BRPI0412248B1 - agentes terapêuticos úteis para tratar dor, composição farmacêutica, uso, kit e processo para preparação da dita composição - Google Patents

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Abstract

"agentes terapêuticos úteis para tratar dor". composto da fórmula (1): onde ar~ 1~, ar~ 2~, x, r~ 3~, e m são conforme revelados aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos (um 'composto tetraidropiperidila'); composições compreendendo uma quantidade eficaz de um composto tetraidropiperidila; e processos para tratamento ou prevenção de dor, ui, uma úlcera, ibd, ibs, distúrbio de abstinência., doença de parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular, ataque, uma condição prurítica, psicose, um distúrbio cognitivo, um déficit de memória, função restrita do cérebro, coréia de huntington, esclerose amiotrófica lateral, demência, retinopatia, um espasmo mucular, enxaqueca, vômito, discinésia ou depressão em um animal compreendendo administração a um animal que necessite de uma quantidade eficaz de um composto tetraidropiperidila conforme revelado aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para AGENTES TERAPÊUTICOS ÚTEIS PARA TRATAR DOR, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO, KIT E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DA DITA COMPOSIÇÃO.
[001] Esse pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. número 60/489.516 depositado em 24 de julho de 2003, a descrição do pedido provisório sendo incorporada aqui como referência em sua totalidade.
1. CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção refere-se aos Compostos Tetraidropiperidila, composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto Tetraidropiperidila e métodos para tratar ou prevenir uma condição tal como dor, compreendendo administração a um animal que precise, de uma quantidade eficaz de um Composto Tetraidropiperidila.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Dor é o sintoma mais comum para o qual os pacientes buscam conselhos médicos e tratamento. A dor pode ser aguda ou crônica. Embora a dor seja geralmente autolimitada, a dor crônica persiste por 3 meses ou mais e pode levar a alterações significativas na personalidade do paciente, estilo de vida, capacidade funcional e qualidade total de vida (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett e F. Plum eds., 20a ed. 1996)).
[004] Além disso, a dor crônica pode ser classificada tanto como noniceptiva ou neuropática. A dor nociceptiva inclui dor induzida por lesão no tecido e dor inflamatória, tal como, associada a artrite. A dor neuropática é causada por lesão ao sistema nervoso central ou periférico e é mantida por processamento somatosensorial aberrante. Existem muitas evidências relacionadas a atividade no Grupo I mGluRs (mGluRI e mGluR5) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) e
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2/287 receptores valinóides (VR1) (V. Di Marzo e outros, Current Opinion in Neurobiolociv 12:372-379 (2002)) para processamento da dor. A inibição de mGluRI ou mGluR5 reduz a dor, conforme mostrado por tratamento in vivo com antibióticos seletivos para mGluRI ou mGluR5, onde a dor neuropática em ratos foi atenuada (M.E. Fundytus e outros, NeuroReport 9:731-735 (1998)). Também foi mostrado que o derrubamento do oligonucleotídeo antisentido de mGluRI alivia dor neuropática e inflamatória (M.E. Fundytus e outros, British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus e outros,
Pharmacology, Biochemistry & Behavior 73:401-410 (2002)).
Antagonistas de molécula pequena para dor atenuada por mGluR5 em modelos animais in vivo são revelados, por exemplo, K. Walker e outros, Neurooharmacoloçiv 40:1 -9 (2000) e A. Dogrul e outros, Neuroscience Letters 292:115-118 (2000)).
[005] A dor nociceptiva tem sido tradicionalmente gerenciada por administração de analgésicos não opióides, tais como, ácido acetilsalicílico, trissalicilato de magnésio colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, e naproxen; ou opióides analgésicos, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanil, oxicodona, e oximorfona. Id. Além dos tratamentos listados acima, dor neuropática, que pode ser difícil de ser tratada, também tem sido tratada com antiepilépticos (por exemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, fenitoína), antagonistas de NMDA (por exemplo, cetamina, dextrometorfano), lidocaína tópica (para neuralgia pós herpética) e antidepressivos tricíclicos (por exemplo, fluoxetina, sertralina e amitriptilina).
[006] A dor vem sendo tradicionalmente gerenciada por administração de analgésicos não opióides, tais como, ácido acetilsalicílico, trissalicilato de magnésio colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, e naproxen; ou analgésicos
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3/287 opióides, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanil, oxicodona e oximorfona. Id.
[007] Incontinência urinária (UI) é o ato de urinar incontrolável, geralmente causado por instabilidade do músculo detrusor-bexiga. A UI afeta pessoas de todas as idades e níveis de saúde física, ambos em cuidados de saúde e na comunidade como um todo. A contração fisiológica da bexiga resulta, em grande parte, da estimulação induzida por acetilcolina de sítios receptores muscarínicos pós glangliônicos no músculo liso da bexiga. Tratamentos de UI incluem a administração de medicamentos possuindo propriedades de relaxamento da bexiga o que ajuda a controlar a superatividade do músculo detrusor da bexiga. Por exemplo, anticolinérgicos, tais como prometo de propantelina e glicopirrolato e combinações de relaxantes do músculo liso tais como, combinação de oxibutinina ra cê mi ca e diciclomina ou um anticolinérgico, têm sido usadas para tratar IU (Vide, por exemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin e outros, J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke e outros, S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur e outros, Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). Esses pacientes não são eficazes, contudo, em todos os pacientes possuindo contrações não inibidas da bexiga. A administração de medicamentos anticolinérgicos representa o esteio desse tipo de tratamento.
[008] Nenhum dos tratamentos com medicamento comercial existentes para UI obteve sucesso completo em todas as classes de pacientes UI, nem o tratamento ocorreu sem efeitos colaterais adversos. Por exemplo, sonolência, boca seca, constipação, visão obscurecida, dores de cabeça, taquicardia e arritmia cardíaca que estão relacionados à atividade anticolinérgica dos medicamentos anti-UI tradicionais, podem ocorrer freqüentemente e afetam adversamente a aquiescência do paciente. Ainda a despeito do prevalecí mento de efeitos anticolinérgicos indesejados, em muitos pacientes, os medicamentos
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4/287 anticolinérgicos em muitos pacientes, os medicamentos anticolinérgicos são correntemente prescritos para pacientes possuindo IU. The Merck Manual of Medicai Information 631-634 (R. Berkowed., 1997).
[009] As úlceras são feridas que ocorrem onde o revestimento do trato digestivo foi destruído pelos ácidos estomacais ou sucos digestivos. As feridas são tipicamente lesões redondas ou ovais bem definidas, que ocorrem primariamente no estômago e duodeno. Cerca de 1 em 10 pessoas desenvolvem uma úlcera. As úlceras desenvolvemse como resultado de um desequilíbrio entre os fatores secretores de ácido, também conhecidos como fatores agressivos, tais como, ácido estomacal, pepsina e infecção por Helicobacter pylori, e fatores de proteção da mucosa, tais como, secreção de bicarbonato, muco ou prostaglandinas.
[010] O tratamento das úlceras envolve, tipicamente, a redução ou inibição de fatores agressivos. Por exemplo, antiácidos tais como, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio pode ser usado para neutralizar os ácidos estomacais. Antiácidos, contudo, podem causar alcalose, conduzindo as náuseas, dores de cabeça e fraqueza. Os antiácidos podem também interferir com a absorção de outros medicamentos na corrente sangüínea e causar diarréia.
[011] Antagonistas de H2, tais como cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina são também usados para tratar úlceras. Os antagonistas de H2 promovem a cura da úlcera por redução do ácido gástrico e secreção de enzima digestiva extraída por histamina e outros agonistas de H2 no estômago e duodeno. Os antagonistas de H2, contudo, podem causar aumento do seio e impotência em homens, alterações mentais (especialmente em pessoas de idade), dores de cabeça, sonolência, náusea, mialgia, diarréia, erupções e febre.
[012] Inibidores de H+, K+ - ATPase, tais como, omeprazol e
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5/287 lansoprazol são também usados para tratar úlceras. Os inibidores de H+, K+ - ATPase inibem a produção de enzimas usadas pelo estômago para secretar ácido. Os efeitos colaterais associados aos inibidores de H+, K+ - ATPase incluem náusea, diarréia, cólica abdominal, dor de cabeça, sonolência, erupções na pele e elevações transientes de atividades de plasma de aminotransferases.
[013] Sucraflato também é usado para tratar úlceras. O sucraflato adere às células epiteliais e acredita-se que forme um revestimento protetor na base de uma úlcera para promover a cura. O sucraflato, contudo, pode causar constipação, boca seca, e interferir com a absorção de outros medicamentos.
[014] Os antibióticos são usados quando Helicobacter pylori é a causa subjacente da úlcera. Freqüentemente, a terapia antibiótica é acoplada à administração de compostos de bismuto, tais como, subsalicilato de bismuto e citrato de bismuto coloidal. Acredita-se que os compostos de bismuto melhorem a secreção de muco e HCO3·, inibam a atividade de pepsina e atuam como um antibacteriano contra H. pylori. A ingestão dos compostos de bismuto, contudo, pode conduzir as concentrações elevadas de plasma de Bi+3 e podem interferir com a absorção de outros medicamentos.
[015] Os análogos de prostaglândina, tais como, misoprostal, inibem a secreção do ácido e estimulam a secreção da mucosa e bicarbonato e são também usados para tratar úlceras, especialmente úlceras em pacientes que requerem medicamentos antiinflamatórios não esteróides. Doses orais eficazes de análogos de prostaglandina, contudo, podem causar diarréia e cólica abdominal. Além disso, alguns análogos de prostaglandina são abortivos.
[016] Carbenoxolona, um cordicóide mineral, pode também ser usada para tratar úlceras. Carbenoxolona parece alterar a composição e quantidade de mucosa, pelo que, melhorando a barreira da mucosa.
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Carbenoxolona, contudo, pode conduzir a retenção de Na+ e fluido, hipertensão, hipocalemia e tolerância à glicose prejudicada.
[017] Antagonistas colinérgicos muscarínicos tais como, pirenzapina e telenzapina pode também ser usados para reduzir a secreção do ácido e tratar úlceras. Os efeitos colaterais dos antagonistas colinérgicos muscarínicos incluem boca seca, visão obscurecida e constipação. The Merck Manual of Medicai Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman e L. Limbird eds., 9th ed. 1996).
[018] Doença do intestino inflamado (IBD) é um distúrbio crônico onde os intestinos ficam inflamados, freqüentemente causando cólicas abdominais recorrentes e diarréia. Os dois tipos de IBD são doença de Crohn e colite ulcerativa.
[019] A doença de Crohn, que pode incluir enterite regional, ileite granulomatosa e ileocolite é uma inflamação crônica da parede do intestino. A doença de Crohn ocorre igualmente em ambos os sexos e é mais comum em judeus de ascendência da Europa oriental. A maioria dos casos de doença de Crohn começam antes dos 30 anos e a maioria começa entre as idades de 14 e 24. A doença tipicamente afeta a espessura completa da parede intestinal. De modo geral, a doença afeta a porção menor do intestino pequeno (íleo) e o intestino grosso, porém pode ocorrer em qualquer parte do trato digestivo.
[020] Os sintomas precoces da doença de Crohn são diarréia crônica, dor abdominal com cólica, febre, perda de apetite e perda de peso. Complicações associadas à doença de Crohn incluem o desenvolvimento de obstruções intestinais, canais de conexão anormal (fístulas) e abcessos. O risco de câncer do intestino grosso é aumentado em pessoas que tem doença de Crohn. A doença de Crohn freqüentemente é associada a outros distúrbios, tais como, cálculo biliar,
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7/287 absorção inadequada de nutrientes, amiloidose, artrite, epiclerite, estomatite aftosa, eritema nodoso, piodema gangrenoso, espondilite anquilose, sacroilite, uveíte e colangite esclerosante primária. Não existe cura conhecida para a doença de Crohn.
[021] As cólicas e diarréia, efeitos colaterais associados à doença de Crohn, podem ser aliviados por medicamentos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de ópio deodorizada ou codeína. Geralmente, o medicamento é ingerido oralmente antes da refeição.
[022] Antibióticos de amplo espectro são freqüentemente administrados para tratar os sintomas da doença de Crohn. O antibiótico metronidazol é freqüentemente administrado quando a doença afeta o intestino grosso ou causa abcessos e fístulas ao redor do ânus. O uso de longo prazo do metronidazol, contudo, pode danificar os nervos, resultando em sensações de pinos e agulhas nos braços e pernas. Sulfasalazina e medicamentos quimicamente relacionados podem reprimir a inflamação branda, especialmente no intestino grosso. Esses medicamentos, contudo, são menos eficazes em ataques brutos, severos. Corticosteróides, tais como, prednisona, reduzem a febre e diarréia e aliviam e suavizam a dor abdominal. A terapia corticosteróide de longo prazo, contudo, resulta invariavelmente em efeitos colaterais sérios, tais como, níveis de açúcar no sangue altos, aumento do risco de infecção, osteoporose, retenção de água e fragilidade da pele. Os medicamentos, tais com, azatioprina e mercaptourina podem comprometer o sistema imune e são freqüentemente eficazes para doença de Crohn em pacientes que não respondem aos outros medicamentos. Esses medicamentos, contudo, geralmente precisam de 3 a 6 meses antes de produzirem benefícios e podem causar efeitos colaterais sérios tais como, alergia, pancreatite, e contagem de leucócitos baixa.
[023] Quando a doença de Crohn faz com que o intestino seja
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8/287 obstruído ou quando abcessos ou fistulas não saram, a cirurgia pode ser necessária para remover as seções doentes do intestino. A cirurgia, contudo, não cura a doença, e a inflamação tende a reaparecer onde o intestino é reunido. Em quase a metade dos casos, uma segunda operação é necessária. The Merck Manual of Medicai Information 528530 (R. Berkowed., 1997).
[024] A colite ulcerativa é uma doença crônica onde o intestino grosso começa a inflamar e ulcerar, levando aos casos de diarréia com sangue, cólicas abdominais e febre. A colite ulcerativa geralmente começa entre as idades de 15 e 30 anos; contudo, um pequeno grupo de pessoas possuem seu primeiro ataque entre as idades de 50 e 70. Diferente da doença de Crohn, a colite ulcerativa nunca afeta o intestino delgado e não afeta toda a espessura do intestino. A doença geralmente começa no seto e no cólon sigmóide e eventualmente dispersa parcial ou completamente através do intestino grosso. A causa da colite ulcerativa é desconhecida.
[025] O tratamento da colite ulcerativa é dirigido ao controle da inflamação, redução dos sintomas e substituição dos fluidos e nutrientes perdidos. Os medicamentos anticolinérgicos e doses baixas de difenoxilato ou poeramida são administradas para tratar diarréia branda. Para diarréia mais intensa, doses maiores de difenoxilato ou poeramida ou tintura de ópio deodorizada ou codeína são administradas. Sulfasalazina, olsalazina, prednisona ou mesalamina pode ser usada para reduzir a inflamação. Azatioprina e mercaptopurina foram usadas para manter as remissões nos pacientes com colite ulcerativa que de outra forma precisariam de tratamento de longo prazo com corticosteróide. Nos casos graves de colite ulcerativa o paciente é hospitalizado e recebe corticosteróides intravenosamente. Pessoas com sangramento retal grave podem precisar de transfusões e fluidos intravenosos. Se a colite tóxica se desenvolver e os tratamentos
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9/287 falharem, pode ser necessária cirurgia para remover o intestino grosso. Cirurgia de não emergência pode ser realizada se o câncer for diagnosticado, lesões pré-cancerígenas forem detectadas, ou doença crônica incessante de outra forma tornar a pessoa inválida ou dependente de altas doses de corticosteróides. A remoção completa do intestino grosso e do reto cura permanentemente a colite ulcerativa. The Merck Manual of Medicai Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman e L. Limbird eds., 9aed. 1996).
[026] Síndrome do intestino irritado (IBS) é um distúrbio de motilidade de todo o trato gastrointestinal, causando dor abdominal, constipação e/ou diarréia. IBS afeta três vezes mas as mulheres que os homens. Na IBS, estímulos tais como, tensão, dieta, medicamentos, hormônios ou irritantes podem levar o trato gastrointestinal a contrair anormalmente. Durante um episódio de IBS, as contrações do trato gastrointestinal tornam-se maiores e mais freqüentes, resultando no trânsito rápido do alimentos e fezes através do intestino delgado, freqüentemente conduzindo a diarréia. Cólicas resultam das contrações fortes do intestino grosso e a sensibilidade aumentada dos receptores de dor no intestino grosso.
[027] Existem dois tipos maiores de IBS. O primeiro tipo, tipo cólon espástico é geralmente desencadeado pelo ato de comer e geralmente produz constipação periódica e diarréia com dor. O muco freqüentemente aparece nas fezes. A dor pode começar em turnos de dor de cabeça contínua e tediosa ou cólicas, geralmente no abdômen inferior. A pessoa que sofre de IBS do tipo cólon espástico pode também experimentar inchaço, gás, náuseas, dor de cabeça, fadiga, depressão, ansiedade e dificuldade de concentração. O segundo tipo de IBS geralmente produz diarréia sem dor ou constipação. A diarréia pode começar bruscamente e com extrema urgência. Freqüentemente a
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10/287 diarréia ocorre logo após uma refeição e pode algumas vezes ocorrer imediatamente a acordar.
[028] O tratamento de IBS tipicamente envolve modificação da dieta de um paciente com IBS. Freqüentemente é recomendado que o paciente com IBS evite feijões, repolho, sorbitol e frutose. Uma dieta de gordura baixa, com grande quantidade de fibras pode ajudar alguns pacientes com IBS. A atividade física regular pode também ajudar a manter o funcionamento apropriado do trato gastrointestinal. Os medicamentos tais como propantelina que tornam lenta a função do trato gastrointestinal geralmente não são eficazes para tratar IBS. Os medicamentos antidiarréia, tais como, difenoxilato e loperamida, ajudam com a diarréia. The Merck Manual of Medicai Information 525-526 (R. Berkowed., 1997).
[029] Determinados agentes farmacêuticos foram administrados para tratar dependência. A [030] Patente US número 5.556.838 de Mayer e outros revela o uso de agentes de bloqueio de NMDA não-tóxicos com uma substância aditiva para prevenir o desenvolvimento de tolerância ou sintomas de abstinência. A Patente US número 5.574.052 de Rose e outros revela a coadministração de uma substância aditiva com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacológicos da substância aditiva. A Patente US número 5.075.341 de Mendelson e outros revela o uso de um agonista/antagonista opiato misturado para tratar dependência de cocaína e opiato. A Patente US número 5.232.934 de Downs revela a administração de 3-fenoxipiridina para tratar dependência. As Patentes US números 5.039.680 e 5.198.459 de Imperato e outros revelam o uso de um antagonista de serotonina para tratar dependência química. A Patente US número 5.556.837 de Nestler e outros revela a infusão de fatores de crescimento de BDNF ou NT-4 para inibir ou reverter alterações de adaptação neurológicas que correlacionam-se as
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11/287 alterações comportamentais em um indivíduo dependente. A Patente US número 5.762.925 de Sagan revela a implantação de células medulares adrenais encapsuladas a um sistema nervoso central de animal para inibir o desenvolvimento de intolerância a opióide. A Patente US número 6.204.284 de Beer e outros revela (±)-1-(3,4-diclorofenil)-3azabiciclo[3.1 .OJhexano racêmico para uso na prevenção ou alívio de uma síndrome de abstinência resultante da dependência dos medicamentos e para o tratamento de dependências químicas.
[031] Sem tratamento, a doença de Parkinson progride a um estado acinético rígido no qual os pacientes são incapazes de cuidar de si mesmos. A morte freqüentemente é o resultado de complicações de imobilidade, incluindo pneumonia por aspiração ou embolia pulmonar. Os fármacos geralmente usados para tratamento da doença de Parkinson incluem carbidopa/levodopa, pergolido, bromocriptina, selegilina, amantadina e cloridrato de triexilfenidilila. Permanece, contudo, a necessidade de fármacos úteis para o tratamento da doença de Parkinson e que possuam um perfil terapêutico aperfeiçoado.
[032] Correntemente, as benzodiazepinas são os agentes antiansiedade mais comumente empregados para distúrbio de ansiedade generalizado. As benzodiazepinas, contudo, trazem o risco de produzir debilitação da cognição e das funções motoras especificamente em pessoas mais velhas, o que pode resultar em confusão, delírio e quedas com fraturas. Os sedativos são também geralmente prescritos para tratamento da ansiedade. As azapironas, tais como, buspirona são também usadas para tratar ansiedade moderada. As azapironas, contudo, são menos úteis para tratar ansiedade grave acompanhada de ataques de pânico.
[033] Exemplos de fármacos para tratar ataque e epilepsia incluem carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, γ
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12/287 vinil GABA, acetazolamida e felbamato. Fármacos antiataques, contudo, podem possuir efeitos colaterais, tais como, sonolência; hiperatividade; alucinações, incapacidade de concentração; toxicidade do sistema nervoso central e periférico, tais como, nistagmo, ataxia, diplopia e vertigo; hiperplasia gengival; distúrbios gastrointestinais, tais como, náuseas, vômito, dor epigástrica e anorexia; efeitos endócrinos, tais como, inibição do hormônio antidiurético, hiperglicemia, glicosuria, osteomalácia e hipersensibildade, tal como, erupções em forma de escarlate, erupções morbiliformes, síndrome de Stevens-Johnson, lúpus eritematoso sistêmico e necrose hepática além de reações hematológicas, tais como, aplasia das hemácias, agranulocitose, trombocitopenia, anemia aplástica e anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medicai Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
[034] Os sintomas de AVC variam dependendo de qual parte do cérebro é afetada. Os sintomas incluem perda ou sensações anormais em um braço ou perna ou em um lado do corpo, fraqueza ou paralisia de um braço ou perna ou de um lado do corpo, perda parcial da visão ou da audição, visão dupla, sonolência, fala indistinta, dificuldade de pensar na palavra apropriada ou dizer a mesma, incapacidade de reconhecer partes do corpo, movimentos incomuns, perda do controle da bexiga, desequilíbrio e queda e fraqueza. Os sintomas podem ser permanentes e podem estar associados ao coma ou estupor. Exemplos de medicamentos para tratar AVC incluem anticoagulantes, tais como, heparina, medicamentos para romper os coágulos, tais como, estreptoquinase ou ativador de plasminogênio de tecido e medicamentos que reduzem o intumescimento, tais como, manitol ou corticosteróides. The Merck Manual of Medicai Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997).
[035] Prurido é uma sensação desagradável que estimula arranhões. Convencionalmente, o prurido é tratado por fototerapia com
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V ou PUVA ultravioleta ou com agentes terapêuticos, tais como, naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos e antidepressivos.
[036] Antagonistas seletivos de receptor de glutamato metabotrópico (mGluR5) mostraram exercer atividade analgésica em modelos de animais in vivo (K. Walker e outros, Neuropharmacology 40:1-9 (2000) e A. Dogrul e outros, Neuroscience Letters, 292(2):115118(2000)).
[037] Antagonistas seletivos de receptor mGluR5 também mostraram exercer atividade anxiolítica e antidepressiva em modelos de animais in vivo (E. Tatarczynska e outros, Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) e P.J.M. Will e outros, Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
[038] Antagonistas seletivos do receptor mGluR5 também mostraram exercer atividade anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska e outros, Neurooharmacoloçiv 41 (4):413-20 (2001) e P.J.M. Will e outros, Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
[039] Antagonistas seletivos do receptor mGluR5 também demonstraram exercer uma atividade antidependência in vivo (C. Chiamulera e outros, Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)).
[040] A publicação internacional número WO 97/28140 descreve uma classe de compostos de piperidina derivados de 1-(piperazin-1il)aril(óxi/amino)carbonil-4-aril-piperidina que são úteis como antagonistas de receptor 5-HT1 Qb[041] A publicação internacional número WO 98/31677 descreve uma classe de aminas aromáticas derivadas de aminas cíclicas que são úteis como medicamentos antidepressivos.
