DE69105839T2

DE69105839T2 - Neue Indolderivate.

Info

Publication number: DE69105839T2
Application number: DE69105839T
Authority: DE
Inventors: Kim Andersen; Klaus Peter Boegesoe; Henrik Pedersen; Jens Kristian Perregaard
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1990-07-02
Filing date: 1991-06-24
Publication date: 1995-04-27
Anticipated expiration: 2011-06-25
Also published as: ZA915110B; NO178191B; EP0465398A3; JP3057109B2; FI101223B1; FI913194A0; DK0465398T3; ES2064973T3; PT98168A; IE65339B1; AU644186B2; ATE115576T1; GR3015286T3; KR950010163B1; IE912000A1; DK158590D0; FI913194A; NZ238757A; SG19895G; JPH04253976A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-substituierte und/oder 2-alkyl-substituierte Indol- und 2,3-Dihydroindol-Derivate und ihre Säure-Additionssalze mit starker und lang anhaltender zentralen Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5 HT)-Aktivität mit spezifischer Bindung an 5-HT&sub2;-Rezeptoren. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser Derivate für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, wie vorzugsweise für die Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Schlafstörungen, Migräne, Schizophrenie (Behandlung der negativen Symptome) und der Parkinson-Krankheit mit einem geringen Maß unerwünschter Nebenwirkungen, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die neuen Indol- und 2,3-Dihydroindol-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung werden dargestellt durch die folgende Formel :
wobei Ar ein Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, niederen Alkyl-Gruppen, niederen Alkoxy-Gruppen, Hydroxy-Gruppe, Trifluormethyl-Gruppe und Cyano-Gruppe, oder eine heteroaromatische Gruppe, vorzugsweise die 2-Thienyl-, die 3-Thienyl-, die 2-Furanyl-, die 3-Furanyl-, die 2-Oxazolyl-, die 2-Imidazolyl-, die 2-Pyridyl-, die 3-Pyridyl- oder die 4-Pyridiyl-Gruppe, ist;
wobei die gepunktete Linie in dem Indolring eine mögliche Bindung anzeigt;
wobei X Wasserstoff, ein Halogen, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe, eine niedere Alkylthio-Gruppe, eine niedere Alkylsulfonyl-Gruppe, eine niedere Alkyl- oder Dialkylamino-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Trifluormethyl-Gruppe oder eine Trifluormethylthio-Gruppe ist;
wobei X' ein Substituent ist, wie er unter den X-Substituenten oben definiert ist; oder
wobei X und X' unter Bildung eines 5 - 7-gliedrigen carbocyclischen Ringes miteinander verbunden sind;
wobei R¹ Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls mit einer oder mit zwei Hydroxy-Gruppen substituiert ist, unter der Voraussetzung, daß R¹ nicht Wasserstoff ist, wenn X Wasserstoff oder Fluor ist;
wobei Y N, C oder CH ist;
wobei die gepunktete Linie, die von Y ausgeht, eine Bindung anzeigt, wenn Y C ist;
wobei R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe oder eine Cycloalkylmethyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls mit ein oder mit zwei Hydroxy-Gruppen substituiert ist, wobei vorliegende Hydroxy- Gruppen gegebenenfalls mit einer aliphatischen Carbonsäure mit insgesamt zwei bis vierundzwanzig Kohlenstoff-Atomen verestert ist; oder
wobei R eine der beiden Gruppen mit den Strukturen 1a und 1b ist:
wobei n eine ganze Zahl von 2 - 6 ist;
wobei W Sauerstoff oder Schwefel ist;
wobei U N oder CH ist;
wobei Z -(CH&sub2;)m- mit m = 2 oder 3, -CH=CH-, -COCH&sub2;-, -CSCH&sub2;- oder 1,2-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen oder einer Trifluormethyl-Gruppe, ist;
wobei V Sauerstoff, Schwefel, CH&sub2; oder NR² ist, wobei R² Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkenyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mit zwei Hydroxy-Gruppen, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethyl- Gruppe ist;
wobei V¹ OR&sup4;, SR&sup4;, CHR&sup4;R&sup5; oder NR&sup4;R&sup6; ist;
wobei R³ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkenyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mit zwei Hydroxy-Gruppen, oder eine Cycloalkyl-Gruppe ist;
wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander aus den R³-Substituenten ausgewählt sind; und
wobei R&sup6; wie oben R² definiert ist.
Auch die Stereoisomeren und die Vorstufen der Wirkstoffe der 6-substituierten oder 2-alkyl-substituierten 2,3-Dihydroindol- Derivate der Formel I sind durch diese Erfindung mit umfaßt.
Die Begriffe niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- und niedere Alkylsulfonyl-Gruppe bezeichnen solche geradkettigen oder verzweigten Gruppen, die insgesamt 1 - 4 Kohlenstoff-Atome aufweisen. Beispiele für solche Gruppen sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl- 2-Propyl, 2-Methyl-1-Propyl, Methoxy, Ethoxy, 1-Propoxy, 2- Propoxy, Methylthio, Ethylthio, 1-Propylthio, 2-Propylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder dergleichen.
Cycloalkyl ist eine Gruppe, die 3 - 8 Kohlenstoff-Atome enthält.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die Säure-Additionssalze der Erfindung sind pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden.
Beispiele solcher organischer Salze sind Salze mit der Malein-, der Fumar-, der Benzoe-, der Ascorbin-, der Embon-, der Bernstein-, der Oxal-, der Bis-Methylensalicyl-, der Methansulfon-, der Ethandisulfon-, der Essig-, der Propion-, der Wein-, der Salicyl-, der Zitronen-, der Glucon-, der Milch-, der Äpfel-, der Mandel-, der Zimt-, der Citracon-, der Asparagin-, der Stearin-, der Palmitin-, der Itacon-, der Glycol-, der p-Aminobenzoe-, der Glutamin-, der Benzolsulfon- und der Theophyllin-Essigsäure sowie der 8-Halogentheophylline wie zum Beispiel 8-Bromtheophyllin. Beispiele für anorganische Salze sind solche der Salzsäure, der Bromwasserstoffsäure, der Schwefelsäure, der Sulfaminsäure, der Phosphorsäure und der Salpetersäure.
Vorstufen der Wirkstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung können herkömmliche Ester mit freien Hydroxy-Gruppen sein, oder, insbesondere wenn die Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, wobei W Sauerstoff und V > NR² sind, wobei R² Wasserstoff ist, kann die Vorstufe des Wirkstoffes durch Acylierung des Stickstoff-Atoms der V-Gruppe gebildet werden und wird dementsprechend dargestellt durch die Formel I,
wobei W Sauerstoff und V > NR2' sind,
wobei R2' die Gruppe -(C=A)-B bezeichnet,
wobei A O, S oder NRa ist,
wobei Ra Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eine Phenyl- Gruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenen, Trifluormethyl, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-Gruppen und der Cyano-Gruppe;
wobei B eine Gruppe Rb ist, die eine Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe mit insgesamt bis zu vierundzwanzig Kohlenstoff-Atomen, oder eine Cycloalkyl-Gruppe gegebenenfalls substituiert mit ein oder mit zwei Hydroxy-Gruppen eine Phenyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mit mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenen, Trifluormethyl, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-Gruppen oder der Cyano- Gruppe, ist oder
wobei B QRb' ist, wobei Q O oder S ist, und wobei Rb' einer der oben für Rb definierten Substituenten ist; oder
wobei B NRcRd ist, wobei Rc und Rd unabhängig voneinander entweder Wasserstoff oder einer der oben für Rb definierten Substituenten ist.
Obgleich die letzteren Vorstufen der Wirkstoffe keine Ester sind, hat man gefunden, daß sie ordentlich zerfallen und die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung über einen erwünschten verlängerten Zeitraum freisetzen, wenn sie als eine Depot-Formulierung in einem geeigneten Öl wie Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, Olivenöl, etc. oder in synthetischen Estern von Fettsäuren und Glycerin oder Propylenglycol, z. B. Viscoleo , parenteral verabreicht werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Indol-Derivate, wobei:
Ar ein Phenylrest ist, der mit Halogen substituiert ist, besonders bevorzugt der 4-Fluorphenyl-Rest;
R eine Gruppe
ist, wobei R² wie oben defi niert ist, und wobei R² besonders bevorzugterweise Wasserstoff oder Isopropyl ist;
X ausgewählt ist aus -Cl, -Br, -CF&sub3; und -CH&sub3;; und/oder X' H oder Cl ist.
Ein anderer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend zumindestens eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze oder eine Vorstufe ihrer Wirkstoffe als aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner bereitzustellen.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze oder einer Vorstufe ihrer Wirkstoffe für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems wie Angstzustände, Depressionen, Schlafstörungen, Migräne, negativen Symptome der Schizophrenie und die Parkinson-Krankheit (Parkinsonsches Syndrom) zur Verfügung zu stellen.
Schließlich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Derivats mit der allgemeinen Formel I zur Verfügung, wobei das Verfahren nachfolgend beschrieben wird.
Verbindungen, die ähnliche Strukturen wie die Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung haben, sind in unserem US-Patent 4 710 500 (entsprechend dem EP-Patent 0 200 322) beschrieben, wo eine allgemeine Formel offenbart ist, die die entsprechenden 1-Arylindole, gegebenenfalls substituiert in dem Benzo-Anteil des Indol-Ringsystems, abdecken. Von diesen Verbindungen wird festgestellt, daß sie wirksame und lang anhaltende Dopamin-antagonistische und/oder 5-HT&sub2;-antagonistische Aktivitäten haben.
Obwohl jedoch die 6-substituierten 1-Arylindole der Erfindung in der allgemeinen Formel des US-Patentes enthalten sind, sind keine an der 6-Position substituierten Verbindungen speziell offenbart worden. 2-alkylierte 1-Arylindole sind durch die allgemeine Formel dieses US-Patentes nicht abgedeckt.
Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß durch Einführung bestimmter Substituenten in die 6-Position des Indol- Rings oder durch Einführung von niederen Alkyl-Gruppen in die 2-Position des Indol-Ringes, eine dopaminergene (D-2) und noradrenergene (α&sub1;) Blockade praktisch abwesend sind, während diese Derivate immer noch sehr wirksame und lang anhaltende zentral wirkende 5-HT&sub2;-Antagonisten sind. Selbst mit einem Substituenten, der in der 5-Position bleibt, hat sich für die Indole der vorliegenden Erfindung herausgestellt, daß sie für das serotonergene System selektiv sind. Nur einige Verbindungen mit diesem pharmakologisch einmaligen Profil sind aus der Literatur bekannt. Solche Verbindungen umfassen Ritanserin, Seganserin, ICI 169369, ICI 170809, Sergolexol und MDL 11939. Diese Verbindungen gehören sehr verschiedenen chemischen Struktur-Klassen an. Ritanserin und Seganserin sind 4,4-Diphenyl-methylen-1-heteroarylethyl-substituierte Piperidine. Die MDL-Verbindung ist ein ähnliches 4-Phenylmethyl-1-phenylethylpiperidin-Derivat. Die ICI-Verbindungen sind 3-Phenylchinolin- Derivate, wohingegen Sergolexol zu der Ergolin-Klasse der Verbindungen zählt. Die Indol und 2,3-Dihydroindol-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung sind von diesen bekannten 5-HT&sub2;-antagonistischen Verbindungen bezüglich ihrer chemischen Struktur sehr verschieden.
Vor kurzem hat es Hinweise für verschiedene klinische Effekte von 5-HT&sub2;-Antagonisten gegeben. Zum Beispiel kann auf die folgenden Literaturstellen verwiesen werden:
Es ist gezeigt worden, daß der selektive 5-HT&sub2;-Antagonist Ritanserin ein Antidepressivum ist und depressive Symptome der Schizophrenie verbessert (E. Klieser, W.H. Strauss; Pharmacopsychiat. 21 (1988), Seiten 391 - 393). Außerdem ist gezeigt worden, daß er in einem Tierversuch Wirkungen zeigt, die an die Aktivität von angstlösenden Wirkstoffen erinnert (F.C. Colpart et al.; Psychopharmacology (1985) 86; 303 - 305). Außerdem ist auch noch gezeigt worden, daß Ritanserin die Qualität des Schlafes verbessert (P.A.J. Janssen; Pharmacopsychiat. 21 (1988) 33 - 37).
Darüberhinaus ist bekannt, daß 5-HT bei Migräne-Anfällen beteiligt ist. Die Verbindungen zwischen 5-HT und Migräne-Anfällen sind vielfach und legen eine Anzahl von Mechanismen nahe, wodurch 5-HT involviert sein kann (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; Mai 1991). Verschiedene 5-HT&sub2;-Antagonisten wie Sergolexol (vergleiche z. B. Pharma Projects, Mai 1991, 1359 - 1365) sind als Anti-Migränemittel in klinischen Versuchen. Studien des Serotonin- und mäßigen Dopamin-Rezeptor-Antagonisten Setoperon deuten an, daß die Blockade der 5-HT&sub2;-Rezeptoren mit der Verbesserung von negativen Symptomen der Schizophrenie (Ceulemans et al., Psychopharmacology (1985) 85, 329 - 332) in Beziehung stehen kann.
