FI101223B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitujen ta i 2-alkyylisubstituoitujen indoli- tai 2,3-dihydroindolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitujen ta i 2-alkyylisubstituoitujen indoli- tai 2,3-dihydroindolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI101223B
FI101223B FI913194A FI913194A FI101223B FI 101223 B FI101223 B FI 101223B FI 913194 A FI913194 A FI 913194A FI 913194 A FI913194 A FI 913194A FI 101223 B FI101223 B FI 101223B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
indole
hydrogen
substituted
fluorophenyl
Prior art date
Application number
FI913194A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI913194A (fi
FI101223B1 (fi
FI913194A0 (fi
Inventor
Henrik Pedersen
Jens Perregaard
Kim Andersen
Klaus Boegesoe
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI913194A0 publication Critical patent/FI913194A0/fi
Publication of FI913194A publication Critical patent/FI913194A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI101223B publication Critical patent/FI101223B/fi
Publication of FI101223B1 publication Critical patent/FI101223B1/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

101223
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitujen tai 2-alkyylisubstituoitujen indoli- tai 2.3- dihydroindolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 6- substituoitujen tai 2-alkyyli-substituoitujen indoli- tai 2.3- dihydroindolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, 10 ft \
x\ _ y N- R
YV-fw I.
‘ R1 15 * jossa kaavassa Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai trifluorimetyylillä, tai heteroaromaatti-nen ryhmä, joka on 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-furanyyli, 3-furanyyli, 2-oksatsolyyli, 2-imidatsolyyli, 2-pyridyyli, 20 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli; katkoviiva indolirenkaassa tarkoittaa mahdollista sidosta; X on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkok-si, hydroksi, alempi alkyylitio, alempi alkyylisulfonyyli, alempi alkyyli- tai dialkyyliamino, syaani, trifluorime-25 tyyli tai trifluorimetyylitio; X' on vety tai halogeeni, tai X ja X' ovat liittyneet toisiinsa, niin että ne muodostavat 5 - 7-jäsenisen karbosyklisen renkaan; R1 on vety tai alempi alkyyli, sillä edellytyksellä, 30 että kun X on vety tai fluori, niin R1 ei ole vety; Y on typpi- tai hiiliatomi ja kun Y on hiiliatomi, niin Y:stä lähtevä katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta; R on vety tai alempi alkyyli, joka voi olla substi-35 tuoitu hydroksiryhmällä, joka voi olla esteröity alifaat- 2 101223 tisella karboksyylihapolla, jossa on 2 - 24 hiiliatomia, tai R on ryhmä, jonka kaava on / \ p3 5 / tai f c - (CH2)n-N—C—V1 w 1a w 1b.
joissa n on kokonaisluku 2-6; 10 W on happi tai rikki; U on typpi tai hiili; Z on - (CH2) m-, jossa m on 2 tai 3, tai Z on -CH=CH-; V on happi, rikki, CH2 tai NR2, jossa R2 on vety tai 15 alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, tai R2 on sykloalkyylimetyyliryhmä; VI on ryhmä OR4, CH3 tai N-(RS)R6, jossa R4, R5 ja R6 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; ja R3 on vety tai alempi alkyyli.
20 Näillä yhdisteillä on selvää ja kauan kestävää keskeistä serotoniini (5-hydroksitryptamiini; 5 HT) -aktiivisuutta sitoutuen spesifisesti 5-HT2-reseptoreihin ja ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa keskushermostosairauksia kuten tuskaisuutta, masentuneisuutta, unihäi-25 riöitä, migreeniä, skitsofreniaa (negatiivisten oireistojen hoidossa), ja Parkinsonin tautia ei-toivottavien sivuvaikutusten ollessa asteeltaan vähäisiä.
Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös 6-substituoitujen tai 2-alkyyli-substituoitujen 2,3-dihyd-30 roindolijohdannaisten stereoisomeerit ja lääke-esiasteet.
Termillä alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio ja alempi alkyylisulfonyyli tarkoitetaan suo-raketjuisia tai haarautuneita ryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat 35 metyyli, etyyli, 1-propyyli, 2-propyyli, 1-butyyli, 2-bu- 3 101223 tyyli, 2-metyyli-2-propyyli, 2-metyyli-l-propyyli, metok-si, etoksi, 1-propoksi, 2-propoksi, metyylitio, etyylitio, 1-propyylitio, 2-propyylitio, metyylisulfonyyli, etyyli-sulfonyyli, ja näiden kaltaiset ryhmät.
5 Sykloalkyyli on ryhmä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia.
Halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Happoadditiosuolat ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka 10 on muodostettu toksittomien happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista orgaanisista suoloista ovat suolat maleiinihapon, fumaarihapon, bentsoehapon, askorbiiniha-pon, embonihapon, meripihkahapon, oksaalihapon, bis-mety-leenisalisyylihapon, metaanisulfonihapon, etaanidisulfoni-15 hapon, etikkahapon, propionihapon, viinihapon, salisyylihapon, sitruunahapon, g1ukonihapon, maitohapon, omenaha-pon, mantelihapon, kanelihapon, sitrakonihapon, aspartii-nihapon, steariinihapon, palmitiinihapon, itakonihapon, glykolihapon, p-aminobentsoehapon, glutamiinihapon, bent-20 seenisulfonihapon, ja teofylliinietikkahapon kanssa, samoin kuin 8-halogeeniteofylliinit, esimerkiksi 8-bromiteo-fylliini. Esimerkkejä sellaisista epäorgaanisista suoloista ovat suolat kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamii-ni-, fosfori- ja typpihappojen kanssa.
25 Lääke-esiasteet voivat olla tavallisia estereitä käytettävissä olevien hydroksiryhmien kanssa, tai erityisesti jos yhdiste on yleiskaavan I mukainen, jossa W on happi ja V on > NR2, R2:n ollessa vety, lääke-esiastetta voidaan muodostaa asyloimalla V-ryhmän typpiatomi ja jota 30 sen mukaisesti esittää kaava I, jossa W on happi ja V on
A
II
> N-R2, jossa R2 merkitsee ryhmää —C —B , jossa A on O, S tai NRa, Ra:n ollessa vety, alempialkyyli, tai fenyyli, jossa on mahdollisesti substituentteina yksi tai useampia 35 substituentteja ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, 4 101223 trifluorimetyyli, alempialkyyli, alempialkoksi, alempi -alkyylitio ja syaani; B on ryhmä Rb, joka on alkyyli tai alkenyyli, jossa on 1 - 24 hiiliatomia, nämä mukaan lukien, tai sykloalkyyli, jossa on mahdollisesti substi-5 tuentteina yksi tai kaksi hydroksiryhmää, fenyyli, jossa on mahdollisesti substituentteina yksi tai useampia subs-tituentteja ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, tri-fluorimetyyli, alempialkyyli, alempialkoksi, alempialkyy-litio, tai syaani; tai B on QRb', jossa Q on O tai S ja Rb' 10 on jokin edellä Rb:n osalta määritellyistä substituenteis-ta; tai B on NRcRd, jossa Rc ja Rd itsenäisesti ovat joko vety tai jokin edellä Rb:n osalta määritellyistä substi-tuenteista.
Vaikkakaan jälkimmäiset lääke-esiasteet eivät ole 15 estereitä, niiden on todettu hajaantuvan sopivasti tarkoituksella vapauttaa kaavan I mukaista yhdistettä halutun pidennetyn ajan kuluessa annettuna parenteraalisesti kesto- seosmuotona sopivassa öljyssä, kuten maapähkinäöljyssä, seesamiöljyssä, puuvillasiemenöljyssä, maissiöljyssä, soi-20 jaöljyssä, oliiviöljyssä jne, tai synteettisissä rasvahappojen estereissä ja glyseriinissä tai propyleeniglykolis-sa, esim. valmisteessa ViscoleoR.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset indolijohdannaiset, joissa 25 Ar on fenyyli, jossa on substituenttina halogeeni, erityisesti 4-fluorifenyyli; R on ryhmä ΓΛ —NR2
T
30 O
*’ jossa R2 on edellä määritelty, R2:n ollessa ensisijaisesti vety tai isopropyyli; X on ryhmän -Cl, -Br, -CF3, ja -CH3 jäsen; ja/tai X' on H tai Cl.
s 101223
Yhdisteitä, jotka rakenteeltaan ovat samanlaisia kuin kaavan I mukaiset johdannaiset, kuvataan US-julkaisussa 4 710 500 (vastaa EP-patenttia 0 200 323), jossa esitetään yleiskaava, joka kattaa vastaavat 1-5 aryyli-indolit, joissa on mahdollisesti substituentteja indoli-rengassysteemin bentsoryhmässä. Näiden yhdisteiden mainitaan omaavan voimakkaita ja kauan kestäviä dopamiini-antagonistisia ja/tai 5-HT2-antagonistisia vaikutuksia.
Kuitenkin, vaikka 6-substituoidut 1-aryyli-indolit 10 on sisällytetty mainitun US-patentin yleiskaavan piiriin, erityisesti ei ole kuvattu mitään yhdisteitä, joissa on substituentteja 6-asemassa. 2-alkyloituja 1-aryyli-indoleja ei ole sisällytetty mainitun US-patentin yleiskaavan piiriin.
15 Yllättäen on nyt havaittu, että liittämällä tiet tyjä substituentteja indolirenkaan 6-asemaan, tai liittämällä alempi alkyyliryhmä indolirenkaan 2-asemaan, do-paminergistä (D-2) ja noradrenergistä (αχ) salpaumaa ei käytännössä esiinny, vaikka nämä johdannaiset ovat yhä 20 hyvin voimakkaita ja pitkäaikaisia keskeisesti vaikuttavia 5-HT2-antagonisteja. Silloinkin kun substituentti on jätetty 5-asemaan, kaavan I mukaiset indolit ovat osoittautuneet selektiivisiksi serotonergisen systeemin osalta. Kirjallisuudesta tunnetaan vain muutamia ' 25 yhdisteitä, joilla on tämä farmakologisesti ainutlaatuinen profiili. Sellaisia yhdisteitä ovat ritanserin, seganserin, ICI 169369, ICI 170809, sergolexole ja MDL 11939. Nämä yhdisteet kuuluvat hyvin erilaisiin kemiallisiin rakenneluokkiin. Ritanserin ja 30 seganserin ovat 4,4-difenyyli-metyleeni-l-hetero- aryylietyyli-substituoituja piperidiinejä. MDL-yhdiste on samalla tavalla 4-fenyylimetyyli-l-fenyylietyyli-pipe-ridiinijohdannainen. ICI-yhdisteet ovat 3-fenyylikinolii-nijohdannaisia, kun taas sergolexole kuuluu yhdisteiden 35 ergoliiniluokkaan. Kaavan I mukaiset indoli- ja 2,3- 6 101223 dihydroindolijohdannaiset ovat kemialliselta rakenteeltaan hyvin erilaisia kuin nämä tunnetut 5-HT2-antago-nistiyhdisteet.
Aikaisemmin on esitetty todisteita 5-HT2-antagonis-5 tien erilaisista kliinisistä vaikutuksista. Viitattakoon esimerkiksi seuraavaan.
Selektiivisen 5-HT2-antagonistin ritanserinin on osoitettu olevan masennusta estävän aineen ja parantavan skitsofrenian masennusoireistoa (E. Klieser, W. H. 10 Strauss; Pharmacopsychiat. 21 (1988), s. 391 - 393) ja sen on osoitettu aiheuttavan eläinkokeessa vaikutuksia, jotka muistuttavat tuskaa lievittävän lääkkeen vaikutusta (F. C. Colpart ym.; Psychopharmacology (1985) 86; 303 - 305). Sen lisäksi ritanserinin on osoitettu parantavan unen laatua 15 (P. A. J. Janssen; Pharmacopsychiat. 21 (1988), 33 - 37).
Sen lisäksi on tunnettua, että 5-HT on yhteydessä migreenikohtauksiin. 5-HT:n ja migreenikohtausten väliset yhteydet ovat erilaisia ja ne antavat aiheen muutamiin mekanismeihin, joissa 5-HT voi olla osallisena (Scrip 20 Report: "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; May 1991). Erilaisia 5-HT2-antagonisteja on kliinisissä kokeissa migreenin vastaisina aineina, kuten esimerkiksi sergolexole (vrt. esimerkiksi Pharma Projects, May 1991, 1359 - 1365).
' 25 Serotoninin ja kohtalaisen dopamiini-reseptori- antagonistin setoperonen tutkimukset osoittavat, että 5-HT2-reseptorien salpauma voi olla yhteydessä skitsofrenian negatiivisten oireistojen parantumiseen (Ceulemans ym., Psychopharmacology (1985) 85, 329 - 332).
30 Lopuksi, ritanserinin on todettu lievittävän her- '. mojännityksen aiheuttamaa parkinsonismia (Bersani ym. ,
Clinical Neuropharmacology, 13, nro 6 (1990), 500 - 506).
