure pct00894
단계 1: 4-(모르폴리노메틸)벤조니트릴의 합성
Figure pct00895
환저 플라스크를 질소 하에 4-(브로모메틸)벤조니트릴(10.0 g, 51.0 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴(30 ㎖), 모르폴린(6.70 g, 76.9 mmol, 1.50 당량) 및 탄산칼륨(14.2 g, 103 mmol, 2.00 당량)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 8.84 g(86% 수율)의 4-(모르폴리노메틸)벤조니트릴을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 203 [M+H]+.
단계 2: 4-(모르폴리노메틸)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00896
환저 플라스크를 질소 하에 톨루엔(50 ㎖) 중의 4-(모르폴리노메틸)벤조니트릴(8.54 g, 42.2 mmol, 1.00 당량)으로 충전하였다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(84.5 ㎖, 84.5 mmol, 2.00 당량, 헥산 중 1 M)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액(50 ㎖)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 8.50 g(98% 수율)의 4-(모르폴리노메틸)벤즈알데하이드를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 206 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 7-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00897
환저 플라스크를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖) 중의 4-(모르폴리노메틸)벤즈알데하이드(900 ㎎, 4.38 mmol, 1.00 당량)로 충전하였다. tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(992 ㎎, 4.38 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민(1.33 g, 13.1 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.80 g, 13.2 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 1.50 g(82% 수율)의 tert-부틸 7-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 416 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)벤질)모르폴린의 합성
Figure pct00898
환저 플라스크를 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 tert-부틸 7-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(1.50 g, 3.61 mmol, 1.00 당량)로 충전하였다. 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 1.60 g(미정제)의 4-(4-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)벤질)모르폴린을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 316 [M+H]+.
단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 7-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00899
환저 플라스크를 질소 하에 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 트리포스겐(49.6 ㎎, 0.170 mmol, 0.35 당량) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(120 ㎎, 0.710 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(184 ㎎, 1.43 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 4-(4-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)벤질)모르폴린(150 ㎎, 0.480 mmol, 1.00 당량)의 적가 전에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(450 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 44.8 ㎎(18% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 7-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 - 7.30 (m, 4H), 5.60 - 5.72 (m, 1H), 3.70 - 3.80 (m, 8H), 3.46 - 3.50 (m, 4H), 2.17 - 2.47 (m, 8H), 1.82 (t, J = 4.5 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 510 [M+H]+.
실시예 19: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 7-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
Figure pct00900
단계 1: 3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카브알데하이드의 합성
Figure pct00901
환저 플라스크를 질소 하에 4-브로모-2-메틸벤즈알데하이드(8.00 g, 40.4 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산/물(100/20 ㎖), 페닐보론산(7.39 g, 60.6 mmol, 1.50 당량), 탄산칼륨(16.7 g, 121 mmol, 3.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(4.67 g, 4.04 mmol, 0.10 당량)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 물(100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 7.19 g(91% 수율)의 3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카브알데하이드를 생성시켰다.
단계 2: tert -부틸 7-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00902
환저 플라스크를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖) 중의 3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카브알데하이드(800 ㎎, 4.08 mmol, 1.00 당량)로 충전하였다. tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(922 ㎎, 4.07 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민(1.23 g, 12.2 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.59 g, 12.2 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 1.40 g(84% 수율)의 tert-부틸 7-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
단계 3: 7-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난의 합성
Figure pct00903
환저 플라스크를 디클로로메탄(20 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(5 ㎖) 중의 tert-부틸 7-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(1.40 g, 3.44 mmol, 1.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 1.50 g(미정제)의 7-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 307 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 7-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00904
환저 플라스크를 질소 하에 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 트리포스겐(51.1 ㎎, 0.170 mmol, 0.35 당량) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(123 ㎎, 0.730 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(190 ㎎, 1.47 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 7-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난(150 ㎎, 0.490 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(460 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 109.8 ㎎(45% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 7-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.26 - 7.45 (m, 6H), 5.62 - 5.70 (m, 1H), 3.75 - 3.85 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.46 (br, 7H), 1.80 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H]+.
실시예 20: 4-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린-2-카복실산
Figure pct00905
단계 1: 메틸 4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00906
환저 플라스크를 질소 하에 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.20 g, 4.74 mmol, 1.00 당량), 메틸 모르폴린-2-카복실레이트(1.38 g, 9.48 mmol, 2.00 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.218 g, 0.240 mmol, 0.05 당량), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시바이페닐-2-일)포스핀(0.445 g, 0.950 mmol, 0.20 당량), 탄산세슘(4.66 g, 14.3 mmol, 3.00 당량) 및 톨루엔(30 ㎖)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 0.432 g(25% 수율)의 메틸 4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린-2-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 318 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린-2-카복실산의 합성
Figure pct00907
환저 플라스크를 메틸 4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린-2-카복실레이트(432 ㎎, 1.36 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(40 ㎖), 수산화리튬(98.0 ㎎, 4.09 mmol, 3.00 당량) 및 물(16 ㎖)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 용액의 pH를 염산(1 M)으로 5로 조정하고, 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 410 ㎎(99% 수율)의 4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린-2-카복실산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+.