[042] A Patente US número 4.797.419 de Moos e outros descreve uma classe de compostos de uréia para estimular a liberação de acetilcolina e útil para tratar sintomas de declínio cognitivo senil.
[043] A citação de qualquer referência na Seção 2 desse pedido
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14/287 não deve ser tida como uma admissão de que tal referência seja a técnica anterior do presente pedido.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO [044] A presente invenção engloba compostos da fórmula (I):
Figure BRPI0412248B1_D0001
ANH
I
Ar2 (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde Ari é
Figure BRPI0412248B1_D0002
Ar2 é
Figure BRPI0412248B1_D0003
Figure BRPI0412248B1_D0004
X é O, S, N-CN, N-OH, ou N-OR10;
R1 é -H, -halo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(halo)3, -CH(halo)2, ou
-CH2(halo);
cada R2 é independentemente:
(a) -halo, -OH, -NH2, -CN, ou -NO2;
(b) -(Ci-Cio)alquila, -(C2-Cio)alquenila, -(C2-Cio)alquinila, (C3-Cio)cicloalquila, -(C8-Ci4)bicicloalquila, -(Ce-Cujtricicloalquila, -(C5
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Cio)cicloalquenila, -(Ce-Cujbicicloalquenila, -(Ce-Cujtricicloalquenila, heterociclo (de 3 a 7 elementos), ou bicicloeterociclo (de 7 a 10 elementos), cada um dos quais não é substituído ou é substituído com um ou mais grupos Rs; ou (c) -fenila, naftila, -(Ci4)arila ou heteroarila (de 5 a 10 elementos), cada uma das quais é não-substituída ou é substituída com um ou mais grupos Re;
cada R3 é independentemente:
(a) -halo, -CN, -OH, -NO2, ou -NH2;
(b) -(Ci-Cio)alquila, -(C2-Cio)alquenila, -(C2-Cio)alquinila, (C3-Cio)cicloalquila, -(C8-Ci4)bicicloalquila, -(Ce-Cujtricicloalquila, -(CsCio)cicloalquenila, -(Ce-Cujbicicloalquenila, (Ce-Cujtricicloalquenila, heterociclo (de 3 a 7 elementos), ou bicicloeterociclo (de 7 a 10 elementos), cada um dos quais é não-substituído ou é substituído com um ou mais grupos Rs; ou (c) -fenila, naftila, -(Ci4)arila ou heteroarila (de 5 a 10 elementos), cada uma das quais é não-substituída ou é substituída com um ou mais grupos Re;
cada Rs é independentemente -CN, -OH, -(Ci-Ce)alquila, -(C2C6)alquenila, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7j -S(O)R7, ou -S(O)2R7;
cada R6 é independentemente -(Ci-Ce)alquila, -(C2-Ce)alquenila, -(C2Ce)alquinila, (CsCeJcicloalquila, -(Cs-Cejcicloalquenila, -fenila, heterociclo (de 3 a 5 elementos), -C(halo)3, CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, N(R7)2, -CH=NR7j -NR7OH, -OR7j -COR7j C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7j -S(O)R7, ou -S(O)2R7;
cada R7 é independentemente -H, -(Ci-Ce)alquila, -(C2-Ce)alquenila, (C2-Ce)alquinila, -(C3-C8)cicloalquila, -(Cs-Cejcicloalquenila, -fenila, heterociclo (de 3 a 5 elementos), -C(halo)3, -CH(halo)2, ou CH2(halo); cada Re é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2
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C6)alquinila, -(C3-C8)cicloalquila, -(Cs-Cejcicloalquenila, -fenila, C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR7j -COR7j -C(O)OR7j -OC(O)R7j -OC(O)OR7j SR7, -S(O)R7j ou -S(O)2R7;
R10 é -(Ci-C4)alquila;
cada R11 é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2C6)alquinila, -(C3-C8)cicloalquila, -(Cs-Cejcicloalquenila, -fenila, C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR7j -COR7j -C(O)OR7j -OC(O)R7j -OC(O)OR7j SR7, -S(O)R7j ou -S(O)2R7;
cada halo é independentemente -F, -Cl, -Br, ou -I;
m é 0 ou 1;
o é um n° inteiro variando 0 a 4;
p é um n° inteiro variando de 0 a 2;
q é um n° inteiro variando de 0 a 6;
s é um n° inteiro variando de 0 a 4; e r é um n° inteiro variando de 0 a 5.
A invenção engloba, adicionalmente, compostos da fórmula (H)
Figure BRPI0412248B1_D0005
Figure BRPI0412248B1_D0006
Ar2 (H) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde
Ri é -halo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(halo)3, CH(halo)2, ou -CH2(halo);
X, R2, R3, Ar2, e m são definidos acima para o composto da
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17/287 fórmula (I); e n é um n° inteiro variando de 0 a 3.
[045] Um composto da fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (um Composto Cicloeteroalquenila) é útil para tratamento ou prevenção de dor, UI, úlcera, IBD, IBS, um distúrbio de dependência, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, AVC, ataque, uma condição prurítica, psicose, distúrbio cognitivo, déficit de memória, função restrita do cérebro, coréia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, espasmo muscular, enxaqueca, vômito, discinésia ou depressão (cada uma sendo uma Condição) em um mamífero.
[046] A invenção também se refere as composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto Tetraidropiperidila e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições sendo úteis para tratamento ou prevenção de uma Condição em um animal.
[047] A invenção se refere aos métodos para tratar uma Condição, compreendendo administração a um animal que precise da mesma, de uma quantidade eficaz de um Composto Tetraidropiperidila.
[048] A invenção se refere aos métodos para prevenir uma Condição, compreendendo administração a um animal que precise da mesma, de uma quantidade eficaz de um Composto Tetraidropiperidila. [049] A invenção ainda se refere aos métodos para inibir função de Receptor Vanilóide 1 (VR1) em uma célula, compreendendo contato de uma célula capaz de expressar VR1 com uma quantidade eficaz de um Composto Tetraidropiperidila.
[050] A invenção ainda se refere aos métodos para inibir função de mGluR5 na célula, compreendendo contato da célula capaz de expressar mGluR5 com uma quantidade eficaz de um Composto Tetraidropiperidila.
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18/287 [051] A invenção ainda se refere aos métodos para inibir função de receptor de glutamato metabotrópico 1 (mGluRT') em uma célula, compreendendo contato de uma célula capaz de expressar mGluRI com uma quantidade eficaz de um Composto Tetraidropiperidila.
[052] A invenção ainda se refere aos métodos para preparar uma composição, compreendendo a etapa de mistura de um Composto Tetraidropiperidila e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[053] A invenção ainda se refere a um kit compreendendo um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um Composto Tetraidropiperidila.
[054] A presente invenção pode ser entendida mais completamente com referência a descrição detalhada que se segue e exemplos ilustrativos que são destinados a exemplificar concretizações não limitantes da invenção.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
4.1 COMPOSTOS TETRAIDROPIPERIDILA DA FÓRMULA (I) [055] Conforme declarado acima, a presente invenção engloba compostos da fórmula (I)
Figure BRPI0412248B1_D0007
(I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde An, Ar2, R3, X, e m são definidos acima para os Compostos Tetraidropiperidila da fórmula (I).
[056] Em uma concretização, An é um grupo pirimidila.
[057] Em outra concretização, An é um grupo pirazinila.
[058] Em outra concretização, An é um grupo piridazinila.
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19/287 [059] Em outra concretização, An é um grupo tiadiazolila.
[060] Em outra concretização, X é O.
[061] Em outra concretização, X é S.
[062] Em outra concretização, X é N-CN.
[063] Em outra concretização, X é N-OH.
[064] Em outra concretização, X é N-OR10.
[065] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzoimidazolila.
[066] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzotiazolila.
[067] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzooxazolila.
[068] Em outra concretização, Ar2 é
Figure BRPI0412248B1_D0008
[069] Em outra concretização, Ar2 é wwx
Figure BRPI0412248B1_D0009
[070] Em outra concretização, Ar2 é
ΛΑΛΛ [071] Em outra concretização, Ar2 é
Figure BRPI0412248B1_D0010
[072] Em outra concretização, m é 0 [073] Em outra concretização, m é 1 [074] Em outra concretização, p é 0.
[075] Em outra concretização, p é 1.
[076] Em outra concretização, o é 0.
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20/287 [077] Em outra concretização, o é 1.
[078] Em outra concretização, q é 0.
[079] Em outra concretização, q é 1.
[080] Em outra concretização, r é 0.
[081] Em outra concretização, r é 1.
[082] Em outra concretização, Ri é -H.
[083] Em outra concretização, Ri é -halo.
[084] Em outra concretização, Ri é -CH3.
[085] Em outra concretização, R1 é -NO2.
[086] Em outra concretização, R1 é -CN.
[087] Em outra concretização, R1 é -OH.
[088] Em outra concretização, R1 é -OCH3.
[089] Em outra concretização, R1 é -NH2.
[090] Em outra concretização, R1 é -C(halo)3.
[091] Em outra concretização, R1 é -CH(halo)2.
[092] Em outra concretização, R1 é -CH2(halo).
[093] Em outra concretização, p é 1 e R2 is -halo, -OH, -NH2, -CN, ou -NO2.
[094] Em outra concretização, p é 1 e R2 é -(Ci-Cio)alquila, -(C2Cio)alquenila, -(C2-Cio)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(CeCi4)bicicloalquila, -(C8-Ci4)tricicloalquila, -(Cs-Ciojcicloalquenila, -(CeCi4)bicicloalquenila, -(C8-Ci4)tricicloalquenila, -heterociclo (de 3 a 7 elementos), ou bicicloeterociclo (de 7 a 10 elementos), cada um dos quais não é substituído ou é substituído com um ou mais grupos R5.
[095] Em outra concretização, p é 1 e R2 é -fenila, -naftila, (Cujarila ou heteroarila (de 5 a 10 elementos), cada um dos quais não é substituído ou é substituído com um ou mais grupos R6.
[096] Em outra concretização, m é 1 e R3 é -halo, -CN, -OH, -NO2, ou -NH2;
[097] Em outra concretização, m é 1 e R3 é -(Ci-Cio)alquila, -(C2Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 25/304
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Cw)alquenila, -(C2-Cio)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(CeCi4)bicicloalquila, -(C8-Ci4)tricicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(CeCi4)bicicloalquenila, -(C8-Ci4)tricicloalquenila, heterociclo (de 3 a 7 elementos), ou bicicloeterociclo (de 7 a 10 elementos), cada um dos quais é não-substituído ou é substituído com um ou mais grupos Rs. [098] Em outra concretização, m é 1 e R3 é -fenila, -naftila, (Ci4)arila ou heteroarila (de 5 a 10 elementos), cada um dos quais é não-substituído ou é substituído com um ou mais grupos R6.
[099] Em outra concretização, m é 1 e R3 é -CH3.
[100] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzotiazolila, grupo benzoimidazolila, ou grupo benzooxazolila e cada Rs é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C8)cicloalquila, -(Cs-C8)cicloalquenila, -fenila, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7i -SR7i -S(O)R7, ou S(O)2R7.
[101] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzotiazolila e s é 1.
[102] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzoimidazolila e s é 1.
[103] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzooxazolila e s é 1.
[104] Em outra concretização, Ar2 é
Figure BRPI0412248B1_D0011
[105] e cada Re é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2Cejalquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C8)cicloalquila, -(CsC8)cicloalquenila, -fenila, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, halo, -N3, -NO2, -N(R7)2) -CH=NR7i -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 26/304
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Figure BRPI0412248B1_D0012
OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ou -S(O)2R7.
[106] Em outra concretização, Ar2 é [107] e cada Rs é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cs)cicloalquila, -(CsCs)cicloalquenila, -fenila, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, halo, -N3, -NO2i -N(R7)2, -CH=NR7i -NR7OH, -OR7i -COR7i -C(O)OR7i OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7i -S(O)R7, ou -S(O)2R7.
[108] Em outra concretização, Ar2 é
Figure BRPI0412248B1_D0013
[109] e cada Rs é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cs)cicloalquila, -(CsCs)cicloalquenila, -fenila, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, halo, -N3, -NO2i -N(R7)2, -CH=NR7i -NR7OH, -OR7i -COR7i -C(O)OR7i OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7i -S(O)R7, ou -S(O)2R7.
[110] Em outra concretização, Ar2 é |^S-(Rn)q [111] e cada Rn é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cs)cicloalquila, -(CsCs)cicloalquenila, -fenila, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7i -COR7i -C(O)OR7i OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ou -S(O)2R7.
[112] Em outra concretização, Ar2 é
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23/287
Figure BRPI0412248B1_D0014
e ο é 1.
[113] Em outra concretização, Ar2 é
Figure BRPI0412248B1_D0015
e o é 1.
[114] Em outra concretização, Ar2 é e q é 1.
[115] Em outra concretização, Ar2 é
Figure BRPI0412248B1_D0016
e r é 1.
[116] Em outra concretização, An é um grupo pirazinila, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzotiazolila.
[117] Em outra concretização, An é um grupo pirazinila, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzooxazolila.
[118] Em outra concretização, An é um grupo pirazinila, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzoimidazolila.
[119] Em outra concretização, An é um grupo pirazinila, X é O, m é 0, e Ar2 é
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 28/304
24/287 (^-(Rn)q [120] Em outra concretização, An é um grupo pirazinila, X é O, m é 0, e Ar2 é wvuvi [íS-(R8)r [121] Em outra concretização, An é um grupo pirimidinila, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzotiazolila.
[122] Em outra concretização, An é um grupo pirimidinila, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzooxazolila.
[123] Em outra concretização, An é um grupo pirimidinila, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzoimidazolila.
[124] Em outra concretização, An é um grupo pirimidinila, X é O, m é 0, e Ar2 é (Rn)q [125] Em outra concretização, An é um grupo pirimidinila, X é O, m é 0, e Ar2 é
ΛΛΛΛ [b-(R8)r [126] Em outra concretização, An é um grupo piridazinila, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzotiazolila.
[127] Em outra concretização, An é um grupo piridazinila, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzooxazolila.
[128] Em outra concretização, An é um grupo piridazinila, X é O,
Figure BRPI0412248B1_D0017
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 29/304
25/287 m é 0, e Ar2 é um grupo benzoimidazolila.
[129] Em outra concretização, An é um grupo piridazinila, X é O, m é 0, e Ar2 é tfvyvx [130] Em outra concretização, An é um grupo piridazinila, X é O, m é 0, e Ar2 é
Figure BRPI0412248B1_D0018
(Re)r [131] Em outra concretização, An é m é 0, e Ar2 é um grupo benzotiazolila.
[132] Em outra concretização, An é m é 0, e Ar2 é um grupo benzooxazolila.
[133] Em outra concretização, An é m é 0, e Ar2 é um grupo benzoimidazolila.
[134] Em outra concretização, An é m é 0, e Ar2 é um um um um grupo tiadiazolila, X é O, grupo tiadiazolila, X é O, grupo tiadiazolila, X é O, grupo tiadiazolila, X é O,
Figure BRPI0412248B1_D0019
[135] Em outra concretização, An é um grupo tiadiazolila, X é O, m é 0, e Ar2 é [I 4(R8)r
4.2 COMPOSTOS TETRAIDROPIPERIDILA DA FÓRMULA (II) [136] A invenção também se refere aos Compostos
Tetraidropiperidila da fórmula (II)
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 30/304
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Figure BRPI0412248B1_D0020
(Η) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde Ri, R2, R3, Ar2, X, n e m são definidos acima para os Compostos Tetraidropiperidila da fórmula (II).
[137] Em uma concretização, X é O.
[138] Em outra concretização, X é S.
[139] Em outra concretização, X é N-CN.
[140] Em outra concretização, X é N-OH.
[141] Em outra concretização, X é N-OR10.
[142] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzoimidazolila.
[143] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzotiazolila.
[144] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzooxazolila.
[145] Em outra concretização, Ar2 é
Figure BRPI0412248B1_D0021
[146] Em outra concretização, Ar2 é
ΛΛΛΛ
Figure BRPI0412248B1_D0022
[147] Em outra concretização, Ar2 é
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 31/304
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Figure BRPI0412248B1_D0023
[148] Em outra concretização, Ar2 é
Figure BRPI0412248B1_D0024
[149] Em outra concretização, m é 0.
[150] Em outra concretização, m é 1.
[151] Em outra concretização, n éO.
[152] Em outra concretização, n é 1.
[153] Em outra concretização, n é 2.
[154] Em outra concretização, n é 3.
[155] Em outra concretização, o é 0.
[156] Em outra concretização, o é 1.
[157] Em outra concretização, q é 0.
[158] Em outra concretização, q é 1.
[159] Em outra concretização, r é 0.
[160] Em outra concretização, r é 1.
[161] Em outra concretização, Ri é -halo [162] Em outra concretização, Ri é -CH3.
[163] Em outra concretização, R1 é -NO2.
[164] Em outra concretização, R1 é -CN.
[165] Em outra concretização, R1 é -OH.
[166] Em outra concretização, R1 é -OCH3.
[167] Em outra concretização, R1 é -NH2.
[168] Em outra concretização, R1 é -C(halo)3.
[169] Em outra concretização, R1 é -CH(halo)2.
[170] Em outra concretização, R1 é -CH2(halo).
[171] Em outra concretização, n é 1 e R2 é -halo, -OH, -NH2, -CN,
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 32/304
28/287 ou -NO2.
[172] Em outra concretização, n é 1 e R2 é -(Ci-Cio)alquila, -(C2Cio)alquenila, -(C2-Cio)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(CeCi4)bicicloalquila, -(C8-Ci4)tricicloalquila, -(Cs-Ciojcicloalquenila, -(CeCi4)bicicloalquenila, -(C8-Ci4)tricicloalquenila, heterociclo (de 3 a 7 elementos), ou bicicloeterociclo (de 7 a 10 elementos), cada um dos quais é não-substituído ou é substituído com um ou mais grupos R5.
[173] Em outra concretização, n é 1 e R2 é -fenila, -naftila, (Cujarila ou heteroarila (de 5 a 10 elementos), cada um dos quais é não-substituído ou é substituído com um ou mais grupos R6.
[174] Em outra concretização, m é 1 e R3 é -halo, -CN, -OH, -NO2, ou -NH2;
[175] Em outra concretização, m é 1 e R3 é -(Ci-Cio)alquila, -(C2Cio)alquenila, -(C2-Cio)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(CeCi4)bicicloalquila, -(C8-Ci4)tricicloalquila, -(Cs-Ciojcicloalquenila, -(CeCi4)bicicloalquenila, -(C8-Ci4)tricicloalquenila, heterociclo (de 3 a 7 elementos), ou bicicloeterociclo (de 7 a 10 elementos), cada um dos quais é não-substituído ou é substituído com um ou mais grupos R5.
[176] Em outra concretização, m é 1 e R3 é -fenila, -naftila, (Cujarila ou heterociclo (de 5 a 10 elementos), cada um dos quais é não-substituído ou é substituído com um ou mais grupos R6.
[177] Em outra concretização, m é 1 e R3 é -CH3.
[178] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzotiazolila, grupo benzoimidazolila, ou grupo benzooxazolila e cada Re é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C8)cicloalquila, -(Cs-Cejcicloalquenila, -fenila, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, OR7, -COR7j -C(O)OR7j -OC(O)R7j -OC(O)OR7j -SR7j -S(O)R7j ou S(O)2R7.
[179] Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzotiazolila e s é
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 33/304
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1.
[180] s é 1. Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzoimidazolila e
[181] é 1. Em outra concretização, Ar2 é um grupo benzooxazolila e s
[182] Em outra concretização, Ar2 é uvyvv
[183] e cada Rs é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cs)cicloalquila, -(C5Cs)cicloalquenila, -fenila, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7i -COR7i -C(O)OR7i OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ou -S(O)2R7.
[184] Em outra concretização, Ar2 é «ΛΜΛ
[185] e cada Rs é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2-
C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cs)cicloalquila, -(C5Cs)cicloalquenila, -fenila, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7i -NR7OH, -OR7i -COR7i -C(O)OR7i OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ou -S(O)2R7.
[186] Em outra concretização, Ar2 é
[187] e cada Rn é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2-
Csjalquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cs)cicloalquila, -(C5Cs)cicloalquenila, -fenila, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH,
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 34/304
30/287 halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7i -COR7, -C(O)OR7i OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7i -S(O)R7, ou -S(O)2R7.
[188] Em outra concretização, Ar2 é [189] e cada Rs é independentemente -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cs)cicloalquila, -(C5Cs)cicloalquenila, -fenila, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7i -NR7OH, -OR7i -COR7i -C(O)OR7i OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ou -S(O)2R7.
[190] Em outra concretização, Ar2 é [191] [192] e 0 é 1.
[193] [194] [195] [196]
Em outra concretização, Ar2 é e 0 é 1.
Em outra concretização, Ar2 é e q é 1.
Em outra concretização, Ar2 é
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Figure BRPI0412248B1_D0025
[197] eré1.
[198] Em outra concretização, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzotiazolila.
[199] Em outra concretização, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzooxazolila.
[200] Em outra concretização, X é O, m é 0, e Ar2 é um grupo benzoimidazolila.
[201] Em outra concretização, X é O, m é 0, e Ar2 é (Rn)q [202] Em outra concretização, X é O, m é 0, e Ar2 é */wxa [203] Nos Compostos Tetraidropiperidila que possuem um grupo R3, 0 grupo R3 pode ser anexado ao átomo de carbono na posição 2, 3, 5 ou 6 do anel de Tetraidropiperidila. Em uma concretização, o grupo R3 é anexado ao carbono na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila. Em outra concretização, 0 grupo R3 é anexado ao carbono na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila. Em outra concretização, o grupo R3 é anexado ao carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila. Em outra concretização, 0 grupo R3 é anexado ao carbono na posição 5 do anel de Tetraidropiperidila.
[204] Em uma concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3; 0 átomo de carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na posição 2, 3 ou 6 do anel de Tetraidropiperidila; e o átomo de
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32/287 carbono ao qual o grupo R3 é anexado possui a configuração (R). Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na posição 2, 3 ou 6 do anel de Tetraidropiperidila; e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 é anexado possui a configuração (S).
[205] Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao carbono que está na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila, e o átomo ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R). Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao carbono que está na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado na configuração (R), e R3 é -(Ci-C4)alquila substituída ou nãosubstituídacom um ou mais grupos halo. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao carbono que está na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R), e R3 é -CH3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao carbono que está na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R), e R3 é -CF3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao carbono que está na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R), e R3 é -CH2CH3.
[206] Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila e o átomo ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R). Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, é anexado ao átomo de carbono
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33/287 na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R), e R3 é -(Ci-C4)alquila substituída ou não-substituídacom um ou mais grupos halo. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R), e o grupo R3 -CH3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R), e R3 é -CF3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R), e R3 é -CH2CH3.
[207] Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila, e o átomo ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R). Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R), e R3 é -(Ci-C4)alquila substituída ou não-substituídacom um ou mais grupos halo. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R), e R3 é -CH3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (R), e R3 é -CF3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo
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R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila. O grupo R3 está na configuração (R), e R3 é CH2CH3.
[208] Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao carbono que está na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila, e o átomo ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S). Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao carbono que está na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -(Ci-C4)alquila substituída ou não-substituídacom um ou mais grupos halo. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao carbono que está na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -CH3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao carbono que está na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -CF3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao carbono que está na posição 2 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -CH2CH3.
[209] Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila, e o átomo ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S). Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -(Ci-C4)alquila substituída ou não
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35/287 substituídacom um ou mais grupos halo. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -CH3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -CF3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -CH2CH3.
[210] Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila, e o átomo ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S). Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -(Ci-C4)alquila substituída ou não-substituídacom um ou mais grupos halo. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -CH3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um o grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila, o carbono ao qual o grupo R3 é anexado está na configuração (S), e R3 é -CF3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de Tetraidropiperidila, o átomo de carbono ao qual o grupo R3 é anexado
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36/287 está na configuração (S), e R3 é -CH2CH3.