Schließlich ist gefunden worden, daß Ritanserin den neuroleptisch-induzierten Parkinsonismus lindert (Bersani et al.; Clinical Neuropharmacology, 13, Nr. 6 (1990), 500 - 506). Dementsprechend sind die wirksamen und selektiven 5-HT&sub2;-Antagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Schlafstörungen, Migräne, Schizophrenie (Behandlung der negativen Symptome) und der Parkinson- Krankheit (Parkinsonsches Syndrom) zu verwenden, im wesentlichen ohne neurologische Nebenwirkungen.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren für die Herstellung der neuen 6-substituierten oder 2-alkylierten Indole und 2,3-Dihydroindole der Formel I welches umfaßt
a) ein Indol-Derivat der folgenden Formel:
wobei R', X, X' und Ar wie oben definiert sind, mit einem 4- Piperidon der Formel:
wobei R wie oben definiert ist, umzusetzen, oder
b) die Doppelbindung in dem Tetrahydropyridyl-Ring einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹, X, X', Ar und R wie oben definiert sind, zu reduzieren, oder
c) eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹, X, X', Y, R und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
Ar - hal VI
wobei Ar wie oben definiert ist und "hal" ein Halogen (Cl, Br oder I) ist, in Gegenwart eines Metall-Katalysators umzusetzen, oder
d) eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹, X, X', Y, Ar und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, mit einem niederen Alkylhalogenid, Alkylmesylat oder -tosylat, einem Epoxid der Formel
wobei R' Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe ist, oder mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:
wobei U, Z, V, V¹, W, R³ und n wie zuvor definiert sind, und wobei "hal" Chlor, Brom oder Iod ist, zu alkylieren, oder
e) die Carbonyl-Gruppe in einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹, X, X', Y, Ar und die gepunkteten Linien wie zuvor definiert sind, und wobei R'' Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxy-Gruppe ist, zu reduzieren, oder
f) einen Indoxylester der folgenden Formel:
wobei X, X' und Ar wie oben definiert sind, in Gegenwart eines anorganischen Salzes als Katalysator zu erhitzen, anschließend das Erhitzen in Gegenwart eines Piperazin-Derivats der Formel:
wobei R wie oben definiert ist, fortzusetzen, oder
g) ein 3-Halogen-substituiertes Indol-Derivat der Formel XII mit einem Piperazin-Derivat der Formel XIII:
wobei R¹, X, X', Ar und R wie oben definiert sind, und wobei "hal" Chlor, Brom oder Iod ist, umzusetzen, oder
h) ein 2-Oxindol-Derivat der folgenden Formel:
wobei X, X', Ar und R wie oben definiert sind, zu reduzieren, oder
i) ein Aminoalkyl-Derivat der folgenden Formel:
wobei R¹, X, X', Y, Ar, n, R³ und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, unter Verwendung eines Carbonsäurehalogenids, -anhydrids oder eines gemischtem Anhydrids, eines Carbamyl- oder Thiocarbamyl-Chlorids, eines Isocyanats, eines Isothiocyanats oder eines substituierten Chlorformiats als Acylierungsmittel zu acylieren, oder
j) eine Ringschluß-Reaktion eines Zwischenstufen-Derivats der folgenden Formel:
wobei R¹, X, X', Y, Ar, n, R², m und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, unter Verwendung von Harnstoff, Phosgen, Thiophosgen oder Kohlenstoffdisulfid, um eine Carbonyl- oder Thiocarbonyl-Gruppe in den heterocyclischen Ring der Struktur 1a einzubauen, oder
k) eine Ringschluß-Reaktion eines Zwischenstufen-Derivats der folgenden Formel:
wobei R¹, X, X', Y, Ar, n, R² und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, und wobei R' eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkenyl-Gruppe ist oder gemeinsam unter Bildung einer Ethylen- oder Propylen-Brücke einen Ring bilden, oder
1) die 2,3-Doppelbindung eines 3-Piperidylindols der folgenden Formel:
wobei R¹, X, X', Ar, R und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, zu reduzieren,
und dann gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer Pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze oder die Vorstufe eines ihrer Wirkstoffe umzuwandeln.
Die Zubereitung von 2-substituierten Zwischenstufen und die in den Verfahren a), b), c), d), e), f) und h) verwendeten Reaktionsbedingungen sind im Detail in dem US-Patent 4 710 500 und in den dort erwähnten Literaturstellen für analoge Verbindungen beschrieben.
Die 2-alkyl-substituierten 1-Arylindole (d. h. die Verbindungen mit der Struktur II, wobei R¹ kein Wasserstoff ist) sind auf einfache Weise aus den entsprechenden 2-Carboxy-1-arylindolen XX, die mittels der Ullmann-Arylierung von 2-Carboxyindolen XIX (kommerziell erhältlich oder hergestellt mittels des Japp-Klingemann-Verfahrens) hergestellt werden, zu erhalten. 2-Methyl-substituierte Indole (IIa) wurden hergestellt, wie es in dem folgenden Reaktionsschema dargelegt ist:
Die Ullmann-Reaktion wird in unserem US-Patent 4 710 500 beschrieben. Die Reduktion der 2-Carbonsäure wird geeigneterweise in einem 2-stufigen Verfahren durchgeführt: 1) Reduktion mit LiAlH&sub4; in das entsprechende Hydroxymethyl-Derivat, 2) katalytische Hydrierung zu dem Methyl-Derivat IIa.
1-Aryl-3-halogenindole, die für das Verfahren g) verwendet werden, werden geeigneterweise aus den entsprechenden 3-unsubstituierten 1-Arylindolen unter Verwendung von N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid bei Raumtemperatur, vorzugsweise in einem chlorierten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,1,1-Trichlorethan, hergestellt. Dieses Verfahren ist von R.P. Mays et al., J.Heterocyclic Chem. 17, 1663 - 1664 (1980) und R. Sarges et al., J.Med.Chem. 32, 437 - 444 (1989) übernommen. Die Substitutionsreaktion mit 1-Alkylpiperazinen der Formel XIII wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen (120 - 200ºC) in aprotischen, polaren Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon mit K&sub2;CO&sub3; als Base und gegebenenfalls Kupfer oder einem Kupfer(I)-Salz als Ullmann-Katalysator durchgeführt.
Aminoalkyl-Derivate der Formel XV, die in dem Verfahren i) als Intermediate verwendet werden, werden geeigneterweise durch Alkylierung der geeigneten Piperidyl-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl- oder Piperazinylindol-Derivate mit einem ω-Halogennitril der folgenden Formel: hal-(CH&sub2;)n-1CN in Gegenwart einer freien Base wie z. B. K&sub2;CO&sub3; oder Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, Methylisobutylketon oder Toluol bei erhöhten Temperaturen (30 - 100ºC) durchgeführt. Die Cyano- Gruppe kann nach Standardverfahren unter Verwendung von AlH&sub3;, LiAlH&sub4;, B&sub2;H&sub6; oder einen BH&sub3;-Komplex reduziert werden. Der R³- Substituent wird mittels direkter Alkylierung oder mittels eines Acylierungs-/Reduktionsverfahren, das für den auf diesem Fachgebiet erfahrenen Chemiker offensichtlich ist, eingeführt. Die Acylierung der so erhaltenen Amino-Derivate wird durch Zugabe eines Acylierungsmittels bei niedrigen Temperaturen (-20 - 30ºC) vorzugsweise in chlorierten Lösungsmittel (Dichlormethan, Chloroform, 1,1,1-Trichlorethan) durchgeführt und, falls nötig, um evtl. gebildete saure Reaktionsprodukte zu neutralisieren, in Gegenwart einer Base.
Ethylendiamine oder Propylendiamine der Formel XVI, die als Intermediate für die Ringschluß-Reaktion in dem Verfahren j) verwendet werden, werden hergestellt, indem das für die Herstellung von Aminoalkyl-Derivaten im Verfahren i) beschriebene Verfahren unter Verwendung dieser Aminoalkyl-Derivate als Ausgangsmaterialien mit geeigneten Reagenzien wiederholt wird. Im allgemeinen ist ein Erhitzen (80 - 150ºC) erforderlich, um die Ringschluß-Reaktionen mit dem geeigneten Carbonyl oder Thiocarbonyl-Vorläufer (Phosgen, Thiophosgen, Kohlenstoffdisulfid, Harnstoff oder Thioharnstoff) zu bewirken.
Die Verbindungen XVII, die in dem Verfahren k) als Zwischenprodukte verwendet werden, werden aus den Strukturen XV mittels Monoalkylierung mit ordentlich geschützten (ketalisierten) 2-Halogenacetaldehyden und nachfolgender Addition von Isocyanaten zu dem sekundären Amin in einem inerten, chlorierten Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan, Chloroform oder 1, 1,1-Trichlorethan bei Raumtemperatur oder leicht darüber hergestellt. R³ in der Struktur XV ist Wasserstoff.
Der Ringschluß der Verbindungen XVII in dem Verfahren k) wird durch Entfernen der Schutz-Gruppe des Aldehyds unter sauren Reaktionsbedingungen bei 0 - 80ºC bewirkt. Kaliumisocyanat dient als Vorläufer für Cyanursäure unter sauren Bedingungen (Trifluoressigsäure oder Salzsäure) für die Herstellung von 3- unsubstituierten Imidazol-2-on-Vorläufern.
Die Reduktion der 2,3-Doppelbindung der Indole der Struktur XVIII in dem Verfahren 1) wird geeigneterweise mittels katalytischer Hydrierung bei erschöpfenden Reaktionsbedingungen, d. h. verlängerten Reaktionszeiten oder hohem Druck, oder mittels Diboran-Reduktion bei erhöhten Temperaturen in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan oder THF, oder mittels Reduktion mit NaBH&sub4; oder NaCNBH&sub3; unter geeigneten sauren Reaktionsbedingungen (Essigsäure, Salzsäure oder Trifluoressigsäure) durchgeführt. An Stelle von 3-(4-Piperidyl)-substituierten Indolen können die entsprechenden 3-[4-(1,2,3,6-Tetrahydro)pyridyl]-substituierten Indole Zwischenprodukte für die 2,3-Dihydroindol-Derivate sein.
Die ω-Halogenalkyl-2-imidazolidinon alkylierenden Reagentien (Substruktur von Struktur VIIIa), die in dem Verfahren d) verwendet werden, wurden gemäß modifizierten Verfahren in der Literatur hergestellt (siehe z.B. Johnston, T.P.; McCaleb, G.S.; Montgomery, J.A. The Synthesis of Antineoplastic Agents. XXXII. N-Nitrosureas. J.Med.Chem. 1963, 6, 669 - 681; Ebetino, F.F.Belg.Patent 65 34 21, 1965; Chem.Abstr. 1966, 64, 12684; Costeli, J.; Züst, A. DE-A 20 35 370, 1971; Chem.Abstr. 1971, 74, 87985z). Andere Seitenketten der Struktur XIIIa wurden hergestellt wie in der Literatur angegeben.
Wenn R² ein Hydroxyalkyl-Substituent ist, kann die Hydroxy- Gruppe durch Entfernen einer Schutz-Gruppe eines labilen Ether-Derivats z.B. mittels Säure-induziertem Verfall, mittels Hydrogenolyse oder mittels anderer Verfahren, die dem auf diesem Gebiet ausgebildeten Chemiker offensichtlich sind, eingeführt werden.
6-Alkylthio-substituierte Indole oder 2,3-Dihydroindole können geeigneterweise auch aus den entsprechenden 6-Alkylsulfon- oder 6-Alkylsulfoxid-substituierten Indolen oder 2,3-Dihydroindolen mittels Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln wie z.B. LiAlH&sub4; und AlH&sub3; bei Rückfluß-Temperaturen in inerten Lösungsmitteln mit hohem Siedepunkt wie Dioxan, Dipropylether, Dibutylether oder Diglyme hergestellt werden.
Die Säure-Additionssalze der Verbindungen der Erfindung werden mittels in der Technik gut bekannter Verfahren auf einfache Weise hergestellt. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge an organischer oder anorganischer Säure in einem wässrigen, nicht mischbaren Lösungsmittel wie Aceton oder Ethanol umgesetzt, wobei die Isolation des Salzes durch Konzentrierung und Abkühlen erfolgt. Andererseits kann die Base auch mit einem Überschuß der Säure in einem wässrigen, mischbaren Lösungsmittel wie Ethylether oder Chloroform und dem direkt sich anschließenden erwünschten Salzabtrennen erfolgen. Natürlich können diese Salze auch mittels des klassischen Verfahrens des doppelten Zersetzens der geeigneten Salze hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze können auf jedem geeigneten Weg, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirups etc. oder parenteral in Form von Lösungen für die Injektion, verabreicht werden.
Wenn die Verbindung der Formel I als die Vorstufe ihres Wirkstoffes vorliegt, wird sie geeigneterweise als injizierbare Depot-Formulierung in einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Öl wie Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, Olivenöl, etc. oder in synthetischen Estern von Fettsäuren und Glycerin oder Propylenglycol, z.B. Viscoleo formuliert.
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen können mittels im Stand der Technik gut bekannter Verfahren hergestellt werden. Geeigneterweise werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsdosierungsform verabreicht, die die Verbindung in einer Menge von etwa 0,10 - 100 mg, vorzugsweise etwa 1 - 50 mg, enthält. Die totale tägliche Dosis liegt normalerweise im Bereich von etwa 1,0 - 500 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
Im folgenden wird die Erfindung weiter an Hand der Beispiele dargestellt, die jedoch keinesfalls als beschränkend für die Erfindung angesehen werden sollen.