단계 3: 2-( tert -부틸) 7-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2,7-디카복실레이트의 합성
Figure pct00908
환저 플라스크를 트리포스겐(1.84 g, 6.19 mmol, 0.70 당량) 및 디클로로메탄(25 ㎖)으로 충전하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(2.97 g, 17.7 mmol, 2.00 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.57 g, 35.4 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(2.00 g, 8.84 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(15 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 25 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 75 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 1.90 g(51% 수율)의 2-(tert-부틸) 7-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2,7-디카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00909
환저 플라스크를 2-(tert-부틸) 7-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2,7-디카복실레이트(482 ㎎, 1.15 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(40 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(4 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 550 ㎎(미정제)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 321 [M+H]+.
단계 5: 4-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린-2-카복실산의 합성
Figure pct00910
환저 플라스크를 4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린-2-카복실산(136 ㎎, 0.450 mmol, 1.00 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(172 ㎎, 0.540 mmol, 1.20 당량) 및 디클로로메탄(20 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(286 ㎎, 1.35 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(550 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 28.6 ㎎(10% 수율)의 4-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린-2-카복실산을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.55 - 7.69 (m, 3H), 6.11 - 6.20 (m, 1H), 4.46 (br, 2H), 4.24 - 4.26 (m, 1H), 4.08 - 4.14 (m, 1H), 3.81 - 3.90 (m, 5H), 3.53 - 3.55 (m, 4H), 3.22 (br, 2H), 3.02 - 3.09 (m, 1H), 2.90 - 2.94 (m, 1H), 1.97 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 608 [M+H]+.
실시예 21: 5-((7-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure pct00911
단계 1: 메틸 5-포밀-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 합성
Figure pct00912
100 ㎖의 오토클레이브를 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(3.00 g, 11.9 mmol, 1.00 당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(0.869 g, 1.19 mmol, 0.10 당량), 트리에틸아민(3.61 g, 35.7 mmol, 3.00 당량) 및 메탄올(50 ㎖)로 충전하였다. 오토클레이브의 내용물을 일산화탄소의 분위기(15 atm) 하에 배치하였다. 생성된 용액을 65℃에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 2.00 g(73% 수율)의 메틸 5-포밀-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.4 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
단계 2: tert -부틸 2-(3-(메톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00913
환저 플라스크를 메틸 5-포밀-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.29 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(0.585 g, 2.58 mmol, 2.00 당량) 및 디클로로메탄(15 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.09 g, 5.16 mmol, 4.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 0.360 g(63% 수율)의 tert-부틸 2-(3-(메톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
단계 3: 5-((7-( tert -부톡시카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성
Figure pct00914
환저 플라스크를 tert-부틸 2-(3-(메톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(360 ㎎, 0.814 mmol, 1.00 당량), 수산화리튬(195 ㎎, 8.14 mmol, 10.00 당량), 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 및 물(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 용액의 pH를 염산(1 M)으로 6으로 조정하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 280 ㎎(80% 수율)의 5-((7-(tert-부톡시카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+.
단계 4: 5-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성
Figure pct00915
환저 플라스크를 5-((7-(tert-부톡시카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산(280 ㎎, 0.650 mmol, 1.00 당량), 진한 하이드로클로라이드 산(3 ㎖) 및 1,4-디옥산(12 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 270 ㎎(미정제)의 5-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 329 [M+H]+.
단계 5: 5-((7-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성
Figure pct00916
환저 플라스크를 트리포스겐(127 ㎎, 0.430 mmol, 0.70 당량) 및 디클로로메탄(5 ㎖)으로 충전하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(205 ㎎, 1.22 mmol, 2.00 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(315 ㎎, 2.44 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 5-((2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산(200 ㎎, 0.610 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(400 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 29.1 ㎎(9% 수율)의 5-((7-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 - 6.18 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.52 (br, 4H), 1.97 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 523 [M+H]+.
실시예 22: 4-(3-((7-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸모르폴린-2-카복실산
Figure pct00917
단계 1: 4-( tert -부틸) 2-에틸 2-메틸모르폴린-2,4-디카복실레이트의 합성
Figure pct00918
환저 플라스크를 질소 하에 4-tert-부틸 2-에틸 모르폴린-2,4-디카복실레이트(2.59 g, 10.0 mmol, 1.00 당량) 및 테트라하이드로푸란(50 ㎖)으로 충전하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(30.0 ㎖, 30.0 mmol, 3.00 당량, THF 중 1 M)를 1시간에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서의 20분에 걸친 요오도메탄(4.26 g, 30.0 mmol, 3.00 당량)의 적가 전에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl 용액(50 ㎖)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 80 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 1.81 g(66% 수율)의 4-(tert-부틸) 2-에틸 2-메틸모르폴린-2,4-디카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 274 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-메틸모르폴린-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00919
환저 플라스크를 4-(tert-부틸) 2-에틸 2-메틸모르폴린-2,4-디카복실레이트(1.30 g, 4.76 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(12 ㎖) 및 진한 염산(4 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 1.50 g(미정제)의 에틸 2-메틸모르폴린-2-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 174 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-((7-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸모르폴린-2-카복실산의 합성
Figure pct00920
표제 화합물을 단계 2에서의 에틸 2-메틸모르폴린-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 21, 단계 2 내지 5에 기재된 바대로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.11 - 7.14 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.06 - 6.14 (m, 1H), 4.06 - 4.13 (m, 2H), 3.80 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.31 - 3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.83 - 2.90 (m, 1H), 2.65 - 2.70 (m, 1H), 1.78 (s, 4H), 1.40 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 622 [M+H]+.