[211] Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 5 do anel de Tetraidropiperidila e R3 é -(C1-C4) alquila substituída ou não-substituídacom um ou mais grupos halo. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 5 do anel de Tetraidropiperidila e R3 é -CH3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 5 do anel de Tetraidropiperidila e R3 é -CF3. Em outra concretização, o Composto Tetraidropiperidila possui um grupo R3, o grupo R3 é anexado ao átomo de carbono na posição 5 do anel de Tetraidropiperidila e R3 é -CH2CH3.
[212] Compostos Tetraidropiperidila ilustrativos são listados abaixo nas Tabelas 1-10:
Figure BRPI0412248B1_D0026
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde:
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -H -H
(a), (b), e (c) -H -terc-butila
(a), (b), e (c) -H -iso-butila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 41/304
37/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -H -sec-butila
(a), (b), e (c) -H -iso-propila
(a), (b), e (c) -H -n-propila
(a), (b), e (c) -H -cicloexila
(a), (b), e (c) -H -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -H -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -H -cf3
(a), (b), e (c) -H -CH2CF3
(a), (b), e (c) -H -OCF3
(a), (b), e (c) -H -Cl
(a), (b), e (c) -H -Br
(a), (b), e (c) -H -I
(a), (b), e (c) -H -n-butila
(a), (b), e (c) -H -n-propila
(a), (b), e (c) -Cl -H
(a), (b), e (c) -Cl -terc-butila
(a), (b), e (c) -Cl -iso-butila
(a), (b), e (c) -Cl -sec-butila
(a), (b), e (c) -Cl -iso-propila
(a), (b), e (c) -Cl -n-propila
(a), (b), e (c) -Cl -cicloexila
(a), (b), e (c) -Cl -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -Cl -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -Cl -CF3
(a), (b), e (c) -Cl -CH2CF3
(a), (b), e (c) -Cl -OCF3
(a), (b), e (c) -Cl -Cl
(a), (b), e (c) -Cl -Br
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 42/304
38/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -Cl -I
(a), (b), e (c) -Cl -n-butila
(a), (b), e (c) -Cl -n-propila
(a), (b), e (c) -F -H
(a), (b), e (c) -F -terc-butila
(a), (b), e (c) -F -iso-butila
(a), (b), e (c) -F -sec-butila
(a), (b), e (c) -F -iso-propila
(a), (b), e (c) -F -n-propila
(a), (b), e (c) -F -cicloexila
(a), (b), e (c) -F -íerc-butóxi
(a), (b), e (c) -F -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -F -cf3
(a), (b), e (c) -F -ch2cf3
(a), (b), e (c) -F -ocf3
(a), (b), e (c) -F -Cl
(a), (b), e (c) -F -Br
(a), (b), e (c) -F -I
(a), (b), e (c) -F -n-butila
(a), (b), e (c) -F -n-propila
(a), (b), e (c) -ch3 -H
(a), (b), e (c) -ch3 -iso-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -terc-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -sec-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -iso-propila
(a), (b), e (c) -ch3 -n-propila
(a), (b), e (c) -ch3 -cicloexila
(a), (b), e (c) -ch3 -íerc-butóxi
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 43/304
39/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -ch3 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -ch3 -CF3
(a), (b), e (c) -ch3 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -ch3 -ocf3
(a), (b), e (c) -ch3 -Cl
(a), (b), e (c) -ch3 -Br
(a), (b), e (c) -ch3 -I
(a), (b), e (c) -ch3 -n-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -n-propila
(a), (b), e (c) -cf3 -H
(a), (b), e (c) -cf3 -terc-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -iso-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -sec-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -iso-propila
(a), (b), e (c) -cf3 -n-propila
(a), (b), e (c) -cf3 -cicloexila
(a), (b), e (c) -cf3 -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -cf3 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -cf3 -CF3
(a), (b), e (c) -cf3 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -cf3 -ocf3
(a), (b), e (c) -cf3 -Cl
(a), (b), e (c) -cf3 -Br
(a), (b), e (c) -cf3 -I
(a), (b), e (c) -cf3 -n-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -n-propila
(a), (b), e (c) -chf2 -terc-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 44/304
40/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -chf2 -iso-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -sec-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -iso-propila
(a), (b), e (c) -chf2 -n-propila
(a), (b), e (c) -chf2 -cicloexila
(a), (b), e (c) -chf2 -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -chf2 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -chf2 -CF3
(a), (b), e (c) -chf2 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -chf2 -ocf3
(a), (b), e (c) -chf2 -Cl
(a), (b), e (c) -chf2 -Br
(a), (b), e (c) -chf2 -I
(a), (b), e (c) -chf2 -n-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -n-propila
(a), (b), e (c) -OH -H
(a), (b), e (c) -OH -terc-butila
(a), (b), e (c) -OH -iso-butila
(a), (b), e (c) -OH -sec-butila
(a), (b), e (c) -OH -iso-propila
(a), (b), e (c) -OH -n-propila
(a), (b), e (c) -OH -cicloexila
(a), (b), e (c) -OH -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -OH -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -OH -CF3
(a), (b), e (c) -OH -ch2cf3
(a), (b), e (c) -OH -ocf3
(a), (b), e (c) -OH -Cl
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 45/304
41/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -OH -Br
(a), (b), e (c) -OH -I
(a), (b), e (c) -OH -n-butila
(a), (b), e (c) -OH -n-propila
(a), (b), e (c) -no2 -H
(a), (b), e (c) -no2 -terc-butila
(a), (b), e (c) -no2 -iso-butila
(a), (b), e (c) -no2 -sec-butila
(a), (b), e (c) -no2 -iso-propila
(a), (b), e (c) -no2 -n-propila
(a), (b), e (c) -no2 -cicloexila
(a), (b), e (c) -no2 -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -no2 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -no2 -cf3
(a), (b), e (c) -no2 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -no2 -ocf3
(a), (b), e (c) -no2 -Cl
(a), (b), e (c) -no2 -Br
(a), (b), e (c) -no2 -I
(a), (b), e (c) -no2 -n-butila
(a), (b), e (c) -no2 -n-propila
(a), (b), e (c) -CN -H
(a), (b), e (c) -CN -terc-butila
(a), (b), e (c) -CN -iso-butila
(a), (b), e (c) -CN -sec-butila
(a), (b), e (c) -CN -iso-propila
(a), (b), e (c) -CN -n-propila
(a), (b), e (c) -CN -cicloexila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 46/304
42/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -CN -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -CN -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -CN -cf3
(a), (b), e (c) -CN -CH2CF3
(a), (b), e (c) -CN -OCF3
(a), (b), e (c) -CN -Cl
(a), (b), e (c) -CN -Br
(a), (b), e (c) -CN -I
(a), (b), e (c) -CN -n-butila
(a), (b), e (c) -CN -n-propila
(a), (b), e (c) -Br -H
(a), (b), e (c) -Br -terc-butila
(a), (b), e (c) -Br -iso-butila
(a), (b), e (c) -Br -sec-butila
(a), (b), e (c) -Br -iso-propila
(a), (b), e (c) -Br -n-propila
(a), (b), e (c) -Br -cicloexila
(a), (b), e (c) -Br -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -Br -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -Br -cf3
(a), (b), e (c) -Br -CH2CF3
(a), (b), e (c) -Br -OCF3
(a), (b), e (c) -Br -Cl
(a), (b), e (c) -Br -Br
(a), (b), e (c) -Br -I
(a), (b), e (c) -Br -n-butila
(a), (b), e (c) -Br -n-propila
(a), (b), e (c) -I -terc-butila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 47/304
43/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -I -H
(a), (b), e (c) -I -iso-butila
(a), (b), e (c) -I -sec-butila
(a), (b), e (c) -I -iso-propila
(a), (b), e (c) -I -n-propila
(a), (b), e (c) -I -cicloexila
(a), (b), e (c) -I -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -I -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -I -cf3
(a), (b), e (c) -I -CH2CF3
(a), (b), e (c) -I -OCF3
(a), (b), e (c) -I -Cl
(a), (b), e (c) -I -Br
(a), (b), e (c) -I -I
(a), (b), e (c) -I -n-butila
(a), (b), e (c) -I -n-propila
(a) significa que R12 é -H e R14 é -CH3.
(b) significa que R12 é -CH3 e R14 é -H.
(c) significa que R12 e R14 são cada um -H.
Figure BRPI0412248B1_D0027
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde:
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 48/304
44/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -H -H
(a), (b), e (c) -H -terc-butila
(a), (b), e (c) -H -iso-butila
(a), (b), e (c) -H -sec-butila
(a), (b), e (c) -H -iso-propila
(a), (b), e (c) -H -n-propila
(a), (b), e (c) -H -cicloexila
(a), (b), e (c) -H -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -H -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -H -cf3
(a), (b), e (c) -H -CH2CF3
(a), (b), e (c) -H -OCF3
(a), (b), e (c) -H -Cl
(a), (b), e (c) -H -Br
(a), (b), e (c) -H -I
(a), (b), e (c) -H -n-butila
(a), (b), e (c) -H -n-propila
(a), (b), e (c) -Cl -H
(a), (b), e (c) -Cl -terc-butila
(a), (b), e (c) -Cl -iso-butila
(a), (b), e (c) -Cl -sec-butila
(a), (b), e (c) -Cl -iso-propila
(a), (b), e (c) -Cl -n-propila
(a), (b), e (c) -Cl -cicloexila
(a), (b), e (c) -Cl -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -Cl -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -Cl -cf3
(a), (b), e (c) -Cl -CH2CF3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 49/304
45/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -Cl -ocf3
(a), (b), e (c) -Cl -Cl
(a), (b), e (c) -Cl -Br
(a), (b), e (c) -Cl -I
(a), (b), e (c) -Cl -n-butila
(a), (b), e (c) -Cl -n-propila
(a), (b), e (c) -F -H
(a), (b), e (c) -F -terc-butila
(a), (b), e (c) -F -iso-butila
(a), (b), e (c) -F -sec-butila
(a), (b), e (c) -F -iso-propila
(a), (b), e (c) -F -n-propila
(a), (b), e (c) -F -cicloexila
(a), (b), e (c) -F -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -F -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -F -cf3
(a), (b), e (c) -F -ch2cf3
(a), (b), e (c) -F -ocf3
(a), (b), e (c) -F -Cl
(a), (b), e (c) -F -Br
(a), (b), e (c) -F -I
(a), (b), e (c) -F -n-butila
(a), (b), e (c) -F -n-propila
(a), (b), e (c) -ch3 -H
(a), (b), e (c) -ch3 -iso-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -terc-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -sec-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -iso-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 50/304
46/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -ch3 -n-propila
(a), (b), e (c) -ch3 -cicloexila
(a), (b), e (c) -ch3 -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -ch3 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -ch3 -CF3
(a), (b), e (c) -ch3 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -ch3 -ocf3
(a), (b), e (c) -ch3 -Cl
(a), (b), e (c) -ch3 -Br
(a), (b), e (c) -ch3 -I
(a), (b), e (c) -ch3 -n-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -n-propila
(a), (b), e (c) -cf3 -H
(a), (b), e (c) -cf3 -terc-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -iso-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -sec-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -iso-propila
(a), (b), e (c) -cf3 -n-propila
(a), (b), e (c) -cf3 -cicloexila
(a), (b), e (c) -cf3 -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -cf3 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -cf3 -CF3
(a), (b), e (c) -cf3 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -cf3 -ocf3
(a), (b), e (c) -cf3 -Cl
(a), (b), e (c) -cf3 -Br
(a), (b), e (c) -cf3 -I
(a), (b), e (c) -cf3 -n-butila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 51/304
47/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -cf3 -n-propila
(a), (b), e (c) -chf2 -terc-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -H
(a), (b), e (c) -chf2 -iso-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -sec-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -iso-propila
(a), (b), e (c) -chf2 -n-propila
(a), (b), e (c) -chf2 -cicloexila
(a), (b), e (c) -chf2 -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -chf2 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -chf2 -cf3
(a), (b), e (c) -chf2 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -chf2 -ocf3
(a), (b), e (c) -chf2 -Cl
(a), (b), e (c) -chf2 -Br
(a), (b), e (c) -chf2 -I
(a), (b), e (c) -chf2 -n-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -n-propila
(a), (b), e (c) -OH -H
(a), (b), e (c) -OH -terc-butila
(a), (b), e (c) -OH -iso-butila
(a), (b), e (c) -OH -sec-butila
(a), (b), e (c) -OH -iso-propila
(a), (b), e (c) -OH -n-propila
(a), (b), e (c) -OH -cicloexila
(a), (b), e (c) -OH -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -OH -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -OH -cf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 52/304
48/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -OH -CH2CF3
(a), (b), e (c) -OH -ocf3
(a), (b), e (c) -OH -Cl
(a), (b), e (c) -OH -Br
(a), (b), e (c) -OH -I
(a), (b), e (c) -OH -n-butila
(a), (b), e (c) -OH -n-propila
(a), (b), e (c) -no2 -H
(a), (b), e (c) -no2 -terc-butila
(a), (b), e (c) -no2 -iso-butila
(a), (b), e (c) -no2 -sec-butila
(a), (b), e (c) -no2 -iso-propila
(a), (b), e (c) -no2 -n-propila
(a), (b), e (c) -no2 -cicloexila
(a), (b), e (c) -no2 -íerc-butóxi
(a), (b), e (c) -no2 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -no2 -cf3
(a), (b), e (c) -no2 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -no2 -ocf3
(a), (b), e (c) -no2 -Cl
(a), (b), e (c) -no2 -Br
(a), (b), e (c) -no2 -I
(a), (b), e (c) -no2 -n-butila
(a), (b), e (c) -no2 -n-propila
(a), (b), e (c) -CN -H
(a), (b), e (c) -CN -terc-butila
(a), (b), e (c) -CN -iso-butila
(a), (b), e (c) -CN -sec-butila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 53/304
49/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -CN -iso-propila
(a), (b), e (c) -CN -n-propila
(a), (b), e (c) -CN -cicloexila
(a), (b), e (c) -CN -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -CN -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -CN -cf3
(a), (b), e (c) -CN -CH2CF3
(a), (b), e (c) -CN -OCF3
(a), (b), e (c) -CN -Cl
(a), (b), e (c) -CN -Br
(a), (b), e (c) -CN -I
(a), (b), e (c) -CN -n-butila
(a), (b), e (c) -CN -n-propila
(a), (b), e (c) -Br -H
(a), (b), e (c) -Br -terc-butila
(a), (b), e (c) -Br -iso-butila
(a), (b), e (c) -Br -sec-butila
(a), (b), e (c) -Br -iso-propila
(a), (b), e (c) -Br -n-propila
(a), (b), e (c) -Br -cicloexila
(a), (b), e (c) -Br -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -Br -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -Br -CF3
(a), (b), e (c) -Br -CH2CF3
(a), (b), e (c) -Br -OCF3
(a), (b), e (c) -Br -Cl
(a), (b), e (c) -Br -Br
(a), (b), e (c) -Br -I
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 54/304
50/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -Br -n-butila
(a), (b), e (c) -Br -n-propila
(a), (b), e (c) -I -terc-butila
(a), (b), e (c) -I -H
(a), (b), e (c) -I -iso-butila
(a), (b), e (c) -I -sec-butila
(a), (b), e (c) -I -iso-propila
(a), (b), e (c) -I -n-propila
(a), (b), e (c) -I -cicloexila
(a), (b), e (c) -I -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -I -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -I -cf3
(a), (b), e (c) -I -CH2CF3
(a), (b), e (c) -I -OCF3
(a), (b), e (c) -I -Cl
(a), (b), e (c) -I -Br
(a), (b), e (c) -I -I
(a), (b), e (c) -I -n-butila
(a), (b), e (c) -I -n-propila
(a) significa que R12 é -H e R14 é -CH3.
(b) significa que R12 é -CH3 e R14 é -H.
(c) significa que R12 e R14 são cada um -H.
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 55/304
51/287
Figure BRPI0412248B1_D0028
Figure BRPI0412248B1_D0029
Re (Ic) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde:
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -H -H
(a), (b), e (c) -H -terc-butila
(a), (b), e (c) -H -iso-butila
(a), (b), e (c) -H -sec-butila
(a), (b), e (c) -H -iso-propila
(a), (b), e (c) -H -n-propila
(a), (b), e (c) -H -cicloexila
(a), (b), e (c) -H -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -H -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -H -cf3
(a), (b), e (c) -H -ch2cf3
(a), (b), e (c) -H -ocf3
(a), (b), e (c) -H -Cl
(a), (b), e (c) -H -Br
(a), (b), e (c) -H -I
(a), (b), e (c) -H -n-butila
(a), (b), e (c) -H -n-propila
(a), (b), e (c) -Cl -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 56/304
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Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -Cl -terc-butila
(a), (b), e (c) -Cl -iso-butila
(a), (b), e (c) -Cl -sec-butila
(a), (b), e (c) -Cl -iso-propila
(a), (b), e (c) -Cl -n-propila
(a), (b), e (c) -Cl -cicloexila
(a), (b), e (c) -Cl -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -Cl -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -Cl -cf3
(a), (b), e (c) -Cl -CH2CF3
(a), (b), e (c) -Cl -OCF3
(a), (b), e (c) -Cl -Cl
(a), (b), e (c) -Cl -Br
(a), (b), e (c) -Cl -I
(a), (b), e (c) -Cl -n-butila
(a), (b), e (c) -Cl -n-propila
(a), (b), e (c) -F -H
(a), (b), e (c) -F -terc-butila
(a), (b), e (c) -F -iso-butila
(a), (b), e (c) -F -sec-butila
(a), (b), e (c) -F -iso-propila
(a), (b), e (c) -F -n-propila
(a), (b), e (c) -F -cicloexila
(a), (b), e (c) -F -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -F -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -F -cf3
(a), (b), e (c) -F -CH2CF3
(a), (b), e (c) -F -OCF3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 57/304
53/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -F -Cl
(a), (b), e (c) -F -Br
(a), (b), e (c) -F -I
(a), (b), e (c) -F -n-butila
(a), (b), e (c) -F -n-propila
(a), (b), e (c) -ch3 -H
(a), (b), e (c) -ch3 -iso-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -terc-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -sec-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -iso-propila
(a), (b), e (c) -ch3 -n-propila
(a), (b), e (c) -ch3 -cicloexila
(a), (b), e (c) -ch3 -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -ch3 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -ch3 -CF3
(a), (b), e (c) -ch3 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -ch3 -ocf3
(a), (b), e (c) -ch3 -Cl
(a), (b), e (c) -ch3 -Br
(a), (b), e (c) -ch3 -I
(a), (b), e (c) -ch3 -n-butila
(a), (b), e (c) -ch3 -n-propila
(a), (b), e (c) -cf3 -H
(a), (b), e (c) -cf3 -terc-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -iso-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -sec-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -iso-propila
(a), (b), e (c) -cf3 -n-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 58/304
54/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -cf3 -cicloexila
(a), (b), e (c) -cf3 -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -cf3 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -cf3 -cf3
(a), (b), e (c) -cf3 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -cf3 -ocf3
(a), (b), e (c) -cf3 -Cl
(a), (b), e (c) -cf3 -Br
(a), (b), e (c) -cf3 -I
(a), (b), e (c) -cf3 -n-butila
(a), (b), e (c) -cf3 -n-propila
(a), (b), e (c) -chf2 -terc-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -H
(a), (b), e (c) -chf2 -iso-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -sec-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -iso-propila
(a), (b), e (c) -chf2 -n-propila
(a), (b), e (c) -chf2 -cicloexila
(a), (b), e (c) -chf2 -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -chf2 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -chf2 -cf3
(a), (b), e (c) -chf2 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -chf2 -ocf3
(a), (b), e (c) -chf2 -Cl
(a), (b), e (c) -chf2 -Br
(a), (b), e (c) -chf2 -I
(a), (b), e (c) -chf2 -n-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -n-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 59/304
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Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -OH -H
(a), (b), e (c) -OH -terc-butila
(a), (b), e (c) -OH -iso-butila
(a), (b), e (c) -OH -sec-butila
(a), (b), e (c) -OH -iso-propila
(a), (b), e (c) -OH -n-propila
(a), (b), e (c) -OH -cicloexila
(a), (b), e (c) -OH -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -OH -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -OH -cf3
(a), (b), e (c) -OH -ch2cf3
(a), (b), e (c) -OH -ocf3
(a), (b), e (c) -OH -Cl
(a), (b), e (c) -OH -Br
(a), (b), e (c) -OH -I
(a), (b), e (c) -OH -n-butila
(a), (b), e (c) -OH -n-propila
(a), (b), e (c) -no2 -H
(a), (b), e (c) -no2 -terc-butila
(a), (b), e (c) -no2 -iso-butila
(a), (b), e (c) -no2 -sec-butila
(a), (b), e (c) -no2 -iso-propila
(a), (b), e (c) -no2 -n-propila
(a), (b), e (c) -no2 -cicloexila
(a), (b), e (c) -no2 -ferc-butóxi
(a), (b), e (c) -no2 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -no2 -cf3
(a), (b), e (c) -no2 -ch2cf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 60/304
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Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -no2 -OCFs
(a), (b), e (c) -no2 -Cl
(a), (b), e (c) -no2 -Br
(a), (b), e (c) -no2 -I
(a), (b), e (c) -no2 -n-butila
(a), (b), e (c) -no2 -n-propila
(a), (b), e (c) -CN -H
(a), (b), e (c) -CN -terc-butila
(a), (b), e (c) -CN -iso-butila
(a), (b), e (c) -CN -sec-butila
(a), (b), e (c) -CN -iso-propila
(a), (b), e (c) -CN -n-propila
(a), (b), e (c) -CN -cicloexila
(a), (b), e (c) -CN -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -CN -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -CN -CF3
(a), (b), e (c) -CN -ch2cf3
(a), (b), e (c) -CN -ocf3
(a), (b), e (c) -CN -Cl
(a), (b), e (c) -CN -Br
(a), (b), e (c) -CN -I
(a), (b), e (c) -CN -n-butila
(a), (b), e (c) -CN -n-propila
(a), (b), e (c) -Br -H
(a), (b), e (c) -Br -terc-butila
(a), (b), e (c) -Br -iso-butila
(a), (b), e (c) -Br -sec-butila
(a), (b), e (c) -Br -iso-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 61/304
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Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -Br -n-propila
(a), (b), e (c) -Br -cicloexila
(a), (b), e (c) -Br -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -Br -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -Br -cf3
(a), (b), e (c) -Br -ch2cf3
(a), (b), e (c) -Br -ocf3
(a), (b), e (c) -Br -Cl
(a), (b), e (c) -Br -Br
(a), (b), e (c) -Br -I
(a), (b), e (c) -Br -n-butila
(a), (b), e (c) -Br -n-propila
(a), (b), e (c) -I -terc-butila
(a), (b), e (c) -I -H
(a), (b), e (c) -I -iso-butila
(a), (b), e (c) -I -sec-butila
(a), (b), e (c) -I -iso-propila
(a), (b), e (c) -I -n-propila
(a), (b), e (c) -I -cicloexila
(a), (b), e (c) -I -terc-butóxi
(a), (b), e (c) -I -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -I -CF3
(a), (b), e (c) -I -ch2cf3
(a), (b), e (c) -I -ocf3
(a), (b), e (c) -I -Cl
(a), (b), e (c) -I -Br
(a), (b), e (c) -I -I
(a), (b), e (c) -I -n-butila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 62/304
58/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -I -n-propila
(a) significa que R12 é -H e R14 é -CH3.
(b) significa que R12 é -CH3 e R14 é -H.
(c) significa que R12 e R14 são cada um -H.