Tämän mukaisesti kaavan I mukaisten voimakkaiden ja selektiivisten 5-HT2-antagonistien uskotaan olevan edul-35 lisiä hoidettaessa tuskaisuutta, masentuneisuutta, unihäi- 7 101223 riöitä, migreeniä, skitsofreniaa (negatiivisten oireistojen hoito), ja Parkinsonin tautia (Parkinsonin oireyhtymää) aiheuttamatta oleellisesti neurologisia sivuvaikutuksia .
5 Kaavan I mukaisia 6-substituoituja tai 2- alkyylisubstituoituja indoli- tai 2,3-dihydroindoli-johdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä hap-poadditiosuoloja voidaan valmistaa, siten, että a) indolijohdannainen, jonka kaava on seuraava: "Co, ...
x y ri
Ar 15 jossa R1, X, X' ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 4-piperidonin kanssa, jonka kaava on: o=^~Vr m 20 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) tetrahydropyridyylirenkaan kaksoissidos yhdisteessä, jonka kaava on /~Vn Τ'! if iv.
R·
Af 30 jossa R1, X, X' , Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai c) yhdiste, jonka kaava on 35 8 101223
X v . y N- R
YYjfw
H
jossa R1, X, X', Y, R ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10
Ar-hal VI
jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja "hai" on halogeeni (Cl, Br tai I) metalli-katalyytin läsnä ollessa, tai 15 d) yhdiste, jonka kaava on Y] jf N—/ vii
xA^nA
20 A , H
Ar jossa R1, X, X', Y, Ar ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan alemmalla alkyylihalogenidilla, alkyylimesylaatilla tai -tosylaatilla, epoksidilla, jonka 2 5 kaava on HzC_CHR.
o' jossa R' on vety, metyyli tai etyyli, tai halogenidilla, jonka kaava on 30 haKCH^-lY 'Yv tai | N / hai- (CH2)n—N—c—V* λ Vili a w Vili b joissa U, Z, V, V1, W, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin 35 edellä ja "hai" on kloori, bromi tai jodi, tai 9 101223 e) indoksyyliesteriä, jonka kaava on
X v ^ .OH
. xxx X 7 cooch3
Ar jossa X, X' ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, kuumennetaan epäorgaanisen suolakatalyytin läsnä ollessa, minkä 10 jälkeen kuumentamista jatketaan piperatsiinijohdannaisen läsnä ollessa, jonka kaava on /—x
H-N ^N-R XI
15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai f) aminoalkyylijohdannainen, jonka kaava on /-\ X\ ^ y N— (CH2)n - NH - R3 VN—/ w xv R>
Ar jossa R1, X, X', Y, Ar, n, R3 ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan käyttämällä asylointlaineena ^ 25 karboksyylihappohalogenidia, anhydridiä tai seka-anhydri- diä, karbamyyli- tai tiokarbamyylikloridia, isosyanaattia, isotiosyanaatteja tai substituoitua klooriformiaattia, tai g) välituotejohdannaiselle, jonka kaava on
/—V
3 0 Xy^ ^N—(CH^ - NH - (CH2)m - NH - R2 X Xl xvi
Ar 101223 10 jossa R1, X, X' , Y, Ar, n, R2, m ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, suoritetaan renkaansulkemisreaktio käyttämällä ureaa, fosgeenia, tiofosgeenia tai rikkihiiltä karbonyyli- tai tiokarbonyyliryhmän liittämiseksi ryhmän 5 la heterosykliseen renkaaseen, tai h) välituotejohdannaiselle, jonka kaava on OR* CH2 OR·
/~~~\ I
10 X'v - y N-(CH2)„-N-CONHR2 yv-/w
XVII
Ar 15 jossa R1, X, X' , Y, Ar, n, R2 ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1 on alempi alkyyli tai alkenyyli tai on osana renkaassa muodostaen etyleeni- tai propylee-nisillan, tai i) 2,3-kaksoissidos 3-piperidyyli-indolissa, jonka 20 kaava on x \ A n“r
X JL jE XV,,J
R’ .·. 25 Ar jossa R1, X, X', Ar, R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan 30 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
• c 2-substituoimattomien välituotteiden valmistusta ja menetelmissä a) , b) , c) , d) ja e) käytettyjä reaktio-olosuhteita on selostettu yksityiskohtaisesti US-pa-tentissa 4 710 500 ja siinä mainituissa viitteissä 35 analogisten yhdisteiden osalta.
u 101223 2-alkyyli-substituoituja 1-aryyli-indoleja (se on yhdisteitä, jotka ovat rakenteen II mukaisia, jossa R1 ei ole vety) saadaan helposti vastaavista 2-karboksi-l-aryyli-indoleista XX, joita valmistetaan aryloimalla 5 Ullmannin mukaisesti 2-karboksi-indoleja XIX (saatavissa kaupallisina tuotteina tai valmistettavissa Japp-Klinge-mannin menetelmällä). 2-metyyli-substituoituja indoleja (Ha) valmistettiin kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on hahmoteltu: ‘ra — ‘;oa
X N COOH X V C00H
Ar
XIX XX
15 — ‘ra 20 xAs^a ch3
Ar
Ha
Ullmannin reaktiomenetelmää on selostettu US-paten-.· 25 tissa 4 710 500. 2-karboksyylihapon pelkistys suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kaksivaiheisena sarjana: 1) pelkistys LiAlH4:llä vastaavaksi hydroksimetyylijohdannaiseksi, 2) katalyyttinen hydraus metyylijohdannaiseksi Ha.
30 Kaavan XV mukaisia aminoalkyylijohdannaisia, joita . on käytetty välituotteina menetelmässä f), valmistetaan sopivasti alkyloimalla sopiva piperidyyli-, 1,2,3,6-tet- rahydropyridyyli- tai piperatsinyyli-indolijohdannainen ω-halogeeninitriilillä, jonka kaava on seuraava: 35 101223
hai - (CH^^CN
vapaan emäksen (esim. K2C03:n tai trietyyliamiinin) läsnä ollessa inertissä liuottimessa kuten asetonissa, metyyli-5 isobutyyliketonissa tai tolueenissa kohotetuissa lämpötiloissa (30 - 100 °C) . Syaaniryhmä voidaan pelkistää tavallisten menetelmien mukaisesti käyttämällä esim. AlH3:ä, LiAlH4:ä, B2H6:tta tai BH3-kompleksia. R3-substituentti liitetään suoran alkyloinnin avulla tai asylointi/pelkistys-10 menetelmällä, joka on ilmeisen selvä alan asiantuntevalle kemistille. Näin saatujen aminojohdannaisten asylointi suoritetaan lisäämällä asylointiainetta alhaisissa lämpötiloissa (-30 - 30 °C) ensisijaisesti klooratuissa liuot-timissa (dikloorimetaani, kloroformi, 1,1,1-trikloorietaa-15 ni) ja neutraloimalla, tarvittaessa, kaikki muodostuneet happamat reaktiotuotteet, emäksen läsnä ollessa.
Kaavan XVI mukaisia etyleenidiamiineja tai propy-leenidiamiineja, joita on käytetty välituotteina renkaan sulkemisreaktiossa menetelmässä g) , valmistetaan toista-20 maila sopivien reagenssien kanssa menetelmä, jota on selostettu aminoalkyylijohdannaisten valmistuksen osalta menetelmässä f), käyttämällä lähtöaineina mainittuja aminoalkyyli johdannaisia . Tavallisesti lämmittäminen (80 -150 °C) on tarpeen renkaan sulkemisreaktioiden suoritta-25 miseksi sopivilla karbonyyli- tai tiokarbonyyliedeltäjä-yhdisteillä (fosgeeni, tiofosgeeni, rikkihiili, urea tai tiourea).
Yhdisteitä XVII, joita on käytetty välituotteina menetelmässä h), valmistetaan rakenteista XV, joissa R3 on 30 H, monoalkyloimalla sopivasti suojatuilla (ketalisoiduil-la) 2-halogeeniasetaldehydeillä, minkä jälkeen seuraa isosyanaattien lisääminen sekundääriseen amiiniin inertissä, klooratussa liuottimessa kuten esim. dikloorimetaanissa, kloroformissa tai 1,1,1-trikloorietaanissa huoneen lämpö-35 tilassa tai hieman sitä korkeammassa lämpötilassa.
13 101223
Yhdisteiden XVII renkaan sulkeminen menetelmässä h) suoritetaan poistamalla suojaus aldehydistä happamissa reaktio-olosuhteissa 0 - 80 °C:ssa. Kaliumisosyanaatti toimii syanuurihapon esiyhdisteenä happamissa olosuhteissa 5 (trifluorietikka- tai kloorivetyhappo) valmistettaessa 3-substituoimattomia imidatsol-2-oni-esiyhdisteitä.
Rakennekaavan XVIII mukaisten indolien 2,3-kaksois-sidoksen pelkistys menetelmässä i) suoritetaan mukavasti hydraamalla katalyyttisesti täydellisissä reaktio-olosuh-10 teissä, se on pidentynein reaktioajoin tai korkeassa paineessa, tai pelkistämällä diboraanilla kohotetuissa lämpötiloissa inerteissä liuottimissa kuten dioksaanissa tai THF:ssa, tai pelkistämällä NaBH4: llä tai NaCNBH3:lla sopivasti happamissa reaktio-olosuhteissa (etikkahappo, kloo-15 rivetyhappo tai trifluorietikkahappo). 3-(4-piperidyyli)-substituoitujen indolien asemesta vastaavat 3-[4-(1,2,3,6-tetrahydro)pyridyyli]substituoidut indolit voivat olla välituotteina 2,3-dihydroindolijohdannaisia valmistettaessa .
2 0 <o-haloalkyyli-2-imidatsolidinoni-alkylointireagens- seja (rakenteen Villa mukainen alarakenne), joita on käytetty menetelmässä d) , valmistettiin modifioitujen kirjallisuuden menetelmien mukaisesti (katso esim. Johnston, T. P.; McCaleb, G. S.; Montgomery, J. A. The Synthesis of 25 Antineoplastic Agents, XXXII, N-Nitrosureas. J. Med. Chem. 1963, 6, 669 - 681; Ebetino, F. F. Belg. Patent 653 421, 1965; Chem. Abstr. 1966, 64, 12684; Costeli, J.; Zust, A. Ger. Offen 2035370, 1971; Chem. Abstr. 1971, 74, 87985z) . Rakenteen Villa muita sivuketjuja valmistettiin 30 kirjallisuudessa mainituin tavoin.
Kun R2 on hydroksialkyyli-substituentti, hydroksi-ryhmä voidaan liittää poistamalla suojaus labiilista eetteri johdannaisesta esim. hapolla aiheutetun hajaantumisen avulla, hydrogenolysoimalla tai muin menetelmin, jotka 35 ovat ilmeisiä alan asiantuntevalle kemistille.
14 101223 6-alkyylitio-substituoituja indoleja tai 2,3-dihyd-roindoleja voidaan myöskin valmistaa mukavasti vastaavista 6-alkyylisulfoni- tai 6-alkyylisulfoksidi-substituoiduista indoleista tai 2,3-dihydroindoleista pelkistämällä sopi-5 villa pelkistysreagensseilla kuten LiAlH4:llä ja AlH3:llä kiehumislämpötiloissa inerteissä korkealla kiehuvissa liuottimissa kuten esim. dioksaanissa, dipropyylieetteris-sä, dibutyylieetterissä tai diglymessä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja 10 valmistetaan helposti alan hyvin tunnetuin menetelmin. Emäksen annetaan reagoida joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, eristämällä suola konsentroimalla ja 15 jäähdyttämällä, tai happoylimäärän kanssa veden kanssa sekoittumattomassa liuottimessa kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, halutun suolan erottuessa suoraan. Tietenkin, näitä suoloja voidaan valmistaa myös klassillisella menetelmällä kaksoishajoittamalla sopivia 20 suoloja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa mitä tahansa sopivaa tietä, esimerkiksi suun kautta tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien, jne. muodossa, v 25 tai parenteraalisesti injektioliuosten muodossa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen ollessa lääke-esiasteenaan, se formuloidaan sopivasti injektoitavaksi varasto-seosmuodoksi sopivaan farmaseuttisesti hyväksyttävään öljyyn, kuten maapähkinäöljyyn, seesamiöljyyn, puuvillasie-30 menöljyyn, maissiöljyyn, soijaöljyyn, oliiviöljyyn, jne., . tai synteettisiin rasvahappojen estereihin ja glyseriiniin tai propyleeniglykoliin, esim. valmisteeseen ViscoleoR.
Sopivia farmaseuttisia valmisteita voidaan valmistaa alan hyvin tunnetuin menetelmin. Tarkoituksenmukaises-35 ti, kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan annosyksik- 1S 101223 kömuodossa, joka sisältää mainittua yhdistettä määrin noin 0,10 - 100 mg, ensisijaisesti noin 1-50 mg. Päivittäinen kokonaisannos on tavallisesti rajoissa noin 1,0 - 500 mg keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä.