실시예 23: 1-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실산
Figure pct00921
단계 1: tert -부틸 2-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00922
환저 플라스크를 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(506 ㎎, 2.00 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(678 ㎎, 3.00 mmol, 1.50 당량) 및 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.27 g, 6.00 mmol, 3.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 629 ㎎(68% 수율)의 tert-부틸 2-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]+.
단계 2: 1-(2-((7-( tert -부톡시카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00923
환저 플라스크를 질소 하에 tert-부틸 2-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(232 ㎎, 0.500 mmol, 1.00 당량), 피페리딘-2-카복실산(194 ㎎, 1.50 mmol, 3.00 당량), 탄산칼륨(207 ㎎, 1.50 mmol, 3.00 당량), 구리(I) 요오다이드(19.0 ㎎, 0.100 mmol, 0.20 당량) 및 디메틸 설폭사이드(5 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 220 ㎎(86% 수율)의 1-(2-((7-(tert-부톡시카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실산을 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 512 [M+H]+.
단계 3: 1-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00924
표제 화합물을 단계 4에서의 1-(2-((7-(tert-부톡시카보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 21, 단계 4 내지 5에 기재된 바대로 합성하였다.
실시예 24: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00925
단계 1: tert -부틸 4-((2-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00926
환저 플라스크를 질소 하에 tert-부틸 4-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(800 ㎎, 1.72 mmol, 1.00 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(398 ㎎, 0.344 mmol, 0.20 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 및 아연 디카보니트릴(800 ㎎, 6.81 mmol, 4.00 당량)로 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 600 ㎎(85% 수율)의 tert-부틸 4-((2-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 412 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00927
환저 플라스크를 질소 하에 tert-부틸 4-((2-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(720 ㎎, 1.75 mmol, 1.00 당량), 염화암모늄(557 ㎎, 10.4 mmol, 6.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 및 나트륨 아지드(569 ㎎, 8.75 mmol, 5.00 당량)로 충전하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 600 ㎎(75% 수율)의 tert-부틸 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
단계 3: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00928
표제 화합물을 단계 3에서의 tert-부틸 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 14, 단계 3 내지 4에 기재된 바대로 합성하여서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.46 (s, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 6.17 - 6.26 (m, 1H), 4.55 (br, 2H), 4.18 - 4.22 (m, 2H), 3.32 - 3.46 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (br, 4H), 1.67 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 549 [M+H]+.
실시예 25: 1-(3-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00929
단계 1: 칼륨 ((4-( t -부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)트리플루오로보레이트의 합성
Figure pct00930
플라스크를 t-부틸 피페리딘-4-카복실레이트(7.00 g, 37.8 mmol, 1.00 당량), 칼륨 (브로모메틸)트리플루오로보레이트(7.60 g, 37.8 mmol, 1.00 당량) 및 THF(70 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 아세톤(70 ㎖) 및 탄산칼륨(5.22 g, 37.8 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 고체를 여과시켰다. 용리제를 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세톤/헥산(1/20)으로 가루화하여서 6.50 g(56% 수율)의 칼륨 ((4-(t-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)트리플루오로보레이트를 황색의 반고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 266 [M-K]-.
단계 2: t- 부틸 4-((3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00931
플라스크를 t-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.11 g, 5.16 mmol, 1.10 당량), DMF(10 ㎖) 및 수소화나트륨(566 ㎎, 14.2 mmol, 3.00 당량, 광유 중 60%)으로 충전하였다. 혼합물을 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠(1.50 g, 4.72 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 265 ㎎(12% 수율)의 t-부틸 4-((3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
단계 3: t- 부틸 4-((3-((4-( t -부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00932
플라스크를 질소 하에 t-부틸 4-((3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(265 ㎎, 0.586 mmol, 1.00 당량), 칼륨 ((4-(t-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)트리플루오로보레이트(358 ㎎, 1.17 mmol, 2.00 당량), 팔라듐 아세테이트(4.00 ㎎, 0.0178 mmol, 0.03 당량), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(16.8 ㎎, 0.0352 mmol, 0.06 당량), 탄산세슘(573 ㎎, 1.76 mmol, 3.00 당량), 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 물(1 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(5 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 190 ㎎(57% 수율)의 t-부틸 4-((3-((4-(t-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 571 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-(((4-메틸피페리딘-4-일)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00933
플라스크를 t-부틸 4-((3-((4-(t-부톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(190 ㎎, 0.322 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 진한 염산(1 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 140 ㎎(미정제)의 1-(3-(((4-메틸피페리딘-4-일)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산을 황색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00934
플라스크를 트리포스겐(50.2 ㎎, 0.169 mmol, 0.50 당량), DCM(5 ㎖) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(114 ㎎, 0.678 mmol, 2.00 당량)로 충전하였다. DIPEA(174 ㎎, 1.35 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 1-(3-(((4-메틸피페리딘-4-일)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산(140 ㎎, 0.338 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨(20%, 5 ㎖)으로 희석하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(280 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 77.4 ㎎(38% 수율)의 1-(3-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-카복실산을 백색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.73 - 7.68 (m, 3H), 6.17 - 6.13 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 4H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.36 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 609 [M+H]+.
실시예 26: 2-(4-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세트산
Figure pct00935
단계 1: 벤질 4-(( t -부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00936
플라스크를 t-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(3.21 g, 15.0 mmol, 1.00 당량), 벤질 클로로포르메이트(3.06 g, 18.0 mmol, 1.20 당량), DCM(20 ㎖) 및 TEA(4.54 g, 45.0 mmol, 3.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 켄칭하고, DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 3.40 g(65% 수율)의 벤질 4-((t-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 무색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 349 [M+H]+.
단계 2: 벤질 4-(( t -부톡시카보닐)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00937