Beispiel 1 (Verfahren a)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 1H-indol-Hydrochlorid, 1a

6-Chlor-1-(4-Fluorphenyl)-1H-indol (19 g) wurde in 150 ml vorgewärmter Essigsäure gelöst und über einen Zeitraum von einer halben Stunde tropfenweise einer Lösung von 4-Piperidonhydrat- Hydrochlorid (30 g) in einem Gemisch von Trifluoressigsäure (200 ml) und Essigsäure (100 ml) unter vorsichtigem Rückfluß zugesetzt. Das Gemisch wurde für weitere 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 50ºC und einer langsamen Zugabe von 400 ml Aceton fiel das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung 1a aus. Das Salz wurde abfiltriert und ergab 15,6 g. Schmelzpunkt 294 - 295ºC.
Entsprechend wurden die folgenden 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole hergestellt:
1-(4-Fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-trifluormethyl-1H-indol, 1b, (Öl)
1-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 1H-indol, 1c, Schmelzpunkt: 262ºC
1-(4-Fluorphenyl)-6-(2-propyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl)-1H-indol, 1d, (Öl)
6-Brom-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 1H-indol, 1e, Schmelzpunkt: 188 - 191ºC
5,6-Dichlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl)-1H-indol, 1f, Schmelzpunkt: 196 - 200ºC
6-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 1H-indol, 1g, Schmelzpunkt: 139 - 142ºC
1-(4-Fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,5,6,7- tetrahydrocyclo-pent[f]-1H-indol, 1h, (Öl)
1-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl)-1H-indol, 1i
1-(4-Fluorphenyl)-6-methylsulfonyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, 1j

Beispiel 2 (Verfahren d)

6-Chlor-1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol- Hydrobromid, 2a

Ein Gemisch der Verbindung 1a (10 g), 1-(2-Chlorethyl)-3-(2- propyl)-2-imidazolidinon (6 g) (hergestellt nach dem Verfahren der DE-A 20 35 370), Kaliumcarbonat (10 g) und einem KI-Kristall in Methylisobutylketon (200 ml) wurde über Nacht Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser (500 ml) und Ethylacetat (200 ml) wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;). Schließlich wurden die organischen Lösungsmittel verdampft, so daß die Titelverbindung 2a als Öl zurückblieb. Ein Hydrobromid-Salz kristallisierte aus Aceton. Ausbeute 4,8 g. Schmelzpunkt: 243 - 245ºC.
Entsprechend wurden die folgenden N-alkylierten 3-(1,2,3,6- Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole hergestellt:
1-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, 2b, Schmelzpunkt: 144ºC
5,6-Dichlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, 2c, Schmelzpunkt: 108ºC
5,6-Dichlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1- yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, 2d, Schmelzpunkt: 145 - 148ºC
1-(4-Fluorphenyl)-6-(2-propyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, 2e, Öl
1-(4-Fluorphenyl)-6-(2-propyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1- yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, 2f, Öl
6-Brom-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, 2g, Öl
6-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1-indol, 2h, Schmelzpunkt: 137ºC
6-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, 2i, Schmelzpunkt: 146 - 148ºC
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1- yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydrocyclopent[f]-1H-indol, 2j, Öl
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1,2, 3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydrocyclopent[f]-1H- indol, 2k, Öl
1-(4-Fluorphenyl)-6-methylthio-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1,2-3-6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, 21, Schmelzpunkt: 148 - 151ºC

Beispiel 3 (Verfahren b)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(4-piperidyl)-1H-indol-Hydrochlorid, 3a

Die Verbindung 1a (10 g) wurde zu 100 ml einer NaOH-Lösung gegeben. Die Base wurde daraufhin mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in 100 ml Essigsäure gelöst. Dazu wurde PtO&sub2; (300 mg) gegeben. Das Gemisch wurde in einem Parr-Apparat 5 Stunden lang bei 3 atm hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und die Essigsäure wurde verdampft. Verdünnte NaOH-Lösung (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) wurden zu dem zurückbleibenden Öl gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), und Ethylacetat wurde verdampft, so daß die rohe Titelverbindung 3a als Öl zurückblieb. Das Hydrochlorid-Salz kristallisierte aus Ethanol. Schmelzpunkt: 268ºC
Entsprechend wurden die folgenden 3-(4-Piperidyl)-1H-indole hergestellt:
6-Brom-1-(4-fluorphenyl)-3-(4-piperidyl)-1H-indol, 3b, Schmelzpunkt: 156 - 158ºC
1-(4-Fluorphenyl)-3-(4-piperidyl)-6-trifluormethyl-1H-indol- Hydrochlorid, 3c, Schmelzpunkt 288 - 291ºC
1-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-3-(4-piperidyl)-1H-indol, 3d, Öl
1-(4-Fluorphenyl)-(6-methylsulfonyl)-3-[4-piperidyl]-1H-indol, 3e, Öl

Beispiel 4 (Verfahren d)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 4a

Die Verbindung 3a (60 g) wurde mittels Extraktion mit Dichlormethan (2 x 200 ml) aus verdünnter NaOH-Lösung (500 ml) in die freie Base umgewandelt. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, so daß die freie Base als ein Öl übrigblieb. Das so erhaltene Öl wurde in Methylisobutylketon (800 ml) und 1-(2- Chlorethyl)-3-(2-propyl)-2-imidazolidinon (35 g), Kaliumcarbonat (50 g) gelöst. Ein KI-Kristall wurde zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht Rückfluß gekocht worden war, wurde es filtriert noch während heißes Methylisobutylketon verdampft und Diethylether (400 ml) zugesetzt wurden. Nach einem halbstündigen Rühren wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert. Schließlich ergab eine Umkristallisation aus Ethanol 56 g der reinen Titelverbindung 4a. Schmelzpunkt: 134ºC.
Entsprechend wurden die folgenden N-alkylierten 3-(4-Piperidyl)-1H-indole hergestellt:
6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 4b, Schmelzpunkt: 182ºC
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-6-trifluormethyl-1H-indol, Oxalat, 4c, Schmelzpunkt: 139 - 141ºC
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-6-trifluormethyl-1H-indol, 4d, Schmelzpunkt 187 - 188ºC
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-pyrrolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-6-trifluormethyl-1H-indol, Fumarat, 4e, Schmelzpunkt: 168 - 169ºC
6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidyl]- 1H-indol-Hydrochlorid, 4f, Schmelzpunkt: 245 - 249ºC
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-6-methyl-1H-indol, 4g, Schmelzpunkt: 186 - 188ºC
6-Brom-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl)-4-piperidyl]-1H-indol, 4h, Schmelzpunkt: 178 - 180ºC
1-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-3-[1-(2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 4i, Schmelzpunkt: 105 - 107ºC
1-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-3-[1-[2-(2-oxazolidinon-1-yl-ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 4j, Schmelzpunkt: 108 - 110ºC
1-(4-Fluorphenyl)-6-methylsulfonyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2- imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 4k, Schmelzpunkt: 132 - 136ºC
3-[1-[2-[3-(2-Benzyloxyethyl)-2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4- piperidyl]-6-chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol, 4l, Öl