5 Keksintöä valaistaan seuraavassa edelleen esimer kein.
Esimerkki 1 (Menetelmä a) 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-10 pyridin-4-yyli)-lH-indoli, hydrokloridi, la 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli (19 g) liuotettiin 150 ml:aan esikuumennettua etikkahappoa ja lisättiin tiputtamalla tunnin aikana liuokseen, jossa oli 4-piperidonihydraattihydrokloridia (30 g) trifluorietikka-15 hapon (200 ml) ja etikkahapon (100 ml) seoksessa, lievästi kiehuttaen. Seosta lämmitettiin toiset 2 tuntia. 50 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen ja lisäämällä hitaasti 400 ml asetonia otsikon yhdisteen hydrokloridisuola la saostui. Suola suodatettiin erilleen, saannon ollessa 20 15,6 g. Sp. 294 - 295 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia 3- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli)-1H-indoleja: 1-(4-fluorifenyyli)-3 -(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli)-6-trifluorimetyyli-lH-indoli, Ib, (öljy); 25 1-(4 - fluorifenyyli)-6-metyyli-3-(1,2,3,6-tetrahydropyri- din-4-yyli)-lH-indoli, le, sp. 262 °C; 1-(4-fluorifenyyli-6-(2-propyyli)-3-(1,2,3,6-tetrahydropy-ridin-4-yyli)-lH-indoli, Id, (öljy); 6-bromi-1-(4-fluorifenyyli)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-30 4-yyli)-lH-indoli, le, sp. 188 - 191 °C; 5,6-dikloori-1- (4-fluorifenyyli)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yyli)-lH-indoli, lf, sp. 196 - 200 °C; 6-syaani-1-(4-fluorifenyyli)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4- yyli)-lH-indoli, lg, sp. 139 - 142 °C; 1« 101223 1-(4-fluorifenyyli)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli)- 1,5,6,7-tetrahydrosyklopent[f]-lH-indoli, lh, (öljy); 1-(4-fluorifenyyli)-6-metoksi-3-(1,2,3,6-tetrahydropyri-din-4-yyli)-1H-indoli, li; 5 1-(4-fluorifenyyli)-6-metyylisulfonyyli-3-(1,2,3,6-tetra- hydropyridin-4-yyli)-lH-indoli, lj.
Esimerkki 2 (Menetelmä d) 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyy-10 li) -2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-4-yyli]-lH-indoli, hydrobromidi, 2a
Seosta, jossa oli yhdistettä la (10 g), 1-(2-kloo-rietyyli)-3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinonia (6 g) (valmistettu menetelmän Ger Offen. nro 2035370 mukaisesti), 15 kaliumkarbonaattia (10 g) ja KJ-kide metyyli-isobutyyli-ketonissa (200 ml), kiehutettiin yön ajan. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin vettä (500 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml) . Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella (100 ml) , kuivattiin (vedetön 20 MgS04) ja louksi orgaaniset liuottimet haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdistettä 2a öljynä. Hydrobromidi suola kiteytyi asetonista. Saanto 4,8 g. Sp. 243 -245 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia N-alky-25 loituja 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli)-1H-indoleja: 1-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4-yyli]-lH-indoli, 2b, sp. 144 °C; 5.6- dikloori-1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-30 2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyri- *. din-4-yyli]-lH-indoli, 2c, sp. 108 °C; 5.6- dikloori-1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli) etyyli] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli]-1H-indoli, 2d, sp. 145 - 148 °C; 101223 1-(4-fluorifenyyli)-6-(2-propyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyy-li)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli] -1,2,3,6-tetrahydropy-ridin-4-yyli]-1H-indoli, 2e (öljy); 1-(4-fluorifenyyli)-6-(2-propyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsoli-5 dinon-1-yyli)etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli]-1H-indoli, 2f (öljy); 6-bromi-l-(4-fluorifenyyli) -3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli]-lH-indoli, 2g (öljy); 10 6-syaani-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2- imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli]-lH-indoli, 2h, sp. 137 °C; 6-syaani-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli) etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli]-1H-indoli, 15 2i, sp. 146 - 148 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-(2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsoli-dinon-l-yyli]etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli]-1,5,6,7-tetrahydrosyklopent[f]-lH-indoli, 2j (öljy); 1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)-20 etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli]-1,5,6,7-tetra hydrosyklopent [f] -1H- indoli, 2k (öljy) ; 1- (4-fluorifenyyli)-6-metyylitio-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)- 2- imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyri-din-4-yyli]-lH-indoli, 21, sp. 148 - 151 °C.
25 Esimerkki 3 (Menetelmä b) 6-klori-l-(4-fluorifenyyli)-3-(4-piperidyyli)-1H-indoli, hydrokloridi, 3a
Yhdiste la (10 g) lisättiin 100 ml:aan NaOH-liuosta 30 ja emäs uutettiin peräkkäin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml) . Orgaaninen faasi kuivattiin (vedetön MgS04) ja t liuotin haihdutettiin pois. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 100 ml:aan etikkahappoa ja lisättiin PtOz:a (3 00 mg) . Seosta hydrattiin Parrin laitteessa 5 tuntia 3 ik:n pai-35 neessa. Katalyytti suodatettiin sitten pois, ja etikkahap- ie 101223 po haihdutettiin. Jäljelle jääneeseen öljyyn lisättiin laim. NaOH-liuosta (200 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (kuiva MgS04) ja etyyliasetaatti haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi 5 raakaa otsikon yhdistettä 3a öljynä. Hydrokloridisuola kiteytettiin etanolista. Sp. 268 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia 3-(4-piperidyyli)-lH-indoleja: 6-bromi-l-(4 - fluorifenyyli)-3-(4-piperidyyli)-lH-indoli, 10 3b, sp. 156 - 158 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-3-(4-piperidyyli)-6-trifluorimetyyli-lH-indolihydrokloridi, 3c, sp.288 - 291 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-3-(4-piperidyyli)-lH-indoli, 3d (öljy) ; 15 1-(4 - fluorifenyyli)-(6-metyylisulfonyyli)-3-[4-piperidyy- li]-lH-indoli, 3e (öljy).
Esimerkki 4 (Menetelmä d) 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyy-20 li) -2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli, 4a
Yhdiste 3a (60 g) muutettiin vapaaksi emäkseksi uuttamalla dikloorimetaanilla (2 x 200 ml) laimeasta NaOH-liuoksesta (500 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ·’ 25 (kuiva MgS04) , suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi vapaata emästä öljynä. Näin saatu öljy liuotettiin metyyli-isobutyyliketoniin (800 ml) ja lisättiin 1-(2-kloorietyyli)-3-(2-propyyli)-2-imidatsoli-dinonia (35 g), kaliumkarbonaattia (50 g) ja KJ-kide. Yön 30 ajan kiehuttamisen jälkeen seos suodatettiin vielä kuuma-'· na, metyyli-isobutyyliketoni haihdutettiin pois ja lisät tiin dietyylieetteriä (400 ml). M tunnin sekoittamisen jälkeen saostunut tuote suodatettiin erilleen. Kiteyttämällä lopuksi uudelleen etanolista saatiin 56 g puhdasta 35 otsikon yhdistettä 4a. Sp. 134 °C.
19 101223
Vastaavalla tavalla valmistettin seuraavia N-alky-loituja 3-(4-piperidyyli)-lH-indoleja: 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli, 4b. Sp. 182 °C; 5 1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsoli- dinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-6-trifluorimetyyli-lH-indoli, oksalaatti, 4c, sp. 139 - 141 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)-etyyli]-4-piperidyyli]-6-trifluorimetyyli-1H-indolin, 4d, 10 sp. 187 - 188 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-pyrrolidinon-l-yyli)etyyli] -4-piperidyyli]-6-trifluorimetyyli-lH-indoli, fumaraat-ti, 4e, sp. 168 - 169 °C; 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-(2-hydroksietyyli)-4-15 piperidyyli]-lH-indoli, hydrokloridi, 4f, sp. 245 - 249 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-3- [1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)-etyyli]-4-piperidyyli]-6-metyyli-lH-indoli, 4g, sp. 186 -188 °C; 20 6-bromi-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l- yyli) etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 4h, sp. 178 -180 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-6-metoksi-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, : 25 oksalaatti, 4i, sp. 105 - 107 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-6-metoksi-3-[1-[2-(2-oksatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, oksalaatti, 4j , sp. 108 - 110 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-6-metyylisulfonyyli-3-[1-[2-[3-(2-pro-30 pyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1H- indoli, oksalaatti, 4k, sp. 132 - 136 °C; 3-[1-[2-[3-(2-bentsyylioksietyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli] etyyli]-4-piperidyyli]-6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, 41, öljy.
20 1 0 1 2 2 3
Esimerkki 5 (Menetelmä b) 1- (4-fluorifenyyli)-6-metyyli-3-[1-[2-[3-(2-propyy-li) -2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1H-5 indoli, 5a 3 -(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli)-1H-indolijohdannainen 2b (40 g) liuotettiin etikkahappoon (500 ml) ja lisättiin Pt02:a (2,4 g). Seosta hydrattiin Parrin laitteessa 20 tuntia 3 ik:n paineessa. Katalyytti suodatettiin 10 pois ja lisättiin etyyliasetaattia (500 ml) ja jäitä (2 kg). Lisäämällä laim. NaOH:a pH säädettiin arvoon >9. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (vedetön MgS04) , suodatettiin ja lopuksi etyyliasetaatti haihdutettin pois, jolloin jäljelle jäi 40 g raakaa tuotetta. Tämä tuote 15 liuotettiin kiehuvaan astoniin. Jäähdytettäessä hitaasti otsikon yhdiste 5a kiteytyi, saannon ollessa 19 g, sp. 124 °C.
Vastaavalla tavalla pelkistämällä katalyyttisesti vlamistettiin seuraavia N-alkyloituja 3- (4-piperidyyli)-20 lH-indoleja: 6-bromi-l-(4-fluorifenyyli)-3- [1- [2- [3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 5b, sp. 119 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-6-(2-propyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyy-: ’ 25 li)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1H- indoli, oksalaatti, 5c, sp. 179 - 180 °C; 1- (4-fluorifenyyli)-6-(2-propyyli)-3- [1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli) etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 5d, sp. 175 - 177 ° C; 3 0 5,6-dikloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)- 2- imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 5e, sp. 141 - 142 °C; 5,6-dikloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidi non-1-yyli)etyyli] -4-piperidyyli] -1H-indoli, 5 f, 35 sp. 182 - 183 °C; 21 101223 1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidat-solidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1,5,6,7-tetrahyd-rosyklopent[f]-lH-indoli, oksalaatti, 5g, sp. 197 °C; 1-(4-fluorifenyyli)-3- [1- [2-(2-imidatsolidinon-1-yyli) -5 etyyli]-4-piperidyyli]-1,5,6,7-tetrahydrosyklopent[f]-1H-indoli, 5h, sp. 225 - 228 °C; 6-syaani-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 5i, sp. 178 °C; 10 6-syaani-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l- yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli, 5j, sp. 175 °C.
Esimerkki 6 (Menetelmä e) 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[4-[2-[3-(2-propyy-15 li)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-1-piperatsinyyli]-1H- indoli, 6a 6-kloori-2-metoksikarbonyyli-l-(4-fluorifenyyli)- 3-indolinoniin (7,5 g) NMP:ssa (75 ml) lisättiin MgCl2,6H20: ta (9 g) . Seosta lämmitettiin 130 °C:ssa N2:n 20 suojaamana tunnin ajan ja lopuksi lämpötila nostettiin 190 °C:seen johtamalla H20-höyryjä pois lievän ^-virtauksen mukana. Lisättiin 1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidi-non-l-yyli]etyyli]-piperatsiinia (12 g) NMPrssä (30 ml) ja lämpötila pidettiin toisen tunnin ajan 190 - 200 °C:ssa.
: 25 Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja lisättiin kyllästettyä NH4C1-liuosta (500 ml) . Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (vedetön MgS04) , suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kroma-30 tografioimalla silikageeli-kolonnissa (eluenttina etyyli- asetaatti/etanoli/trietyyliamiini 90/10/4), jolloin saatiin 5,7 g puhdasta otsikon yhdistettä 6a, sp. 176 - 177 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia 35 3-(1-piperatsinyyli)-1H-indolijohdannaisia: 22 1 0 1 2 2 3 1- (4-fluorifenyyli)-6-metyyli-3-[4-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-1-piperatsinyyli]-lH-in-doli, dihydrokloridi, 6b, sp. 228 °C; 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[4-(2-hydroksietyyli)-1-5 piperatsinyyli]-lH-indoli, 6c, sp. 164 - 165 °C.