Tabela 4
Figure BRPI0412248B1_D0030
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde:
Composto Ri Re
D0i(a), (b), e (c) -H -H
D02(a), (b), e (c) -H -terc-butila
D03(a), (b), e (c) -H -iso-butila
D04(a), (b), e (c) -H -sec-butila
D05(a), (b), e (c) -H -iso-propila
D06(a), (b), e (c) -H -n-propila
D07(a), (b), e (c) -H -cicloexila
D08(a), (b), e (c) -H -íerc-butóxi
D09(a), (b), e (c) -H -/so-propóxi
Dio(a), (b), e (c) -H -cf3
Díí(a), (b), e (c) -H -ch2cf3
D12(a), (b), e (c) -H -ocf3
D13(a), (b), e (c) -H -Cl
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 63/304
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Composto Ri Re
D14(a), (b), e (c) -H -Br
D15(a), (b), e (c) -H -I
D16(a), (b), e (c) -H -n-butila
D17(a), (b), e (c) -H -n-propila
D18(a), (b), e (c) -Cl -H
D19(a), (b), e (c) -Cl -terc-butila
D20(a), (b), e (c) -Cl -iso-butila
D21(a), (b), e (c) -Cl -sec-butila
D22(a), (b), e (c) -Cl -iso-propila
D23(a), (b), e (c) -Cl -n-propila
D24(a), (b), e (c) -Cl -cicloexila
D25(a), (b), e (c) -Cl -terc-butóxi
D26(a), (b), e (c) -Cl -/so-propóxi
D27(a), (b), e (c) -Cl -CF3
D28(a), (b), e (c) -Cl -CH2CF3
D29(a), (b), e (c) -Cl -OCF3
D30(a), (b), e (c) -Cl -Cl
D31(a), (b), e (c) -Cl -Br
D32(a), (b), e (c) -Cl -I
D33(a), (b), e (c) -Cl -n-butila
D34(a), (b), e (c) -Cl -n-propila
D35(a), (b), e (c) -F -H
D36(a), (b), e (c) -F -terc-butila
D37(a), (b), e (c) -F -iso-butila
D38(a), (b), e (c) -F -sec-butila
D39(a), (b), e (c) -F -iso-propila
D40(a), (b), e (c) -F -n-propila
D41(a), (b), e (c) -F -cicloexila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 64/304
60/287
Composto Ri Re
D42(a), (b), e (c) -F -terc-butóxi
D43(a), (b), e (c) -F -/so-propóxi
D44(a), (b), e (c) -F -CF3
D45(a), (b), e (c) -F -ch2cf3
D46(a), (b), e (c) -F -ocf3
D47(a), (b), e (c) -F -Cl
D48(a), (b), e (c) -F -Br
D49(a), (b), e (c) -F -I
D50(a), (b), e (c) -F -n-butila
D51(a), (b), e (c) -F -n-propila
D52(a), (b), e (c) -ch3 -H
D53(a), (b), e (c) -ch3 -iso-butila
D54(a), (b), e (c) -ch3 -terc-butila
D55(a), (b), e (c) -ch3 -sec-butila
D56(a), (b), e (c) -ch3 -iso-propila
D57(a), (b), e (c) -ch3 -n-propila
D58(a), (b), e (c) -ch3 -cicloexila
D59(a), (b), e (c) -ch3 -terc-butóxi
D60(a), (b), e (c) -ch3 -/so-propóxi
D61(a), (b), e (c) -ch3 -CF3
D62(a), (b), e (c) -ch3 -ch2cf3
D63(a), (b), e (c) -ch3 -ocf3
D64(a), (b), e (c) -ch3 -Cl
D65(a), (b), e (c) -ch3 -Br
D66(a), (b), e (c) -ch3 -I
D67(a), (b), e (c) -ch3 -n-butila
D68(a), (b), e (c) -ch3 -n-propila
D69(a), (b), e (c) -cf3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 65/304
61/287
Composto Ri Re
D70(a), (b), e (c) -cf3 -terc-butila
D71(a), (b), e (c) -cf3 -iso-butila
D72(a), (b), e (c) -cf3 -sec-butila
D73(a), (b), e (c) -cf3 -iso-propila
D74(a), (b), e (c) -cf3 -n-propila
D75(a), (b), e (c) -cf3 -cicloexila
D76(a), (b), e (c) -cf3 -ferc-butóxi
D77(a), (b), e (c) -cf3 -/so-propóxi
D78(a), (b), e (c) -cf3 -cf3
D79(a), (b), e (c) -cf3 -ch2cf3
D80(a), (b), e (c) -cf3 -ocf3
D81(a), (b), e (c) -cf3 -Cl
D82(a), (b), e (c) -cf3 -Br
D83(a), (b), e (c) -cf3 -I
D84(a), (b), e (c) -cf3 -n-butila
D85(a), (b), e (c) -cf3 -n-propila
D86(a), (b), e (c) -chf2 -terc-butila
D87(a), (b), e (c) -chf2 -H
D88(a), (b), e (c) -chf2 -iso-butila
D89(a), (b), e (c) -chf2 -sec-butila
D90(a), (b), e (c) -chf2 -iso-propila
D91(a), (b), e (c) -chf2 -n-propila
D92(a), (b), e (c) -chf2 -cicloexila
D93(a), (b), e (c) -chf2 -ferc-butóxi
D94(a), (b), e (c) -chf2 -/so-propóxi
D95(a), (b), e (c) -chf2 -cf3
D96(a), (b), e (c) -chf2 -ch2cf3
D97(a), (b), e (c) -chf2 -ocf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 66/304
62/287
Composto Ri Re
D98(a), (b), e (c) -chf2 -Cl
D99(a), (b), e (c) -chf2 -Br
Dioo(a), (b), e (c) -chf2 -I
Dioi(a), (b), e (c) -chf2 -n-butila
Dí02(a), (b), e (c) -chf2 -n-propila
Dí03(a), (b), e (c) -OH -H
Dí04(a), (b), e (c) -OH -terc-butila
Dí05(a), (b), e (c) -OH -iso-butila
Dí06(a), (b), e (c) -OH -sec-butila
Dí07(a), (b), e (c) -OH -iso-propila
Dí08(a), (b), e (c) -OH -n-propila
Dí09(a), (b), e (c) -OH -cicloexila
Díio(a), (b), e (c) -OH -ferc-butóxi
Dl 11 (a), (b), e (c) -OH -/so-propóxi
Dii2(a), (b), e (c) -OH -CF3
D113(a), (b), e (c) -OH -ch2cf3
Dii4(a), (b), e (c) -OH -ocf3
D115(a), (b), e (c) -OH -Cl
Dii6(a), (b), e (c) -OH -Br
D117(a), (b), e (c) -OH -I
D118(a), (b), e (c) -OH -n-butila
D119(a), (b), e (c) -OH -n-propila
Di20(a), (b), e (c) -NO2 -H
Di2i(a), (b), e (c) -no2 -terc-butila
D122(a), (b), e (c) -no2 -iso-butila
D123(a), (b), e (c) -no2 -sec-butila
D124(a), (b), e (c) -no2 -iso-propila
D125(a), (b), e (c) -no2 -n-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 67/304
63/287
Composto Ri Re
D126(a), (b), e (c) -no2 -cicloexila
D127(a), (b), e (c) -no2 -terc-butóxi
D128(a), (b), e (c) -no2 -/so-propóxi
D129(a), (b), e (c) -no2 -cf3
Dí30(a), (b), e (c) -no2 -ch2cf3
Dí3í(a), (b), e (c) -no2 -ocf3
D132(a), (b), e (c) -no2 -Cl
D133(a), (b), e (c) -no2 -Br
D134(a), (b), e (c) -no2 -I
D135(a), (b), e (c) -no2 -n-butila
D136(a), (b), e (c) -no2 -n-propila
D137(a), (b), e (c) -CN -H
D138(a), (b), e (c) -CN -terc-butila
D139(a), (b), e (c) -CN -iso-butila
Dí40(a), (b), e (c) -CN -sec-butila
Dí4í(a), (b), e (c) -CN -iso-propila
D142(a), (b), e (c) -CN -n-propila
D143(a), (b), e (c) -CN -cicloexila
D144(a), (b), e (c) -CN -terc-butóxi
D145(a), (b), e (c) -CN -/so-propóxi
D146(a), (b), e (c) -CN -cf3
D147(a), (b), e (c) -CN -ch2cf3
D148(a), (b), e (c) -CN -ocf3
D149(a), (b), e (c) -CN -Cl
Dí50(a), (b), e (c) -CN -Br
Dí5í(a), (b), e (c) -CN -I
D152(a), (b), e (c) -CN -n-butila
D153(a), (b), e (c) -CN -n-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 68/304
64/287
Composto Ri Re
D154(a), (b), e (c) -Br -H
D155(a), (b), e (c) -Br -terc-butila
D156(a), (b), e (c) -Br -iso-butila
D157(a), (b), e (c) -Br -sec-butila
D158(a), (b), e (c) -Br -iso-propila
D159(a), (b), e (c) -Br -n-propila
Dí60(a), (b), e (c) -Br -cicloexila
Dí6í(a), (b), e (c) -Br -terc-butóxi
D162(a), (b), e (c) -Br -/so-propóxi
D163(a), (b), e (c) -Br -cf3
D164(a), (b), e (c) -Br -ch2cf3
D165(a), (b), e (c) -Br -ocf3
D166(a), (b), e (c) -Br -Cl
D167(a), (b), e (c) -Br -Br
D168(a), (b), e (c) -Br -I
D169(a), (b), e (c) -Br -n-butila
Dí70(a), (b), e (c) -Br -n-propila
Dí7í(a), (b), e (c) -I -terc-butila
D172(a), (b), e (c) -I -H
D173(a), (b), e (c) -I -iso-butila
D174(a), (b), e (c) -I -sec-butila
D175(a), (b), e (c) -I -iso-propila
D176(a), (b), e (c) -I -n-propila
D177(a), (b), e (c) -I -cicloexila
D178(a), (b), e (c) -I -terc-butóxi
D179(a), (b), e (c) -I -/so-propóxi
Dí80(a), (b), e (c) -I -CF3
Dí8í(a), (b), e (c) -I -ch2cf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 69/304
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Composto Ri Re
D182(a), (b), e (c) -I -OCF3
D183(a), (b), e (c) -I -Cl
D184(a), (b), e (c) -I -Br
D185(a), (b), e (c) -I -I
D186(a), (b), e (c) -I -n-butila
D187(a), (b), e (c) -I -n-propila
(a) significa que R12 é -H e R14 é -CH3.
(b) significa que R12 é -CH3 e R14 é -H.
(c) significa que R12 e R14 são cada um -H.
Tabela 5
Figure BRPI0412248B1_D0031
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde:
Composto Y R1 (Re)a (Re)b
E0i(a), (b), e (c) S -H -Cl -H
E02(a), (b), e (c) S -H -Br -H
E03(a), (b), e (c) S -H -F -H
E04(a), (b), e (c) S -H -ch3 -H
E05(a), (b), e (c) s -H -cf3 -H
E06(a), (b), e (c) s -H -och3 -H
E07(a), (b), e (c) s -H -och2ch3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 70/304
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Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E08(a), (b), e (c) S -H -OCFs -H
E09(a), (b), e (c) S -H -terc-butila -H
Eio(a), (b), e (c) S -H -iso-propila -H
Eíí(a), (b), e (c) S -H -ch3 -ch3
E12(a), (b), e (c) S -H -H -H
E13(a), (b), e (c) S -H -H -Cl
E14(a), (b), e (c) S -H -H -Br
E15(a), (b), e (c) S -H -H -F
E16(a), (b), e (c) S -H -H -ch3
E17(a), (b), e (c) S -H -H -cf3
E18(a), (b), e (c) S -H -H -och3
E19(a), (b), e (c) s -H -H -och2ch3
E20(a), (b), e (c) s -H -H -ocf3
E21(a), (b), e (c) s -H -H -terc-butila
E22(a), (b), e (c) s -H -H -iso-propila
E23(a), (b), e (c) s -Cl -Cl -H
E24(a), (b), e (c) s -Cl -Br -H
E25(a), (b), e (c) s -Cl -F -H
E26(a), (b), e (c) s -Cl -ch3 -H
E27(a), (b), e (c) s -Cl -cf3 -H
E28(a), (b), e (c) s -Cl -och3 -H
E29(a), (b), e (c) s -Cl -och2ch3 -H
E30(a), (b), e (c) s -Cl -ocf3 -H
E31(a), (b), e (c) s -Cl -terc-butila -H
E32(a), (b), e (c) s -Cl -iso-propila -H
E33(a), (b), e (c) s -Cl -ch3 -ch3
E34(a), (b), e (c) s -Cl -H -H
E35(a), (b), e (c) s -Cl -H -Cl
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 71/304
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Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E36(a), (b), e (c) S -Cl -H -Br
E37(a), (b), e (c) S -Cl -H -F
E38(a), (b), e (c) S -Cl -H -ch3
E39(a), (b), e (c) S -Cl -H -cf3
E40(a), (b), e (c) S -Cl -H -och3
E41(a), (b), e (c) S -Cl -H -och2ch3
E42(a), (b), e (c) S -Cl -H -ocf3
E43(a), (b), e (c) S -Cl -H -terc-butila
E44(a), (b), e (c) S -Cl -H -iso-propila
E45(a), (b), e (c) S -Cl -H -OCF3
E46(a), (b), e (c) S -Cl -H -terc-butila
E47(a), (b), e (c) S -Cl -H -iso-propila
E48(a), (b), e (c) s -ch3 -Cl -H
E49(a), (b), e (c) s -ch3 -Br -H
E50(a), (b), e (c) s -ch3 -F -H
E51(a), (b), e (c) s -ch3 -ch3 -H
E52(a), (b), e (c) s -ch3 -cf3 -H
E53(a), (b), e (c) s -ch3 -och3 -H
E54(a), (b), e (c) s -ch3 -och2ch3 -H
E55(a), (b), e (c) s -ch3 -ocf3 -H
E56(a), (b), e (c) s -ch3 -terc-butila -H
E57(a), (b), e (c) s -ch3 -iso-propila -H
E58(a), (b), e (c) s -ch3 -ch3 -ch3
E59(a), (b), e (c) s -ch3 -H -H
E60(a), (b), e (c) s -ch3 -H -Cl
E61(a), (b), e (c) s -ch3 -H -Br
E62(a), (b), e (c) s -ch3 -H -F
E63(a), (b), e (c) s -ch3 -H -ch3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 72/304
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Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E64(a), (b), e (c) S -ch3 -H -cf3
E65(a), (b), e (c) S -ch3 -H -och3
E66(a), (b), e (c) S -ch3 -H -och2ch3
E67(a), (b), e (c) S -ch3 -H -ocf3
E68(a), (b), e (c) S -ch3 -H -terc-butila
E69(a), (b), e (c) S -ch3 -H -iso-propila
E70(a), (b), e (c) S -cf3 -Cl -H
E71(a), (b), e (c) S -cf3 -Br -H
E72(a), (b), e (c) S -cf3 -F -H
E73(a), (b), e (c) S -cf3 -ch3 -H
E74(a), (b), e (c) S -cf3 -cf3 -H
E75(a), (b), e (c) S -cf3 -och3 -H
E76(a), (b), e (c) s -cf3 -och2ch3 -H
E77(a), (b), e (c) s -cf3 -ocf3 -H
E78(a), (b), e (c) s -cf3 -terc-butila -H
E79(a), (b), e (c) s -cf3 -iso-propila -H
E80(a), (b), e (c) s -cf3 -ch3 -ch3
E81(a), (b), e (c) s -cf3 -H -H
E82(a), (b), e (c) s -cf3 -H -Cl
E83(a), (b), e (c) s -cf3 -H -Br
E84(a), (b), e (c) s -cf3 -H -F
E85(a), (b), e (c) s -cf3 -H -ch3
E86(a), (b), e (c) s -cf3 -H -cf3
E87(a), (b), e (c) s -cf3 -H -och3
E88(a), (b), e (c) s -cf3 -H -och2ch3
E89(a), (b), e (c) s -cf3 -H -ocf3
E90(a), (b), e (c) s -cf3 -H -terc-butila
E91(a), (b), e (c) s -cf3 -H -iso-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 73/304
69/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E92(a), (b), e (c) S -chf2 -Cl -H
E93(a), (b), e (c) S -chf2 -Br -H
E94(a), (b), e (c) S -chf2 -F -H
E95(a), (b), e (c) S -chf2 -CH3 -H
E96(a), (b), e (c) S -chf2 -cf3 -H
E97(a), (b), e (c) S -chf2 -och3 -H
E98(a), (b), e (c) S -chf2 -och2ch3 -H
E99(a), (b), e (c) S -chf2 -ocf3 -H
Eioo(a), (b), e (c) s -chf2 -terc-butila -H
Eioi(a), (b), e (c) s -chf2 -iso-propila -H
Eí02(a), (b), e (c) s -chf2 -CH3 -CH3
Eí03(a), (b), e (c) s -chf2 -H -H
Eí04(a), (b), e (c) s -chf2 -H -Cl
Eí05(a), (b), e (c) s -chf2 -H -Br
Eí06(a), (b), e (c) s -chf2 -H -F
Eí07(a), (b), e (c) s -chf2 -H -CH3
Eí08(a), (b), e (c) s -chf2 -H -cf3
Eí09(a), (b), e (c) s -chf2 -H -och3
Eíio(a), (b), e (c) s -chf2 -H -OCH2CH3
ei 11 (a), (b), e (c) s -chf2 -H -ocf3
E112(a), (b), e (c) s -chf2 -H -terc-butila
E113(a), (b), e (c) s -chf2 -H -iso-propila
Eii4(a), (b), e (c) s -OH -Cl -H
E115(a), (b), e (c) s -OH -Br -H
Eii6(a), (b), e (c) s -OH -F -H
E117(a), (b), e (c) s -OH -CH3 -H
E118(a), (b), e (c) s -OH -cf3 -H
E119(a), (b), e (c) s -OH -och3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 74/304
70/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
Eí20(a), (b), e (c) S -OH -OCH2CH3 -H
Eí2í(a), (b), e (c) s -OH -OCFs -H
E122(a), (b), e (c) s -OH -terc-butila -H
E123(a), (b), e (c) s -OH -iso-propila -H
E124(a), (b), e (c) s -OH -ch3 -ch3
E125(a), (b), e (c) s -OH -H -H
E126(a), (b), e (c) s -OH -H -Cl
E127(a), (b), e (c) s -OH -H -Br
E128(a), (b), e (c) s -OH -H -F
E129(a), (b), e (c) s -OH -H -ch3
Eí30(a), (b), e (c) s -OH -H -cf3
Eí3í(a), (b), e (c) s -OH -H -och3
E132(a), (b), e (c) s -OH -H -och2ch3
E133(a), (b), e (c) s -OH -H -ocf3
E134(a), (b), e (c) s -OH -H -terc-butila
E135(a), (b), e (c) s -OH -H -iso-propila
E136(a), (b), e (c) s -no2 -Cl -H
E137(a), (b), e (c) s -no2 -Br -H
E138(a), (b), e (c) s -no2 -F -H
E139(a), (b), e (c) s -no2 -ch3 -H
Eí40(a), (b), e (c) s -no2 -cf3 -H
Eí4í(a), (b), e (c) s -no2 -och3 -H
E142(a), (b), e (c) s -no2 -och2ch3 -H
E143(a), (b), e (c) s -no2 -ocf3 -H
E144(a), (b), e (c) s -no2 -terc-butila -H
E145(a), (b), e (c) s -no2 -iso-propila -H
E146(a), (b), e (c) s -no2 -ch3 -ch3
E147(a), (b), e (c) s -no2 -H -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 75/304
71/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E148(a), (b), e (c) S -no2 -H -Cl
E149(a), (b), e (c) s -NO2 -H -Br
Eí50(a), (b), e (c) s -NO2 -H -F
Eí5í(a), (b), e (c) s -NO2 -H -ch3
E152(a), (b), e (c) s -NO2 -H -cf3
E153(a), (b), e (c) s -NO2 -H -och3
E154(a), (b), e (c) s -NO2 -H -och2ch3
E155(a), (b), e (c) s -NO2 -H -ocf3
E156(a), (b), e (c) s -NO2 -H -terc-butila
E157(a), (b), e (c) s -NO2 -H -iso-propila
E158(a), (b), e (c) s -CN -Br -H
E159(a), (b), e (c) s -CN -Cl -H
Eí60(a), (b), e (c) s -CN -F -H
Eí6í(a), (b), e (c) s -CN -ch3 -H
E162(a), (b), e (c) s -CN -cf3 -H
E163(a), (b), e (c) s -CN -och3 -H
E164(a), (b), e (c) s -CN -och2ch3 -H
E165(a), (b), e (c) s -CN -ocf3 -H
E166(a), (b), e (c) s -CN -terc-butila -H
E167(a), (b), e (c) s -CN -iso-propila -H
E168(a), (b), e (c) s -CN -ch3 -ch3
E169(a), (b), e (c) s -CN -H -H
Eí70(a), (b), e (c) s -CN -H -Cl
Eí7í(a), (b), e (c) s -CN -H -Br
E172(a), (b), e (c) s -CN -H -F
E173(a), (b), e (c) s -CN -H -ch3
E174(a), (b), e (c) s -CN -H -cf3
E175(a), (b), e (c) s -CN -H -och3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 76/304
72/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E176(a), (b), e (c) S -CN -H -OCH2CH3
E177(a), (b), e (c) S -CN -H -ocf3
E178(a), (b), e (c) S -CN -H -terc-butila
E179(a), (b), e (c) S -CN -H -iso-propila
Eí80(a), (b), e (c) S -Br -Br -H
Eí8í(a), (b), e (c) s -Br -Cl -H
E182(a), (b), e (c) s -Br -F -H
E183(a), (b), e (c) s -Br -ch3 -H
E184(a), (b), e (c) s -Br -cf3 -H
E185(a), (b), e (c) s -Br -och3 -H
E186(a), (b), e (c) s -Br -och2ch3 -H
E187(a), (b), e (c) s -Br -ocf3 -H
E188(a), (b), e (c) s -Br -terc-butila -H
E189(a), (b), e (c) s -Br -iso-propila -H
Eí90(a), (b), e (c) s -Br -ch3 -ch3
Eí9í(a), (b), e (c) s -Br -H -H
E192(a), (b), e (c) s -Br -H -Cl
E193(a), (b), e (c) s -Br -H -Br
E194(a), (b), e (c) s -Br -H -F
E195(a), (b), e (c) s -Br -H -ch3
E196(a), (b), e (c) s -Br -H -cf3
E197(a), (b), e (c) s -Br -H -och3
E198(a), (b), e (c) s -Br -H -och2ch3
E199(a), (b), e (c) s -Br -H -ocf3
E200(a), (b), e (c) s -Br -H -terc-butila
E20í(a), (b), e (c) s -Br -H -iso-propila
E202(a), (b), e (c) s -I -Cl -H
E203(a), (b), e (c) s -I -Br -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 77/304
73/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E204(a), (b), e (c) S -I -F -H
E205(a), (b), e (c) S -I -ch3 -H
E206(a), (b), e (c) S -I -cf3 -H
E207(a), (b), e (c) S -I -och3 -H
E208(a), (b), e (c) S -I -och2ch3 -H
E209(a), (b), e (c) s -I -ocf3 -H
E2io(a), (b), e (c) s -I -terc-butila -H
E2íí(a), (b), e (c) s -I -iso-propila -H
E212(a), (b), e (c) s -I -ch3 -ch3
E213(a), (b), e (c) s -I -H -H
E214(a), (b), e (c) s -I -H -Cl
E215(a), (b), e (c) s -I -H -Br
E216(a), (b), e (c) s -I -H -F
E217(a), (b), e (c) s -I -H -ch3
E218(a), (b), e (c) s -I -H -cf3
E219(a), (b), e (c) s -I -H -och3
E220(a), (b), e (c) s -I -H -och2ch3
E221(a), (b), e (c) s -I -H -ocf3
E222(a), (b), e (c) s -I -H -terc-butila
E223(a), (b), e (c) s -I -H -iso-propila
E224(a), (b), e (c) 0 -H -Cl -H
E225(a), (b), e (c) 0 -H -Br -H
E226(a), (b), e (c) 0 -H -F -H
E227(a), (b), e (c) 0 -H -ch3 -H
E228(a), (b), e (c) 0 -H -cf3 -H
E229(a), (b), e (c) 0 -H -och3 -H
E230(a), (b), e (c) 0 -H -och2ch3 -H
E231(a), (b), e (c) 0 -H -ocf3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 78/304
74/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E232(a), (b), e (c) 0 -H -terc-butila -H
E233(a), (b), e (c) 0 -H -iso-propila -H
E234(a), (b), e (c) 0 -H -ch3 -ch3
E235(a), (b), e (c) 0 -H -H -H
E236(a), (b), e (c) 0 -H -H -Cl
E237(a), (b), e (c) 0 -H -H -Br
E238(a), (b), e (c) 0 -H -H -F
E239(a), (b), e (c) 0 -H -H -ch3
E240(a), (b), e (c) 0 -H -H -cf3
E241(a), (b), e (c) 0 -H -H -och3
E242(a), (b), e (c) 0 -H -H -och2ch3
E243(a), (b), e (c) 0 -H -H -ocf3
E244(a), (b), e (c) 0 -H -H -terc-butila
E245(a), (b), e (c) 0 -H -H -iso-propila
E246(a), (b), e (c) 0 -Cl -Cl -H
E247(a), (b), e (c) 0 -Cl -Br -H
E248(a), (b), e (c) 0 -Cl -F -H
E249(a), (b), e (c) 0 -Cl -ch3 -H
E250(a), (b), e (c) 0 -Cl -cf3 -H
E251(a), (b), e (c) 0 -Cl -och3 -H
E252(a), (b), e (c) 0 -Cl -och2ch3 -H
E253(a), (b), e (c) 0 -Cl -ocf3 -H
E254(a), (b), e (c) 0 -Cl -terc-butila -H
E255(a), (b), e (c) 0 -Cl -iso-propila -H
E256(a), (b), e (c) 0 -Cl -ch3 -ch3
E257(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -H
E258(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -ch3
E259(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -Cl
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 79/304
75/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E260(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -Br
E261(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -F
E262(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -CF3
E263(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -och3
E264(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -och2ch3
E265(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -ocf3
E266(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -terc-butila
E267(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -iso-propila