플라스크를 벤질 4-((t-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.39 g, 4.00 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(20 ㎖)로 충전하였다. 수소화나트륨(480 ㎎, 12.0 mmol, 3.00 당량, 광유 중 60%)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 요오도메탄(852 ㎎, 6.00 mmol, 1.50 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 켄칭하고, DCM(3 x 40 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 1.26 g(87% 수율)의 벤질 4-((t-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 무색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 363 [M+H]+.
단계 3: t- 부틸 메틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
Figure pct00938
플라스크를 벤질 4-((t-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(490 ㎎, 1.35 mmol, 1.00 당량), 팔라듐(활성탄 위의 10%, 245 ㎎) 및 EtOAc(10 ㎖)로 충전하였다. 플라스크의 내용물을 수소의 분위기(3 atm) 하에 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜서 285 ㎎(92% 수율)의 t-부틸 메틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 갈색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 229 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(( t -부톡시카보닐)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00939
플라스크를 트리포스겐(186 ㎎, 0.625 mmol, 0.50 당량), DCM(10 ㎖) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(420 ㎎, 2.50 mmol, 2.00 당량)로 충전하였다. DIPEA(645 ㎎, 5.00 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. t-부틸 메틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(285 ㎎, 1.25 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 380 ㎎(72% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((t-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 무색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00940
플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((t-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(380 ㎎, 0.900 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 진한 염산(2 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 290 ㎎(정량적)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 미백색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 323 [M+H]+.
단계 6: t- 부틸 2-(4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00941
플라스크를 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(500 ㎎, 2.60 mmol, 1.00 당량), t-부틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트(625 ㎎, 3.13 mmol, 1.20 당량), 탄산칼륨(1.08 g, 7.80 mmol, 3.00 당량) 및 DMSO(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 640 ㎎(66% 수율)의 t-부틸 2-(4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세테이트를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
단계 7: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((2-(4-(2-( t- 부톡시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00942
플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(104 ㎎, 0.323 mmol, 1.20 당량), t-부틸 2-(4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(100 ㎎, 0.269 mmol, 1.00 당량), TEA(81.5 ㎎, 0.807 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(228 ㎎, 1.08 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 120 ㎎(66% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((2-(4-(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 679 [M+H]+.
단계 8: 2-(4-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00943
플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((2-(4-(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(100 ㎎, 0.147 mmol, 1.00 당량), DCM(8 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(20 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3(20 ㎖) 용액으로 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(110 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 26.2 ㎎(29% 수율)의 2-(4-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세트산을 백색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 6H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.22 - 3.21 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.04 - 2.02 (m, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.16 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 623 [M+H]+.
실시예 27: 2-(5-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산
Figure pct00944
단계 1: t- 부틸 5-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00945
플라스크를 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(768 ㎎, 4.00 mmol, 1.00 당량), t-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(950 ㎎, 4.80 mmol, 1.20 당량), DMSO(10 ㎖) 및 탄산칼륨(1.66 g, 12.0 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 500 ㎎(34% 수율)의 t-부틸 5-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
단계 2: 2-(2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00946
플라스크를 t-부틸 5-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(420 ㎎, 1.13 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 1 M NaOH 용액(10 ㎖) 중에 용해시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 308 ㎎(정량적)의 2-(2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 271 [M+H]+.
단계 3: t- 부틸 2-(5-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세테이트의 합성
Figure pct00947
플라스크를 2-(2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(308 ㎎, 1.14 mmol, 1.00 당량), t-부틸 2-브로모아세테이트(221 ㎎, 1.13 mmol, 1.00 당량), ACN(15 ㎖) 및 탄산칼륨(472 ㎎, 3.42 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 40 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 380 ㎎(87% 수율)의 t-부틸 2-(5-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세테이트를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
단계 4: t- 부틸 4-((2-(5-(2-( t -부톡시)-2-옥소에틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00948
플라스크를 t-부틸 2-(5-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세테이트(320 ㎎, 0.830 mmol, 1.00 당량), t-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(713 ㎎, 3.33 mmol, 4.00 당량) 및 메탄올(20 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 나트륨 보로하이드라이드(127 ㎎, 3.36 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 400 ㎎(82% 수율)의 t-부틸 4-((2-(5-(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 583 [M+H]+.
단계 5: t- 부틸 4-((2-(5-(2-( t -부톡시)-2-옥소에틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00949
플라스크를 t-부틸 4-((2-(5-(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(400 ㎎, 0.690 mmol, 1.00 당량), 파라포름알데하이드(206 ㎎, 6.87 mmol, 10.00 당량) 및 DCM(20 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(583 ㎎, 2.75 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 40 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여서 380 ㎎(93% 수율)의 t-부틸 4-((2-(5-(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 597 [M+H]+.
단계 6: 2-(5-(2-((메틸(4-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산의 합성
Figure pct00950