Beispiel 5 (Verfahren b)

1-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 5a

Das 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-Derivat 2b (40 g) wurde in Essigsäure (500 ml) gelöst. PtO&sub2; (2,4 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei 3 atm in einem Parr-Apparat hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und Ethylacetat (500 ml) und Eis (2 kg) wurden zugesetzt. Durch Zugabe von verdünnter NH&sub4;OH wurde der pH auf einen Wert von > 9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert, und schließlich wurde Ethylacetat verdampft, so daß 40 g des Rohproduktes zurückblieben. Dieses Produkt wurde in kochendem Aceton gelöst. Durch langsames Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung 5a aus und ergab 19 g. Schmelzpunkt: 124ºC.
Entsprechend wurden die folgenden N-alkylierten 3-(4-Piperidyl)-1H-indole mittels katalytischer Reduktion hergestellt:
6-Bromyl-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl)-1H-indol, 5b, Schmelzpunkt: 119ºC
1-(4-Fluorphenyl)-6-(2-propyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidy]-1H-indol, Oxalat, 5c, Schmelzpunkt: 179 - 180ºC
1-(4-Fluorphenyl)-6-(2-propyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 5d, Schmelzpunkt: 175 - 177ºC
5,6-Dichlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 5e, Schmelzpunkt: 141 - 142ºC
5,6-Dichlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl) ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 5f, Schmelzpunkt 182 - 183ºC
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-1,5,6,7-tetrahydrocyclopent[f]-1H-indol, Oxalat, 5g, Schmelzpunkt: 197ºC
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-1,5,6,7-tetrahydrocyclopent[f]-1H-indol, 5h, Schmelzpunkt: 225 - 228ºC
6-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 5i, Schmelzpunkt: 178ºC
6-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl-ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 5j, Schmelzpunkt: 175ºC

Beispiel 6 (Verfahren f)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[4-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-1-piperazinyl]-1H-indol, 6a

Zu 6-Chlor-2-methoxycarbonyl-1-(4-fluorphenyl)-3-indolinon (7,5 g) in NMP (75 ml) wurde MgCl&sub2; x 6H&sub2;O (9 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Stickstoff auf 130ºC erhitzt. Schließlich wurde die Temperatur auf 190ºC erhöht, wobei Wasserdämpfe mittels eines sanften Stickstoffstroms ausgetragen wurden. 1-[2-[3-(2-Propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-piperazin (12 g) in NMP (30 ml) wurde zugesetzt, und die Temperatur wurde eine weitere Stunde lang auf 190 - 200ºC für gehalten. Nach dem Abkühlen bis auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat (200 ml) geschüttet, und eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (500 ml) wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde mittels Säulen-Chromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin 90/10/4) gereinigt, so daß 5,7 g der reinen Titelverbindung 6a erhalten wurden. Schmelzpunkt 176 - 177ºC.
Entsprechend wurden die folgenden 3-(1-Piperazinyl)-1H-indol- Derivate hergestellt:
1-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[4-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1-piperazinyl]-1H-indol-Dihydrochlorid, 6b, Schmelzpunkt: 228ºC
6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-1H-indol, 6c, Schmelzpunkt: 164 - 165ºC

Beispiel 7 (Zwischenprodukte für Verfahren i)

3-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-6-methyl- 1H-indol, 7a

Zu einer Lösung der Piperidyl-Verbindung 3d (16 g) in Aceton (160 ml) wurden Triethylamin (4 ml) und Chloracetonitril (4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang Rückfluß gekocht. Triethylamin (4 ml) und Chloracetonitril (4 ml) wurden noch einmal zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht Rückfluß gekocht, filtriert, und das Aceton wurde verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Ethylacetat gelöst und durch Silikagel (eluiert mit Ethylacetat) filtriert. Die Verbindung mit einem Rf-Wert von 0,9 wurde gesammelt, so daß 6 g 3-(1-Cyanomethyl-4-piperidyl)-1-(4-fluorphenyl)-6-methyl-1H-indol erhalten wurden. LiAlH&sub4; (2 g) wurde in trockenem Diethylether (60 ml) suspendiert, und das Cyanomethyl-Derivat von oben wurd ein trockenem THF (100 ml) gelöst und tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten bei einer Temperatur von 10 - 15ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1,5 Stunden lang Rückfluß gekocht, in einem Eisbad gekühlt, und überschüssiges LiAlH&sub4; wurde mittels vorsichtiger Zugabe von konzentrierter NaOH-Lösung (5 ml) zerstört. Anorganische Salze wurden abfiltriert, und die Lösungsmittel wurden nachfolgend verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Dichlormethan gelöst, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert, und Dichlormethan wurde verdampft. Die Titelverbindung 7a kristallisierte aus Diisopropylether. Schmelzpunkt 101 - 103ºC.
Entsprechend wurden die folgenden 2-Aminoethyl-Derivate hergestellt:
3-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidyl]-6-chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H- indol, 7b, Öl

Beispiel 8 (Zwischenprodukte für Verfahren i)

6-Chlor-3-[1-(N-ethyl-2-aminoethyl)-4-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol, 8a, Öl

Die Verbindung 7b (31 g) wurde in Dichlormethan (400 ml) gelöst, und Triethylamin (10 g) wurde zugegeben. Chloracetylchlorid (9 g), gelöst in Dichlormethan (100 ml), wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten bei einer Temperatur von 10 - 15ºC tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde kaltes Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, so daß 35 g des rohen Chloracetamids erhalten wurden, die nachfolgend mit LiAlH&sub4; nach dem Verfahren in Beispiel 7 reduziert wurden, so daß 28 g der Titel-Ethylamino-Verbindung 8a als Öl erhalten wurden, das für die weitere Synthese ohne Reinigung verwendet wurde.
Entsprechend wurden die folgenden N-Alkyl-2-aminoethyl-Derivate hergestellt:
6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-(N-methyl-2-aminoethyl)-4-piperidyl]-1H-indol, 8b, Öl

Beispiel 9 (Verfahren i)

1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-1-ureido]-1-ethyl]-4- piperidyl]-6-methyl-1H-indol, 9a

Das Aminoethyl-Derivat 7a (3 g) wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst. Eine Lösung von 2-Propylisocyanat (1 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten bei einer Temperatur von 30ºC tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Dichlormethan wurde verdampft, und das zurückbleibende Öl wurde in Diethylether gelöst. Nach einer halben Stunde wurde die ausgefallene Titelverbindung 9a abfiltriert. Ausbeute 1,8 g. Schmelzpunkt: 173 - 174ºC.
Die folgenden Derivate wurden in einer entsprechenden Weise wie die Zwischenprodukte aus den Beispielen 7 und 8 hergestellt:
3-[1-[2-(3,3-Dimethyl-1-ureido)-1-ethyl]-4-piperidyl]-1-(4- fluorphenyl)-6-methyl-1H-indol, Oxalat, 9b, Schmelzpunkt: 161ºC
6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(3-methyl-1-thioureido)-1- ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 9c, Schmelzpunkt: 167 - 170ºC
6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(1-ethyl-3-(2-propyl)-1- ureido]-1-ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 9d, Schmelzpunkt: 175 - 176ºC
6-Chlor-3-[1-[2-(3,3-dimethyl-1-ethyl-1-ureido)-1-ethyl]-4- piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol, Oxalat, 9e, Schmelzpunkt: 136 - 138ºC
6-Chlor-3-[1-[2-(3,3-dimethyl-1-thioureido)-1-ethyl]-4-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol, 9f, Schmelzpunkt 129 - 131ºC
6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-methyl-3-(2-propyl)-1- ureido]-1-ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 9g, Schmelzpunkt: 118 - 120ºC
6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(1,3-dimethyl-1-ureido]-1- ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 9h, Schmelzpunkt: 106ºC
6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(1-methyl-3-(2-propyl)-1- ureido]-1-ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 9i, Schmelzpunkt: 127ºC
3-[2-(2-Acetylamino-1-ethyl)-4-piperidyl]-6-chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol, 9j, Schmelzpunkt: 150 - 152ºC
6-Chlor-3-[2-(2-ethyloxycarbonylamino-1-ethyl)-4-piperidyl]-1- (4-fluorphenyl)-1H-indol, 9k, Schmelzpunkt: 101 - 103ºC
6-Chlor-3-[1-[2-(3,3-dimethyl-1-ureido)-1-ethyl]-4-piperidyl]- 1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-Hydrochlorid, Hemihydrat, 91, Schmelzpunkt: 115 - 116ºC

Beispiel 10 (Zwischenprodukt für Verfahren j)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[N-[2-(2-propyl)aminoethyl]-2- aminoethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 10a

Zu einer Lösung des intermediären Chloracetamid-Derivats (25 g), das in Beispiel 8 hergestellt worden war, in 1,1,1-Trichlorethan (500 ml) wurde 2-Propylamin (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (1 l) zugesetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und die flüchtigen Bestandteile verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in trockenem THF gelöst, und LiAlH&sub4;- Pellets (5 g) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde H&sub2;O/THF zur Zerstörung von überschüssigem LiAlH&sub4; zugesetzt. Anorganische Salze wurden abfiltriert und THF verdampft, so daß ein rohes Produkt als ein Öl zurückblieb. Die Titelverbindung 10a wurde mittels Säulen-Chromatographie auf Silikagel (eluiert mit Methanol/Ethylacetat 1:1) gereinigt. Ausbeute 15 g als Öl.

Beispiel 11 (Zwischenprodukt für Verfahren j)

3-[1-[N-(2-Aminoethyl)-2-aminoethyl)-4-piperidyl]-6-chlor-1- (4-fluorphenyl)-1H-indol, 11a

Verbindung 7b (10 g), Triethylamin (3,5 g) und Chloracetonitril (3 g) wurden 4 Stunden lang bei 50 - 60ºC in 1,1,1-Trichlorethan (100 ml) erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden eine verdünnte Lösung von NH&sub4;OH (200 ml) und Ethylacetat (100 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert, und die Lösungsmittel wurden verdampft, so daß 8,5 g des rohen Aminoacetonitril-Derivats als Öl zurückblieb. Dieses rohe Produkt wurde zu einer gekühlten Lösung von LiAlH&sub4; (3 g) und AlCl&sub3; (3 g) in trockenem Diethylether (150 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen mittels eines Eisbades wurde vorsichtig eine konzentrierte Lösung von NaOH (2 - 3 ml) zugesetzt. Anorganische Salze wurden abfiltriert und anschließend gründlich extrahiert, indem zweimal mit Dichlormethan Rückfluß gekocht wurde. Die kombinierten organischen Phasen wurden verdampft, so daß die Titelverbindung 11a zurückblieb, die ohne weitere Reinigungsschritte verwendet wurde. Ausbeute 4,5 g.