E268(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -OCF3
E269(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -terc-butila
E270(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -iso-propila
E271(a), (b), e (c) 0 -ch3 -Cl -H
E272(a), (b), e (c) 0 -ch3 -Br -H
E273(a), (b), e (c) 0 -ch3 -F -H
E274(a), (b), e (c) 0 -ch3 -ch3 -H
E275(a), (b), e (c) 0 -ch3 -cf3 -H
E276(a), (b), e (c) 0 -ch3 -och3 -H
E277(a), (b), e (c) 0 -ch3 -och2ch3 -H
E278(a), (b), e (c) 0 -ch3 -ocf3 -H
E279(a), (b), e (c) 0 -ch3 -terc-butila -H
E280(a), (b), e (c) 0 -ch3 -iso-propila -H
E281(a), (b), e (c) 0 -ch3 -ch3 -ch3
E282(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -H
E283(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -Cl
E284(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -Br
E285(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -F
E286(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -ch3
E287(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -cf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 80/304
76/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E288(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -och3
E289(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -och2ch3
E290(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -ocf3
E291(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -terc-butila
E292(a), (b), e (c) 0 -ch3 -H -iso-propila
E293(a), (b), e (c) 0 -cf3 -Cl -H
E294(a), (b), e (c) 0 -cf3 -Br -H
E295(a), (b), e (c) 0 -cf3 -F -H
E296(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ch3 -H
E297(a), (b), e (c) 0 -cf3 -cf3 -H
E298(a), (b), e (c) 0 -cf3 -och3 -H
E299(a), (b), e (c) 0 -cf3 -och2ch3 -H
E300(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ocf3 -H
E30í(a), (b), e (c) 0 -cf3 -terc-butila -H
E302(a), (b), e (c) 0 -cf3 -iso-propila -H
E3O3(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ch3 -ch3
E304(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -H
E305(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -Cl
E306(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -Br
E307(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -F
E308(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -ch3
E309(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -cf3
E3í0(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -och3
E311(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -och2ch3
E312(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -ocf3
E313(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -terc-butila
E314(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -iso-propila
E315(a), (b), e (c) 0 -chf2 -Cl -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 81/304
77/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E316(a), (b), e (c) 0 -chf2 -Br -H
E317(a), (b), e (c) 0 -chf2 -F -H
E318(a), (b), e (c) 0 -chf2 -CH3 -H
E319(a), (b), e (c) 0 -chf2 -cf3 -H
E320(a), (b), e (c) 0 -chf2 -och3 -H
E321(a), (b), e (c) 0 -chf2 -och2ch3 -H
E322(a), (b), e (c) 0 -chf2 -ocf3 -H
E323(a), (b), e (c) 0 -chf2 -terc-butila -H
E324(a), (b), e (c) 0 -chf2 -iso-propila -H
E325(a), (b), e (c) 0 -chf2 -CH3 -CH3
E326(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -H
E327(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -Cl
E328(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -Br
E329(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -F
E33O(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -CH3
E331(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -cf3
E332(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -och3
E333(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -OCH2CH3
E334(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -ocf3
E335(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -terc-butila
E336(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -iso-propila
E337(a), (b), e (c) 0 -OH -Cl -H
E338(a), (b), e (c) 0 -OH -Br -H
E339(a), (b), e (c) 0 -OH -F -H
E340(a), (b), e (c) 0 -OH -CH3 -H
E341(a), (b), e (c) 0 -OH -cf3 -H
E342(a), (b), e (c) 0 -OH -och3 -H
E343(a), (b), e (c) 0 -OH -OCH2CH3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 82/304
78/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E344(a), (b), e (c) 0 -OH -OCFs -H
E345(a), (b), e (c) 0 -OH -terc-butila -H
E346(a), (b), e (c) 0 -OH -iso-propila -H
E347(a), (b), e (c) 0 -OH -CH3 -CH3
E348(a), (b), e (c) 0 -OH -H -H
E349(a), (b), e (c) 0 -OH -H -Cl
E350(a), (b), e (c) 0 -OH -H -Br
E351(a), (b), e (c) 0 -OH -H -F
E352(a), (b), e (c) 0 -OH -H -CH3
E353(a), (b), e (c) 0 -OH -H -cf3
E354(a), (b), e (c) 0 -OH -H -och3
E355(a), (b), e (c) 0 -OH -H -OCH2CH3
E356(a), (b), e (c) 0 -OH -H -ocf3
E357(a), (b), e (c) 0 -OH -H -terc-butila
E358(a), (b), e (c) 0 -OH -H -iso-propila
E359(a), (b), e (c) 0 -no2 -Cl -H
E360(a), (b), e (c) 0 -no2 -Br -H
E361(a), (b), e (c) 0 -no2 -F -H
E362(a), (b), e (c) 0 -no2 -CH3 -H
E363(a), (b), e (c) 0 -no2 -cf3 -H
E364(a), (b), e (c) 0 -no2 -och3 -H
E365(a), (b), e (c) 0 -no2 -OCH2CH3 -H
E366(a), (b), e (c) 0 -no2 -ocf3 -H
E367(a), (b), e (c) 0 -no2 -terc-butila -H
E368(a), (b), e (c) 0 -no2 -iso-propila -H
E369(a), (b), e (c) 0 -no2 -CH3 -CH3
E370(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -H
E371(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -Cl
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 83/304
79/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E372(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -Br
E373(a), (b), e (c) 0 -NO2 -H -F
E374(a), (b), e (c) 0 -NO2 -H -ch3
E375(a), (b), e (c) 0 -NO2 -H -cf3
E376(a), (b), e (c) 0 -NO2 -H -och3
E377(a), (b), e (c) 0 -NO2 -H -och2ch3
E378(a), (b), e (c) 0 -NO2 -H -ocf3
E379(a), (b), e (c) 0 -NO2 -H -terc-butila
E380(a), (b), e (c) 0 -NO2 -H -iso-propila
E381(a), (b), e (c) 0 -CN -Br -H
E382(a), (b), e (c) 0 -CN -Cl -H
E383(a), (b), e (c) 0 -CN -F -H
E384(a), (b), e (c) 0 -CN -ch3 -H
E385(a), (b), e (c) 0 -CN -cf3 -H
E386(a), (b), e (c) 0 -CN -och3 -H
E387(a), (b), e (c) 0 -CN -och2ch3 -H
E388(a), (b), e (c) 0 -CN -ocf3 -H
E389(a), (b), e (c) 0 -CN -terc-butila -H
E390(a), (b), e (c) 0 -CN -iso-propila -H
E391(a), (b), e (c) 0 -CN -ch3 -ch3
E392(a), (b), e (c) 0 -CN -H -H
E393(a), (b), e (c) 0 -CN -H -Cl
E394(a), (b), e (c) 0 -CN -H -Br
E395(a), (b), e (c) 0 -CN -H -F
E396(a), (b), e (c) 0 -CN -H -ch3
E397(a), (b), e (c) 0 -CN -H -cf3
E398(a), (b), e (c) 0 -CN -H -och3
E399(a), (b), e (c) 0 -CN -H -och2ch3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 84/304
80/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E400(a), (b), e (c) 0 -CN -H -ocf3
E40í(a), (b), e (c) 0 -CN -H -terc-butila
E402(a), (b), e (c) 0 -CN -H -iso-propila
E403(a), (b), e (c) 0 -Br -Br -H
E404(a), (b), e (c) 0 -Br -Cl -H
E405(a), (b), e (c) 0 -Br -F -H
E406(a), (b), e (c) 0 -Br -ch3 -H
E407(a), (b), e (c) 0 -Br -cf3 -H
E408(a), (b), e (c) 0 -Br -och3 -H
E409(a), (b), e (c) 0 -Br -och2ch3 -H
E4io(a), (b), e (c) 0 -Br -ocf3 -H
E4íí(a), (b), e (c) 0 -Br -terc-butila -H
E412(a), (b), e (c) 0 -Br -iso-propila -H
E413(a), (b), e (c) 0 -Br -ch3 -ch3
E414(a), (b), e (c) 0 -Br -H -H
E415(a), (b), e (c) 0 -Br -H -Cl
E416(a), (b), e (c) 0 -Br -H -Br
E417(a), (b), e (c) 0 -Br -H -F
E418(a), (b), e (c) 0 -Br -H -ch3
E419(a), (b), e (c) 0 -Br -H -cf3
E420(a), (b), e (c) 0 -Br -H -och3
E421(a), (b), e (c) 0 -Br -H -och2ch3
E422(a), (b), e (c) 0 -Br -H -ocf3
E423(a), (b), e (c) 0 -Br -H -terc-butila
E424(a), (b), e (c) 0 -Br -H -iso-propila
E425(a), (b), e (c) 0 -I -Cl -H
E426(a), (b), e (c) 0 -I -Br -H
E427(a), (b), e (c) 0 -I -F -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 85/304
81/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E428(a), (b), e (c) 0 -I -ch3 -H
E429(a), (b), e (c) 0 -I -cf3 -H
E430(a), (b), e (c) 0 -I -och3 -H
E431(a), (b), e (c) 0 -I -och2ch3 -H
E432(a), (b), e (c) 0 -I -ocf3 -H
E433(a), (b), e (c) 0 -I -terc-butila -H
E434(a), (b), e (c) 0 -I -iso-propila -H
E435(a), (b), e (c) 0 -I -ch3 -ch3
E436(a), (b), e (c) 0 -I -H -H
E437(a), (b), e (c) 0 -I -H -Cl
E438(a), (b), e (c) 0 -I -H -Br
E439(a), (b), e (c) 0 -I -H -F
E440(a), (b), e (c) 0 -I -H -ch3
E441(a), (b), e (c) 0 -I -H -cf3
E442(a), (b), e (c) 0 -I -H -och3
E443(a), (b), e (c) 0 -I -H -och2ch3
E444(a), (b), e (c) 0 -I -H -ocf3
E445(a), (b), e (c) 0 -I -H -terc-butila
E446(a), (b), e (c) 0 -I -H -iso-propila
E447(a), (b), e (c) NH -H -Cl -H
E448(a), (b), e (c) NH -H -Br -H
E449(a), (b), e (c) NH -H -F -H
E450(a), (b), e (c) NH -H -ch3 -H
E451(a), (b), e (c) NH -H -cf3 -H
E452(a), (b), e (c) NH -H -och3 -H
E453(a), (b), e (c) NH -H -och2ch3 -H
E454(a), (b), e (c) NH -H -ocf3 -H
E455(a), (b), e (c) NH -H -terc-butila -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 86/304
82/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E456(a), (b), e (c) NH -H -iso-propila -H
E457(a), (b), e (c) NH -H -CH3 -CH3
E458(a), (b), e (c) NH -H -H -H
E459(a), (b), e (c) NH -H -H -Cl
E460(a), (b), e (c) NH -H -H -Br
E461(a), (b), e (c) NH -H -H -F
E462(a), (b), e (c) NH -H -H -CH3
E463(a), (b), e (c) NH -H -H -cf3
E464(a), (b), e (c) NH -H -H -och3
E465(a), (b), e (c) NH -H -H -OCH2CH3
E466(a), (b), e (c) NH -H -H -ocf3
E467(a), (b), e (c) NH -H -H -terc-butila
E468(a), (b), e (c) NH -H -H -iso-propila
E469(a), (b), e (c) NH -Cl -Cl -H
E470(a), (b), e (c) NH -Cl -Br -H
E471(a), (b), e (c) NH -Cl -F -H
E472(a), (b), e (c) NH -Cl -CH3 -H
E473(a), (b), e (c) NH -Cl -cf3 -H
E474(a), (b), e (c) NH -Cl -och3 -H
E475(a), (b), e (c) NH -Cl -OCH2CH3 -H
E476(a), (b), e (c) NH -Cl -ocf3 -H
E477(a), (b), e (c) NH -Cl -terc-butila -H
E478(a), (b), e (c) NH -Cl -iso-propila -H
E479(a), (b), e (c) NH -Cl -CH3 -CH3
E480(a), (b), e (c) NH -Cl -H -H
E481(a), (b), e (c) NH -Cl -H -CH3
E482(a), (b), e (c) NH -Cl -H -Cl
E483(a), (b), e (c) NH -Cl -H -Br
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 87/304
83/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E484(a), (b), e (c) NH -Cl -H -F
E485(a), (b), e (c) NH -Cl -H -CF3
E486(a), (b), e (c) NH -Cl -H -och3
E487(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCH2CH3
E488(a), (b), e (c) NH -Cl -H -ocf3
E489(a), (b), e (c) NH -Cl -H -terc-butila
E490(a), (b), e (c) NH -Cl -H -iso-propila
E491(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCF3
E492(a), (b), e (c) NH -Cl -H -terc-butila
E493(a), (b), e (c) NH -Cl -H -iso-propila
E494(a), (b), e (c) NH -CH3 -Cl -H
E495(a), (b), e (c) NH -ch3 -Br -H
E496(a), (b), e (c) NH -ch3 -F -H
E497(a), (b), e (c) NH -ch3 -CH3 -H
E498(a), (b), e (c) NH -ch3 -cf3 -H
E499(a), (b), e (c) NH -ch3 -och3 -H
E500(a), (b), e (c) NH -ch3 -OCH2CH3 -H
E50í(a), (b), e (c) NH -ch3 -ocf3 -H
E502(a), (b), e (c) NH -ch3 -terc-butila -H
E503(a), (b), e (c) NH -ch3 -iso-propila -H
E504(a), (b), e (c) NH -ch3 -CH3 -CH3
E505(a), (b), e (c) NH -ch3 -H -H
E506(a), (b), e (c) NH -ch3 -H -Cl
E507(a), (b), e (c) NH -ch3 -H -Br
E508(a), (b), e (c) NH -ch3 -H -F
E509(a), (b), e (c) NH -ch3 -H -CH3
E5íO(a), (b), e (c) NH -ch3 -H -cf3
E511(a), (b), e (c) NH -ch3 -H -och3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 88/304
84/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E512(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -OCH2CH3
E513(a), (b), e (c) NH -ch3 -H -ocf3
E514(a), (b), e (c) NH -ch3 -H -terc-butila
E515(a), (b), e (c) NH -ch3 -H -iso-propila
E516(a), (b), e (c) NH -cf3 -Cl -H
E517(a), (b), e (c) NH -cf3 -Br -H
E518(a), (b), e (c) NH -cf3 -F -H
E519(a), (b), e (c) NH -cf3 -CH3 -H
E520(a), (b), e (c) NH -cf3 -cf3 -H
E521(a), (b), e (c) NH -cf3 -och3 -H
E522(a), (b), e (c) NH -cf3 -OCH2CH3 -H
E523(a), (b), e (c) NH -cf3 -ocf3 -H
E524(a), (b), e (c) NH -cf3 -terc-butila -H
E525(a), (b), e (c) NH -cf3 -iso-propila -H
E526(a), (b), e (c) NH -cf3 -CH3 -CH3
E527(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -H
E528(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -Cl
E529(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -Br
E530(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -F
E531(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -CH3
E532(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -cf3
E533(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -och3
E534(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -OCH2CH3
E535(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -ocf3
E536(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -terc-butila
E537(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -iso-propila
E538(a), (b), e (c) NH -chf2 -Cl -H
E539(a), (b), e (c) NH -chf2 -Br -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 89/304
85/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E540(a), (b), e (c) NH -CHF2 -F -H
E541(a), (b), e (c) NH -chf2 -CH3 -H
E542(a), (b), e (c) NH -chf2 -cf3 -H
E543(a), (b), e (c) NH -chf2 -och3 -H
E544(a), (b), e (c) NH -chf2 -OCH2CH3 -H
E545(a), (b), e (c) NH -chf2 -ocf3 -H
E546(a), (b), e (c) NH -chf2 -terc-butila -H
E547(a), (b), e (c) NH -chf2 -iso-propila -H
E548(a), (b), e (c) NH -chf2 -CH3 -CH3
E549(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -H
E550(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -Cl
E551(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -Br
E552(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -F
E553(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -CH3
E554(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -cf3
E555(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -och3
E556(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -OCH2CH3
E557(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -ocf3
E558(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -terc-butila
E559(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -iso-propila
E560(a), (b), e (c) NH -OH -Cl -H
E561(a), (b), e (c) NH -OH -Br -H
E562(a), (b), e (c) NH -OH -F -H
E563(a), (b), e (c) NH -OH -CH3 -H
E564(a), (b), e (c) NH -OH -cf3 -H
E565(a), (b), e (c) NH -OH -och3 -H
E566(a), (b), e (c) NH -OH -OCH2CH3 -H
E567(a), (b), e (c) NH -OH -ocf3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 90/304
86/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E568(a), (b), e (c) NH -OH -terc-butila -H
E569(a), (b), e (c) NH -OH -iso-propila -H
E570(a), (b), e (c) NH -OH -ch3 -ch3
E571(a), (b), e (c) NH -OH -H -H
E572(a), (b), e (c) NH -OH -H -Cl
E573(a), (b), e (c) NH -OH -H -Br
E574(a), (b), e (c) NH -OH -H -F
E575(a), (b), e (c) NH -OH -H -ch3
E576(a), (b), e (c) NH -OH -H -cf3
E577(a), (b), e (c) NH -OH -H -och3
E578(a), (b), e (c) NH -OH -H -och2ch3
E579(a), (b), e (c) NH -OH -H -ocf3
E580(a), (b), e (c) NH -OH -H -terc-butila
E581(a), (b), e (c) NH -OH -H -iso-propila
E582(a), (b), e (c) NH -no2 -Cl -H
E583(a), (b), e (c) NH -no2 -Br -H
E584(a), (b), e (c) NH -no2 -F -H
E585(a), (b), e (c) NH -no2 -ch3 -H
E586(a), (b), e (c) NH -no2 -cf3 -H
E587(a), (b), e (c) NH -no2 -och3 -H
E588(a), (b), e (c) NH -no2 -och2ch3 -H
E589(a), (b), e (c) NH -no2 -ocf3 -H
E590(a), (b), e (c) NH -no2 -terc-butila -H
E591(a), (b), e (c) NH -no2 -iso-propila -H
E592(a), (b), e (c) NH -no2 -ch3 -ch3
E593(a), (b), e (c) NH -no2 -H -H
E594(a), (b), e (c) NH -no2 -H -Cl
E595(a), (b), e (c) NH -no2 -H -Br
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 91/304
87/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E596(a), (b), e (c) NH -no2 -H -F
E597(a), (b), e (c) NH -no2 -H -CH3
E598(a), (b), e (c) NH -no2 -H -cf3
E599(a), (b), e (c) NH -no2 -H -och3
E600(a), (b), e (c) NH -no2 -H -OCH2CH3
E60í(a), (b), e (c) NH -no2 -H -ocf3
E602(a), (b), e (c) NH -no2 -H -terc-butila
E603(a), (b), e (c) NH -no2 -H -iso-propila
E604(a), (b), e (c) NH -CN -Br -H
E605(a), (b), e (c) NH -CN -Cl -H
E606(a), (b), e (c) NH -CN -F -H
E607(a), (b), e (c) NH -CN -CH3 -H
E608(a), (b), e (c) NH -CN -cf3 -H
E609(a), (b), e (c) NH -CN -och3 -H
E6io(a), (b), e (c) NH -CN -OCH2CH3 -H
E6íí(a), (b), e (c) NH -CN -ocf3 -H
E612(a), (b), e (c) NH -CN -terc-butila -H
E613(a), (b), e (c) NH -CN -iso-propila -H
E614(a), (b), e (c) NH -CN -CH3 -CH3
E615(a), (b), e (c) NH -CN -H -H
E616(a), (b), e (c) NH -CN -H -Cl
E617(a), (b), e (c) NH -CN -H -Br
E618(a), (b), e (c) NH -CN -H -F
E619(a), (b), e (c) NH -CN -H -CH3
E620(a), (b), e (c) NH -CN -H -cf3
E621(a), (b), e (c) NH -CN -H -och3
E622(a), (b), e (c) NH -CN -H -OCH2CH3
E623(a), (b), e (c) NH -CN -H -ocf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 92/304
88/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E624(a), (b), e (c) NH -CN -H -terc-butila
E625(a), (b), e (c) NH -CN -H -iso-propila
E626(a), (b), e (c) NH -Br -Br -H
E627(a), (b), e (c) NH -Br -Cl -H
E628(a), (b), e (c) NH -Br -F -H
E629(a), (b), e (c) NH -Br -CH3 -H
E630(a), (b), e (c) NH -Br -cf3 -H
E631(a), (b), e (c) NH -Br -och3 -H
E632(a), (b), e (c) NH -Br -OCH2CH3 -H
E633(a), (b), e (c) NH -Br -ocf3 -H
E634(a), (b), e (c) NH -Br -terc-butila -H
E635(a), (b), e (c) NH -Br -iso-propila -H
E636(a), (b), e (c) NH -Br -CH3 -CH3
E637(a), (b), e (c) NH -Br -H -H
E638(a), (b), e (c) NH -Br -H -Cl
E639(a), (b), e (c) NH -Br -H -Br
E640(a), (b), e (c) NH -Br -H -F
E641(a), (b), e (c) NH -Br -H -CH3
E642(a), (b), e (c) NH -Br -H -cf3
E643(a), (b), e (c) NH -Br -H -och3
E644(a), (b), e (c) NH -Br -H -OCH2CH3
E645(a), (b), e (c) NH -Br -H -ocf3
E646(a), (b), e (c) NH -Br -H -terc-butila
E647(a), (b), e (c) NH -Br -H -iso-propila
E648(a), (b), e (c) NH -I -Cl -H
E649(a), (b), e (c) NH -I -Br -H
E650(a), (b), e (c) NH -I -F -H
E651(a), (b), e (c) NH -I -CH3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 93/304
89/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
E652(a), (b), e (c) NH -I -cf3 -H
E653(a), (b), e (c) NH -I -och3 -H
E654(a), (b), e (c) NH -I -och2ch3 -H
E655(a), (b), e (c) NH -I -ocf3 -H
E656(a), (b), e (c) NH -I -terc-butila -H
E657(a), (b), e (c) NH -I -iso-propila -H
E658(a), (b), e (c) NH -I -ch3 -ch3
E659(a), (b), e (c) NH -I -H -H
E660(a), (b), e (c) NH -I -H -Cl
E661(a), (b), e (c) NH -I -H -Br
E662(a), (b), e (c) NH -I -H -F
E663(a), (b), e (c) NH -I -H -ch3
E664(a), (b), e (c) NH -I -H -cf3
E665(a), (b), e (c) NH -I -H -och3
E666(a), (b), e (c) NH -I -H -och2ch3
E667(a), (b), e (c) NH -I -H -ocf3
E668(a), (b), e (c) NH -I -H -terc-butila
E669(a), (b), e (c) NH -I -H -iso-propila
(a) significa que Ri2 é -H e R14 é -CH3.