플라스크를 t-부틸 4-((2-(5-(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(180 ㎎, 0.300 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 진한 염산(2 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 133 ㎎(정량적)의 2-(5-(2-((메틸(4-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산을 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
단계 7: 2-(5-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산의 합성
Figure pct00951
플라스크를 트리포스겐(62.8 ㎎, 0.210 mmol, 0.70 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(101 ㎎, 0.600 mmol, 2.00 당량) 및 DIPEA(156 ㎎, 1.21 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2-(5-(2-((메틸(4-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산(133 ㎎, 0.300 mmol, 1.00 당량)의 첨가 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여서 37.1 ㎎(19% 수율)의 2-(5-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산을 미백색의 고체로서 생성시켰다. 1HNMR (400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.18 - 6.12 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 7H), 3.58 - 3.54 (m, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 2.02 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.16 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
실시예 28: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 8-(4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00952
단계 1: 4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00953
밀봉된 관 바이알에 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(424 ㎎, 2.67 mmol, 1 당량), 4-플루오로피페리딘(330 ㎎, 3.21 mmol, 1.2 당량), K2CO3(1180 ㎎, 8.56 mmol, 3.2 당량) 및 DMA(4 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 140℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(200 ㎖)로 희석하고, 물(3 x 10 ㎖)로 그리고 포화 염화암모늄(10 ㎖)으로 한번 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 오일을 수득하고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤즈알데하이드를 오일(435 ㎎, 67% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.22 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.02 - 4.81 (m, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.22 - 1.99 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 242 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 8-(4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00954
플라스크를 4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤즈알데하이드(244 ㎎, 1.00 mmol, 1 당량) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. t-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(266 ㎎, 1.11 mmol, 1.1 당량) 및 분자체(500 ㎎)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(235 ㎎, 1.11 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 위에서 여과시키고, 염수(5 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜서 오일을 수득하고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 t-부틸 8-(4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트를 오일(288 ㎎, 61% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 3.54 - 3.31 (m, 4H), 3.25 - 3.06 (m, 4H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.60 - 2.26 (m, 4H), 2.16 - 1.92 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
단계 3: 8-(4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸의 합성
Figure pct00955
t-부틸 8-(4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(288 ㎎, 0.618 mmol, 1 당량)를 DCM(7 ㎖) 중에 용해시키고, 교반하였다. 디옥산 중 4 N HCl(0.9270 ㎖, 3.71 mmol, 6 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(40 ㎖)으로 희석하고, 포화 탄산나트륨으로 3회 세척하였다. 수성 층을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 역추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜서 8-(4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸을 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 4.96 - 4.55 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 4H), 2.51 - 2.28 (m, 4H), 2.14 - 1.89 (m, 5H), 1.56 (dt, J = 16.5, 6.3 Hz, 6H).
단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 8-(4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00956
바이알을 트리포스겐(366 ㎎, 1.23 mmol, 2 당량) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 고체가 가용화되면, 용액을 0℃까지 냉각시키고, N2로 퍼징하였다. 1,1,1,3,3,4-헥사플루오로이소프로판올(492 ㎕, 4.01 mmol, 6.5 당량) 및 DIPEA(1075 ㎕, 6.17 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 치워놓았다. 별개의 바이알을 8-(4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸(226 ㎎, 0.61 mmol, 1 당량) 및 DCM(2 ㎖)으로 충전하였다. 바이알을 N2로 퍼징하고, 이후 내용물을 주사기를 통해 HFIP 클로로포르메이트 용액으로 옮겼다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 혼합물을 DCM(5 ㎖)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(3 x 5 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 위에서 정제하여서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 8-(4-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트를 오일(176 ㎎, 50% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 4.82 (d, J = 48.7, 5.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.32 (d, J = 13.9, 1.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.62 - 2.25 (m, 4H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.81 (tdd, J = 7.0, 5.2, 1.5 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 5.2 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 560 [M+H]+.
실시예 29: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(8-아세틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00957
단계 1: t -부틸 2-(5-클로로-2-포밀페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00958
표제 화합물을 실시예 28, 단계 1의 대표적인 절차에 따라서 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드 및 t-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트로부터 제조하여서 t-부틸 2-(5-클로로-2-포밀페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 오일(469 ㎎, 73% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.01 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 4H), 1.49 - 1.46 (m, 9H). LCMS (ESI, m/z): 401 [M+Na]+.
단계 2: 4-클로로-2-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00959
표제 화합물을 실시예 28, 단계 3의 대표적인 절차에 따라서 t-부틸 2-(5-클로로-2-포밀페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트로부터 제조하여서 4-클로로-2-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤즈알데하이드를 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.01 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 1H), 6.83 - 6.69 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.95 - 2.73 (m, 4H), 2.01 - 1.77 (m, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 4H).
단계 3: 2-(8-아세틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-4-클로로벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00960
4-클로로-2-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤즈알데하이드(166 ㎎, 0.597 mmol, 1 당량), DCM(6 ㎖) 및 DIPEA(415 ㎕, 2.37 mmol, 4 당량)를 바이알에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드(51 ㎕, 0.716 mmol, 1.2 당량)의 적가 전에 0℃까지 냉각시켰다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(3 x 5 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 오렌지색의 고체(223 ㎎, 95% 수율)를 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI, m/z): 321 [M+H]+.