Beispiel 12 (Verfahren j)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinthion-1-yl)- ethyl)-4-piperidyl]-1H-indol, 12a

5 ml Kohlenstoffdisulfid wurden zu einer Lösung der Verbindung 11a (4,5 g) in Dichlormethan/Methanol 1:1 (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurden die Lösungsmittel verdampft, und das zurückbleibende viskose Öl wurde schließlich in einer Lösung in 1-Pentanol auf eine Temperatur von 130 - 140ºC erhitzt. Als die Entwicklung von H&sub2;S aufgehört hatte, wurden die Lösungsmittel verdampft. Das resultierende Öl wurde mittels Säulen- Chromatographie auf Silikagel (eluiert mit Ethylacetat/Methanol 1:1) gereinigt, so daß 2 g der Titelverbindung 12a als kristalline Base erhalten wurden. Schmelzpunkt 184 - 186ºC.

Beispiel 13 (Verfahren j)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinthion-1-yl)-ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 13a

Thiophosgen (0,6 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung 10a (2,2 g) und Triethylamin (0,7 g) in 1,1,1-Trichlorethan (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Rückfluß- Temperatur erhitzt. Nachdem das Gemisch 1 Stunde lang vorsichtig Rückfluß gekocht worden war, wurde es auf Eis geschüttet, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde mittels Säulen-Chromatographie auf Silikagel (eluiert mit Ethylacetat/Methanol 1:1) gereinigt, so daß die freie Base als Öl erhalten wurde. Das Oxalat 13a kristallisierte aus Aceton. Ausbeute 0,6 g. Schmelzpunkt: 154 - 157ºC.

Beispiel 14 (Zwischenprodukte für Verfahren c)

3-[1-[2-[3-(2-Propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-6-methyl-1H-indol, 14a

Zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (16 g) in Methanol wurden bei einer Temperatur von 5ºC 4-Piperidonhydrat-Hydrochlorid (30 g) und eine Lösung von 6-Methyl-1H-indol (10 g) in Methanol (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen anorganischen Salze abfiltriert. Das Methanol wurde verdampft und das zurückbleibende Öl in Ethylacetat (200 ml) gelöst und nachfolgend mit Salzlösung (2 x 100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfreies MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel verdampft, so daß 15 g des rohen 6-Methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro- 4-pyridyl)-1H-indols zurückblieben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden. Das reine Tetrahydropyridyl-Derivat kristallisierte aus Diethylether. Schmelzpunkt: 150 - 152ºC. Zu einer Lösung von 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-propyl)-2-imidazolidinon (32 g) in MIBK (500 ml) wurden 6-Methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4- pyridyl)-1H-indol (15 g), Kaliumcarbonat (16 g) und Kaliumiodid (5 g) gegeben. Das Gemisch wurde 19 Stunden lang Rückfluß gekocht und schließlich filtriert, solange es noch heiß war. MIBK wurde verdampft, und das resultierende Öl wurde in Ethylacetat (500 ml) gelöst und mit Salzlösung (2 x 100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;) wurde das Ethylacetat verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit Diethylether (200 ml) gerührt, und das ausgefallene kristalline 3-[1- [2-[3-(2-Propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridil]-6-methyl-1H-indol wurde abfiltriert. Ausbeute: 14,5 g. Schmelzpunkt: 170 - 174ºC. Zu einer Lösung des so erhaltenen Imidazolidinon-Derivates (14 g) in Essigsäure (300 ml) wurde PtO&sub2; (600 mg) gegeben. Dieses Gemisch wurde in einem Parr-Apparat 72 Stunden lang bei 3 atm. hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das meiste der Essigsäure wurde im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von verdünnter NaOH-Lösung auf 9 - 10 eingestellt. Die Titelverbindung 14a wurde mit Dichlormethan (2 x 200 ml) extrahiert und wie oben isoliert. Das rohe Produkt wurde mittels Elution (Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan/Ethanol/Triethylamin 40: 40:20:5) über Silikagel gereinigt. Ausbeute: 4,5 g. Schmelzpunkt: 185ºC.
Auf entsprechende Art wurden hergestellt:
3-[1-[2-[2-Imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-6-methyl- 1H-indol, 14b, Schmelzpunkt: 168 - 170ºC
6-Chlor-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4- piperidyl]-1H-indol, 14c, (ohne weitere Reinigung verwendet)
6-Chlor-3-[1-[2-[2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-1H- indol, 14d, (ohne weitere Reinigung verwendet).

Beispiel 15 (Verfahren c)

3-[1-[2-[3-(2-Propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl)-6-methyl-1-phenyl-1H-indol, 15a

Zu einer Lösung des 3-[1-[2-[3-(2-Propyl)-2-imidazolidinon-1- yl]ethyl]-4-piperidyl]-6-methyl-1H-indol, 14a (3,7 g) in NMP (30 ml) wurden Iodbenzol (4 g), Kaliumcarbonat (3,2 g), CuI (0,5 g) und ZnO (0,16 g) gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 4,5 Stunden lang auf 160ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Ethylacetat (100 ml) und Salzlösung (100 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), und Ethylacetat wurde verdampft. Das zurückbleibende Öl (7 g) wurde mittels Säulen-Chromatographie (eluiert mit Ethylacetat/Triethylamin 100:4 auf Silikagel) gereinigt. Die so gereinigte Titelverbindung 15a kristallisierte aus Diisopropylether. Ausbeute: 2,0 g. Schmelzpunkt: 93ºC.
Die folgenden Derivate wurden auf entsprechende Weise mittels Ullmann-Arylierung hergestellt:
6-Methyl-3-[1-(2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4- piperidyl]-1-(2-thienyl)-1H-indol, Oxalat, 15b, Schmelzpunkt: 145ºC
6-Methyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4- piperidyl]-1-(3-thienyl)-1H-indol, Oxalat, 15c, Schmelzpunkt: 134 - 135ºC
1-(3-Furanyl)-6-methyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon- 1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 15d, Schmelzpunkt: 83 - 84ºC
6-Methyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4- piperidyl]-1-(4-pyridyl)-1H-indol, 15e, Schmelzpunkt: 144ºC
1-(2-Fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1- yl]ethyl]-4-piperidyl]-6-methyl-1H-indol, Oxalat, 15f, Schmelzpunkt: 150 - 152ºC
1-(3-Fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1- yl]ethyl]-4-piperidyl]-6-methyl-1H-indol, Oxalat, 15g, Schmelzpunkt: 133 - 135ºC
1-(4-Chlorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1- yl]ethyl]-4-piperidyl]-6-methyl-1H-indol, Oxalat, 15h, Schmelzpunkt: 178ºC
3-[1-[2-[3-(2-Propyl)-2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-6-methyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-1H-indol, Oxalat, 15i, Schmelzpunkt: 97ºC
6-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 1,5 Oxalat, 15j, Schmelzpunkt: 106 - 109ºC
6-Chlor-1-phenyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 15k, Schmelzpunkt: 100ºC
3-[1-[2-[2-Imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-6-methyl-1- (4-pyridyl)-1H-indol, 15l, Schmelzpunkt 141 - 143ºC
6-Chlor-3-[1-[2-[2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-1- phenyl-1H-indol, 15m, Schmelzpunkt: 168ºC

Beispiel 16 (Zwischenprodukt für Verfahren k)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[1,1-dimethoxy-2-ethyl)-3- (2-propyl)-1-ureido]-1-ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 16a

Zu einer Lösung von 3-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidyl]-6-chlor- 1-(4-fluorphenyl)-1H-indol 7b (11 g) in Dioxan (100 ml) wurden 2-Brom-1,1-Dimethoxyethan (5,6 g), Kaliumcarbonat (5 g) und Kaliumiodid gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden anorganische Salze abfiltriert und das Dioxan verdampft, so daß rohes 6-Chlor-3-(1- N-(1,1-dimethoxyethyl)-aminoethyl]-4-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol als Öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde mittels Säulen-Chromatographie auf Silikagel (eluiert mit Ethylacetat/Methanol 1:1) gereinigt. Ausbeute: 6 g als Öl. Das so erhaltene alkylierte Amino-Derivat (6 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und 2-Propylisocyanat (1,1 g) wurde zugesetzt. Nachdem 2 Stunden lang Rückfluß gekocht worden war, wurde das Dichlormethan verdampft, und die Titelverbindung 16a wurde mittels Säulen-Chromatographie auf Silikagel (eluiert mit Ethylacetat/Methanol 1:1) gereinigt. Ausbeute: 4,9 g als Öl.

Beispiel 17 (Verfahren k)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)imidazol-2-on- 1-yl]ethyl)-4-piperidyl]-1H-indol-Hydrochlorid, 17a

Zu einer Lösung von 6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[1-(1,1- dimethoxy-2-ethyl)-3-(2-propyl)-1-ureido]-1-ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 16a (4,9 g) in Ethanol (50 ml) wurde 3M wässrige Salzsäure (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und die Lösungsmittel nachfolgend verdampft. Die Titelverbindung 17a kristallisierte als das Hydrochlorid aus Aceton. Ausbeute: 1,3 g. Schmelzpunkt: 216 - 218ºC.

Beispiel 18 (Variante für Verfahren d)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-hydroxyethyl-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl)-4-piperidyl]-1H-indol, Fumarat, 18a

Eine Lösung von 41 (4,3 g) in 6M Salzsäure (80 ml) wurde 45 Minuten lang Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Herkömmliche Aufarbeitung der organischen Phase ergab 3,3 g der Titelverbindung als Öl, das mit Fumarsäure aus Ethanol auskristallisierte. Schmelzpunkt 128 - 130ºC.

Beispiel 19

1-(4-Fluorphenyl)-6-methylthio-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl)-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 19a

Zu einer Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-6-methylsulfonyl)-3-[4- piperidyl)-1H-indol 3e (11 g) in einem Gemisch von Di-(n-butyl)ether (500 ml) und THF (100 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (5,6 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang Rückfluß gekocht, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde THF (1.000 ml) zugesetzt. Schließlich wurde unter Eiskühlung eine 10%-Lösung von Wasser in THF (500 ml) zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und die Lösungsmittel verdampft. Das Lösen des zurückbleibenden Öls in Dichlormethan und nachfolgendes Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl (9,4 g), das 1-(4-Fluorphenyl)-(6-methylthio)-3- (4-piperidyl)-1H-indol enthielt. Ein Gemisch des so erhaltenen rohen Reduktionsproduktes (9,4 g), von 1-(2-Chlorethyl)-3-(2- propyl)-2-imidazolidinon (7,6 g), von Kaliumcarbonat (7,6 g), einem KI-Kristall und Methylisobutylketon (500 ml) wurde über Nacht Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, in Wasser (500 ml) geschüttet und mit Ethylacetat (2 x 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde mittels Säulen-Chromatographie auf Silikagel (eluiert mit Ethylacetat/Heptan 3:1, das 4 % Triethylamin enthielt) gereinigt. Die Titelverbindung 19a wurde schließlich als sein Oxalat aus Ethanol präzipitiert. Ausbeute: 0,09 g. Schmelzpunkt: 105 - 110ºC.