Esimerkki 7 (Välituotteita menetelmää f varten) 3-[1-(2-amionetyyli)-4-piperidyyli]-1-(4-fluorife-nyyli)-6-metyyli-lH-indoli, 7a 10 Liuokseen, jossa oli piperidyyliyhdistettä 3d (16 g) asetonissa (160 ml), lisättiin trietyyliamiinia (4 ml) ja klooriasetonitriiliä (4 ml) . Seosta kiehutettiin tunnin ajan ja jälleen kerran lisättiin trietyyliamiinia (4 ml) ja klooriasetonitriiliä (4 ml) . Seosta kiehutettiin 15 sitten yön ajan, suodatettiin ja asetoni haihdutettiin pois. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja suodatettiin silikageelin läpi (etyyliasetaatilla eluoiden). Kerättiin talteen yhdiste, jonka Rf-arvo oli ® 0,9, jolloin saatiin 6 g 3 -(l-syaanimetyyli-4-piperidyy-20 li)-1-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-lH-indolia. LiAlH4 : ä (2 g) suspendoitiin kuivaan dietyylieetteriin (60 ml) ja edellä mainittu syaanimetyylijohdannainen liuotettiin kuivaan THF:iin (100 ml) ja lisättiin tiputtamalla 15 minuutin aikana 10 - 15 °C:ssa. Reaktioseosta kiehutettiin sit-: 25 ten 1,5 tuntia, jäähdytettiin jäähauteessa ja ylimääräi nen LiAlH4 tuhottiin lisäämällä varovaisesti väkevää NaOH-liuosta (5 ml). Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois ja sen jälkeen liuottimet haihdutettiin pois. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin dikloorimetaaniin, kuivattiin 3 0 (vedetön MgS04) , suodatettiin ja dikloorimetaani haihdutet tiin pois. Otsikon yhdiste 7a kiteytettiin di-isopropyyli-eetteristä. Sp. 101 - 103 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia 2-ami-noetyylijohdanaisia: 101223 3-[1-(2-aminoetyyli)-4-piperidyyli]-6-kloori-l-(4-fluori-fenyyli)-1H-indoli, 7b (öljy).
Esimerkki 8 (Välituotteita menetelmää f varten) 5 6-kloori-3- [1- (N-etyyli-2-aminoetyyli) -4-piperidyy li] -1-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, 8a (öljy)
Yhdiste 7b (31 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (400 ml) ja lisättiin trietyyliamiinia (10 g) . 30 minuutin aikana 10 - 15 °C:ssa lisättiin tiputtamalla klooriasetyy-10 likloridia (9 g) liuotettuna dikloorimetaaniin (100 ml) . Seosta sekoitettiin toisen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisättiin kylmää H20:ta, orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (vedetön MgS04) , suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 35 g raakaa klooriasetami-15 dia, joka pelkistettiin sen jälkeen LiAlH4:llä esimerkin 7 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 28 g otsikon etyy-liaminoyhdistettä 8a öljynä, jota käytettiin jatketussa synteesissä puhdistamatta.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia N-al-20 kyyli-2-aminoetyylijohdannaisia: 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-(N-metyyli-2-aminoetyy-li)-4-piperidyyli]-lH-indoli, 8b (öljy).
Esimerkki 9 (Menetelmä f) ·' 25 1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-1-urei- do]-1-etyyli]-4-piperidyyli]-6-metyyli-lH-indoli, 9a
Aminoetyylijohdannainen 7a (3 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (40 ml) ja 30 °C:ssa lisättiin 15 minuutin aikana tiputtamalla liuos, jossa oli 2-propyyli-isosya-30 naattia (1 ml) dikloorimetaanissa (10 ml) . Seosta sekoitettiin toisen tunnin ajan. Dikloorimetaani haihdutettiin pois ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin dietyylieette-riin. M tunnin kuluttua saostunut otsikon yhdiste 9a suodatettiin erilleen. Saanto 1,8 g. Sp. 173 - 174 °C.
24 1 0 1 2 2 3
Vastaavalla tavalla esimerkkien 7 ja 8 välituotteiden kanssa valmistettiin seuraavia johdannaisia: 3-[1-[2-(3,3-dimetyyli-l-ureido)-1-etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-1H-indoli, oksalaatti, 9b, 5 sp. 161 °C; 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-metyyli-l-tiourei-do)-1-etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, oksalaatti, 9c, sp. 167 - 170 °C; 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[l-etyyli-3-(2-pro-10 pyyli)-1-ureido]-1-etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, oksa laatti, 9d, sp. 175 - 176 °C; 6-kloori-3-[1-[2-(3,3-dimetyyli-l-etyyli-l-ureido)-1-etyy-li]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, oksalaatti, 9e, sp. 136 - 138 °C; 15 6-kloori-3-[1-[2-(3,3-dimetyyli-l-tioureido)-1-etyyli]-4- piperidyyli]-1-(4 - fluorifenyyli)-lH-indoli, 9f, sp. 129 -131 °C; 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-metyyli-3-(2-pro-pyyli)-1-ureido]-1-etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 9g, 20 sp. 118 - 120 °C; 6-kloori -1- (4 - fluorifenyyli)-3-[1- [2-(1,3-dimetyyli-l-ureido) -1-etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 9h, sp. 106 °C; 6-kloori-l-(4 - fluorifenyyli)-3-[1-[2-(l-metyyli-3-(2-pro-* 25 pyyli)-1-ureido)-1-etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 9i, sp. 127 °C; 3-[2-(2-asetyyliamino-1-etyyli)-4-piperidyyli]-6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, 9j, sp. 150 - 152 °C; 6-kloori-3- [2- (2-etyylioksikarbonyyliamino-l-etyyli)-4-30 piperidyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, 9k, sp. 101 - \ 103 °C; 6-kloori-3- [1- [2-(3,3-dimetyyli-l-ureido)-1-etyyli]-4-piperidyyli] -1-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, hydrokloridi, hemihydraatti, 91, sp. 115 - 116 °C.
25 101223
Esimerkki 10 (Välituote menetelmää g varten) 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[N-[2-(2-propyy-li) aminoetyyli]-2-ami.noetyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 5 10a
Liuokseen, jossa oli esimerkissä 8 valmistettua välituoteklooriasetamidijohdannaista (25 g) 1,1,1-trikloo-rietaanissa (500 ml) , lisättiin 2-propyyliamiinia (20 ml) . Seosta kiehutettiin 5 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyt-10 tämisen jälkeen lisättiin H20:ta (1 litra), orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (vedetön MgS04) , suodatettiin ja haihtuvat aineet haihdutettiin pois. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin kuivaan THF:iin ja lisättiin LiAlH4-pillereitä (5 g). Seosta kiehutettiin 1,5 tuntia. Jäähauteessa jääh-15 dyttämisen jälkeen lisättiin H20/THF-seosta ylimääräisen
LiAlH4:n tuhoamiseksi. Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois ja THF haihdutettiin, jolloin jäljelle jäli raakaa tuotetta öljynä. Otsikon yhdiste 10a puhdistettiin kroma-tografioimalla silikageeli-kolonnissa (eluointi metano-20 li/etyyliasetaatti-seoksella 1:1). Saanto 15 g öljynä.
Esimerkki 11 (Välituote menetelmää g varten) 3- [1- [N- (2-aminoetyyli) -2-aminoetyyli] -4-piperidyyli] -6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, 11a 25 Yhdistettä 7b (10 g), trietyyliamiinia (3,5 g) ja klooriasetonitriiliä (3 g) lämmitettiin 50 - 60 °C:ssa 1,1,1-trikloorietaanissa (100 ml) 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin laimeata NH4OH-liuosta (200 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, kui-30 vattiin (kuiva MgS04) , suodatettiin ja liuottimet haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi 8,5 g raakaa aminoase-tonitriilijohdannaista öljynä. Tämä raaka tuote lisättiin jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli LiAlH4:ä (3 g) ja AlCl3:a (3 g) kuivassa dietyylieetterissä (150 ml). Reak-35 tioseosta kiehutettiin tunnin ajan. Jäähauteessa jäähdyt- *« 101223 tämisen jälkeen lisättiin varovaisesti väk. NaOH-liuosta (2 - 3 ml). Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois ja sen jälkeen uutettiin perusteellisesti kiehuttamalla kahdesti dikloorimetaanin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit 5 haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdistettä 11a, jota käytettiin enempää puhdistamatta. Saanto 4,5 g.
Esimerkki 12 (Menetelmä g) 10 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsoli- dintion-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 12a
Liuokseen, jossa oli yhdistettä 11a (4,5 g) dikloo-rimetaani/metanoli-seoksessa 1:1 (100 ml), lisättiin 5 ml rikkihiiltä. Seoksen annettiin olla huoneen lämpötilassa 15 tunnin ajan. Sitten liuottimet haihdutettiin pois ja lopuksi jäljelle jäänyttä viskoosista öljyä lämmitettiin 130 - 140 °C:ssa liuoksena 1-pentanolissa. H2S:n kehit tymisen päätyttyä liuottimet haihdutettiin pois. Muodostunut öljy puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-20 kolonnissa (eluointi etyyliasetaatti/metanoli-seoksella 1:1), jolloin saatiin 2 g otsikon yhdistettä 12a kiteisenä emäksenä. Sp. 184 - 186 °C.
Esimerkki 13 (Menetelmä g) 25 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyy- li)-2-imidatsolidintion-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli, oksalaatti, 13a
Liuokseen, jossa oli yhdistettä 10a (2,2 g) ja tri-etyyliamiinia (0,7 g) 1,1,1-trikloorietaanissa (50 ml), 30 lisättiin tiofosgeenia (0,6 g). Reaktioseos lämmitettiin V hitaasti kiehumislämpötilaan. Tunin kestäneen lievän kie- huttamisen jälkeen seos kaadettiin jäihin ja orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (vedetön MgS04) , suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois. Jäljelle jäänyt öljy puh-35 distettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa 101223 (eluoitiin etyyliasetaatti/metanoli-seoksella 1:1), jolloin saatiin vapaata emästä öljynä. Oksalaattisuola 13a kiteytettiin asetonista. Saanto 0,6 g, sp. 154 - 157 °C.
Esimerkki 14 5 (Välituotteita menetelmää c varten) 3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]-etyyli]-4-piperidyyli]-6-metyyli-lH-indoli, 14a
Liuokseen, jossa oli kaliumhydroksidia (16 g) meta-nolissa, lisättiin 5 °C:ssa 4-piperidonihydraattihydroklo-10 ridia (30 g) ja liuos, jossa oli 6-metyyli-lH-indolia (10 g) metanolissa (50 ml) . Seosta kiehutettiin 16 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet epäorgaaniset suolat suodatettiin pois. Metanoli haihdutettiin pois ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja sen 15 jälkeen pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml). Kuivaamisen jälkeen (vedetön MgS04) liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi 15 g raakaa 6-metyyli-3-(1,2,3,6-tetrahydro- 4-pyridyyli)-lH-indolia, jota käytettiin enempää puhdistamatta. Puhdas tetrahydropyridyylijohdannainen kiteytettiin 20 dietyylieetteristä. Sp. 150 - 152 °C. Liuokseen, jossa oli 1-(2-kloorietyyli)-3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinonia (32 g) MIBK.-ssa (500 ml), lisättiin 6-metyyli-3 - (1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyyli)-lH-indolia (15 g), kaliumkar bonaattia (16 g) ja kaliumjodidia (5 g). Seosta kiehutet-« 25 tiin 19 tuntia ja lopuksi se suodatettiin yhä kuumana.
MIBK haihdutettiin pois ja saatu öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml) ja pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml) . Kuivaamisen jälkeen (vedetön Na2S04) etyyliasetaatti haihdutettiin pois. Jäljelle jäänyttä öljyä sekoi-30 tettiin dietyylieetteriin (200 ml) kanssa ja saostunut « * kiteinen 3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yy- li]etyyli]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyyli]-6-metyyli-lH-indoli suodatettiin erilleen. Saanto 14,5 g. Sp. 170 -174 °C. Liuokseen, jossa oli näin valmistettua imidatsoli-35 dinonijohdannaista (14 g) etikkahapossa (300 ml) , lisät- 2β 101223 tiin Pt02:a (600 mg) . Tätä seosta hydrattiin Parrin laitteessa 3 ik:n paineessa 72 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ja pääosa etikkahaposta haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin H20:een ja pH säädettiin 5 arvoon 9-10 lisäämällä laimeata NaOH-liuosta. Otsikon yhdiste 14a uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 200 ml) ja eristettiin kuten edellä. Raaka tuote puhdistettiin eluoi-malla (eluentti : etyyliasetaatti/dikloorimetaani/etano-li/trietyyliamiini 40:40:20:5) silikageelin läpi. Saanto 10 4,5 g, sp. 185 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin yhdisteitä: 3-[1-[2-[2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-6-metyyli-1H-indoli, 14b, sp. 168 - 170 °C; 6-kloori-3- [1- [2- [3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yy-15 li]etyyli]-4-piperidyyli-lH-indoli, 14c (käytettiin puh distamatta) ; 6-kloori-3-[1- [2-[2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli -1H-indoli, 14d (käytettiin puhdistamatta).