단계 4: 1-( t -부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카복실레이트의 합성
Figure pct00961
표제 화합물을 실시예 28, 단계 4의 대표적인 절차에 따라서 상업적으로 이용 가능한 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하여서 1-(t-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카복실레이트를 고체(1.38 g, 91% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.87 - 5.69 (m, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 8H), 1.49 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00962
표제 화합물을 실시예 28, 단계 3의 대표적인 절차에 따라서 1-(t-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카복실레이트로부터 직접적으로 제조하여서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트를 오일(1 g, 98% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.77 - 5.59 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 1.77 (s, 1H). LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
단계 6: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(8-아세틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00963
표제 화합물을 실시예 28, 단계 2의 대표적인 절차에 따라서 2-(8-아세틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-4-클로로벤즈알데하이드 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하여서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(8-아세틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트를 오일(10 ㎎, 12% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.83 - 5.72 (m, 1H), 3.66 - 3.41 (m, 10H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 585 [M+H]+.
실시예 30: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(8-(메틸설포닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00964
단계 1: t -부틸 2-(5-클로로-2-포밀페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00965
표제 화합물을 실시예 29, 단계 1로부터 이전에 기재되고 사용된 바대로 제조하여서 t-부틸 2-(5-클로로-2-포밀페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 오일(469 ㎎, 73% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.01 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 4H), 1.49 - 1.46 (m, 9H). LCMS (ESI, m/z): 401 [M+Na]+.
단계 2: 4-클로로-2-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00966
표제 화합물을 실시예 29, 단계 2로부터 이전에 기재되고 사용된 바대로 제조하여서 4-클로로-2-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤즈알데하이드를 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.01 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 1H), 6.83 - 6.69 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.95 - 2.73 (m, 4H), 2.01 - 1.77 (m, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 4H).
단계 3: 4-클로로-2-(8-(메틸설포닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00967
4-클로로-2-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤즈알데하이드(175 ㎎, 0.630 mmol, 1 당량), 이어서 DCM(6 ㎖) 및 DIPEA(439 ㎕, 2.52 mmol, 4 당량)를 바이알에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 메실 클로라이드(58 ㎕, 0.756 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(3 x 5 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 오일을 생성시키고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 4-클로로-2-(8-(메틸설포닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤즈알데하이드를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 5H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 357 [M+H]+.
단계 4: 1-( t -부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카복실레이트의 합성
Figure pct00968
표제 화합물을 실시예 28, 단계 4의 대표적인 절차에 따라서 상업적으로 이용 가능한 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하여서 1-(t-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카복실레이트를 고체(1.38 g, 91% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.87 - 5.69 (m, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 8H), 1.49 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00969
표제 화합물을 실시예 28, 단계 3의 대표적인 절차에 따라서 1-(t-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카복실레이트로부터 직접적으로 제조하여서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트를 오일(1 g, 98% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.77 - 5.59 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 1.77 (s, 1H). LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
단계 6: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(8-(메틸설포닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00970
표제 화합물을 실시예 28, 단계 2의 대표적인 절차에 따라서 4-클로로-2-(8-(메틸설포닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤즈알데하이드 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하여서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(8-(메틸설포닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 오일(23 ㎎, 32% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 5.83 - 5.70 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 6H), 3.37 - 3.21 (m, 6H), 3.11 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 621 [M+H]+.
실시예 31 내지 242를 실시예 1 내지 30에 기재된 바대로 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00971
Figure pct00972
Figure pct00973
Figure pct00974
Figure pct00975
Figure pct00976
Figure pct00977
Figure pct00978
Figure pct00979
Figure pct00980
Figure pct00981
Figure pct00982
Figure pct00983
Figure pct00984
Figure pct00985
Figure pct00986
Figure pct00987
Figure pct00988
Figure pct00989
Figure pct00990
Figure pct00991
Figure pct00992
Figure pct00993
Figure pct00994
Figure pct00995
Figure pct00996
Figure pct00997
Figure pct00998
Figure pct00999
Figure pct01000
Figure pct01001
Figure pct01002
Figure pct01003
Figure pct01004
Figure pct01005
Figure pct01006
Figure pct01007
Figure pct01008
Figure pct01009
Figure pct01010
Figure pct01011
II. 생물학적 평가
화합물을 시험하여서 하기 시험관내 및 생체내 검정을 이용하여 이의 MAGL 및 세린 가수분해효소 활성을 평가하였다.
시험관내 경쟁적 활성 기반 단백질 프로파일링.
단백질체(인간 전전두엽 피질 또는 세포 막 분획)(50 ㎕, 1.0 ㎎/㎖의 전체 단백질 농도)를 37℃에서 다양한 농도의 저해제와 예비항온처리하였다. 30분 후, FP-Rh 또는 HT-01(1.0 ㎕, DMSO 중 50 μM)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 항온처리하였다. 반응물을 SDS 로딩 완충제(15 ㎕ - 4X)에 의해 켄칭하고, SDS-PAGE에서 수행하였다. 겔 영상화 이후에, ImageJ 1.49k 소프트웨어를 사용하여 MAGL에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 세린 가수분해효소 활성을 결정하였다. 이 검정으로부터의 IC50 데이터는 표 1에 기재되어 있다.
저해제 처치된 마우스로부터의 마우스 뇌 단백질체의 제조.
저해제를 폴리에틸렌 글리콜의 비히클 중에서 경구 위관영양에 의해 야생형 C57Bl/6J에 투여하였다. 각각의 동물을 투여로부터 4시간 후에 희생시키고, 뇌 단백질체를 제조하고, 이전에 확립된 방법(문헌[Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. and Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44] 참조)에 따라 분석하였다.
화합물은 표 1에 표시된 바와 같이 본 명세서에 기재된 검정에서 활성을 나타냈다.
[표 1]
Figure pct01012
Figure pct01013
Figure pct01014
Figure pct01015
Figure pct01016
Figure pct01017
Figure pct01018
Figure pct01019
Figure pct01020
IC50: ***는 ≤ 100 nM이고, **는 100 nM 내지 1 μM이고, *는 > 1 μM임.
저해(%): ###은 ≥ 75%이고; ##은 25% 내지 75%이고; #은 ≤ 25% 임.