(b) significa que R12 é -CH3 e R14 é -H.
(c) significa que R12 e R14 são cada um -H.
Figure BRPI0412248B1_D0032
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 94/304
90/287 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde:
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
foi (a), (b), e (c) S -H -Cl -H
F02(a), (b), e (c) S -H -Br -H
F03(a), (b), e (c) S -H -F -H
F04(a), (b), e (c) s -H -CH3 -H
F05(a), (b), e (c) s -H -cf3 -H
F06(a), (b), e (c) s -H -och3 -H
F07(a), (b), e (c) s -H -och2ch3 -H
F08(a), (b), e (c) s -H -ocf3 -H
F09(a), (b), e (c) s -H -terc-butila -H
Fio(a), (b), e (c) s -H -iso-propila -H
Fíí(a), (b), e (c) s -H -ch3 -ch3
F12(a), (b), e (c) s -H -H -H
F13(a), (b), e (c) s -H -H -Cl
F14(a), (b), e (c) s -H -H -Br
F15(a), (b), e (c) s -H -H -F
F16(a), (b), e (c) s -H -H -ch3
F17(a), (b), e (c) s -H -H -cf3
F18(a), (b), e (c) s -H -H -och3
F19(a), (b), e (c) s -H -H -och2ch3
F20(a), (b), e (c) s -H -H -ocf3
F21(a), (b), e (c) s -H -H -terc-butila
F22(a), (b), e (c) s -H -H -iso-propila
F23(a), (b), e (c) s -Cl -Cl -H
F24(a), (b), e (c) s -Cl -Br -H
F25(a), (b), e (c) s -Cl -F -H
F26(a), (b), e (c) s -Cl -ch3 -H
F27(a), (b), e (c) s -Cl -cf3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 95/304
91/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F28(a), (b), e (c) S -Cl -OCHs -H
F29(a), (b), e (c) S -Cl -OCH2CH3 -H
F30(a), (b), e (c) S -Cl -OCF3 -H
F31(a), (b), e (c) S -Cl -terc-butila -H
F32(a), (b), e (c) S -Cl -iso-propila -H
F33(a), (b), e (c) S -Cl -CH3 -CH3
F34(a), (b), e (c) S -Cl -H -H
F35(a), (b), e (c) S -Cl -H -Cl
F36(a), (b), e (c) S -Cl -H -Br
F37(a), (b), e (c) S -Cl -H -F
F38(a), (b), e (c) S -Cl -H -CH3
F39(a), (b), e (c) S -Cl -H -cf3
F40(a), (b), e (c) s -Cl -H -OCHs
F41(a), (b), e (c) s -Cl -H -OCH2CH3
F42(a), (b), e (c) s -Cl -H -OCF3
F43(a), (b), e (c) s -Cl -H -terc-butila
F44(a), (b), e (c) s -Cl -H -iso-propila
F45(a), (b), e (c) s -Cl -H -OCF3
F46(a), (b), e (c) s -Cl -H -terc-butila
F47(a), (b), e (c) s -Cl -H -iso-propila
F48(a), (b), e (c) s -CH3 -Cl -H
F49(a), (b), e (c) s -CH3 -Br -H
F50(a), (b), e (c) s -CH3 -F -H
F51(a), (b), e (c) s -CH3 -CH3 -H
F52(a), (b), e (c) s -CH3 -cf3 -H
F53(a), (b), e (c) s -CH3 -OCHs -H
F54(a), (b), e (c) s -CH3 -OCH2CH3 -H
F55(a), (b), e (c) s -CH3 -OCF3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 96/304
92/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F56(a), (b), e (c) S -CH3 -terc-butila -H
F57(a), (b), e (c) S -CH3 -iso-propila -H
F58(a), (b), e (c) S -CH3 -ch3 -ch3
F59(a), (b), e (c) S -CH3 -H -H
F60(a), (b), e (c) S -CH3 -H -Cl
F61(a), (b), e (c) S -CH3 -H -Br
F62(a), (b), e (c) S -CH3 -H -F
F63(a), (b), e (c) S -CH3 -H -ch3
F64(a), (b), e (c) S -CH3 -H -cf3
F65(a), (b), e (c) s -CH3 -H -och3
F66(a), (b), e (c) s -CH3 -H -och2ch3
F67(a), (b), e (c) s -CH3 -H -ocf3
F68(a), (b), e (c) s -CH3 -H -terc-butila
F69(a), (b), e (c) s -CH3 -H -iso-propila
F70(a), (b), e (c) s -cf3 -Cl -H
F71(a), (b), e (c) s -cf3 -Br -H
F72(a), (b), e (c) s -cf3 -F -H
F73(a), (b), e (c) s -cf3 -ch3 -H
F74(a), (b), e (c) s -cf3 -cf3 -H
F75(a), (b), e (c) s -cf3 -och3 -H
F76(a), (b), e (c) s -cf3 -och2ch3 -H
F77(a), (b), e (c) s -cf3 -ocf3 -H
F78(a), (b), e (c) s -cf3 -terc-butila -H
F79(a), (b), e (c) s -cf3 -iso-propila -H
F80(a), (b), e (c) s -cf3 -ch3 -ch3
F81(a), (b), e (c) s -cf3 -H -H
F82(a), (b), e (c) s -cf3 -H -Cl
F83(a), (b), e (c) s -cf3 -H -Br
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 97/304
93/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F84(a), (b), e (c) s -CF3 -H -F
F85(a), (b), e (c) s -cf3 -H -ch3
F86(a), (b), e (c) s -cf3 -H -cf3
F87(a), (b), e (c) s -cf3 -H -och3
F88(a), (b), e (c) s -cf3 -H -och2ch3
F89(a), (b), e (c) s -cf3 -H -ocf3
F90(a), (b), e (c) s -cf3 -H -terc-butila
F91(a), (b), e (c) s -cf3 -H -iso-propila
F92(a), (b), e (c) s -chf2 -Cl -H
F93(a), (b), e (c) s -chf2 -Br -H
F94(a), (b), e (c) s -chf2 -F -H
F95(a), (b), e (c) s -chf2 -ch3 -H
F96(a), (b), e (c) s -chf2 -cf3 -H
F97(a), (b), e (c) s -chf2 -och3 -H
F98(a), (b), e (c) s -chf2 -och2ch3 -H
F99(a), (b), e (c) s -chf2 -ocf3 -H
Fioo(a), (b), e (c) s -chf2 -terc-butila -H
Fioi(a), (b), e (c) s -chf2 -iso-propila -H
Fí02(a), (b), e (c) s -chf2 -ch3 -ch3
Fí03(a), (b), e (c) s -chf2 -H -H
Fí04(a), (b), e (c) s -chf2 -H -Cl
Fí05(a), (b), e (c) s -chf2 -H -Br
Fí06(a), (b), e (c) s -chf2 -H -F
Fí07(a), (b), e (c) s -chf2 -H -ch3
Fí08(a), (b), e (c) s -chf2 -H -cf3
Fí09(a), (b), e (c) s -chf2 -H -och3
Fíio(a), (b), e (c) s -chf2 -H -och2ch3
Fiíí(a), (b), e (c) s -chf2 -H -ocf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 98/304
94/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
Fíí2(a), (b), e (c) S -chf2 -H -terc-butila
F113(a), (b), e (c) S -chf2 -H -iso-propila
Fíí4(a), (b), e (c) S -OH -Cl -H
F115(a), (b), e (c) S -OH -Br -H
F116(a), (b), e (c) S -OH -F -H
F117(a), (b), e (c) S -OH -CH3 -H
F118(a), (b), e (c) S -OH -cf3 -H
F119(a), (b), e (c) S -OH -OCH3 -H
Fí20(a), (b), e (c) S -OH -OCH2CH3 -H
Fí2í(a), (b), e (c) S -OH -ocf3 -H
F122(a), (b), e (c) s -OH -terc-butila -H
F123(a), (b), e (c) s -OH -iso-propila -H
F124(a), (b), e (c) s -OH -CH3 -CH3
F125(a), (b), e (c) s -OH -H -H
F126(a), (b), e (c) s -OH -H -Cl
F127(a), (b), e (c) s -OH -H -Br
F128(a), (b), e (c) s -OH -H -F
F129(a), (b), e (c) s -OH -H -CH3
Fí30(a), (b), e (c) s -OH -H -cf3
F131(a), (b), e (c) s -OH -H -OCH3
F132(a), (b), e (c) s -OH -H -OCH2CH3
F133(a), (b), e (c) s -OH -H -ocf3
F134(a), (b), e (c) s -OH -H -terc-butila
F135(a), (b), e (c) s -OH -H -iso-propila
F136(a), (b), e (c) s -NO2 -Cl -H
F137(a), (b), e (c) s -no2 -Br -H
F138(a), (b), e (c) s -no2 -F -H
F139(a), (b), e (c) s -no2 -CH3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 99/304
95/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
Fí40(a), (b), e (c) S -no2 -cf3 -H
Fí4í(a), (b), e (c) S -no2 -OCH3 -H
F142(a), (b), e (c) S -no2 -OCH2CH3 -H
F143(a), (b), e (c) S -no2 -ocf3 -H
F144(a), (b), e (c) s -no2 -terc-butila -H
F145(a), (b), e (c) s -no2 -iso-propila -H
F146(a), (b), e (c) s -no2 -CH3 -CH3
F147(a), (b), e (c) s -no2 -H -H
F148(a), (b), e (c) s -no2 -H -Cl
F149(a), (b), e (c) s -no2 -H -Br
Fí50(a), (b), e (c) s -no2 -H -F
F151(a), (b), e (c) s -no2 -H -CH3
F152(a), (b), e (c) s -no2 -H -CF3
F153(a), (b), e (c) s -no2 -H -OCH3
F154(a), (b), e (c) s -no2 -H -OCH2CH3
F155(a), (b), e (c) s -no2 -H -ocf3
F156(a), (b), e (c) s -no2 -H -terc-butila
F157(a), (b), e (c) s -no2 -H -iso-propila
F158(a), (b), e (c) s -CN -Br -H
F159(a), (b), e (c) s -CN -Cl -H
Fí60(a), (b), e (c) s -CN -F -H
F161(a), (b), e (c) s -CN -CH3 -H
F162(a), (b), e (c) s -CN -CF3 -H
F163(a), (b), e (c) s -CN -OCH3 -H
F164(a), (b), e (c) s -CN -OCH2CH3 -H
F165(a), (b), e (c) s -CN -ocf3 -H
F166(a), (b), e (c) s -CN -terc-butila -H
F167(a), (b), e (c) s -CN -iso-propila -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 100/304
96/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F168(a), (b), e (c) S -CN -CH3 -ch3
F169(a), (b), e (c) S -CN -H -H
Fí70(a), (b), e (c) S -CN -H -Cl
F171(a), (b), e (c) S -CN -H -Br
F172(a), (b), e (c) S -CN -H -F
F173(a), (b), e (c) S -CN -H -ch3
F174(a), (b), e (c) S -CN -H -cf3
F175(a), (b), e (c) S -CN -H -och3
F176(a), (b), e (c) S -CN -H -och2ch3
F177(a), (b), e (c) S -CN -H -ocf3
F178(a), (b), e (c) s -CN -H -terc-butila
F179(a), (b), e (c) s -CN -H -iso-propila
Fí80(a), (b), e (c) s -Br -Br -H
F181(a), (b), e (c) s -Br -Cl -H
F182(a), (b), e (c) s -Br -F -H
F183(a), (b), e (c) s -Br -CH3 -H
F184(a), (b), e (c) s -Br -CF3 -H
F185(a), (b), e (c) s -Br -och3 -H
F186(a), (b), e (c) s -Br -och2ch3 -H
F187(a), (b), e (c) s -Br -ocf3 -H
F188(a), (b), e (c) s -Br -terc-butila -H
F189(a), (b), e (c) s -Br -iso-propila -H
Fí90(a), (b), e (c) s -Br -ch3 -ch3
F191(a), (b), e (c) s -Br -H -H
F192(a), (b), e (c) s -Br -H -Cl
F193(a), (b), e (c) s -Br -H -Br
F194(a), (b), e (c) s -Br -H -F
F195(a), (b), e (c) s -Br -H -ch3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 101/304
97/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F196(a), (b), e (c) S -Br -H -CF3
F197(a), (b), e (c) s -Br -H -och3
F198(a), (b), e (c) s -Br -H -och2ch3
F199(a), (b), e (c) s -Br -H -ocf3
F200(a), (b), e (c) s -Br -H -terc-butila
F20í(a), (b), e (c) s -Br -H -iso-propila
F202(a), (b), e (c) s -I -Cl -H
F203(a), (b), e (c) s -I -Br -H
F204(a), (b), e (c) s -I -F -H
F205(a), (b), e (c) s -I -CH3 -H
F206(a), (b), e (c) s -I -CF3 -H
F207(a), (b), e (c) s -I -och3 -H
F208(a), (b), e (c) s -I -och2ch3 -H
F209(a), (b), e (c) s -I -ocf3 -H
F2io(a), (b), e (c) s -I -terc-butila -H
F2íí(a), (b), e (c) s -I -iso-propila -H
F212(a), (b), e (c) s -I -ch3 -ch3
F213(a), (b), e (c) s -I -H -H
F214(a), (b), e (c) s -I -H -Cl
F215(a), (b), e (c) s -I -H -Br
F216(a), (b), e (c) s -I -H -F
F217(a), (b), e (c) s -I -H -ch3
F218(a), (b), e (c) s -I -H -cf3
F219(a), (b), e (c) s -I -H -och3
F220(a), (b), e (c) s -I -H -och2ch3
F221(a), (b), e (c) s -I -H -ocf3
F222(a), (b), e (c) s -I -H -terc-butila
F223(a), (b), e (c) s -I -H -iso-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 102/304
98/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F224(a), (b), e (c) 0 -H -Cl -H
F225(a), (b), e (c) 0 -H -Br -H
F226(a), (b), e (c) 0 -H -F -H
F227(a), (b), e (c) 0 -H -CH3 -H
F228(a), (b), e (c) 0 -H -cf3 -H
F229(a), (b), e (c) 0 -H -och3 -H
F230(a), (b), e (c) 0 -H -och2ch3 -H
F231(a), (b), e (c) 0 -H -ocf3 -H
F232(a), (b), e (c) 0 -H -terc-butila -H
F233(a), (b), e (c) 0 -H -iso-propila -H
F234(a), (b), e (c) 0 -H -ch3 -ch3
F235(a), (b), e (c) 0 -H -H -H
F236(a), (b), e (c) 0 -H -H -Cl
F237(a), (b), e (c) 0 -H -H -Br
F238(a), (b), e (c) 0 -H -H -F
F239(a), (b), e (c) 0 -H -H -ch3
F240(a), (b), e (c) 0 -H -H -cf3
F241(a), (b), e (c) 0 -H -H -och3
F242(a), (b), e (c) 0 -H -H -och2ch3
F243(a), (b), e (c) 0 -H -H -ocf3
F244(a), (b), e (c) 0 -H -H -terc-butila
F245(a), (b), e (c) 0 -H -H -iso-propila
F246(a), (b), e (c) 0 -Cl -Cl -H
F247(a), (b), e (c) 0 -Cl -Br -H
F248(a), (b), e (c) 0 -Cl -F -H
F249(a), (b), e (c) 0 -Cl -ch3 -H
F250(a), (b), e (c) 0 -Cl -cf3 -H
F251(a), (b), e (c) 0 -Cl -och3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 103/304
99/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F252(a), (b), e (c) 0 -Cl -OCH2CH3 -H
F253(a), (b), e (c) 0 -Cl -OCF3 -H
F254(a), (b), e (c) 0 -Cl -terc-butila -H
F255(a), (b), e (c) 0 -Cl -iso-propila -H
F256(a), (b), e (c) 0 -Cl -CH3 -CH3
F257(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -H
F258(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -CH3
F259(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -Cl
F260(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -Br
F261(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -F
F262(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -CF3
F263(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -OCH3
F264(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -OCH2CH3
F265(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -OCF3
F266(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -terc-butila
F267(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -iso-propila
F268(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -OCF3
F269(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -terc-butila
F270(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -iso-propila
F271(a), (b), e (c) 0 -CH3 -Cl -H
F272(a), (b), e (c) 0 -CH3 -Br -H
F273(a), (b), e (c) 0 -CH3 -F -H
F274(a), (b), e (c) 0 -CH3 -CH3 -H
F275(a), (b), e (c) 0 -CH3 -CF3 -H
F276(a), (b), e (c) 0 -CH3 -OCH3 -H
F277(a), (b), e (c) 0 -CH3 -OCH2CH3 -H
F278(a), (b), e (c) 0 -CH3 -OCF3 -H
F279(a), (b), e (c) 0 -CH3 -terc-butila -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 104/304
100/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F280(a), (b), e (c) 0 -CH3 -iso-propila -H
F281(a), (b), e (c) 0 -CH3 -ch3 -ch3
F282(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -H
F283(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -Cl
F284(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -Br
F285(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -F
F286(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -ch3
F287(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -cf3
F288(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -och3
F289(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -och2ch3
F290(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -ocf3
F291(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -terc-butila
F292(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -iso-propila
F293(a), (b), e (c) 0 -cf3 -Cl -H
F294(a), (b), e (c) 0 -cf3 -Br -H
F295(a), (b), e (c) 0 -cf3 -F -H
F296(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ch3 -H
F297(a), (b), e (c) 0 -cf3 -cf3 -H
F298(a), (b), e (c) 0 -cf3 -och3 -H
F299(a), (b), e (c) 0 -cf3 -och2ch3 -H
F300(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ocf3 -H
F301(a), (b), e (c) 0 -cf3 -terc-butila -H
F302(a), (b), e (c) 0 -cf3 -iso-propila -H
F3O3(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ch3 -ch3
F304(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -H
F305(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -Cl
F306(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -Br
F307(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -F
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 105/304
101/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F308(a), (b), e (c) 0 -CF3 -H -ch3
F309(a), (b), e (c) 0 -CF3 -H -cf3
F3í0(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -och3
F311(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -och2ch3
F312(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -ocf3
F313(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -terc-butila
F314(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -iso-propila
F315(a), (b), e (c) 0 -chf2 -Cl -H
F316(a), (b), e (c) 0 -chf2 -Br -H
F317(a), (b), e (c) 0 -chf2 -F -H
F318(a), (b), e (c) 0 -chf2 -ch3 -H
F319(a), (b), e (c) 0 -chf2 -cf3 -H
F320(a), (b), e (c) 0 -chf2 -och3 -H
F321(a), (b), e (c) 0 -chf2 -och2ch3 -H
F322(a), (b), e (c) 0 -chf2 -ocf3 -H
F323(a), (b), e (c) 0 -chf2 -terc-butila -H
F324(a), (b), e (c) 0 -chf2 -iso-propila -H
F325(a), (b), e (c) 0 -chf2 -ch3 -ch3
F326(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -H
F327(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -Cl
F328(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -Br
F329(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -F
F33O(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -ch3
F331(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -cf3
F332(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -och3
F333(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -och2ch3
F334(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -ocf3
F335(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -terc-butila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 106/304
102/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F336(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -iso-propila
F337(a), (b), e (c) 0 -OH -Cl -H
F338(a), (b), e (c) 0 -OH -Br -H
F339(a), (b), e (c) 0 -OH -F -H
F340(a), (b), e (c) 0 -OH -CH3 -H
F341(a), (b), e (c) 0 -OH -cf3 -H
F342(a), (b), e (c) 0 -OH -OCHs -H
F343(a), (b), e (c) 0 -OH -OCH2CH3 -H
F344(a), (b), e (c) 0 -OH -OCF3 -H
F345(a), (b), e (c) 0 -OH -terc-butila -H
F346(a), (b), e (c) 0 -OH -iso-propila -H
F347(a), (b), e (c) 0 -OH -CH3 -CH3
F348(a), (b), e (c) 0 -OH -H -H
F349(a), (b), e (c) 0 -OH -H -Cl
F350(a), (b), e (c) 0 -OH -H -Br
F351(a), (b), e (c) 0 -OH -H -F
F352(a), (b), e (c) 0 -OH -H -CH3
F353(a), (b), e (c) 0 -OH -H -cf3
F354(a), (b), e (c) 0 -OH -H -OCHs
F355(a), (b), e (c) 0 -OH -H -OCH2CH3
F356(a), (b), e (c) 0 -OH -H -OCF3
F357(a), (b), e (c) 0 -OH -H -terc-butila
F358(a), (b), e (c) 0 -OH -H -iso-propila
F359(a), (b), e (c) 0 -no2 -Cl -H
F360(a), (b), e (c) 0 -no2 -Br -H
F361(a), (b), e (c) 0 -no2 -F -H
F362(a), (b), e (c) 0 -no2 -CH3 -H
F363(a), (b), e (c) 0 -no2 -cf3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 107/304
103/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F364(a), (b), e (c) 0 -no2 -OCHs -H
F365(a), (b), e (c) 0 -no2 -OChhCHs -H
F366(a), (b), e (c) 0 -no2 -OCFs -H
F367(a), (b), e (c) 0 -no2 -terc-butila -H
F368(a), (b), e (c) 0 -no2 -iso-propila -H
F369(a), (b), e (c) 0 -no2 -CH3 -ch3
F370(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -H
F371(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -Cl
F372(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -Br
F373(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -F
F374(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -ch3
F375(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -cf3
F376(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -och3
F377(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -och2ch3
F378(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -ocf3
F379(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -terc-butila
F380(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -iso-propila
F381(a), (b), e (c) 0 -CN -Br -H
F382(a), (b), e (c) 0 -CN -Cl -H
F383(a), (b), e (c) 0 -CN -F -H
F384(a), (b), e (c) 0 -CN -CH3 -H
F385(a), (b), e (c) 0 -CN -CF3 -H
F386(a), (b), e (c) 0 -CN -och3 -H
F387(a), (b), e (c) 0 -CN -och2ch3 -H
F388(a), (b), e (c) 0 -CN -ocf3 -H
F389(a), (b), e (c) 0 -CN -terc-butila -H
F390(a), (b), e (c) 0 -CN -iso-propila -H
F39!(a), (b), e (c) 0 -CN -ch3 -ch3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 108/304
104/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F392(a), (b), e (c) 0 -CN -H -H
F393(a), (b), e (c) 0 -CN -H -Cl
F394(a), (b), e (c) 0 -CN -H -Br
F395(a), (b), e (c) 0 -CN -H -F
F396(a), (b), e (c) 0 -CN -H -ch3
F397(a), (b), e (c) 0 -CN -H -cf3
F398(a), (b), e (c) 0 -CN -H -och3
F399(a), (b), e (c) 0 -CN -H -och2ch3
F400(a), (b), e (c) 0 -CN -H -ocf3
F40í(a), (b), e (c) 0 -CN -H -terc-butila
F402(a), (b), e (c) 0 -CN -H -iso-propila
F403(a), (b), e (c) 0 -Br -Br -H
F404(a), (b), e (c) 0 -Br -Cl -H
F405(a), (b), e (c) 0 -Br -F -H
F406(a), (b), e (c) 0 -Br -CH3 -H
F407(a), (b), e (c) 0 -Br -cf3 -H
F408(a), (b), e (c) 0 -Br -och3 -H
F409(a), (b), e (c) 0 -Br -och2ch3 -H
F4io(a), (b), e (c) 0 -Br -ocf3 -H
F4íí(a), (b), e (c) 0 -Br -terc-butila -H
F412(a), (b), e (c) 0 -Br -iso-propila -H
F413(a), (b), e (c) 0 -Br -ch3 -ch3
F414(a), (b), e (c) 0 -Br -H -H
F415(a), (b), e (c) 0 -Br -H -Cl
F416(a), (b), e (c) 0 -Br -H -Br
F417(a), (b), e (c) 0 -Br -H -F
F418(a), (b), e (c) 0 -Br -H -ch3
F419(a), (b), e (c) 0 -Br -H -cf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 109/304
105/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F420(a), (b), e (c) 0 -Br -H -och3
F421(a), (b), e (c) 0 -Br -H -och2ch3
F422(a), (b), e (c) 0 -Br -H -ocf3
F423(a), (b), e (c) 0 -Br -H -terc-butila
F424(a), (b), e (c) 0 -Br -H -iso-propila