Esimerkki 15 20 3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]- etyyli]-4-piperidyyli]-6-metyyli-l-fenyyli-lH-indoli, 15a
Liuokseen, jossa oli 3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-6-metyyli-ΙΗ-indolia 14a (3,7 g) NMP:ssä (30 ml), lisättiin jodi- !' 25 bentseeniä (4 g), kaliumkarbonaattia (3,2 g), Cu J: a (0,5 g) ja ZnO:a (0,16 g). Seosta lämmitettiin N2:n suojaamana 160 °C:ssa 4,5 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja suolaliuokseen (100 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, 30 kuivattiin (vedetön MgS04) ja etyyliasetaatti haihdutettiin *. pois. Jäljelle jäänyt öljy (7 g) puhdistettiin kromatogra- fioimalla kolonnissa (eluointi etyyliasetaatti/trietyyli-amiini-seoksella 100:4 silikageelillä). Näin puhdistettu otsikon yhdiste 15a kiteytettiin di-isopropyylieetteristä. 35 Saanto 2,0 g, sp 93 °C.
29 1 0 1 2 2 3
Vastaavalla tavalla Ullmannin arylointia käyttäen valmistettiin seuraavia johdannaisia: 6-metyyli-3- [1- [2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yy-li]etyyli]-4-piperidyyli]-1-(2-tienyyli)-lH-indoli, 15b, 5 sp. 145 °C; 6-metyyli-3- [1- [2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1-(3-tienyyli)-1H-indoli, ok-salaatti, 15c, sp. 134 - 135 °C; 1-(3-furanyyli)- 6-metyyli-3 - [1- [2- [3- (2-propyyli) -2-10 imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli, oksalaatti, 15d, sp. 83 - 84 °C; 6-metyyli-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-1-yyli]etyyli]-4-piperidyyli] -1-(4-pyridyyli)-1H-indoli, 15e, sp. 144 °C; 15 1-(2 - fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsoli- dinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-6-metyyli-lH-indoli, oksalaatti, 15f, sp. 150 - 152 °C; 1-(3-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsoli-dinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-6-metyyli-lH-indoli, 20 oksalaatti, 15g, sp. 133 - 135 °C; 1-(4-kloorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsoli-dinon-1-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-6-metyyli-lH-indoli, oksalaatti, 15h, sp. 178 °C; 3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-25 4-piperidyyli]-6-metyyli-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1H- indoli, oksalaatti, 15i, sp. 97 °C; 6-kloori-l-(2 - fluorifenyyli)-3-[1- [2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 1 ^ oksalaatti, 15j, sp. 106 - 109 °C; 30 6-kloori-l-fenyyli-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsoli- *. dinon-1-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli, 15k, sp. 100 °C; 3-[1-[2-[2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-6-metyyli-l-(4-pyridyyli)-lH-indoli, 151, sp. 141 - 35 143 °C; 30 101223 6-kloori-3-[1-[2-[2-imidatsolidinon-1-yyli]etyyli]-4-pipe-ridyyli]-1-fenyyli-lH-indoli, 15m, sp. 168 °C.
Esimerkki 16 (Välituote menetelmää h varten) 5 6-kloori-l- (4-fluorifenyyli) -3- [1- [2- [1- (1,1-di me toksi-2-e tyyli) -3-(2-propyyli)-1-ureido]-1-etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 16a
Liuokseen, jossa oli 3-[1-(2-aminoetyyli)-4-piperi-dyyli]-6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indolia 7b (11 g) 10 dioksaanissa (100 ml), lisättiin 2-bromi-l,1-dimetoksi-etaania (5,6 g), kaliumkarbonaattia (5 g) ja kaliumjodidi-kide. Seosta kiehutettiin 16 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen epäorgaaniset suolat suodatettiin pois ja dioksaani haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi raakaa 6-kloori-3-15 [1-[N-(1,1-dimetoksietyyli)-aminoetyyli]-4-piperidyyli]-1- (4-fluorifenyyli)-lH-indolia öljynä. Raaka tuote puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa (eluointi etyyliasetaatti/metanoli-seoksella 1:1). Saanto: 6 g öljynä. Täten saatu alkyloitu aminojohdannainen 20 (6 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja lisättiin 2-propyyli-isosyanaattia (1,1 g). 2 tunnin kiehuttamisen jälkeen dikloorimetaani haihdutettiin pois ja otsikon yhdiste 16a puhdistettiin kromatografioimalla siliageeli-kolonnissa (eluointi etyyliasetaatti/metanoli-seoksella 1' 25 1:1) . Saanto: 4,9 g öljynä.
Esimerkki 17 (Menetelmä h) 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyy-li)imidatsol-2-on-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 30 hydrokloridia 17a ’· Liuokseen, jossa oli 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)- 3 - [1- [2 - [1- (1,1-dimetoksi-2-etyyli)-3-(2-propyyli)-1-ureido]-1-etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indolia 16a (4,9 g) etanolissa (50 ml), lisättiin 3-mol. kloorivetyhapon vesiliuos-35 ta (3 ml). Seoksen annettiin olla 3 päivää huoneen lämpö- 31 101223 tilassa ja sen jälkeen liuottimet haihdutettiin pois. Otsikon yhdiste 17a kiteytettiin hydrokloridina asetonista. Saanto: 1,3 g, sp. 216 - 218.
Esimerkki 18 5 (Menetelmä d, muunnelma) 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-hydrok-sietyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, fumaraatti 18a
Liuosta, jossa oli yhdistettä 41 (4,3 g) 6-mol.
10 kloorivetyhapossa (80 ml), kiehutettiin 45 minuuttia.
Liuos jäähdytettiin ja tehtiin alkaliseksi natriumhydrok-sidiliuoksella, ja uutettiin dikloorimetaanilla. Tavanomaisen orgaanisen faasin jatkokäsittelyn jälkeen saatiin 3,3 g otsikon yhdistettä öljynä, joka kiteytettiin fumaa-15 rihapolla etanolista. Sp. 128 - 130 °C.
Esimerkki 19 1-(4-fluorifenyyli)-6-metyylitio-3-[1-[2-[3-(2-pro-pyyli) -2-imidatsolidinon-l-yyli] etyyli] -4-piperidyyli] -1H-indoli, oksalaatti, 19a 20 Liuokseen, jossa oli 1-(4-fluorifenyyli)-6-(metyy- lisulfonyyli)-3-[4-piperidyyli]-lH-indolia 3e (11 g) di-(n-butyyli)eetterin (500 ml) ja THF:n (100 ml) seoksessa, lisättiin litiumaluminiumhydridiä (5,6 g). Seosta kiehutettiin 24 tuntia ja huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen ·' 25 jälkeen lisättiin THF:a (1 000 ml). Lopuksi lisättiin jäillä jäähdyttäen 10 %:sta veden THF-liuosta (500 ml). Kiinteä aine suodatettiin erilleen ja liuottimet haihdutettiin pois. Liuottamalla jäljelle jäänyt öljy dikloo-rimetaaniin ja sitten kuivaamisen ja liuottimen haihdutta-30 misen jälkeen, saatiin öljyä (9,4 g), joka sisälsi l-(4-’. fluorifenyyli)-(6-metyylitio)-3-(4-piperidyyli)-lH-indo- lia. Seosta, jossa oli näin saatu raaka reaktiotuote (9,4 g), 1-(2-kloorietyyli)-3-(2-propyyli)-2-imidatsolidi-nonia (7,6 g), kaliumkarbonaattia (7,6 g), KJ-kide ja me-35 tyyli-isobutyyliketonia (500 ml) , kiehutettiin yön ajan.
32 101223
Sitten reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen (500 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 m) . Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04) ja liuottimet haihdutettiin pois vakuumis-5 sa. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa (eluoitiin etyyliasetaatti/heptaa-ni-seoksella 3:1, jossa oli 4 % trietyyliamiinia). Lopuksi otsikon yhdiste 19a saostettiin oksalaattisuolanaan etanolista. Saanto: 0,09 g. Sp. 105 - 110 °C.
10 Esimerkki 20 1-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-3-[1-[2-[3-(2-propyy-li)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-2,3-dihydro-lH-indoli, dioksalaatti, 20a Jäljelle jäänyt öljy (19 g) , esimerkissä 5 saadun 15 1-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-3-[1-[2-[3-(2-propyyli)-2- imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indolin 5a kiteyttämisen jälkeen, puhdistettiin preparatiivisen HPLC-kromatografioinnin avulla (eluoitiin etyyliasetaat-ti/trietyyliamiini-seoksella 100:4), jolloin saatiin 3,5 g 20 otsikon yhdistettä öljynä. Dioksalaatti-suola 20a kiteytettiin asetonista. Saanto: 2,8 g. Sp. 85 - 89 °C. Esimerkki 21 (Menetelmä i) 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyy-25 li)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-2,3- dihydro-lH-indoli, oksalaatti 21a
Liuokseen, jossa oli 6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)- 3- [1-[2-[3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]- 4- piperidyyli]-lH-indolia 4a (2 g) trifluorietikkahapossa 30 (15 ml) , lisättiin natriumsyaaniboorihydridiä (1 g) . 2 ·. tunnin reaktion jälkeen huoneen lämpötilassa liuotin haih dutettiin pois vakuumissa ja lisättiin etyyliasetaattia (50 ml). Liuos pestiin kahdesti 2-norm, natriumhydroksidin vesiliuoksella (50 ml) , kuivattiin (vedetön Na2S04) ja 35 liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Raaka tuote puhdis- 33 1 0 1 2 2 3 tettiin kromatografioiraalla silikageeli-kolonnissa (eluoi-tiin etyyliasetaatti/heptaani-seoksella 3:1, jossa oli 4 % trietyyliamiinia). Lopuksi otsikon yhdiste saostettiin oksalaatti-suolanaan asetonista. Saanto: 0,5 g. Sp. 91 -5 100 °C.
Esimerkki 22 (välituote yhdistettä 41 varten) 1- (2-bentsyylioksietyyli)-3-(2-kloorietyyli)-2 -imidatsolidinoni, 22a 10 3-bentsyylioksipsropionihappoon (129,6 g), joka oli eetterissä (310 ml) ja N,N-dimetyyliformamidissa (4 ml) , lisättiin tionyylikloridia (155 ml). Liuosta kiehutettiin 2 tuntia, ja liuottimet ja ylimääräinen tionyylikloridi poistettiin haihduttamalla kuiviin vakuumissa. Saanto 15 132 g 3-bentsyylioksipropionihappokloridia öljynä. Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli näin valmistettua hap-pokloridia (132 g) asetonissa (450 ml) , lisättiin kylmä liuos, jossa oli natriumatsidia (48,5 g) vedessä (200 ml) 5 °C:ssa. Edelleen 5 °C:ssa 30 minuutin ajan sekoittamisen 20 jälkeen seos kaadettiin veteen ja tolueeniin, ja vesifaasi uutettiin kahdesti tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella. Kuivaamisen (magnesiumsulfaatti) jälkeen liuosta lämmitettiin hitaasti 85 °C:seen vesihauteella kunnes typen kehittyminen lakkasi. Liuotin ' 25 poistettiin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi 108,4 g 2-bentsyylioksietyyli-isosyanaattia öljynä. Seosta, jossa oli 2-bentsyylioksi-etyyli-isosyanaattia (10 g) ja dieta-noliamiinia (5,72 g) dikloorimetaanissa (60 ml) , kiehutettiin 2,5 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jäl-30 keen liuos pestiin suolaliuoksella. Kuivaamalla (magnesiumsulfaatilla) ja haihduttamalla liuotin pois saatiin 11,4 g N-(2-bentsyylioksietyyli)-N',N'-di-(2-hydroksietyy-li)-ureaa öljynä. Ureajohdannaisen (11,4 g) liuos dikloorimetaanissa (55 ml) jäähdytettiin 5 °C:seen, ja 10 °C:n 35 alapuolella olevassa lämpötilassa lisättiin tionyyliklori- 34 1 0 1 2 2 3 dia (8,3 ml). Lisäyksen jälkeen seosta kiehutettiin tunnin ajan ja annettiin sitten olla yön ajan huoneen lämpötilassa. Liuos pestiin kylmällä natriumvetykarbonaattiliuoksel-la ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin 5 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 1,1,1-trikloorietaaniin ja kiehutettiin 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos pestiin nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 10 6,6 g otsikon yhdistettä 22a öljynä.