Beispiel 20 (Verfahren 1)

1-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1H-indol,Dioxalat, 20a

Das zurückbleibende Öl (19 g) nach der Kristallisation von 1- (4-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 5a, in Beispiel 5, wurde mittels präparativer HPLC-Chromatographie (eluiert mit Ethylacetat/Triethylamin 100:4) gereinigt, so daß 3,5 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. Das Dioxalat 20a kristallisierte aus Aceton. Ausbeute: 2,8 g. Schmelzpunkt: 85 - 89ºC.

Beispiel 21 (Verfahren 1)

6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1H-indol, Oxalat, 21a

Zu einer Lösung von 6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2- propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol,4a (2 g) in Trifluoressisäure (15 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (1 g) gegeben. Nach einer 2 stündigen Reaktion bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Es wurde Ethylacetat (50 ml) zugegeben. Die Lösung wurde zweimal mit wässriger 2N Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Das rohe Produkt wurde mittels Säulen-Chromatographie auf Silikagel (eluiert mit Ethylacetat/Heptan 3:1, das 4 % Triethylamin enthielt) gereinigt. Die Titelverbindung wurde schließlich als Oxalat aus Aceton präzipitiert. Ausbeute: 0,5 g. Schmelzpunkt: 91 - 100ºC.

Beispiel 22 (Zwischenprodukt für Verbindung 41)

1-(2-Benzyloxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-2-imidazolidinon, 22a

Thionylchlorid (155 ml) wurde zu 3-Benzyloxypropionsäure (129,6 g) in Ether (310 ml) und N,N-Dimethylformamid (4 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang Rückfluß gekocht, und die Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden mittels Verdampfen im Vakuum entfernt. 3-Benzyloxypropionsäurechlorid wurde in einer Ausbeute von 132 g als Öl erhalten. Zu einer eisgekühlten Lösung des so hergestellten Säurechlorids (132 g) in Aceton (450 ml) wurde eine kalte Lösung von Natriumazid (48,5 g) in Wasser (200 ml) bei 5ºC zugegeben. Nach zusätzlichem Rühren bei 5ºC über einen Zeitraum von 30 Minuten wurde das Gemisch in Wasser und Toluol geschüttet. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Magnesiumsulfat) wurde die Lösung auf einem Dampfbad langsam auf 85ºC erhitzt, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhörte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, so daß 108,4 g 2-Benzyloxyethylisocyanat als Öl erhalten wurden. Ein Gemisch von 2-Benzyloxyethylisocyanat (10 g) und Diethanolamin (5,72 g) in Dichlormethan (60 ml) wurde 2,5 Stunden lang Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Salzlösung gewaschen. Das Trocknen (Magnesiumsulfat) und das Verdampfen des Lösungsmittels ergaben 11,4 g N-(2-Benzyloxyethyl)-N',N'-di-(2-hydroxyethyl)- Harnstoff als Öl. Eine Lösung des Harnstoff-Derivats (11,4 g) in Dichlormethan (55 ml) wurde auf 5ºC abgekühlt, und Thionylchlorid (8,3 ml) wurde bei einer Temperatur unterhalb von 10ºC zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisches 1 Stunde lang Rückfluß gekocht und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde mit kalter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in 1,1,1-Trichlorethan gelöst und 3 Stunden lang Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, so daß 6,6 g der Titelverbindung 22a als Öl erhalten wurden.

Beispiel 23 (Zwischenprodukt für Verfahren a, 2-alkylierte 1- Arylindole)

1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-indol, 23a

Zu einer Lösung von 2-Carboxy-1H-indol (50 g) in DMF (600 ml) wurden Kaliumhydroxid (40 g) und 4-Fluoriodbenzol (90 g) gegeben. Es wurde in einem Stickstoffstrom 6 Stunden lang Rückfluß gekocht. H&sub2;O/DMF wurden abdestilliert, so daß ein konstanter Siedepunkt von 148ºC erreicht wurde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ether (500 ml) zugegeben. Das präzipitierte Material wurde abfiltriert, und Wasser (500 ml) wurde zugegeben. Ungelöstes Material wurde abfiltriert. Zu der alkalischen Wasser-Phase wurde Ethylacetat (500 ml) gegeben, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von verdünnter wässriger Salzsäure auf 2 eingestellt. Die organische Phase wurde aufgearbeitet, so daß 2-Carboxy-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (41 g), das bei 213ºC schmolz, erhalten wurden. Das so erhaltene Carboxyindol (38 g) wurde vorsichtig zu einer Suspension von LiAlH&sub4; (7,5 g) in trockenem THF (350 ml) in solch einer Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter 50ºC blieb. Das Gemisch wurde schließlich 1,5 Stunden lang bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde 5M NaOH-Lösung unter heftigem Rühren zugesetzt. Ausgefallenes anorganisches Material wurde abfiltriert und kräftig mit Dichlormethan gewaschen. Nach dem Verdampfen der kombinierten organischen Phasen wurde 1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-1H-indol (35 g) als kristallines Produkt isoliert. Schmelzpunkt: 65 - 66ºC. Das Hydroxymethyl-Derivat (35 g) wurde in Ethanol (600 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Parr-Apparat mit 15 % Pd/C als Katalysator 20 Stunden lang bei 3 atm. hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und Ethanol verdampft, so daß die rohe Titelverbindung 23a als Öl erhalten wurde. Die Reinigung mittels Elution (Dichlormethan/Heptan 1:1 als Elutionsmittel) durch Silikagel ergab das reine 1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-indol (18 g) als kristallines Produkt. Schmelzpunkt: 43ºC.

Beispiel 24

Die folgenden 2-Methylindole wurden mittels der Verfahren a), b) und d) aus der Verbindung 23a hergestellt:
1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 1H-indol, 24a, Öl
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-1,2, 3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-2-methyl-1H-indol, 24b, Schmelzpunkt: 172 - 177ºC
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-2-methyl-1H-indol, 24c, Schmelzpunkt: 182ºC

Pharmakologische Tests

Die Verbindungen der Erfindung wurden in gut bekannten und zuverlässigen Verfahren untersucht. Die Untersuchungen waren wie folgt, und die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen I und II angegeben.

Inhibition von Quipazin

Quipazin ist ein 5-HT&sub2;-Agonist, der in Ratten Kopfzucken induziert. Die Untersuchung ist eine Untersuchung auf 5-HT&sub2;-antagonistische Wirkung, die die Fähigkeit zur Inhibition von Kopfzucken untersucht. Das Verfahren und die Testergebnisse für einige Vergleichssubstanzen sind bei Arnt et al (Drug Development Research, 16, 59 - 70, 1989) veröffentlicht.

Ablauf

Die Testsubstanz wird entweder s.c. 2 Stunden vor oder p.o. 24 Stunden vor der Verabreichung von Quipazin (6,8 mg/kg, s.c., Dimaleat) injiziert. Vier männliche Wistar (Mol: Wist) SPF- Ratten mit einem Gewicht von 170 - 240 g werden für jede Dosis verwendet. Eine Kontrollgruppe wird für jeden Testtag mitgeführt. Durch wiederholte Untersuchungen (2, 24 Stunden) ist die Kontrollgruppe jedoch dieselbe. Nach der Verabreichung des Quipazin werden die Ratten einzeln in Käfige zur Beobachtung gesetzt und die Kopfzuckungen werden in einem Beobachtungs zeitraum von 30 - 40 Minuten nach der Injektion des Quipazin gezählt.
Die Gesamtzahl der Kopfzuckungen in jeder Gruppe wird berechnet, und das Ergebnis für jede Dosis wird als Prozent der Antwort in der Kontrollgruppe ausgedrückt. Die ED&sub5;&sub0;-Werte werden mittels Log-Probit-Analyse berechnet. Die Untersuchung muß wiederholt werden, wenn die Durchschnittszahl der Kopfzuckungen in der Kontrollgruppe unter 9 ist.

Antagonismus von Pergolid-induziertem Drehverhalten in Ratten mit unilateralen 6-OHDA-Verletzungen

Dopamin (DA) D-2-Agonisten induzieren ein kontralaterales Drehverhalten in Ratten mit 6-OHDA-Verletzungen. Das Pergolid- induzierte Drehen wird von DA D-2-Antagonisten bekämpft (Arnt, J. und J. Hyttel, Eur.J.Pharmacol. 102, 349 - 354, 1984; Arnt, J. und J.Hyttel, J.Neural. Transm. 67, 225 - 240, 1986).

Ablauf

Männliche Wistar-Ratten (Mol:Wist) mit einem Gewicht zur Zeit der Operation von etwa 200 g werden verwendet. Unilaterale Verletzungen werden in Ratten, anästhetisiert mit Pentobarbital, mittels Injektion von 6-OHDA x HCl in einer Menge von 9,7 ug/ul (äquivalent zu 8 ul freier Base) pro 4 Minuten in die Schnabelspitzen der schwarzen Substanz ausgelöst. Die Salzlösung enthält 0,2 mg/ml Ascorbinsäure, wird mit Stickstoff begast und auf Eis gehalten. Die Experimente werden ausgeführt, wenn stabile kontralaterale Drehantworten auf Pergolid (0,05 uMol/kg, s.c.) erhalten werden. Die Drehantwort wird in Kesseln von Rotometern gemessen. Nur Ratten, die mehr als 400 komplette Umdrehungen in einer Kontrollsitzung von 2 Stunden Dauer zeigten, werden verwendet. Dosis-Antwort-Kurven werden durch alternierende Untersuchung und Kontrollsitzungen auf wöchentlicher Basis erhalten. Die Antagonisten werden 2 Stunden vor dem Agonisten s.c. injiziert. Die Wirkung der individuellen Dosen von getesteten Wirkstoffen wird in Prozent der mittleren Wirkung der Kontrollsitzungen eine Woche vor und eine Woche nach der Testsitzung für jede Ratte berechnet. Die ED&sub5;&sub0;- Werte werden mittels Log-Probit-Analyse berechnet. 4 - 8 Ratten werden für jede Dosierung verwendet.

Inhibition von ³H-Prazosin, das in vitro an α&sub1;-Adrenozeptoren im Rattenhirn bindet

Mittels dieses Verfahrens wird die Inhibition des Bindens von ³H-Prazosin (0,25 nM) an α&sub1;-Adrenozeptoren in Membranen aus Rattenhirn in vitro bestimmt. Verfahren und Ergebnisse in Hyttel & Larsen, J.Neurochem, 44, 1615 - 1622, 1985; Skarsfeldt & Hyttel, Eur.J.Pharmacol. 125, 323 - 340, 1986.