F425(a), (b), e (c) 0 -I -Cl -H
F426(a), (b), e (c) 0 -I -Br -H
F427(a), (b), e (c) 0 -I -F -H
F428(a), (b), e (c) 0 -I -CH3 -H
F429(a), (b), e (c) 0 -I -CF3 -H
F430(a), (b), e (c) 0 -I -och3 -H
F431(a), (b), e (c) 0 -I -och2ch3 -H
F432(a), (b), e (c) 0 -I -ocf3 -H
F433(a), (b), e (c) 0 -I -terc-butila -H
F434(a), (b), e (c) 0 -I -iso-propila -H
F435(a), (b), e (c) 0 -I -ch3 -ch3
F436(a), (b), e (c) 0 -I -H -H
F437(a), (b), e (c) 0 -I -H -Cl
F438(a), (b), e (c) 0 -I -H -Br
F439(a), (b), e (c) 0 -I -H -F
F440(a), (b), e (c) 0 -I -H -ch3
F441(a), (b), e (c) 0 -I -H -cf3
F442(a), (b), e (c) 0 -I -H -och3
F443(a), (b), e (c) 0 -I -H -och2ch3
F444(a), (b), e (c) 0 -I -H -ocf3
F445(a), (b), e (c) 0 -I -H -terc-butila
F446(a), (b), e (c) 0 -I -H -iso-propila
F447(a), (b), e (c) NH -H -Cl -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 110/304
106/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F448(a), (b), e (c) NH -H -Br -H
F449(a), (b), e (c) NH -H -F -H
F450(a), (b), e (c) NH -H -CH3 -H
F451(a), (b), e (c) NH -H -cf3 -H
F452(a), (b), e (c) NH -H -och3 -H
F453(a), (b), e (c) NH -H -OCH2CH3 -H
F454(a), (b), e (c) NH -H -ocf3 -H
F455(a), (b), e (c) NH -H -terc-butila -H
F456(a), (b), e (c) NH -H -iso-propila -H
F457(a), (b), e (c) NH -H -CH3 -CH3
F458(a), (b), e (c) NH -H -H -H
F459(a), (b), e (c) NH -H -H -Cl
F460(a), (b), e (c) NH -H -H -Br
F461(a), (b), e (c) NH -H -H -F
F462(a), (b), e (c) NH -H -H -CH3
F463(a), (b), e (c) NH -H -H -cf3
F464(a), (b), e (c) NH -H -H -och3
F465(a), (b), e (c) NH -H -H -OCH2CH3
F466(a), (b), e (c) NH -H -H -ocf3
F467(a), (b), e (c) NH -H -H -terc-butila
F468(a), (b), e (c) NH -H -H -iso-propila
F469(a), (b), e (c) NH -Cl -Cl -H
F470(a), (b), e (c) NH -Cl -Br -H
F471(a), (b), e (c) NH -Cl -F -H
F472(a), (b), e (c) NH -Cl -CH3 -H
F473(a), (b), e (c) NH -Cl -cf3 -H
F474(a), (b), e (c) NH -Cl -och3 -H
F475(a), (b), e (c) NH -Cl -OCH2CH3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 111/304
107/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F476(a), (b), e (c) NH -Cl -OCFs -H
F477(a), (b), e (c) NH -Cl -terc-butila -H
F478(a), (b), e (c) NH -Cl -iso-propila -H
F479(a), (b), e (c) NH -Cl -CH3 -CH3
F480(a), (b), e (c) NH -Cl -H -H
F481(a), (b), e (c) NH -Cl -H -CH3
F482(a), (b), e (c) NH -Cl -H -Cl
F483(a), (b), e (c) NH -Cl -H -Br
F484(a), (b), e (c) NH -Cl -H -F
F485(a), (b), e (c) NH -Cl -H -CF3
F486(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCH3
F487(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCH2CH3
F488(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCF3
F489(a), (b), e (c) NH -Cl -H -terc-butila
F490(a), (b), e (c) NH -Cl -H -iso-propila
F491(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCF3
F492(a), (b), e (c) NH -Cl -H -terc-butila
F493(a), (b), e (c) NH -Cl -H -iso-propila
F494(a), (b), e (c) NH -CH3 -Cl -H
F495(a), (b), e (c) NH -CH3 -Br -H
F496(a), (b), e (c) NH -CH3 -F -H
F497(a), (b), e (c) NH -CH3 -CH3 -H
F498(a), (b), e (c) NH -CH3 -CF3 -H
F499(a), (b), e (c) NH -CH3 -OCHs -H
F500(a), (b), e (c) NH -CH3 -OCH2CH3 -H
F501(a), (b), e (c) NH -CH3 -OCF3 -H
F502(a), (b), e (c) NH -CH3 -terc-butila -H
F503(a), (b), e (c) NH -CH3 -iso-propila -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 112/304
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Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F504(a), (b), e (c) NH -CH3 -CH3 -CH3
F505(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -H
F506(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -Cl
F507(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -Br
F508(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -F
F509(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -CH3
F5íO(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -cf3
F511(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -OCH3
F512(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -OCH2CH3
F513(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -ocf3
F514(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -terc-butila
F515(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -iso-propila
F516(a), (b), e (c) NH -cf3 -Cl -H
F517(a), (b), e (c) NH -cf3 -Br -H
F518(a), (b), e (c) NH -cf3 -F -H
F519(a), (b), e (c) NH -cf3 -CH3 -H
F520(a), (b), e (c) NH -cf3 -cf3 -H
F521(a), (b), e (c) NH -cf3 -OCH3 -H
F522(a), (b), e (c) NH -cf3 -OCH2CH3 -H
F523(a), (b), e (c) NH -cf3 -ocf3 -H
F524(a), (b), e (c) NH -cf3 -terc-butila -H
F525(a), (b), e (c) NH -cf3 -iso-propila -H
F526(a), (b), e (c) NH -cf3 -CH3 -CH3
F527(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -H
F528(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -Cl
F529(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -Br
F530(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -F
F531(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -CH3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 113/304
109/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F532(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -CF3
F533(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -och3
F534(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -och2ch3
F535(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -ocf3
F536(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -terc-butila
F537(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -iso-propila
F538(a), (b), e (c) NH -chf2 -Cl -H
F539(a), (b), e (c) NH -chf2 -Br -H
F540(a), (b), e (c) NH -chf2 -F -H
F541(a), (b), e (c) NH -chf2 -ch3 -H
F542(a), (b), e (c) NH -chf2 -cf3 -H
F543(a), (b), e (c) NH -chf2 -och3 -H
F544(a), (b), e (c) NH -chf2 -och2ch3 -H
F545(a), (b), e (c) NH -chf2 -ocf3 -H
F546(a), (b), e (c) NH -chf2 -terc-butila -H
F547(a), (b), e (c) NH -chf2 -iso-propila -H
F548(a), (b), e (c) NH -chf2 -ch3 -ch3
F549(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -H
F550(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -Cl
F551(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -Br
F552(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -F
F553(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -ch3
F554(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -cf3
F555(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -och3
F556(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -och2ch3
F557(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -ocf3
F558(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -terc-butila
F559(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -iso-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 114/304
110/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F560(a), (b), e (c) NH -OH -Cl -H
F561(a), (b), e (c) NH -OH -Br -H
F562(a), (b), e (c) NH -OH -F -H
F563(a), (b), e (c) NH -OH -CH3 -H
F564(a), (b), e (c) NH -OH -CF3 -H
F565(a), (b), e (c) NH -OH -och3 -H
F566(a), (b), e (c) NH -OH -OCH2CH3 -H
F567(a), (b), e (c) NH -OH -ocf3 -H
F568(a), (b), e (c) NH -OH -terc-butila -H
F569(a), (b), e (c) NH -OH -iso-propila -H
F570(a), (b), e (c) NH -OH -CH3 -CH3
F571(a), (b), e (c) NH -OH -H -H
F572(a), (b), e (c) NH -OH -H -Cl
F573(a), (b), e (c) NH -OH -H -Br
F574(a), (b), e (c) NH -OH -H -F
F575(a), (b), e (c) NH -OH -H -CH3
F576(a), (b), e (c) NH -OH -H -cf3
F577(a), (b), e (c) NH -OH -H -och3
F578(a), (b), e (c) NH -OH -H -OCH2CH3
F579(a), (b), e (c) NH -OH -H -ocf3
F580(a), (b), e (c) NH -OH -H -terc-butila
F581(a), (b), e (c) NH -OH -H -iso-propila
F582(a), (b), e (c) NH -no2 -Cl -H
F583(a), (b), e (c) NH -no2 -Br -H
F584(a), (b), e (c) NH -no2 -F -H
F585(a), (b), e (c) NH -no2 -CH3 -H
F586(a), (b), e (c) NH -no2 -cf3 -H
F587(a), (b), e (c) NH -no2 -och3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 115/304
111/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F588(a), (b), e (c) NH -no2 -OCH2CH3 -H
F589(a), (b), e (c) NH -no2 -ocf3 -H
F590(a), (b), e (c) NH -no2 -terc-butila -H
F591(a), (b), e (c) NH -no2 -iso-propila -H
F592(a), (b), e (c) NH -no2 -ch3 -ch3
F593(a), (b), e (c) NH -no2 -H -H
F594(a), (b), e (c) NH -no2 -H -Cl
F595(a), (b), e (c) NH -no2 -H -Br
F596(a), (b), e (c) NH -no2 -H -F
F597(a), (b), e (c) NH -no2 -H -ch3
F598(a), (b), e (c) NH -no2 -H -cf3
F599(a), (b), e (c) NH -no2 -H -och3
F600(a), (b), e (c) NH -no2 -H -och2ch3
F60í(a), (b), e (c) NH -no2 -H -ocf3
F602(a), (b), e (c) NH -no2 -H -terc-butila
F603(a), (b), e (c) NH -no2 -H -iso-propila
F604(a), (b), e (c) NH -CN -Br -H
F605(a), (b), e (c) NH -CN -Cl -H
F606(a), (b), e (c) NH -CN -F -H
F607(a), (b), e (c) NH -CN -ch3 -H
F608(a), (b), e (c) NH -CN -cf3 -H
F609(a), (b), e (c) NH -CN -och3 -H
F6io(a), (b), e (c) NH -CN -och2ch3 -H
F611(a), (b), e (c) NH -CN -ocf3 -H
F612(a), (b), e (c) NH -CN -terc-butila -H
F613(a), (b), e (c) NH -CN -iso-propila -H
F614(a), (b), e (c) NH -CN -ch3 -ch3
F615(a), (b), e (c) NH -CN -H -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 116/304
112/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F616(a), (b), e (c) NH -CN -H -Cl
F617(a), (b), e (c) NH -CN -H -Br
F618(a), (b), e (c) NH -CN -H -F
F619(a), (b), e (c) NH -CN -H -CH3
F620(a), (b), e (c) NH -CN -H -cf3
F621(a), (b), e (c) NH -CN -H -OCH3
F622(a), (b), e (c) NH -CN -H -och2ch3
F623(a), (b), e (c) NH -CN -H -OCFs
F624(a), (b), e (c) NH -CN -H -terc-butila
F625(a), (b), e (c) NH -CN -H -iso-propila
F626(a), (b), e (c) NH -Br -Br -H
F627(a), (b), e (c) NH -Br -Cl -H
F628(a), (b), e (c) NH -Br -F -H
F629(a), (b), e (c) NH -Br -CHs -H
F630(a), (b), e (c) NH -Br -cf3 -H
F631(a), (b), e (c) NH -Br -OCH3 -H
F632(a), (b), e (c) NH -Br -OCH2CH3 -H
F633(a), (b), e (c) NH -Br -ocf3 -H
F634(a), (b), e (c) NH -Br -terc-butila -H
F635(a), (b), e (c) NH -Br -iso-propila -H
F636(a), (b), e (c) NH -Br -CH3 -CHs
F637(a), (b), e (c) NH -Br -H -H
F638(a), (b), e (c) NH -Br -H -Cl
F639(a), (b), e (c) NH -Br -H -Br
F640(a), (b), e (c) NH -Br -H -F
F641(a), (b), e (c) NH -Br -H -CHs
F642(a), (b), e (c) NH -Br -H -CFs
F643(a), (b), e (c) NH -Br -H -OCHs
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 117/304
113/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
F644(a), (b), e (c) NH -Br -H -OCH2CH3
F645(a), (b), e (c) NH -Br -H -OCF3
F646(a), (b), e (c) NH -Br -H -terc-butila
F647(a), (b), e (c) NH -Br -H -iso-propila
F648(a), (b), e (c) NH -I -Cl -H
F649(a), (b), e (c) NH -I -Br -H
F650(a), (b), e (c) NH -I -F -H
F651(a), (b), e (c) NH -I -CH3 -H
F652(a), (b), e (c) NH -I -CF3 -H
F653(a), (b), e (c) NH -I -OCHs -H
F654(a), (b), e (c) NH -I -OCH2CH3 -H
F655(a), (b), e (c) NH -I -OCF3 -H
F656(a), (b), e (c) NH -I -terc-butila -H
F657(a), (b), e (c) NH -I -iso-propila -H
F658(a), (b), e (c) NH -I -CH3 -CH3
F659(a), (b), e (c) NH -I -H -H
F660(a), (b), e (c) NH -I -H -Cl
F661(a), (b), e (c) NH -I -H -Br
F662(a), (b), e (c) NH -I -H -F
F663(a), (b), e (c) NH -I -H -CH3
F664(a), (b), e (c) NH -I -H -CF3
F665(a), (b), e (c) NH -I -H -OCHs
F666(a), (b), e (c) NH -I -H -OCH2CH3
F667(a), (b), e (c) NH -I -H -OCF3
F668(a), (b), e (c) NH -I -H -terc-butila
F669(a), (b), e (c) NH -I -H -iso-propila
(a) significa que R12 é -H e R14 é -CH3.
(b) significa que R12 é -CH3 e R14 é -H.
(c) significa que R12 e R14 são cada um -H.
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 118/304
114/287
Figure BRPI0412248B1_D0033
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde:
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G0i(a), (b), e (c) S -H -Cl -H
G02(a), (b), e (c) S -H -Br -H
G03(a), (b), e (c) S -H -F -H
G04(a), (b), e (c) S -H -CH3 -H
G05(a), (b), e (c) S -H -cf3 -H
G06(a), (b), e (c) S -H -och3 -H
G07(a), (b), e (c) S -H -och2ch3 -H
G08(a), (b), e (c) S -H -ocf3 -H
G09(a), (b), e (c) S -H -terc-butila -H
Gio(a), (b), e (c) S -H -iso-propila -H
Gíí(a), (b), e (c) s -H -ch3 -ch3
G12(a), (b), e (c) s -H -H -H
G13(a), (b), e (c) s -H -H -Cl
G14(a), (b), e (c) s -H -H -Br
G15(a), (b), e (c) s -H -H -F
G16(a), (b), e (c) s -H -H -ch3
G17(a), (b), e (c) s -H -H -cf3
G18(a), (b), e (c) s -H -H -och3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 119/304
115/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G19(a), (b), e (c) S -H -H -OCH2CH3
G20(a), (b), e (c) S -H -H -ocf3
G21(a), (b), e (c) S -H -H -terc-butila
G22(a), (b), e (c) S -H -H -iso-propila
G23(a), (b), e (c) S -Cl -Cl -H
G24(a), (b), e (c) S -Cl -Br -H
G25(a), (b), e (c) S -Cl -F -H
G26(a), (b), e (c) S -Cl -CH3 -H
G27(a), (b), e (c) S -Cl -cf3 -H
G28(a), (b), e (c) S -Cl -och3 -H
G29(a), (b), e (c) S -Cl -och2ch3 -H
G30(a), (b), e (c) S -Cl -ocf3 -H
G31(a), (b), e (c) s -Cl -terc-butila -H
G32(a), (b), e (c) s -Cl -iso-propila -H
G33(a), (b), e (c) s -Cl -ch3 -ch3
G34(a), (b), e (c) s -Cl -H -H
G35(a), (b), e (c) s -Cl -H -Cl
G36(a), (b), e (c) s -Cl -H -Br
G37(a), (b), e (c) s -Cl -H -F
G38(a), (b), e (c) s -Cl -H -ch3
G39(a), (b), e (c) s -Cl -H -cf3
G40(a), (b), e (c) s -Cl -H -och3
G41(a), (b), e (c) s -Cl -H -och2ch3
G42(a), (b), e (c) s -Cl -H -ocf3
G43(a), (b), e (c) s -Cl -H -terc-butila
G44(a), (b), e (c) s -Cl -H -iso-propila
G45(a), (b), e (c) s -Cl -H -ocf3
G46(a), (b), e (c) s -Cl -H -terc-butila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 120/304
116/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G47(a), (b), e (c) S -Cl -H -iso-propila
G48(a), (b), e (c) S -CH3 -Cl -H
G49(a), (b), e (c) S -CH3 -Br -H
G50(a), (b), e (c) S -CH3 -F -H
G51(a), (b), e (c) s -CH3 -ch3 -H
G52(a), (b), e (c) s -CH3 -cf3 -H
G53(a), (b), e (c) s -CH3 -och3 -H
G54(a), (b), e (c) s -CH3 -och2ch3 -H
G55(a), (b), e (c) s -CH3 -ocf3 -H
G56(a), (b), e (c) s -CH3 -terc-butila -H
G57(a), (b), e (c) s -CH3 -iso-propila -H
G58(a), (b), e (c) s -CH3 -ch3 -ch3
G59(a), (b), e (c) s -CH3 -H -H
G60(a), (b), e (c) s -CH3 -H -Cl
G61(a), (b), e (c) s -CH3 -H -Br
G62(a), (b), e (c) s -CH3 -H -F
G63(a), (b), e (c) s -CH3 -H -ch3
G64(a), (b), e (c) s -CH3 -H -cf3
G65(a), (b), e (c) s -CH3 -H -och3
G66(a), (b), e (c) s -CH3 -H -och2ch3
G67(a), (b), e (c) s -CH3 -H -ocf3
G68(a), (b), e (c) s -CH3 -H -terc-butila
G69(a), (b), e (c) s -CH3 -H -iso-propila
G70(a), (b), e (c) s -cf3 -Cl -H
G71(a), (b), e (c) s -cf3 -Br -H
G72(a), (b), e (c) s -cf3 -F -H
G73(a), (b), e (c) s -cf3 -ch3 -H
G74(a), (b), e (c) s -cf3 -cf3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 121/304
117/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G75(a), (b), e (c) s -CF3 -och3 -H
G76(a), (b), e (c) s -CF3 -och2ch3 -H
G77(a), (b), e (c) s -cf3 -ocf3 -H
G78(a), (b), e (c) s -cf3 -terc-butila -H
G79(a), (b), e (c) s -cf3 -iso-propila -H
G80(a), (b), e (c) s -cf3 -ch3 -ch3
G81(a), (b), e (c) s -cf3 -H -H
G82(a), (b), e (c) s -cf3 -H -Cl
G83(a), (b), e (c) s -cf3 -H -Br
G84(a), (b), e (c) s -cf3 -H -F
G85(a), (b), e (c) s -cf3 -H -ch3
G86(a), (b), e (c) s -cf3 -H -cf3
G87(a), (b), e (c) s -cf3 -H -och3
G88(a), (b), e (c) s -cf3 -H -och2ch3
G89(a), (b), e (c) s -cf3 -H -ocf3
G90(a), (b), e (c) s -cf3 -H -terc-butila
G91(a), (b), e (c) s -cf3 -H -iso-propila
G92(a), (b), e (c) s -chf2 -Cl -H
G93(a), (b), e (c) s -chf2 -Br -H
G94(a), (b), e (c) s -chf2 -F -H
G95(a), (b), e (c) s -chf2 -ch3 -H
G96(a), (b), e (c) s -chf2 -cf3 -H
G97(a), (b), e (c) s -chf2 -och3 -H
G98(a), (b), e (c) s -chf2 -och2ch3 -H
G99(a), (b), e (c) s -chf2 -ocf3 -H
Gioo(a), (b), e (c) s -chf2 -terc-butila -H
Gioi(a), (b), e (c) s -chf2 -iso-propila -H
Gí02(a), (b), e (c) s -chf2 -ch3 -ch3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 122/304
118/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
Gí03(a), (b), e (c) S -chf2 -H -H
Gí04(a), (b), e (c) S -chf2 -H -Cl
Gí05(a), (b), e (c) S -chf2 -H -Br
Gí06(a), (b), e (c) S -chf2 -H -F
Gí07(a), (b), e (c) S -chf2 -H -CH3
Gí08(a), (b), e (c) S -chf2 -H -cf3
Gí09(a), (b), e (c) S -chf2 -H -och3
Gíio(a), (b), e (c) S -chf2 -H -OCH2CH3
Giíí(a), (b), e (c) S -chf2 -H -ocf3
Gíí2(a), (b), e (c) S -chf2 -H -terc-butila
G113(a), (b), e (c) S -chf2 -H -iso-propila
Gíí4(a), (b), e (c) S -OH -Cl -H
Gíí5(a), (b), e (c) S -OH -Br -H
Gíí6(a), (b), e (c) S -OH -F -H
Gíí7(a), (b), e (c) S -OH -CH3 -H
Gíí8(a), (b), e (c) S -OH -CF3 -H
Gíí9(a), (b), e (c) S -OH -OCHs -H
Gí20(a), (b), e (c) S -OH -OCH2CH3 -H
Gí2í(a), (b), e (c) S -OH -ocf3 -H
G122(a), (b), e (c) S -OH -terc-butila -H
G123(a), (b), e (c) S -OH -iso-propila -H
G124(a), (b), e (c) S -OH -CH3 -CH3
G125(a), (b), e (c) S -OH -H -H
G126(a), (b), e (c) S -OH -H -Cl
G127(a), (b), e (c) s -OH -H -Br
G128(a), (b), e (c) s -OH -H -F
G129(a), (b), e (c) s -OH -H -CH3
Gí30(a), (b), e (c) s -OH -H -cf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 123/304
119/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
Gí3í(a), (b), e (c) S -OH -H -OCH3
G132(a), (b), e (c) S -OH -H -OCH2CH3
G133(a), (b), e (c) S -OH -H -ocf3
G134(a), (b), e (c) S -OH -H -terc-butila
G135(a), (b), e (c) S -OH -H -iso-propila
G136(a), (b), e (c) S -no2 -Cl -H
G137(a), (b), e (c) S -no2 -Br -H
G138(a), (b), e (c) S -no2 -F -H
G139(a), (b), e (c) s -no2 -CH3 -H
Gí40(a), (b), e (c) s -no2 -CF3 -H
Gí4í(a), (b), e (c) s -no2 -och3 -H
G142(a), (b), e (c) s -no2 -OCH2CH3 -H
G143(a), (b), e (c) s -no2 -ocf3 -H
G144(a), (b), e (c) s -no2 -terc-butila -H
G145(a), (b), e (c) s -no2 -iso-propila -H
G146(a), (b), e (c) s -no2 -CH3 -CH3
G147(a), (b), e (c) s -no2 -H -H
G148(a), (b), e (c) s -no2 -H -Cl
G149(a), (b), e (c) s -no2 -H -Br
Gí50(a), (b), e (c) s -no2 -H -F
Gí5í(a), (b), e (c) s -no2 -H -CH3
G152(a), (b), e (c) s -no2 -H -cf3
G153(a), (b), e (c) s -no2 -H -och3
G154(a), (b), e (c) s -no2 -H -OCH2CH3
G155(a), (b), e (c) s -no2 -H -ocf3
G156(a), (b), e (c) s -no2 -H -terc-butila
G157(a), (b), e (c) s -no2 -H -iso-propila
G158(a), (b), e (c) s -CN -Br -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 124/304
120/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G159(a), (b), e (c) S -CN -Cl -H
Gí60(a), (b), e (c) S -CN -F -H
Gí6í(a), (b), e (c) S -CN -CH3 -H
G162(a), (b), e (c) S -CN -cf3 -H
G163(a), (b), e (c) S -CN -OCH3 -H
G164(a), (b), e (c) S -CN -OCH2CH3 -H
G165(a), (b), e (c) S -CN -ocf3 -H
G166(a), (b), e (c) S -CN -terc-butila -H
G167(a), (b), e (c) S -CN -iso-propila -H
G168(a), (b), e (c) s -CN -CH3 -CH3
G169(a), (b), e (c) s -CN -H -H
Gí70(a), (b), e (c) s -CN -H -Cl
Gí7í(a), (b), e (c) s -CN -H -Br
G172(a), (b), e (c) s -CN -H -F
G173(a), (b), e (c) s -CN -H -CH3
G174(a), (b), e (c) s -CN -H -cf3
G175(a), (b), e (c) s -CN -H -OCH3
G176(a), (b), e (c) s -CN -H -OCH2CH3
G177(a), (b), e (c) s -CN -H -ocf3
G178(a), (b), e (c) s -CN -H -terc-butila
G179(a), (b), e (c) s -CN -H -iso-propila
Gí80(a), (b), e (c) s -Br -Br -H
Gí8í(a), (b), e (c) s -Br -Cl -H
G182(a), (b), e (c) s -Br -F -H
G183(a), (b), e (c) s -Br -CH3 -H
G184(a), (b), e (c) s -Br -cf3 -H
G185(a), (b), e (c) s -Br -OCH3 -H
G186(a), (b), e (c) s -Br -OCH2CH3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 125/304
121/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G187(a), (b), e (c) S -Br -OCF3 -H
G188(a), (b), e (c) S -Br -terc-butila -H
G189(a), (b), e (c) S -Br -iso-propila -H