Claims (101)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct01021

    (식 중,
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H 및 -C3-8사이클로알킬-CO2H로부터 선택되고;
    각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고; 단 q가 0일 때, p는 2임).
  2. 제1항에 있어서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는
    Figure pct01022
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, R4는
    Figure pct01023
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CH2-인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -C(O)-인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 화학식 I'의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I']
    Figure pct01024

    (식 중,
    Y는 -CH2-이고;
    R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는
    Figure pct01025
    ,
    Figure pct01026
    ,
    Figure pct01027
    ,
    Figure pct01028
    및
    Figure pct01029
    로부터 선택되고;
    각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    a, b, c 및 d는 독립적으로 0 또는 1이고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고; 단 q가 0일 때, p는 2임).
  9. 제8항에 있어서, R4는
    Figure pct01030
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제8항에 있어서, R4는
    Figure pct01031
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제8항에 있어서, R4는
    Figure pct01032
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제8항에 있어서, R4는
    Figure pct01033
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, R4는
    Figure pct01034
    ,
    Figure pct01035
    ,
    Figure pct01036
    ,
    Figure pct01037
    ,
    Figure pct01038
    및
    Figure pct01039
    로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제8항에 있어서, R4는
    Figure pct01040
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제14항에 있어서, R4는
    Figure pct01041
    ,
    Figure pct01042
    ,
    Figure pct01043
    ,
    Figure pct01044
    ,
    Figure pct01045
    ,
    Figure pct01046
    ,
    Figure pct01047
    ,
    Figure pct01048
    및
    Figure pct01049
    로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 둘 모두 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 -Cl인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제22항에 있어서, 각각의 R3은 -CF3인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, w는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, w는 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, w는 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, n은 1이고, q는 1이고, p는 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, n은 1이고, q는 0이고, p는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct01050

    (식 중,
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임).
  30. 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure pct01051

    (식 중,
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임).
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, Y는 -CH2-인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, Y는 -C(O)-인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IV]
    Figure pct01052

    (식 중,
    R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 1 또는 2이고; 단 n이 0일 때, m은 2이고; n이 1일 때, m은 1임).
  34. 제33항에 있어서, n은 0이고, m은 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제33항에 있어서, n은 1이고, m은 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 둘 모두 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 VI]
    Figure pct01053

    (식 중,
    각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C1-6알킬-CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알킬-CO2R8, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임).
  38. 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제29항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제29항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 할로겐, C1-6할로알킬 및 -NR5R6으로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제41항에 있어서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제42항에 있어서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제40항에 있어서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
    Figure pct01054
    ,
    Figure pct01055
    ,
    Figure pct01056
    ,
    Figure pct01057
    ,
    Figure pct01058
    ,
    Figure pct01059
    ,
    Figure pct01060
    ,
    Figure pct01061
    ,
    Figure pct01062
    ,
    Figure pct01063
    ,
    Figure pct01064
    ,
    Figure pct01065
    ,
    Figure pct01066
    ,
    Figure pct01067
    ,
    Figure pct01068
    ,
    Figure pct01069
    ,
    Figure pct01070
    ,
    Figure pct01071
    ,
    Figure pct01072
    ,
    Figure pct01073
    ,
    Figure pct01074
    ,
    Figure pct01075
    ,
    Figure pct01076
    ,
    Figure pct01077
    ,
    Figure pct01078
    ,
    Figure pct01079
    ,
    Figure pct01080
    ,
    Figure pct01081
    ,
    Figure pct01082
    ,
    Figure pct01083
    ,
    Figure pct01084
    ,
    Figure pct01085
    ,
    Figure pct01086
    ,
    Figure pct01087
    ,
    Figure pct01088
    ,
    Figure pct01089
    ,
    Figure pct01090
    ,
    Figure pct01091
    ,
    Figure pct01092
    ,
    Figure pct01093
    ,
    Figure pct01094
    ,
    Figure pct01095
    ,
    Figure pct01096
    ,
    Figure pct01097
    ,
    Figure pct01098
    ,
    Figure pct01099
    및
    Figure pct01100
    로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 V]
    Figure pct01101

    (식 중,
    X는 -O- 또는 -N(R11)-이고;
    R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 C1-6알킬이고;
    각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C≡C-C1-6알킬-CO2H, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-CO2H, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 -CH2CO2H이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    v는 0 또는 1임).
  47. 제46항에 있어서, 각각의 R3은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)NR8R9, 및 -CO2H에 의해 치환된 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제47항에 있어서, 각각의 R3은 할로겐, C1-6할로알킬, 및 -CO2H에 의해 치환된 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제47항에 있어서, 각각의 R3은 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제49항에 있어서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제50항에 있어서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제51항에 있어서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제49항에 있어서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
    Figure pct01102
    ,
    Figure pct01103
    ,
    Figure pct01104
    ,
    Figure pct01105
    ,
    Figure pct01106
    ,
    Figure pct01107
    ,
    Figure pct01108
    ,
    Figure pct01109
    ,
    Figure pct01110
    ,
    Figure pct01111
    ,
    Figure pct01112
    ,
    Figure pct01113
    ,
    Figure pct01114
    ,
    Figure pct01115
    ,
    Figure pct01116
    ,
    Figure pct01117
    ,
    Figure pct01118
    ,
    Figure pct01119
    ,
    Figure pct01120
    ,
    Figure pct01121
    ,
    Figure pct01122
    ,
    Figure pct01123
    ,
    Figure pct01124
    ,
    Figure pct01125
    ,
    Figure pct01126
    ,
    Figure pct01127
    ,
    Figure pct01128
    ,
    Figure pct01129
    ,
    Figure pct01130
    ,
    Figure pct01131
    ,
    Figure pct01132
    ,
    Figure pct01133
    ,
    Figure pct01134
    ,
    Figure pct01135
    ,
    Figure pct01136
    ,
    Figure pct01137
    ,
    Figure pct01138
    ,
    Figure pct01139
    로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  55. 화학식 V'의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 V']
    Figure pct01140