Esimerkki 23 (Väliyhdiste menetelmää a varten, 2-alkyloituja 1-aryyli-indoleja) 1-(4-fluorifenyyli)-2-metyyli-lH-indoli, 23a 15 Liuokseen, jossa oli 2-karboksi-lH-indolia (50 g) DMF:ssa (600 ml), lisättiin kaliumhydroksidia (40 g) ja 4-fluorijodibentseeniä (90 g) . Kiehutettiin inertin N2-vir-ran suojaamana 6 tuntia. H20/DMF tislattiin pois, jolloin saavutettiin vakiona pysyvä kiehumispiste 148 °C. Huoneen 20 lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin eetteriä (500 ml) . Saostunut aine suodatettiin pois ja lisättiin vettä (500 ml). Liukenematon aine suodatettiin erilleen. Alkaaliseen vesifaasiin lisättiin etyyliasetaattia (500 ml) ja pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä laimeata ' 25 HCl:n vesiliuosta. Orgaanista faasia jatkokäsiteltiin, jolloin saatiin 2-karboksi-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indolia (41 g), joka suli 213 °C:ssa. Näin saatu karboksi-indoli (38 g) lisättiin varovaisesti suspensioon, jossa oli LiAlH4:ä (7,5 g) kuivassa THF:ssa (350 ml), sellaisella no-30 peudella, että lämpötila pysyi 50 °C:n alapuolella. Lopuk- • si seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 1,5 tuntia. Jäähdyttämi sen jälkeen lisättiin 5-mol. NaOH-liuosta voimakkaasti sekoittaen. Saostunut epäorgaaninen aine suodatettiin erilleen ja pestiin perusteellisesti dikloorimetaanilla. 35 Yhdistettyjen orgaanisten faasien kuiviin haihduttamisen 35 101223 jälkeen 1-(4 - fluorifenyyli)-2-hydroksimetyyli-lH-indoli (35 g) eristettiin kiteisenä tuotteena. Sp. 65 - 66 °C. Hydroksimetyylijohdannainen (35 g) liuotettiin etanoliin (600 ml) . Liuosta hydrattiin Parrin laitteessa 15-pro-5 senttisen Pd/C-katalyytin kanssa, 3 ik:n paineessa 20 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ja etanoli haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi raakaa otsikon yhdistettä 23a öljynä. Puhdistamalla eluoimalla (dikloorimetaaniheptaani-seoksen 1:1 ollessa eluenttina) silikageelin läpi saatiin 10 puhdasta 1-(4-fluorifenyyli)-2-metyyli-lH-indolia (18 g) kiteisebnä tuotteena. Sp. 43 °C.
Esimerkki 24
Yhdisteestä 23a valmistettiin menetelmin a) , b) ja d) seuraavia 2-metyyli-indoleja: 15 1-(4-fluorifenyyli)-2-metyyli-3-(1,2,3,6-tetrahydropyri- din-4-yyli)-lH-indoli, 24a, öljy; 1-(4-fluorifenyyli)-3- [1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)-etyyli] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yyli]-2-metyyli-1H-indoli, 24b, sp. 172 - 177 °C; 20 1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)- etyyli]-4-piperidyyli] - 2-metyyli-1H-indoli, 24c, sp. 182 °C.
Farmakologisia kokeita
Keksinnön yhdisteitä testattiin hyvin tunnetuin ja ” 25 luotettavin menetelmin. Testit olivat seuraavat ja tulok set on esitetty seuraavissa taulukoissa I ja II.
Quipazine-ehkäisy
Quipazine on 5-HT2-antagonisti, joka aiheuttaa rotissa pään nykintöjä. Koe on 5-HT2-antagonistisen vaikutuk-30 sen testi, jolla testataan kykyä ehkäistä pään nykintöjä.
Menetelmän ja koetuloksia muutamien viiteaineiden osalta ovat julkaisseet Arnt ym. (Drug Development Research, 16, 59 - 70, 1989).
Koeainetta injektoidaan ihonalaisesti 2 tuntia 35 tai annetaan suun kautta 24 tuntia ennen kuin anne- 36 1 0 1 2 2 3 taan quipazinea (6,8 mg/kg, s.c. dimaleaattia). Kunkin annosmäärän osalta käytetään neljää rottaa, Wistar (Mol:Wist)SPF-urosrottia, joiden paino on 170 - 240 g.
Kontrolliryhmä on mukana kunakin koepäivänä. Toistettaessa 5 testaus 2, 24 tuntia) kontrolliryhmä on kuitenkin sama. Quipazinen annon jälkeen rotat sijoitetaan yksilöllisesti havaintohäkkeihin ja pään nykinnät lasketaan 30 - 40 minuutin havaintoaikana quipazinen injektoinnin jälkeen. Lasketaan kunkin ryhmän pään nykintöjen kokonaislukumäärä 10 ja tulos kunkin annoksen osalta ilmoitetaan reaktiopro-senttina kontrolliryhmään verrattuna.
ED50-arvot lasketaan log-probit-analyysin avulla. Koe on uusittava jos pään nykintöjen keskimääräinen lukumäärä on pienempi kuin 9 kontrolliryhmässä.
15 Pergolidilla aiheutetun pyörimiskäyttäytymisen vas tainen vaikutus rotilla, joilla on toispuolisia 6-OHDA-vaurioita
Dopamiini (DA) D-2-agonistit aiheuttavat vastapuolista pyörimiskäyttäytymistä rotissa, joilla on 6-OHDA-20 vaurioita. DA D-2 -antagonisteilla on pergolidilla aiheutetun pyörimisen vastainen vaikutus. (Amt. J. and. J. Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 102, 349 - 354, 1984; Arnt. J. ja J. Hyttel, J. Neural. Transm. 67, 225 - 240, 1986) .
25 Käytetään Wistar-urosrottia (MolrWist), joiden pai no operaation ajankohtana on noin 200 g. Toispuolisia vaurioita aiheutetaan pentobarbitaalilla nukutettuihin rottiin injektoimalla 6-0HDa*HCl:a 9,7 μg/μl (vastaa 8 μg:aa vapaata emästä) neljässä minuutissa mustatumakkeen pään-30 puoleiseen kärkeen. Suolaliuokseen, jossa on askorbiini-happoa 0,2 mg/ml johdetaan kuplina N2:ä ja sitä pidetään jääkylmänä. Kokeet suoritetaan kun vakaat vastapuoliset pyörimisreaktiot pergolidin (0,05 ^moolia/kg, s.c.) suhteen on saavutettu. Pyörimisreaktio mitataan "rotometer"-35 rullilla. Ainoastaan sellaisia rottia käytetään, joilla 37 101223 ilmenee yli 400 täydellistä pyörähdystä 2 tunnin tarkkai-luaikana. Annos-vaste-käyrät saadaan vaihtelemalla koe- ja tarkkailuaikoja viikottain. Antagonisteja injektoidaan s.c. 2 tuntia ennen agonistia. Koerohdosten yksittäisten 5 annosten vaikutus lasketaan prosenttina tarkkailuaikojen keskimääräisestä vaikutuksesta viikkoa ennen ja viikko koeajan jälkeen kunkin rotan osalta. ED50-arvot lasketaan log-probit-analyysin avulla. Kunkin annoksen osalta käytetään neljää - kahdeksaa rottaa.
10 3H-prazosinin sitoutumisen ehkäisy a1-adrenergisiin reseptoreihin rotan aivoissa määritettiin in vitro Tällä menetelmällä määritetään 3H-prazosinin (0,25 nmoolia) sitoutumisen ehkäisy rotan aivoista saatujen kalvojen (ti-adrenergisiin reseptoreihin in vitro. Mene-15 telmä ja tulokset julkaisussa Hyttel & Larsen, J. Neuro-chem., 44, 1615 - 1622, 1985; Skarsfeldt & Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 125, 323 - 340, 1986.
Wister (Mol:Wist)-urosrotat (125 - 200 g) tapetaan ja leikataan aivokudosta ja punnitaan. Kudos homogenoidaan 20 (Ultra Turrax, 10 sek.) 10 ml:aan jääkylmää 50 nmolaarista tris-puskuria pH 7,7 (25 °C:ssa). Homogenaattia sentrifu-goidaan kahdesti nopeudella 20 000 g 10 minuutin ajan 4 °C:ssa, homogenoimalla pilleri uudelleen 10 ml:aan jääkylmää puskuria. Viimeinen pilleri homogenoidaan 400 vo-25 lyymiin (paino/til.) jääkylmää puskuria.
Inkubointiputkiin, joita pidetään kolmena kappaleena jäissä, pannaan 100 μΐ rohdoksen liuosta vedessä (tai vettä kokonaissidontaa varten) ja 4 000 μΐ kudossuspensio-ta (lopullinen kudospitoisuus vastaa 10 mg alkuperäistä 30 kudosta). Sitoutumiskoe käynnistetään lisäämällä 100 μΐ 3H-prazosinia (loppukonsentraatio 0,25 moolia) ja panemalla putket 25 °C:ssa olevaan vesihauteeseen. 20 minuutin inkuboinnin jälkeen näytteet suodatetaan vakuumissa (0 -50 mbaaria) Whatman GF/F-suodattimien (25 mm) läpi. Putket 3 5 huuhdellaan 5 ml :11a jääkylmää puskuria, jotka sen jälkeen 101223 kaadetaan suodattimille. Sen jälkeen suodattimet pestään 5 ml :11a puskuria. Suodattimet pannaan laskentapulloihin ja lisätään 4 ml sopivaa tuikenestettä (esim. Picofluor TM 15). Sen jälkeen kun on ravisteltu tunnin ajan ja va-5 rastoitu 2 tuntia pimeässä, radioaktiivisuuspitoisuus määritetään nestetuikelaskennan avulla. Spesifinen sitoutuminen saadaan vähentämällä epäspesifinen sitoutuminen kun läsnä on 1 μπιοοϋ prazosinia.
Sitoutumisen ehkäisyn määrittämiseksi käytetään 10 viittä rohdoskonsentraatiota kattaen 3 dekadia.
Mitatut cpm-arvot merkitään rohdoskonsentraatioon verrattuna puolilogaritmipaperille ja piirretään parhaiten sopiva S-muotoinen käyrä. IC50-arvo määritetään konsentraa-tiona, jossa sitoutuminen on 50 % kokonaissitoutumisesta 15 kontrollinäytteissä miinus epäspesifinen sitoutuminen kun läsnä on 1 μιηοοίϊ prazosinia.
3H-prazosin = [furoyyli-5-3H] -prazosin, valmistajlta New England Nuclear, spesifinen aktiivisuus noin 20 Ci/mmooli.
20 3H-ketanserinin sitoutumisen ehkäisy serotonin S2 (5-HT2) -reseptoreihin rotan aivokuoressa määritettiin in vitro. Tällä menetelmällä määritetään rohdosten kyky ehkäistä 3H-ketanserinin (0,5 nmoolia) sitoutumista serotonin S2 (5-HT2) -reseptoreihin rotasta saaduissa kalvoissa 25 in vitro. Menetelmä: Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126 - 129, 1987.
Wistar (Mol:Wist)-urosrotat (125 - 250 g) tapetaan ja leikataan aivokuorikudosta ja punnitaan. Kudos homogenoidaan (Ultra Turrax, 10 sek.) 10 ml:aan jääkylmää 30 50 nmolaarista tris-puskuria pH 7,7 (25 °C:ssa). Tässä \ vaiheessa käytetty sentrifuugi-lasiastia on huuhdeltu ult- raäänikäsittelemällä 10 minuuttia etanolissa. Homogenaat-tia sentrifugoidaan kahdesti nopeudella 20 000 g 10 minuuttia 4 °C:ssa, homogenoimalla pilleri uudelleen 39 101223 10 ml:aan jääkylmää puskuria. Viimeinen pilleri homogenoidaan 500 volyymiin (paino/til.) jääkylmää puskuria.
Inkubointiputkiin, joita pidetään kolmena kappaleena jäissä, pannaan 100 μΐ rohdoksen liuosta vedessä (tai 5 vettä kokonaissidontaa varten) ja 2 000 μΐ kudossuspen-siota (lopullinen kudospitoisuus vastaa 4 mg:aa alkuperäistä kudosta). Sitoutumiskoe käynnistetään lisäämällä 100 μΐ 3H-ketanseriniä (loppukonsentraatio 0,5 nmoolia) ja panemalla putket 37 °C:ssa olevaan vesihauteeseen. 30 mi-10 nuutin inkuboinnin jälkeen näytteet suodatetaan vakuumissa (0 - 50 mbaaria) Whatman GF/F-suodattimien (25 mm) läpi. Putket huuhdellaan 5 ml :11a jääkylmää puskuria, jotka sen jälkeen kaadetaan suodattimille. Sen jälkeen suodattimet pestään 2x5 ml :11a puskuria. Suodattimet pannaan lasken-15 tapulloihin ja lisätään 4 ml sopivaa tuikenestettä (esim. Picofluor TM 15). Sen jälkeen kun on ravisteltu tunni ajan ja varastoitu 2 tuntia pimeässä, radioaktiivisuuspitoisuus määritetään nestetuikelaskennan avulla. Spesifinen sitoutuminen saadaan vähentämällä epäspesifinen sitoutuminen 2 0 kun läsnä on 1 μιτιοοίί mianseriniä.