Ablauf

Männliche Wistar (Mol: Wist) Ratten (125 - 200 g) werden getötet, und das Hirngewebe wird seziert und gewogen. Das Gewebe wird in 10 ml eiskaltem 50 nM Tris-Puffer pH 7,7 (bei 25ºC) homogenisiert (Ultra Turrax, 10 Sek.). Das Homogenat wird zweimal bei 20.000 x g 10 Minuten lang bei 4ºC zentrifugiert und das Pellet in 10 ml eiskaltem Puffer rehomogenisiert. Das endgültige Pellet wird in 400 vol (w/v) eiskaltem Puffer homogenisiert.
Die Inkubationsröhrchen, gehalten auf Eis, erhalten in dreifacher Ausführung 100 ul der Wirkstofflösung in Wasser (oder Wasser für die gesamte Bindung) und 4 ml der Gewebesuspension (der abschließende Gewebegehalt entspricht 10 mg ursprünglichem Gewebe). Die Bindungsuntersuchung wird mittels Zugabe von 100 ul ³H-Prazosin (Endkonzentration 0,25 nM) und Einstellen der Röhrchen in ein 25ºC Wasserbad initiiert. Nach 20 minütiger Inkubation werden die Proben unter Vakuum (0 - 50 mbar) durch Whatman GF/F-Filter (25 mm) gefiltert. Die Röhrchen werden mit 5 ml eiskalten Puffer abgespült, die dann auf die Filter getropft werden. Anschließend werden die Filter mit 5 ml Puffer gewaschen. Die Filter werden in Zählröhrchen gelegt, und 4 ml der geeigneten Scintillationsflüssigkeit (z.B. Picofluor 15) werden zugegeben. Nach einstündigem Schütteln und zweistündigem Verwahren in der Dunkelheit wird der Gehalt an Radioaktivität durch Flüssig-Scintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung wird erhalten, indem die nicht-spezifische Bindung in Gegenwart von 1uM Prazosin abgezogen wird.
Für die Bestimmung der Inhibition der Bindung werden fünf Konzentrationen der Wirkstoffe, die drei Dekaden abdecken, verwendet.
Die gemessenen cpm werden gegen die Wirkstoff-Konzentration auf halblogarithmischem Papier aufgetragen. Die bestpassende S-förmige Kurve wird gezogen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wird als die Konzentration bestimmt, bei der die Bindung nur 50 % der Gesamtbindung in den Kontrollproben minus der nicht-pezifischen Bindung in Gegenwart von 1 uM Prazosin ausmacht.
³H-Prazosin = [Furoyl-5-³H]-Prazosin von New England Nuclear, spezifische Aktivität etwa 20 Ci/mMol.

Inhibition der Bindung von ³H-Ketanserin an Serotonin S&sub2; (5- HT&sub2;)-Rezeptoren im Cortex von Ratten in vitro

Mittels dieses Verfahrens wird die Inhibition der Bindung von ³H-Ketanserin (0,5 nM) an Serotonin S&sub2; (5-HT&sub2;)-Rezeptoren in Membranen der Ratte durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren in Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126 - 129, 1987.

Ablauf

Männliche Wistar (Mol: Wist) Ratten (125 - 200 g) werden getötet, und das kortikale Gewebe wird seziert und gewogen. Das Gewebe wird in 10 ml eiskaltem 50 nM Tris-Puffer pH 7,7 (bei 25ºC) homogenisiert (Ultra Turrax, 10 Sek.). Die Zentrifugen Glaswaren, die in diesem Schritt verwendet werden, sind mittels Ultraschallbehandlung über einen Zeitraum von 10 Minuten in Ethanol abgespült worden. Das Homogenat wird zweimal bei 20.000 x g 10 Minuten lang bei 4ºC zentrifugiert und das Pellet in 10 ml eiskaltem Puffer rehomogenisiert. Das endgültige Pellet wird in 500 vol (w/v) eiskaltem Puffer homogenisiert.
Die Inkubationsröhrchen, gehalten auf Eis, erhalten in dreifacher Ausführung 100 ul der Wirkstofflösung in Wasser (oder Wasser für die gesamte Bindung) und 2 ml der Gewebesuspension (der abschließende Gewebegehalt entspricht 4 mg ursprünglichem Gewebe). Die Bindungsuntersuchung wird mittels Zugabe von 100 ul ³H-Ketanserin (Endkonzentration 0,5 nM) und Einstellen der Röhrchen in ein 37ºC Wasserbad initiiert. Nach 30 minütiger Inkubation werden die Proben unter Vakuum (0 - 50 mbar) durch Whatman GF/F-Filter (25 mm) gefiltert. Die Röhrchen werden mit 5 ml eiskalten Puffer abgespült, die dann auf die Filter getropft werden. Anschließend werden die Filter mit 2 x 5 ml Puffer gewaschen. Die Filter werden in Zählröhrchen gelegt und 4 ml der geeigneten Scintillationsflüssigkeit (z.B. Picofluor 15) werden zugegeben. Nach einstündigem Schütteln und zweistündigem Verwahren in der Dunkelheit wird der Gehalt an Radioaktivität durch Flüssig-Scintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung wird erhalten, indem die nicht-spezifische Bindung in Gegenwart von 1 uM Mianserin abgezogen wird.
Für die Bestimmung der Inhibition der Bindung werden fünf Konzentrationen der Wirkstoffe, die drei Dekaden abdecken, verwendet.
Die gemessenen cpm werden gegen die Wirkstoff-Konzentration auf halblogarithmischem Papier aufgetragen. Die bestpassende S-förmige Kurve wird gezogen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wird als die Konzentration bestimmt, bei der die Bindung nur 50 % der Gesamtbindung in den Kontrollproben minus der nicht-spezifischen Bindung in Gegenwart von 1 uM Mianserin ausmacht.
³H-Ketanserin = [Ethylen-³H]-Ketanserin-Hydrochlorid von New England Nuclear, spezifische Aktivität 60 - 80 Ci/mMol.

Inhibition der Bindung ³H-Spiperon an Dopamin D-2 Rezeptoren im Corpus striatum von Ratten in vitro

Mittels dieses Verfahrens wird die Inhibition der Bindung von ³H-Spiperon (0,5 nM) an Dopamin D-2-Rezeptoren in Membranen aus dem Corpus striatum der Ratte durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren und Ergebnisse in Hyttel & Larsen, J.Neurochem< 44, 1615 - 1622, 1985.

Ablauf

Männliche Wistar (Mol: Wist) Ratten (125 - 200 g) werden getötet, und das Striatum-Gewebe wird seziert und gewogen. Das Gewebe wird in 10 ml eiskaltem 50 mM Kaliumphosphat-Puffer pH 7,4 (bei 25ºC) homogenisiert (Ultra Turrax, 10 Sek.). Das Homogenat wird zweimal bei 20.000 x g 10 Minuten lang bei 4ºC zentrifugiert und das Pellet in 10 ml eiskaltem Puffer rehomogenisiert. Das endgültige Pellet wird in 1.300 vol (w/v) eiskaltem Puffer homogenisiert.
Die Inkubationsröhrchen, gehalten auf Eis, erhalten in dreifacher Ausführung 100 ul der Wirkstofflösung in Wasser (oder Wasser für die gesamte Bindung) und 4 ml der Gewebesuspension (der abschließende Gewebegehalt entspricht 3,08 mg ursprünglichem Gewebe). Die Bindungsuntersuchung wird mittels Zugabe von 100 ul ³H-Spiperon (Endkonzentration 0,5 nM) und Einstellen der Röhrchen in ein 37ºC Wasserbad initiiert. Nach 10 minütiger Inkubation werden die Proben unter Vakuum (0 - 50 mbar) durch Whatman GF/F-Filter (25 mm) gefiltert. Die Röhrchen werden mit 5 ml eiskalten Puffer abgespült, die dann auf die Filter getropft werden Anschließend werden die Filter mit 2 x 5 ml Puffer gewaschen. Die Filter werden in Zählröhrchen gelegt, und 4 ml der geeigneten Scintillationsflüssigkeit (z.B. Picofluor 15) werden zugegeben. Nach einstündigem Schütteln und zweistündigem Verwahren in der Dunkelheit wird der Gehalt an Radioaktivität durch Flüssig-Scintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung wird erhalten, indem die nicht-spezifische Bindung in Gegenwart von 10 uM 6,7-ADTN abgezogen wird.
Für die Bestimmung der Inhibition der Bindung werden fünf Konzentrationen der Wirkstoffe, die drei Dekaden abdecken, verwendet.
Die gemessenen cpm werden gegen die Wirkstoff-Konzentration auf halblogarithmischem Papier aufgetragen. Die bestpassende S-förmige Kurve wird gezogen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wird als die Konzentration bestimmt, bei der die Bindung nur 50 % der Gesamtbindung in den Kontrollproben minus der nicht-spezifischen Bindung in Gegenwart von 10 uM 6,7-ADTN ausmacht.
³H-Spiperon = [Phenyl-4-³H]-Spiperon von Amersham Internatiol plc. England, spezifische Aktivität 15 - 25 Ci/mMol. Tabelle I Pharmakologische Aktivität von 6-substituierten oder 2-Alkyl-substituierten 1-Arylindolen und 1-Aryl-2,3-dihydroindolen in vitro. Verbindung Nr. Bindung (IC&sub5;&sub0;, nM) Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung Nr. Bindung (IC&sub5;&sub0;, nM) ritanserin sertindole Tabelle II Pharmakologische Aktivität von 6-substituierten oder 2-alkyl-substituierten 1-Arylindolen und 1-Aryl-2,3-dihydroindolen in vivo Verbindung Nr. Inhibition v. Quipazin Inhibition der Drehung durch Pergolid ritanserin sertindole nt: Nicht untersucht
Von den in vitro-Daten in Tabelle I ist es offensichtlich, daß die neuen Indol- und 2,3-Dihydroindol-Derivate im allgemeinen mit Nanomolar-Affinitäten wirksam an 5-HT&sub2;-Rezeptoren binden. Die entsprechenden 5-substituierten Indole, wie sie in dem US- Patent 4 710 500 offenbart sind, haben auch hohe Affinitäten für 5-HT&sub2;-Rezeptoren. Lu 21-152 (1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(2- hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-5-trifluormethyl-1H-indol) und Sertindol (Lu 23-174 (5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2- imidazolidinon-1-yl)-ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol)) werden als Beispiele solcher 5-substituierten Derivate gezeigt. Durch Einführung geeigneter Substituenten in die 6-Position oder von geeigneten Alkyl-Substituenten in die 2-Position des Indol- bzw. 2,3-Dihydroindol-Rings ist es aus Tabelle I ersichtlich, daß die in vitro Affinität für zentrales Dopamin D-2 und zentrale noradrenergene α&sub1;-Rezeptoren stark abgeschwächt wird. Verhältnisse der Selektivitäten von D-2/5-HT&sub2;-Rezeptoraffinitäten von besser als etwa 20 und Verhältnisse der α&sub1;/5-HT&sub2;-Rezeptoraffinitäten von besser als etwa 20 und selbst für die meisten Verbindungen sogar besser als 100 bzw. 50 werden erhalten, was zumindest ebenso gut ist wie die Verhältnisse, die für die Standard-5-HT&sub2;-Antagonisten Ritanserin und ICI 169369 erhalten werden. Aus den Daten, die in Tabelle II (Inhibition von Quipazin) dargestellt sind, wird ersichtlich, daß die neuen Indol-Verbindungen wirksame zentrale 5-HT&sub2;-Antagonisten mit guter oraler Bioverträglichkeitr und langer Wirksamkeitsdauer sind. Im Gegensatz zu den 5-substituierten Indolen in der US- Patentschrift 4 710 500, die auch wirksame zentrale 5-HT&sub2;-Antagonisten in vivo sind, weisen die neuen 6-substituierten Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung jedoch keine zentrale antidopaminergene Aktivität in vivo auf, wie es mittels der Inhibition von durch Pergolid induzierten Drehbewegungen in Ratten mit unilateralen 6-OHDA-Verletzungen (Tabelle II) gemessen worden ist. Dieser Test ist extrem sensitiv für Dopamin D-2 antagonistische Aktivität in vivo (Arnt, J. und J. Hyttel, J. Neural. Transm. 67, 225 - 240, 1986).