    (식 중,
    X는 -O- 또는 -N(R11)-이고;
    R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 C1-6알킬이고;
    각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR7 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는
    Figure pct01141
    ,
    Figure pct01142
    ,
    Figure pct01143
    ,
    Figure pct01144
    및
    Figure pct01145
    로부터 선택되고;
    각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 H 또는 C1-6알킬이고;
    a, b, c 및 d는 독립적으로 0 또는 1이고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    v는 0 또는 1임).
  56. 제55항에 있어서, R4는
    Figure pct01146
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제55항에 있어서, R4는
    Figure pct01147
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제55항에 있어서, R4는
    Figure pct01148
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  59. 제55항에 있어서, R4는
    Figure pct01149
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  60. 제59항에 있어서, R4는
    Figure pct01150
    ,
    Figure pct01151
    ,
    Figure pct01152
    ,
    Figure pct01153
    ,
    Figure pct01154
    및
    Figure pct01155
    로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  61. 제55항에 있어서, R4는
    Figure pct01156
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제61항에 있어서, R4는
    Figure pct01157
    ,
    Figure pct01158
    ,
    Figure pct01159
    ,
    Figure pct01160
    ,
    Figure pct01161
    ,
    Figure pct01162
    ,
    Figure pct01163
    ,
    Figure pct01164
    및
    Figure pct01165
    로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  63. 제46항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, v는 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  64. 제46항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, v는 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  65. 제46항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  66. 제46항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -N(CH3)-인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  67. 제46항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH3인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  68. 제46항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  69. 제46항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH3인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  70. 제29항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, p는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  71. 제29항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  72. 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 VII]
    Figure pct01166

    (식 중,
    R1은
    Figure pct01167
    및
    Figure pct01168
    로부터 선택되고;
    각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR3 및 -C(O)NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4 및 R5는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬로부터 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0 또는 1이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고; 단 n이 0일 때, m은 2이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 1 또는 2임).
  73. 제72항에 있어서, q는 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  74. 제72항에 있어서, q는 2인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  75. 화학식 VIII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 VIII]
    Figure pct01169

    (식 중,
    R1은
    Figure pct01170
    및
    Figure pct01171
    로부터 선택되고;
    각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR3 및 -C(O)NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4 및 R5는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬로부터 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0 또는 1이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고; 단 n이 0일 때, m은 2이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4임).
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct01172
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  77. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct01173
    인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  78. 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-6알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  79. 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -C(O)-C1-6알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  80. 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -S(O)2-C1-6알킬인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  81. 제72항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  82. 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제72항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 -Cl인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  84. 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  85. 제84항에 있어서, 각각의 R3은 -CF3인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  86. 제72항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  87. 제72항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0인, 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  88. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01174

    Figure pct01175

    Figure pct01176

    Figure pct01177

    Figure pct01178

    Figure pct01179

    Figure pct01180

    Figure pct01181

    Figure pct01182

    Figure pct01183
    .
  89. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01184

    Figure pct01185

    Figure pct01186

    Figure pct01187

    Figure pct01188

    Figure pct01189

    Figure pct01190
    .
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  91. 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항의 치료학적 유효량의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  92. 제91항에 있어서, 통증은 신경병증성 통증인, 치료 방법.
  93. 제91항에 있어서, 통증은 염증성 통증인, 치료 방법.
  94. 환자에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 방법은 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항의 치료학적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 질병 또는 장애는 편두통, 뇌전증/발작 장애, 시속 척수염(neuromyelitis optica: NMO), 뚜렛(Tourette) 증후군, 지속성 운동 틱 장애, 지속성 음성 틱 장애 및 과민성 장 증후군과 연관된 복통으로부터 선택되는, 치료 방법.
  95. 제94항에 있어서, 질병 또는 장애는 편두통인, 치료 방법.
  96. 제94항에 있어서, 질병 또는 장애는 뇌전증/발작 장애인, 치료 방법.
  97. 제94항에 있어서, 질병 또는 장애는 시속 척수염(NMO)인, 치료 방법.
  98. 제94항에 있어서, 질병 또는 장애는 뚜렛 증후군인, 치료 방법.
  99. 제94항에 있어서, 질병 또는 장애는 지속성 운동 틱 장애인, 치료 방법.
  100. 제94항에 있어서, 질병 또는 장애는 지속성 음성 틱 장애인, 치료 방법.
  101. 제94항에 있어서, 질병 또는 장애는 과민성 장 증후군과 연관된 복통인, 치료 방법.
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