Sitoutumisen ehkäisyn määrittämiseksi käytetään viittä rohdoskonsentraatiota kattaen 3 dekadia.
Mitatut cpm-arvot merkitään rohdoskonsentraatioon verrattuna puolilogaritmipaperille ja piirretään parhaiten 25 sopiva S-muotoinen käyrä. IC50-arvo määritetään konsentraa-tiona, jossa sitoutuminen on 50 % kokonaissitoutumisesta kontrollinäytteissä miinus epäspesifinen sitoutuminen kun läsnä on 1 μτηοοίί mianseriniä.
3H-ketanserin = [etyleeni-3H] -ketanserin-hydroklo-30 ridi, valmistajalta New England Nuclear, spesifinen aktiivisuus 60 - 80 Ci/mmooli.
3H-spiperonen sitoutumisen ehkäisy dopamine D-2 reseptoreihin rotan aivojuoviossa määritettiin vitro. Tällä menetelmällä määritetään rohdosten teho ehkäistä 3H-spipe-35 ronen (0,5 nmoolia) sitoutuminen dopamiini D-2 -resepto- 40 101223 reihin rotan aivojuovion kalvoissa in vitro. Menetelmä ja tulokset: Hytten & Larsen J. NEurochem, 44, 1615 - 1622, 1985) .
Wistar (Mol:Wistar)-urosrotat (125 - 250 g) tape-5 taan ja juoviokudos leikellään ja punnitaan. Kudos homogenoidaan (Ultra Turrax, 10 sek.) 10 ml:aan jääkylmää 50 mmol. K-fosfaattipuskuria pH 7,4 (25 °C:ssa). Homoge- naattia sentrifugoidaan kahdesti nopeudella 20 000 g 10 min. 4 °C:ssa, homogenoimalla pilleri uudelleen 10 10 ml:aan jääkylmää puskuria. Viimeiset pillerit homoge noidaan 1 300 volyymiin (w/v) jääkylmää puskuria.
Inkubointiputkiin, joita pidetään kolmisin jäissä, pannaan 100 μΐ rohdosliuosta vedessä (tai vettä täydellistä sitoutumista varten) ja 4 000 μΐ kudossuspensiota (lo-15 pullinen kudospitoisuus vastaa 3,08 g:aa alkuperäistä kudosta) . Sitoutumiskoe käynnistetään lisäämällä 100 μΐ 3H-spiperonea (loppukonsentraatio 0,5 nmoolia) ja panemalla putket 37 °C:ssa olevaan vesihauteeseen. 10 minuutin inku-boinnin jälkeen näytteet suodatetaan vakuumssa (0 -20 50 mbaaria) Whatman GF/F-suodattimien (25 mm) läpi. Putket huuhdellaan 5 ml :11a jääkylmää puskuria, jotka kaadetaan sitten suodattimille. Sen jälkeen suodattimet pestään 2 x 5 ml :11a puskuria. Suodattimet pannaan laskentapulloihin ja lisätään 4 ml sopivaa tuikenestettä (esim. Picofluor 25 TM 15). Tunnin ravistelun ja 2 tunnin varastoinnin jälkeen pimeässä, radioaktiivisuuspitoisuus määritetään nestetui-kelaskennan avulla. Spesifinen sitoutuminen saadaan vähentämällä epäspesifinen sitoutuminen kun läsnä on 10 μπιοο1Ϊ3 6,7-ADTN:ää.
30 Sitoutumisen ehkäisyn määrittämiseksi käytetään viittä rohdoskonsentraatiota kattaen 3 dekadia.
Mitatut cpm-arvot merkitään rohdoskonsentraatioon verrattuna puolilogaritmipaperille ja piirretään parhaiten sopiva S-muotoinen käyrä. IC50-arvo määritetään konsentraa-35 tiona, jossa sitoutuminen on 50 % kokonaissitoutumisesta 4i 101223 kontrollinäytteissä miinus epäspesifinen sitoutuminen kun läsnä on 10 /immoolia 6,7-ADTN:ää.
3H-spiperone = [fenyyli-4-3H]-spiperone, valmistajalta Amersham International plc. England, spesifinen ak-5 tiivisuus 15 - 25 Ci/mmooli.
Taulukko I
6-substituoitujen tai 2-alkyyli-substituoitujen 1-aryyli-indolien ja l-aryyli-2,3-dihydroindolien farmakologinen 10 aktiivisuus in vitro
Yhdiste Sitoutuminen (IC50 nM) nro 3H Ket. 3H Spi. 3H Praz.
15 2 a 3,5 66 55 2b 1,9 67 4 a 15 130 70 4b i;4 4 c 2,9 280 91 4d 1,7 20 4 a 2.8 300 49 4! 11f 4 g 0.8 270 24 4 h 1/8 41 7,1 710 140 4| 40 1100 4k 9,0 600 5a 1 6 190 85 5 b 2,0 5C 16 2000 730 5d 18 5 β 34 5f 35 30 5g 32 T 5h i'2 51 8,6 1100 5| 13 1500 6 a 2,7 81 6b 2,7 180 76 35 9 a 1,8 300 76 101223 9 b 2,6 9c 12 9d 1,9 150 9 Θ 6,4 5 9f 2,5 9fl 6,2 9h 1,6 91 2.2 9) 11 9k 4,0 10 91 1'3 12a 6,2 13a 4,4 270 110 15a 2,0 500 120 15b 6,7 2500 15c 2,6 1000 330 15d 9.3 4500 is 15e 7,6 3500 15f 2.5 730 370 15g 11 3200 670 15h 6,0 620 450 151 150 3200 15 j 3,7 300 120 20 15k 4,5 15m 4.4 410 17a 4,6 18a 2,5 19a 3,2 20a 5,3 180 25 218 9'6 24b 1,0 24c 0,69 380 61 ritanserin 0,40 12 47 ICI 169369 15 490 300 30 sertindole (Lu 23-174) 0,72 4,1 3,4 'I Lu 21-152 1.4 2,6 7.6 101223
Taulukko II
6-substituoitujen tai 2-alkyyli-substituoitujen 1-aryyli- indolien ja l-aryyli-2,3-dihydroindolien farmakologinen 5 aktiivisuus in vivo
Quipazine-ehkäisy Pergolide EDcq (umol/kg) rot.-eh-
Yhdiste käisy nro___2 t (se) 24 t (po)__2 t (se) 4ΪΪ (VH ÖJÖ6 >17 4 b 0.06 >23 υ 4 g 0,02 0f04 >24 5 a 0.04 0,11 >18 5f 0,12 0,04 >42 6 b 0,04 9b 0,12 <0,14 15a 0,01 15 15] 0,08 20a 0,49 ritanserin 0,08 0,98(sc,) >21 IC1169369 >3,6 et et sertindole (Lu 23-174) 0,04 0.04 7,2 20 Lu 21-152 0,02 0.10.02 et: ei testattu
Taulukon I in vitro-arvojen perusteella on ilmeis-25 tä, että uudet indoli- ja 2,3-dihydroindolijohdannaiset yleensä sitoutuvat tehokkaasti 5-HT2-reseptoreihin na-nomolaarisin affiniteetein. Vastaavilla 5-substituoiduil-la indoleilla, kuten on paljastettu US-patentissa nro 4 710 500, on myöskin suuret affiniteetit 5-HT2-reseptorei-30 hin. Lu 21-152 (l-(4-fluorifenyyli)-3-[4-(2-hydroksietyy-·: li)-l-piperatsinyyli]-5-trifluorimetyyli-lH-indoli) ja sertindole (Lu 23-174 (5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[ 1— [2— (2-imidatsolidinon-l-yyli )etyyli] -4-piperidyyli] -1H-indoli)) on esitetty esimerkkeinä sellaisista 5-substi-35 tuoiduista johdannaisista. Sijoittamalla sopivia substi- .. 101223 44 tuentteja indoli- tai 2,3-dihydroindolirenkaan 6-asemaan tai sopivia alkyylisubstituentteja 2-asemaan, taulukon I perusteella näyttää siltä, että in vitro -affiniteetti keskeisten dopamiini D-2 - ja keskeisten noradrenergisten 5 c^-reseptorien osalta on voimakkaasti heikentynyt. On saatu selektiivisyyssuhteita D-2/5-HT2-reseptori-affiniteettien osalta, jotka ovat suurempia kuin noin 2 0 ja 0^/5-HT2-reseptori-affiniteettien osalta suhteita, jotka ovat suurempia kuin noin 20 ja jopa useimpien yhdisteiden osalta suu-10 rempia kuin 100 ja vastaavasti 50, jotka ovat ainakin yhtä hyviä kuin suhteet, joita on saatu standardi 5-HT2 - antagonistien ritaserinin ja ICI 169369:n osalta. Taulukossa II esitettyjen arvojen perusteella (quipazine-inhibointi) on ilmeistä, että uusilla indoliyhdisteillä on voimakas 15 keskeinen 5-HT2-antagonistinen vaikutus, suun kautta annettuna hyvän höytyosuuden ja pitkän vaikutuksen kestoajan kera. Kuitenkin, päinvastoin kuin 5-substituoiduilla indo-leilla, joita on kuvattu US-patentissa 4 710 500, jotka myöskin olivat tehokkaita keskeisiä 5-HT2-antagonisteja in 20 vivo, kaavan I mukaisilla uusilla 6-substituoiduilla johdannaisilla ei ilmene mitään keskeistä antidopaminer-gistä aktiivisuutta in vivo, mitattuna pergolidilla aiheutettujen pyörimisten ehkäisvyn avulla rotilla, joilla on toispuolisia 6-OHDA-vaurioita (taulukko II), joka koe on 25 äärimmäisen herkkä koe dopamine D-2-antagonistisen aktii visuuden osalta in vivo (Arnt, J. ja J. Hyttel, J. Neural. Transm. 67, 225 - 240, 1986).
Formulointies imerkkejä
Farmaseuttisia seosmuotoja voidaan valmistaa alan 30 tavanmukaisin menetelmin.
Esimerkiksi: Tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivista aineosaa tavallisten apuaineiden ja/tai laimentimien kanssa ja puristamalla seos sen jälkeen tavallisessa tabletointikoneessa. Esimerkkejä apuaineista 35 tai laimentimista ovat: maissitärkkelys, perunatärkkelys, 45 101223 talkki, magnesiumstearaatti, gelatiini, laktoosi, hartsit ja näiden kaltaiset aineet. Voidaan käyttää mitä tahansa muita apuaineita tai lisäaineita, joita tavallisesti käytetään sellaisiin tarkoituksiin, kuten väriaineita, maus-5 teaineita, säilytysaineita jne., edellyttäeän, että ne ovat aktiivisten aineosien kanssa sekoittuvia.
Injektointeja varten voidaan valmistaa liuoksia liuottamalla aktiivinen aineosa ja mahdolliset lisäaineet osaan injektointiin soveltuvaa liuotinta, ensisijaisesti 10 steriiliin veteen, säätämällä liuos haluttuun tilavuuteen, steriloimalla liuos ja täyttämällä sopiviin ampulleihin tai pieniin lääkepulloihin. Mitä tahansa sopivaa lisäainetta, jota tavallisesti alalla käytetään, voidaan lisätä, kuten osmoottista painetta säätäviä aineita, säilytysai-15 neita, antioksidantteja, jne.
Tyypillisiä esimerkkejä formulointiresepteistä ovat seuraavat: 1) Tabletit, jotka sisältävät 5 milligrammaa yhdistettä 5a vapaaksi emäkseksi laskettuna: 20
Yhdiste 5a 5 mg
Laktoosi 18 mg
Perunatärkkelys 27 mg
Ruokosokeri 58 mg , 25 Sorbitoli 3 mg
Talkki 5 mg
Gelatiini 2 mg
Povidone 1 mg
Magnesiumstearaatti 0,5 mg 30 2) Tabletit, jotka sisältävät 50 milligrammaa yhdistettä 4a vapaaksi emäkseksi laskettuna: 46 1 0 1 2 2 3
Yhdiste 4a 50 mg
Laktoosi 16 mg
Perunatärkkelys 45 mg
Ruokosokeri 106 mg 5 Sorbitoli 6 mg
Talkki 9 mg
Gelatiini 4 mg
Povidone 3 mg
Magnesiumstearaatti 0,6 mg 10 3) Siirappi, joka sisältää millilitraa kohden:
Yhdistettä 5a 10 mg
Sorbitolia 500 mg 15 Traganttia 7 mg
Glyseriiniä 50 mg
Metyyli-parabeenia 1 mg
Propyyli-parabeenia 0,1 mg
Etanolia 0,005 ml 20 Vettä ad 1 ml 4) Injektioliuos, joka sisältää millilitraa kohden:
Yhdistettä 4a 50 mg 25 Etikkahappoa 17,9 mg
Steriiliä vettä ad. 1 ml 5) Injektioliuos, joka sisältää millilitraa kohden: 30 Yhdistettä 5a 10 mg : Sorbitolia 42,9 mg
Etikkahappoa 0,63 mg
Natriumhydroksidia 22 mg
Steriiliä vettä ad 1 ml.