Beispiele für Formulierungen

Die pharmazeutischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung können mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Zum Beispiel: Tabletten können durch Mischen des aktiven Bestandteils mit üblichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und nachfolgendes Pressen des Gemisches in einer üblichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talcum, Magnesiumstearat, Gelatine, Laktose, Gummis und dergleichen. Andere Hilfsmittel oder Zusatzstoffe wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe etc., wie sie für solche Zwecke gelegentlich verwendet werden, können unter der Voraussetzung verwendet werden, daß sie mit den aktiven Bestandteilen kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil und mögliche Zusatzstoffe in einem Teil des Lösungsmittels für die Injektion, vorzugsweise in sterilem Wasser, gelöst werden, die Lösung auf das gewünschte Volumen eingestellt wird, sterilisiert und in geeignete Ampullen oder Gefäße abgefüllt wird. Jeder geeignete Zusatzstoff, der herkömmlicherweise verwendet wird, kann verwendet werden, wie z.B. Stärkungsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, etc.
Typische Beispiele von Rezepten für die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung sind wie folgt:
1. Tabletten, die 5 mg der Verbindung 5a enthalten, berechnet als freie Base:
Verbindung 5a 5 mg
Laktose 18 mg
Kartoffelstärke 27 mg
Sucrose 58 mg
Sorbitol 3 mg
Talcum 5 mg
Gelatine 2 mg
Povidon 1 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
2. Tabletten, die 50 mg der Verbindung 4a enthalten, berechnet als freie Base:
Verbindung 4a 50 mg
Laktose 16 mg
Kartoffelstärke 45 mg
Sucrose 106 mg
Sorbitol 6 mg
Talcum 9 mg
Gelatine 4 mg
Povidon 3 mg
Magnesiumstearat 0,6 mg
3. Sirup, enthält pro ml:
Verbindung 5a 10 mg
Sorbitol 500 mg
Tragant 7 mg
Glycerin 50 mg
Methylparaben 1 mg
Propylparaben 0,1 mg
Ethanol 0,005 ml
Wasser auf 1 ml
4. Lösung für die Injektion, enthält pro ml:
Verbindung 4a 50 mg
Essigsäure 17,9 mg
steriles Wasser auf 1 ml
5. Lösung für die Injektion, enthält pro ml:
Verbindung 5a 10 mg
Sorbitol 42,9 mg
Essigsäure 0,63 mg
Natriumhydroxid 22 mg
steriles Wasser auf 1 ml

Claims

1. 6-substituiertes oder 2-Alkyl-substituiertes Indol oder 2,3-Dihydroindol-Derivat mit der allgemeinen Formel I:

wobei Ar ein Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxy-Gruppen, Hydroxy-Gruppe, Trifluormethyl-Gruppe und Cyano-Gruppe, oder eine heteroaromatische Gruppe, vorzugsweise die 2-Thienyl-, die 3-Thienyl-, die 2-Furanyl-, die 3-Furanyl-, die 2-Oxazolyl-, die 2-Imidazolyl-, die 2-Pyridyl-, die 3-Pyridyl- oder die 4-Pyridiyl-Gruppe, ist;

wobei die gepunktete Linie in dem Indolring eine mögliche Bindung anzeigt;

wobei X Wasserstoff, ein Halogen, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkoxy-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylthio-Gruppe, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylsulfonyl-Gruppe, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylamino-Gruppe, eine Di(C&sub1; - C&sub4;-alkyl)amino-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Trifluormethyl- Gruppe oder eine Trifluormethylthio-Gruppe ist;

wobei X' ein Substituent ist, wie er unter den X-Substituenten oben definiert ist; oder

wobei X und X' unter Bildung eines 5 - 7-gliedrigen carbocyclischen Ringes miteinander verbunden sind;

wobei R¹ Wasserstoff oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Hydroxy-Gruppen substituiert ist, unter der Voraussetzung, daß R¹ nicht Wasserstoff ist, wenn X Wasserstoff oder Fluor ist;

wobei Y N, C oder CH ist;

wobei die gepunktete Linie, die von Y ausgeht, eine Bindung anzeigt, wenn Y C ist;

wobei R Wasserstoff, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe oder eine Cycloalkylmethyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls mit ein oder zwei Hydroxy-Gruppen substituiert ist, wobei vorliegende Hydroxy-Gruppen gegebenenfalls mit einer aliphatischen Carbonsäure mit insgesamt zwei bis vierundzwanzig Kohlenstoff-Atomen verestert ist, oder

wobei R eine der beiden Gruppen mit den Strukturen 1a und 1b ist:

wobei n eine ganze Zahl von 2 - 6 ist;

wobei W Sauerstoff oder Schwefel ist;

wobei U N oder CH ist;

wobei Z -(CH&sub2;)m- mit m = 2 oder 3, -CH=CH-, -COCH&sub2;-, -CS- CH&sub2;- oder 1,2-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen oder einer Trifluormethyl-Gruppe, ist;

wobei V Sauerstoff, Schwefel, CH&sub2; oder NR² ist, wobei R² Wasserstoff, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl- oder eine niedere Alkenyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mit zwei Hydroxy-Gruppen, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethyl-Gruppe ist;

wobei V¹ OR&sup4;, SR&sup4;, CHR&sup4;R&sup5; oder NR&sup4;R&sup6; ist;

wobei R³ Wasserstoff, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl- oder eine niedere Alkenyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mit zwei Hydroxy-Gruppen, oder eine Cycloalkyl-Gruppe ist;

wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander aus den R³-Substituenten ausgewählt sind; und

wobei R&sup6; wie oben für R² definiert ist;

und ihre pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze und deren Vorstufen von Wirkstoffen.

2. Das Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, vorzugsweise 4-Fluorphenyl, ist.

3. Das Derivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y -CH- ist.

4. Das Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel

ist, wobei R² wie in Anspruch 1 definiert ist, und wobei R² vorzugsweise Wasserstoff oder eine Isopropyl-Gruppe ist.

5. Das Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß X -Cl, -Br, -CF&sub3; oder -CH&sub3; ist, und/oder daß X' Wasserstoff oder -Cl ist.

6. Das Derivat nach den Ansprüchen 2, 3, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß es 6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2- [3-(2-Propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]- 1H-indol oder 1-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[1-[2-[3-(2- Propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol ist.

7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 6 oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze oder eine der Vorstufen ihrer Wirkstoffe als aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner enthält.

8. Die pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine injizierbare Depot-Zubereitung ist, die die Vorstufe eines Wirkstoffess einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 6 in einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Öl, vorzugsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, Olivenöl, etc. oder in synthetischen Estern von Fettsäuren und Glycerin oder Propylenglycol, enthält.

9. Verwendung eines Derivates nach einem der Ansprüche 1 - 7 für die Herstellung eines Medikamentes zur therapeutischen Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise für die Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Schlafstörungen, Migräne, negativen Symptomen der Schizophrenie und der Parkinson-Krankheit.

10. Verfahren zur Herstellung eines Derivates nach Anspruch 1, umfassend

a) ein Indol-Derivat der folgenden Formel:

wobei R¹, X, X' und Ar wie oben definiert sind, mit einem 4-Piperidon der Formel:

wobei R wie oben definiert ist, umzusetzen, oder

b) die Doppelbindung in dem Tetrahydropyridyl-Ring einer Verbindung der folgenden Formel:

wobei R¹, X, X', Ar und R wie oben definiert sind, zu reduzieren, oder

c) eine Verbindung der folgenden Formel:

wobei R¹, X, X', Y, R und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:

Ar - hal VI

wobei Ar wie oben definiert ist, und wobei "hal" ein Halogen (Cl, Br oder I) ist, in Gegenwart eines Metall-Katalysators umzusetzen, oder

d) eine Verbindung der folgenden Formel:

wobei R¹, X, X', Y, Ar und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, mit einem C&sub1; - C&sub4;-Alkylhalogenid, Alkylmesylat oder -tosylat, einem Epoxid der Formel

wobei R' Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe ist, oder mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:

wobei U, Z, V, V¹, W, R³ und n wie zuvor definiert sind, und wobei "hal" Chlor, Brom oder Iod ist, zu alkylieren, oder

e) die Carbonyl-Gruppe in einer Verbindung der folgenden Formel:

wobei R¹, X, X', Y, Ar und die gepunkteten Linien wie zuvor definiert sind, und wobei R'' Wasserstoff, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl- oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkoxy-Gruppe ist, zu reduzieren, oder

f) einen Indoxylester der folgenden Formel:

wobei X, X' und Ar wie oben definiert sind, in Gegenwart eines anorganischen Salzes als Katalysator zu erhitzen, anschließend das Erhitzen in Gegenwart eines Piperazin- Derivats der Formel:

wobei R wie oben definiert ist, fortzusetzen, oder

g) ein 3-Halogen-substituiertes Indol-Derivat der Formel XII mit einem Piperazin-Derivat der Formel XIII:

wobei R¹, X, X', Ar und R wie oben definiert sind, und wobei "hal" Chlor, Brom oder Iod ist, umzusetzen, oder

h) ein 2-Oxindol-Derivat der folgenden Formel:

wobei X, X', Ar und R wie oben definiert sind, zu reduzieren, oder

i) ein Aminoalkyl-Derivat der folgenden Formel:

wobei R¹, X, X', Y, Ar, n, R³ und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, unter Verwendung eines Carbonsäurehalogenids, -anhydrids oder eines gemischtem Anhydrids, eines Carbamyl- oder Thiocarbamyl-Chlorids, eines Isocyanats, eines Isothiocyanats oder eines substituierten Chlorformiats als Acylierungsmittel zu acylieren, oder

j) eine Ringschluß-Reaktion eines Zwischenstufen-Derivats der folgenden Formel:

wobei R¹, X, X', Y, Ar, n, R², m und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, unter Verwendung von Harnstoff, Phosgen, Thiophosgen oder Kohlenstoffdisulfid, um eine Carbonyl- oder Thiocarbonyl-Gruppe in den heterocyclischen Ring der Struktur 1a einzubauen, oder

k) eine Ringschluß-Reaktion eines Zwischenstufen-Derivats der folgenden Formel:

wobei R¹, X, X', Y, Ar, n, R² und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind und wobei R' eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl- oder eine niedere Alkenyl-Gruppe ist, oder wobei die beiden R' gemeinsam unter Bildung einer Ethylen- oder Propylen-Brücke einen Ring bilden, oder

l) die 2,3-Doppelbindung eines 3-Piperidylindols der folgenden Formel:

wobei R', X, X', Ar, R und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind, zu reduzieren und dann gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze oder die Vorstufe eines ihrer Wirkstoffe umzuwandeln.