Claims (6)

47 101223
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 6-substituoitujen tai 2-alkyyli-5 substituoitujen indoli- tai 2,3-dihydroindolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, f \ Ar 15 jossa kaavassa Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai trifluorimetyylillä, tai heteroaromaatti-nen ryhmä, joka on 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-furanyyli, 3-furanyyli, 2-oksatsolyyli, 2-imidatsolyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli; 20 katkoviiva indolirenkaassa tarkoittaa mahdollista sidosta; X on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkok-si, hydroksi, alempi alkyylitio, alempi alkyylisulfonyyli, alempi alkyyli- tai dialkyyliamino, syaani, trifluorime-tyyli tai trifluorimetyylitio;
25 X' on vety tai halogeeni, tai X ja X' ovat liittyneet toisiinsa, niin että ne muodostavat 5 - 7-jäsenisen karbosyklisen renkaan; R1 on vety tai alempi alkyyli, sillä edellytyksellä, että kun X on vety tai fluori, niin R1 ei ole vety; 30. on typpi- tai hiiliatomi ja kun Y on hiiliatomi, niin Y:stä lähtevä katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta; R on vety tai alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, joka voi olla esteröity alifaat- 48 101223 tisella karboksyylihapolla, jossa on 2 - 24 hiiliatomia, tai R on ryhmä, jonka kaava on Zv / \ -, 5 /V ta. f C - (CHgJn-N — C—V1 w 1a w lb joissa n on kokonaisluku 2-6; 10. on happi tai rikki; U on typpi tai hiili; Z on — (CH2 )b— , jossa m on 2 tai 3, tai Z on -CH=CH-; V on happi, rikki, CH2 tai NR2, jossa R2 on vety tai 15 alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmäl- lä, tai R2 on sykloalkyylimetyyliryhmä; VI on ryhmä OR4, CH3 tai N-(R5)R6, jossa R4, R5 ja R6 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; ja R3 on vety tai alempi alkyyli, 20 tunnettu siitä, että a) indolijohdannainen, jonka kaava on seuraava: "ΧΧλ ...
25 X 7 Rl Ar jossa R1, X, X' ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 4-piperidonin kanssa, jonka kaava on: 30 0=f N-R HI jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) tetrahydropyridyylirenkaan kaksoissidos yhdis-35 teessä, jonka kaava on 49 1 0 1 2 2 3 /\ ,N”R Xxi iv.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ar on 4-fluorifenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 35 nen yhdiste, jossa Y on -CH-. 52 1 0 1 2 2 3
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä, jonka kaava on 5 ΓΛ -{CH2)2-N NR2 H O jossa R2 tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, edullisesti vetyä tai isopropyyliä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on Cl, Br, CF3, tai CH3 ja/tai X' on vety tai Cl.
5 X^^> R· Ar jossa R1, X, X', Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai c) yhdiste, jonka kaava on 10 (' \ χν .Y N-R YVY w v. x'^^'V^r, H 15 jossa R1, X, X’, Y, R ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Ar-hal VI 20 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja "hai" on halogeeni (Cl, Br tai I) metalli-katalyytin läsnä ollessa, tai d) yhdiste, jonka kaava on r\
25 X\ Λ N-H YY f vn X-^V H’ Ar jossa R1, X, X’, Y, Ar ja katkoviivat tarkoittavat samaa 30 kuin edellä, alkyloidaan alemmalla alkyylihalogenidilla, alkyylimesylaatilla tai -tosylaatilla, epoksidilla, jonka kaava on HjC CHR. O jossa R’ on vety, metyyli tai etyyli, tai halogenidilla, 35 jonka kaava on 5° 101223 /Z\ R3 haHCH2)n-li y tai I \X hai-(CH2)n-N—C—V1 C II i, V1U a w Vl11 b 5 joissa U, Z, V, V1, W, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja "hai" on kloori, bromi tai jodi, tai e) indoksyyliesteriä, jonka kaava on x , COOCHg Ar jossa X, X' ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, kuumen-15 netaan epäorgaanisen suolakatalyytin läsnä ollessa, minkä jälkeen kuumentamista jatketaan piperatsiinijohdannaisen läsnä ollessa, jonka kaava on /—\ H-N N-R XI 20 > ' jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai f) aminoalkyylijohdannainen, jonka kaava on x'v Y N— (CH2)n - NH - R3 is Τη—\ xv R1 Ar jossa R1, X, X', Y, Ar, n, R3 ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan käyttämällä asylointiaineena 30 karboksyylihappohalogenidia, anhydridiä tai seka-anhydri-• diä, karbamyyli- tai tiokarbamyylikloridia, isosyanaattia, isotiosyanaatteja tai substituoitua klooriformiaattia, tai g) välituotejohdannaiselle, jonka kaava on /—\
35 X* /Y\_/N“(CH2)" ‘NH *(CH2)m *NH *RZ Jt JL 1 XVI Ar si 101223 jossa R1, X, X', Y, Ar, n, R2, m ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, suoritetaan renkaansulkemisreaktio käyttämällä ureaa, fosgeenia, tiofosgeenia tai rikkihiiltä karbonyyli- tai tiokarbonyyliryhmän liittämiseksi ryhmän 5 la heterosykliseen renkaaseen, tai h) välituotejohdannaiselle, jonka kaava on OR' ,CH CH2 'OR' 10 v. /} \ I X xz^v_yX N~(CH2)n - N - CONHR2 Il I \ '— XVII Ar 15 jossa R1, X, X', Y, Ar, n, R2 ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on alempi alkyyli tai alkenyyli tai on osana renkaassa muodostaen etyleeni- tai propylee-nisillan, tai i) 2,3-kaksoissidos 3-piperidyyli-indolissa, jonka 20 kaava on χ* J N-R jfji jf XVIII '25 Ar jossa R1, X, X', Ar, R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
6. Patenttivaatimusten 2, 3, 4 ja 5 mukainen mene-15 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloo-ri-l-(4-fluorifenyyli )-3- [1- [2- [3— (2-propyyli )-2-imidatso-lidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli tai 1-(4-f luorifenyyli)-6-metyyli-3-[ 1-[2-[3-( 2-propyyli)-2-imidat-solidinon-1-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli. 53 101223
FI913194A 1990-07-02 1991-07-01 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitujen tai 2-alkyylisubstituoitujen indoli- tai 2,3-dihydroindolijohdannaisten valmistamiseksi FI101223B1 (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK158590A DK158590D0 (da) 1990-07-02 1990-07-02 Indolderivater
DK158590 1990-07-02
SG19895 1995-02-07
SG19895A SG19895G (en) 1990-07-02 1995-02-07 Novel indole derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI913194A0 FI913194A0 (fi) 1991-07-01
FI913194A FI913194A (fi) 1992-01-03
FI101223B true FI101223B (fi) 1998-05-15
FI101223B1 FI101223B1 (fi) 1998-05-15

Family

ID=26065925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913194A FI101223B1 (fi) 1990-07-02 1991-07-01 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitujen tai 2-alkyylisubstituoitujen indoli- tai 2,3-dihydroindolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5216001A (fi)
EP (1) EP0465398B1 (fi)
JP (1) JP3057109B2 (fi)
KR (1) KR950010163B1 (fi)
AT (1) ATE115576T1 (fi)
AU (1) AU644186B2 (fi)
CA (1) CA2045955C (fi)
DE (1) DE69105839T2 (fi)
DK (2) DK158590D0 (fi)
ES (1) ES2064973T3 (fi)
FI (1) FI101223B1 (fi)
GR (1) GR3015286T3 (fi)
HK (1) HK52195A (fi)
IE (1) IE65339B1 (fi)
IL (1) IL98495A (fi)
NO (1) NO178191C (fi)
NZ (1) NZ238757A (fi)
PT (1) PT98168B (fi)
SG (1) SG19895G (fi)
ZA (1) ZA915110B (fi)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
DK36291D0 (da) * 1991-03-01 1991-03-01 Lundbeck & Co As H Anvendelse af piperidylsubstituerede indolderivater til behandling af kognitive lidelser
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK206591D0 (da) * 1991-12-23 1991-12-23 Lundbeck & Co As H Behandling af psykoser
US5599774A (en) * 1992-01-22 1997-02-04 Imperial Chemical Industries Plc N-arylindoles and their use as herbicides
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
AU675964B2 (en) * 1992-08-05 1997-02-27 John Wyeth & Brother Limited Amide derivatives
TW251284B (fi) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
CZ59996A3 (en) * 1993-08-31 1996-06-12 Pfizer 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
DK139593D0 (da) * 1993-12-16 1993-12-16 Lundbeck & Co As H Compounds
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
NZ305166A (en) * 1995-03-20 1998-12-23 Lilly Co Eli 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles; preparation and medicaments
KR100466955B1 (ko) * 1996-02-26 2005-06-10 에자이 가부시키가이샤 항종양제함유조성물
GB9700895D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
GB9805716D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9815317D0 (en) * 1998-07-15 1998-09-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816263D0 (en) 1998-07-24 1998-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
DK1140919T3 (da) * 1999-01-07 2002-12-30 Wyeth Corp 1,4-Disubstituerede cyclohexanderivater til behandling af depression
JP4597386B2 (ja) * 1999-04-21 2010-12-15 エヌピーエス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−ｈｔ６親和性を有するピペリジン−インドール化合物
US6281207B1 (en) * 1999-09-15 2001-08-28 Reed Richter Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine
IL163992A0 (en) * 2002-03-27 2005-12-18 Lundbeck & Co As H Method for manufacture of sertindole
WO2020081257A1 (en) 2018-10-05 2020-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
UY38696A (es) 2019-05-14 2020-11-30 Vertex Pharma Moduladores de alfa-1 antitripsina
CA3229361A1 (en) * 2021-08-20 2023-02-23 Abdelmalik Slassi 3-cycloamino-indole compounds as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (fi) * 1959-09-25 1900-01-01
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
US4358456A (en) * 1980-05-03 1982-11-09 John Wyeth & Brother Limited Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0465398A2 (en) 1992-01-08
IE65339B1 (en) 1995-10-18
NO912301L (no) 1992-01-03
AU644186B2 (en) 1993-12-02
DK0465398T3 (da) 1995-05-22
KR920002586A (ko) 1992-02-28
GR3015286T3 (en) 1995-06-30
DE69105839D1 (de) 1995-01-26
ES2064973T3 (es) 1995-02-01
FI913194A (fi) 1992-01-03
ATE115576T1 (de) 1994-12-15
NZ238757A (en) 1993-08-26
US5216001A (en) 1993-06-01
CA2045955C (en) 2002-08-27
NO912301D0 (no) 1991-06-14
PT98168B (pt) 1998-12-31
ZA915110B (en) 1992-05-27
DE69105839T2 (de) 1995-04-27
DK158590D0 (da) 1990-07-02
NO178191B (no) 1995-10-30
AU8014491A (en) 1992-01-02
IL98495A (en) 1995-06-29
SG19895G (en) 1995-08-18
JP3057109B2 (ja) 2000-06-26
KR950010163B1 (ko) 1995-09-11
PT98168A (pt) 1992-05-29
NO178191C (no) 1996-02-07
FI101223B1 (fi) 1998-05-15
EP0465398A3 (en) 1992-03-04
EP0465398B1 (en) 1994-12-14
FI913194A0 (fi) 1991-07-01
CA2045955A1 (en) 1992-01-03
IL98495A0 (en) 1992-07-15
HK52195A (en) 1995-04-13
JPH04253976A (ja) 1992-09-09
IE912000A1 (en) 1992-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI101223B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitujen ta i 2-alkyylisubstituoitujen indoli- tai 2,3-dihydroindolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0376607B1 (en) Piperazinyl derivatives
RU2160736C2 (ru) Производные индола и их физиологически приемлемые соли и сольваты, способы их получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста &#34;5-нт1-подобного&#34; рецептора, и способ его получения
EP0200322B1 (en) Heterocyclic compounds
US5393761A (en) 3-arylindole compounds
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP2004516321A (ja) 精神医学及び神経障害の治療に有用な３−インドリン誘導体
US5457115A (en) Indole derivatives
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
AU2001273881B8 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
Perregaard et al. Selective, centrally acting serotonin 5-HT2 antagonists. 1. 2-and 6-substituted 1-phenyl-3-(4-piperidinyl)-1H-indoles
KR101471987B1 (ko) 일정한 ｃｎｓ-관련 질환을 치료하기 위한 2-알킬-인다졸 화합물
JP2004501912A (ja) Ｃｎｓ障害の治療に有用なインドール誘導体
WO2001021614A1 (en) 5-aminoalkyl and 5-aminocarbonyl substituted indoles
MXPA02012149A (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
SK402003A3 (en) Indole derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use