Gí90(a), (b), e (c) S -Br -CH3 -CHs
Gí9í(a), (b), e (c) S -Br -H -H
G192(a), (b), e (c) s -Br -H -Cl
G193(a), (b), e (c) s -Br -H -Br
G194(a), (b), e (c) s -Br -H -F
G195(a), (b), e (c) s -Br -H -CHs
G196(a), (b), e (c) s -Br -H -CFs
G197(a), (b), e (c) s -Br -H -OCHs
G198(a), (b), e (c) s -Br -H -OCH2CH3
G199(a), (b), e (c) s -Br -H -OCF3
G200(a), (b), e (c) s -Br -H -terc-butila
G20í(a), (b), e (c) s -Br -H -iso-propila
G202(a), (b), e (c) s -I -Cl -H
G203(a), (b), e (c) s -I -Br -H
G204(a), (b), e (c) s -I -F -H
G205(a), (b), e (c) s -I -CHs -H
G206(a), (b), e (c) s -I -CFs -H
G207(a), (b), e (c) s -I -OCHs -H
G208(a), (b), e (c) s -I -OCH2CH3 -H
G209(a), (b), e (c) s -I -OCF3 -H
G2io(a), (b), e (c) s -I -terc-butila -H
G2íí(a), (b), e (c) s -I -iso-propila -H
G212(a), (b), e (c) s -I -CHs -CHs
G213(a), (b), e (c) s -I -H -H
G214(a), (b), e (c) s -I -H -Cl
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 126/304
122/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G215(a), (b), e (c) S -I -H -Br
G216(a), (b), e (c) s -I -H -F
G217(a), (b), e (c) s -I -H -ch3
G218(a), (b), e (c) s -I -H -cf3
G219(a), (b), e (c) s -I -H -och3
G220(a), (b), e (c) s -I -H -och2ch3
G221(a), (b), e (c) s -I -H -ocf3
G222(a), (b), e (c) s -I -H -terc-butila
G223(a), (b), e (c) s -I -H -iso-propila
G224(a), (b), e (c) 0 -H -Cl -H
G225(a), (b), e (c) 0 -H -Br -H
G226(a), (b), e (c) 0 -H -F -H
G227(a), (b), e (c) 0 -H -CH3 -H
G228(a), (b), e (c) 0 -H -cf3 -H
G229(a), (b), e (c) 0 -H -och3 -H
G230(a), (b), e (c) 0 -H -och2ch3 -H
G231(a), (b), e (c) 0 -H -ocf3 -H
G232(a), (b), e (c) 0 -H -terc-butila -H
G233(a), (b), e (c) 0 -H -iso-propila -H
G234(a), (b), e (c) 0 -H -ch3 -ch3
G235(a), (b), e (c) 0 -H -H -H
G236(a), (b), e (c) 0 -H -H -Cl
G237(a), (b), e (c) 0 -H -H -Br
G238(a), (b), e (c) 0 -H -H -F
G239(a), (b), e (c) 0 -H -H -ch3
G240(a), (b), e (c) 0 -H -H -cf3
G241(a), (b), e (c) 0 -H -H -och3
G242(a), (b), e (c) 0 -H -H -och2ch3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 127/304
123/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G243(a), (b), e (c) 0 -H -H -ocf3
G244(a), (b), e (c) 0 -H -H -terc-butila
G245(a), (b), e (c) 0 -H -H -iso-propila
G246(a), (b), e (c) 0 -Cl -Cl -H
G247(a), (b), e (c) 0 -Cl -Br -H
G248(a), (b), e (c) 0 -Cl -F -H
G249(a), (b), e (c) 0 -Cl -CH3 -H
G250(a), (b), e (c) 0 -Cl -cf3 -H
G251(a), (b), e (c) 0 -Cl -och3 -H
G252(a), (b), e (c) 0 -Cl -och2ch3 -H
G253(a), (b), e (c) 0 -Cl -ocf3 -H
G254(a), (b), e (c) 0 -Cl -terc-butila -H
G255(a), (b), e (c) 0 -Cl -iso-propila -H
G256(a), (b), e (c) 0 -Cl -ch3 -ch3
G257(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -H
G258(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -ch3
G259(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -Cl
G260(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -Br
G261(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -F
G262(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -cf3
G263(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -och3
G264(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -och2ch3
G265(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -ocf3
G266(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -terc-butila
G267(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -iso-propila
G268(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -ocf3
G269(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -terc-butila
G270(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -iso-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 128/304
124/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G271(a), (b), e (c) 0 -CH3 -Cl -H
G272(a), (b), e (c) 0 -CH3 -Br -H
G273(a), (b), e (c) 0 -CH3 -F -H
G274(a), (b), e (c) 0 -CH3 -ch3 -H
G275(a), (b), e (c) 0 -CH3 -cf3 -H
G276(a), (b), e (c) 0 -CH3 -och3 -H
G277(a), (b), e (c) 0 -CH3 -och2ch3 -H
G278(a), (b), e (c) 0 -CH3 -ocf3 -H
G279(a), (b), e (c) 0 -CH3 -terc-butila -H
G280(a), (b), e (c) 0 -CH3 -iso-propila -H
G281(a), (b), e (c) 0 -CH3 -ch3 -ch3
G282(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -H
G283(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -Cl
G284(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -Br
G285(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -F
G286(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -ch3
G287(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -cf3
G288(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -och3
G289(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -och2ch3
G290(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -ocf3
G291(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -terc-butila
G292(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -iso-propila
G293(a), (b), e (c) 0 -cf3 -Cl -H
G294(a), (b), e (c) 0 -cf3 -Br -H
G295(a), (b), e (c) 0 -cf3 -F -H
G296(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ch3 -H
G297(a), (b), e (c) 0 -cf3 -cf3 -H
G298(a), (b), e (c) 0 -cf3 -och3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 129/304
125/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G299(a), (b), e (c) 0 -CF3 -OCH2CH3 -H
G300(a), (b), e (c) 0 -CF3 -OCF3 -H
G30í(a), (b), e (c) 0 -cf3 -terc-butila -H
G302(a), (b), e (c) 0 -cf3 -iso-propila -H
G3O3(a), (b), e (c) 0 -cf3 -CH3 -CH3
G304(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -H
G305(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -Cl
G306(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -Br
G307(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -F
G308(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -CH3
G309(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -CF3
G3io(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -OCHs
G311(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -OCH2CH3
G312(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -OCF3
G313(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -terc-butila
G314(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -iso-propila
G315(a), (b), e (c) 0 -chf2 -Cl -H
G316(a), (b), e (c) 0 -chf2 -Br -H
G317(a), (b), e (c) 0 -chf2 -F -H
G318(a), (b), e (c) 0 -chf2 -CH3 -H
G319(a), (b), e (c) 0 -chf2 -CF3 -H
G320(a), (b), e (c) 0 -chf2 -OCH3 -H
G321(a), (b), e (c) 0 -chf2 -OCH2CH3 -H
G322(a), (b), e (c) 0 -chf2 -OCF3 -H
G323(a), (b), e (c) 0 -chf2 -terc-butila -H
G324(a), (b), e (c) 0 -chf2 -iso-propila -H
G325(a), (b), e (c) 0 -chf2 -CH3 -CH3
G326(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 130/304
126/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G327(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -Cl
G328(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -Br
G329(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -F
G33O(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -CH3
G331(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -cf3
G332(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -och3
G333(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -OCH2CH3
G334(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -ocf3
G335(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -terc-butila
G336(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -iso-propila
G337(a), (b), e (c) 0 -OH -Cl -H
G338(a), (b), e (c) 0 -OH -Br -H
G339(a), (b), e (c) 0 -OH -F -H
G340(a), (b), e (c) 0 -OH -CH3 -H
G341(a), (b), e (c) 0 -OH -cf3 -H
G342(a), (b), e (c) 0 -OH -och3 -H
G343(a), (b), e (c) 0 -OH -OCH2CH3 -H
G344(a), (b), e (c) 0 -OH -ocf3 -H
G345(a), (b), e (c) 0 -OH -terc-butila -H
G346(a), (b), e (c) 0 -OH -iso-propila -H
G347(a), (b), e (c) 0 -OH -CH3 -CH3
G348(a), (b), e (c) 0 -OH -H -H
G349(a), (b), e (c) 0 -OH -H -Cl
G350(a), (b), e (c) 0 -OH -H -Br
G351(a), (b), e (c) 0 -OH -H -F
G352(a), (b), e (c) 0 -OH -H -CH3
G353(a), (b), e (c) 0 -OH -H -cf3
G354(a), (b), e (c) 0 -OH -H -och3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 131/304
127/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G355(a), (b), e (c) 0 -OH -H -OCH2CH3
G356(a), (b), e (c) 0 -OH -H -ocf3
G357(a), (b), e (c) 0 -OH -H -terc-butila
G358(a), (b), e (c) 0 -OH -H -iso-propila
G359(a), (b), e (c) 0 -no2 -Cl -H
G360(a), (b), e (c) 0 -no2 -Br -H
G361(a), (b), e (c) 0 -no2 -F -H
G362(a), (b), e (c) 0 -no2 -CH3 -H
G363(a), (b), e (c) 0 -no2 -CF3 -H
G364(a), (b), e (c) 0 -no2 -och3 -H
G365(a), (b), e (c) 0 -no2 -och2ch3 -H
G366(a), (b), e (c) 0 -no2 -ocf3 -H
G367(a), (b), e (c) 0 -no2 -terc-butila -H
G368(a), (b), e (c) 0 -no2 -iso-propila -H
G369(a), (b), e (c) 0 -no2 -ch3 -ch3
G370(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -H
G371(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -Cl
G372(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -Br
G373(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -F
G374(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -ch3
G375(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -cf3
G376(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -och3
G377(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -och2ch3
G378(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -ocf3
G379(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -terc-butila
G380(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -iso-propila
G381(a), (b), e (c) 0 -CN -Br -H
G382(a), (b), e (c) 0 -CN -Cl -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 132/304
128/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G383(a), (b), e (c) 0 -CN -F -H
G384(a), (b), e (c) 0 -CN -CH3 -H
G385(a), (b), e (c) 0 -CN -CF3 -H
G386(a), (b), e (c) 0 -CN -och3 -H
G387(a), (b), e (c) 0 -CN -och2ch3 -H
G388(a), (b), e (c) 0 -CN -ocf3 -H
G389(a), (b), e (c) 0 -CN -terc-butila -H
G390(a), (b), e (c) 0 -CN -iso-propila -H
G391(a), (b), e (c) 0 -CN -ch3 -ch3
G392(a), (b), e (c) 0 -CN -H -H
G393(a), (b), e (c) 0 -CN -H -Cl
G394(a), (b), e (c) 0 -CN -H -Br
G395(a), (b), e (c) 0 -CN -H -F
G396(a), (b), e (c) 0 -CN -H -ch3
G397(a), (b), e (c) 0 -CN -H -cf3
G398(a), (b), e (c) 0 -CN -H -och3
G399(a), (b), e (c) 0 -CN -H -och2ch3
G400(a), (b), e (c) 0 -CN -H -ocf3
G40í(a), (b), e (c) 0 -CN -H -terc-butila
G402(a), (b), e (c) 0 -CN -H -iso-propila
G403(a), (b), e (c) 0 -Br -Br -H
G404(a), (b), e (c) 0 -Br -Cl -H
G405(a), (b), e (c) 0 -Br -F -H
G406(a), (b), e (c) 0 -Br -ch3 -H
G407(a), (b), e (c) 0 -Br -cf3 -H
G408(a), (b), e (c) 0 -Br -och3 -H
G409(a), (b), e (c) 0 -Br -och2ch3 -H
G4io(a), (b), e (c) 0 -Br -ocf3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 133/304
129/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G4íí(a), (b), e (c) 0 -Br -terc-butila -H
G412(a), (b), e (c) 0 -Br -iso-propila -H
G413(a), (b), e (c) 0 -Br -CH3 -ch3
G414(a), (b), e (c) 0 -Br -H -H
G415(a), (b), e (c) 0 -Br -H -Cl
G416(a), (b), e (c) 0 -Br -H -Br
G417(a), (b), e (c) 0 -Br -H -F
G418(a), (b), e (c) 0 -Br -H -ch3
G419(a), (b), e (c) 0 -Br -H -cf3
G420(a), (b), e (c) 0 -Br -H -och3
G421(a), (b), e (c) 0 -Br -H -och2ch3
G422(a), (b), e (c) 0 -Br -H -ocf3
G423(a), (b), e (c) 0 -Br -H -terc-butila
G424(a), (b), e (c) 0 -Br -H -iso-propila
G425(a), (b), e (c) 0 -I -Cl -H
G426(a), (b), e (c) 0 -I -Br -H
G427(a), (b), e (c) 0 -I -F -H
G428(a), (b), e (c) 0 -I -CH3 -H
G429(a), (b), e (c) 0 -I -CF3 -H
G430(a), (b), e (c) 0 -I -och3 -H
G431(a), (b), e (c) 0 -I -och2ch3 -H
G432(a), (b), e (c) 0 -I -ocf3 -H
G433(a), (b), e (c) 0 -I -terc-butila -H
G434(a), (b), e (c) 0 -I -iso-propila -H
G435(a), (b), e (c) 0 -I -ch3 -ch3
G436(a), (b), e (c) 0 -I -H -H
G437(a), (b), e (c) 0 -I -H -Cl
G438(a), (b), e (c) 0 -I -H -Br
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 134/304
130/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G439(a), (b), e (c) 0 -I -H -F
G440(a), (b), e (c) 0 -I -H -CHs
G441(a), (b), e (c) 0 -I -H -CFs
G442(a), (b), e (c) 0 -I -H -OCHs
G443(a), (b), e (c) 0 -I -H -OCH2CH3
G444(a), (b), e (c) 0 -I -H -OCF3
G445(a), (b), e (c) 0 -I -H -terc-butila
G446(a), (b), e (c) 0 -I -H -iso-propila
G447(a), (b), e (c) NH -H -Cl -H
G448(a), (b), e (c) NH -H -Br -H
G449(a), (b), e (c) NH -H -F -H
G450(a), (b), e (c) NH -H -CH3 -H
G451(a), (b), e (c) NH -H -CFs -H
G452(a), (b), e (c) NH -H -OCHs -H
G453(a), (b), e (c) NH -H -OCH2CH3 -H
G454(a), (b), e (c) NH -H -OCF3 -H
G455(a), (b), e (c) NH -H -terc-butila -H
G456(a), (b), e (c) NH -H -iso-propila -H
G457(a), (b), e (c) NH -H -CHs -CHs
G458(a), (b), e (c) NH -H -H -H
G459(a), (b), e (c) NH -H -H -Cl
G460(a), (b), e (c) NH -H -H -Br
G461(a), (b), e (c) NH -H -H -F
G462(a), (b), e (c) NH -H -H -CHs
G463(a), (b), e (c) NH -H -H -CFs
G464(a), (b), e (c) NH -H -H -OCHs
G465(a), (b), e (c) NH -H -H -OCH2CH3
G466(a), (b), e (c) NH -H -H -OCF3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 135/304
131/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G467(a), (b), e (c) NH -H -H -terc-butila
G468(a), (b), e (c) NH -H -H -iso-propila
G469(a), (b), e (c) NH -Cl -Cl -H
G470(a), (b), e (c) NH -Cl -Br -H
G471(a), (b), e (c) NH -Cl -F -H
G472(a), (b), e (c) NH -Cl -CH3 -H
G473(a), (b), e (c) NH -Cl -cf3 -H
G474(a), (b), e (c) NH -Cl -och3 -H
G475(a), (b), e (c) NH -Cl -och2ch3 -H
G476(a), (b), e (c) NH -Cl -ocf3 -H
G477(a), (b), e (c) NH -Cl -terc-butila -H
G478(a), (b), e (c) NH -Cl -iso-propila -H
G479(a), (b), e (c) NH -Cl -ch3 -ch3
G480(a), (b), e (c) NH -Cl -H -H
G481(a), (b), e (c) NH -Cl -H -ch3
G482(a), (b), e (c) NH -Cl -H -Cl
G483(a), (b), e (c) NH -Cl -H -Br
G484(a), (b), e (c) NH -Cl -H -F
G485(a), (b), e (c) NH -Cl -H -cf3
G486(a), (b), e (c) NH -Cl -H -och3
G487(a), (b), e (c) NH -Cl -H -och2ch3
G488(a), (b), e (c) NH -Cl -H -ocf3
G489(a), (b), e (c) NH -Cl -H -terc-butila
G490(a), (b), e (c) NH -Cl -H -iso-propila
G491(a), (b), e (c) NH -Cl -H -ocf3
G492(a), (b), e (c) NH -Cl -H -terc-butila
G493(a), (b), e (c) NH -Cl -H -iso-propila
G494(a), (b), e (c) NH -CH3 -Cl -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 136/304
132/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G495(a), (b), e (c) NH -CH3 -Br -H
G496(a), (b), e (c) NH -CH3 -F -H
G497(a), (b), e (c) NH -CH3 -ch3 -H
G498(a), (b), e (c) NH -CH3 -cf3 -H
G499(a), (b), e (c) NH -CH3 -och3 -H
G500(a), (b), e (c) NH -CH3 -och2ch3 -H
G50í(a), (b), e (c) NH -CH3 -ocf3 -H
G502(a), (b), e (c) NH -CH3 -terc-butila -H
G503(a), (b), e (c) NH -CH3 -iso-propila -H
G504(a), (b), e (c) NH -CH3 -ch3 -ch3
G505(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -H
G506(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -Cl
G507(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -Br
G508(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -F
G509(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -ch3
G5io(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -cf3
G5íí(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -och3
G512(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -och2ch3
G513(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -ocf3
G514(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -terc-butila
G515(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -iso-propila
G516(a), (b), e (c) NH -cf3 -Cl -H
G517(a), (b), e (c) NH -cf3 -Br -H
G518(a), (b), e (c) NH -cf3 -F -H
G519(a), (b), e (c) NH -cf3 -ch3 -H
G520(a), (b), e (c) NH -cf3 -cf3 -H
G521(a), (b), e (c) NH -cf3 -och3 -H
G522(a), (b), e (c) NH -cf3 -och2ch3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 137/304
133/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G523(a), (b), e (c) NH -cf3 -ocf3 -H
G524(a), (b), e (c) NH -cf3 -terc-butila -H
G525(a), (b), e (c) NH -cf3 -iso-propila -H
G526(a), (b), e (c) NH -cf3 -CH3 -CH3
G527(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -H
G528(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -Cl
G529(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -Br
G530(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -F
G531(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -CH3
G532(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -cf3
G533(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -OCH3
G534(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -OCH2CH3
G535(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -ocf3
G536(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -terc-butila
G537(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -iso-propila
G538(a), (b), e (c) NH -chf2 -Cl -H
G539(a), (b), e (c) NH -chf2 -Br -H
G540(a), (b), e (c) NH -chf2 -F -H
G541(a), (b), e (c) NH -chf2 -CH3 -H
G542(a), (b), e (c) NH -chf2 -cf3 -H
G543(a), (b), e (c) NH -chf2 -OCH3 -H
G544(a), (b), e (c) NH -chf2 -OCH2CH3 -H
G545(a), (b), e (c) NH -chf2 -ocf3 -H
G546(a), (b), e (c) NH -chf2 -terc-butila -H
G547(a), (b), e (c) NH -chf2 -iso-propila -H
G548(a), (b), e (c) NH -chf2 -CH3 -CH3
G549(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -H
G550(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -Cl
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 138/304
134/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G551(a), (b), e (c) NH -CHF2 -H -Br
G552(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -F
G553(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -CH3
G554(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -cf3
G555(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -och3
G556(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -OCH2CH3
G557(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -ocf3
G558(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -terc-butila
G559(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -iso-propila
G560(a), (b), e (c) NH -OH -Cl -H
G561(a), (b), e (c) NH -OH -Br -H
G562(a), (b), e (c) NH -OH -F -H
G563(a), (b), e (c) NH -OH -CH3 -H
G564(a), (b), e (c) NH -OH -CF3 -H
G565(a), (b), e (c) NH -OH -och3 -H
G566(a), (b), e (c) NH -OH -OCH2CH3 -H
G567(a), (b), e (c) NH -OH -ocf3 -H
G568(a), (b), e (c) NH -OH -terc-butila -H
G569(a), (b), e (c) NH -OH -iso-propila -H
G570(a), (b), e (c) NH -OH -CH3 -CH3
G571(a), (b), e (c) NH -OH -H -H
G572(a), (b), e (c) NH -OH -H -Cl
G573(a), (b), e (c) NH -OH -H -Br
G574(a), (b), e (c) NH -OH -H -F
G575(a), (b), e (c) NH -OH -H -CH3
G576(a), (b), e (c) NH -OH -H -cf3
G577(a), (b), e (c) NH -OH -H -och3
G578(a), (b), e (c) NH -OH -H -OCH2CH3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 139/304
135/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G579(a), (b), e (c) NH -OH -H -ocf3
G580(a), (b), e (c) NH -OH -H -terc-butila
G581(a), (b), e (c) NH -OH -H -iso-propila
G582(a), (b), e (c) NH -no2 -Cl -H
G583(a), (b), e (c) NH -no2 -Br -H
G584(a), (b), e (c) NH -no2 -F -H
G585(a), (b), e (c) NH -no2 -CH3 -H
G586(a), (b), e (c) NH -no2 -cf3 -H
G587(a), (b), e (c) NH -no2 -och3 -H
G588(a), (b), e (c) NH -no2 -OCH2CH3 -H
G589(a), (b), e (c) NH -no2 -ocf3 -H
G590(a), (b), e (c) NH -no2 -terc-butila -H
G591(a), (b), e (c) NH -no2 -iso-propila -H
G592(a), (b), e (c) NH -no2 -CH3 -CH3
G593(a), (b), e (c) NH -no2 -H -H
G594(a), (b), e (c) NH -no2 -H -Cl
G595(a), (b), e (c) NH -no2 -H -Br
G596(a), (b), e (c) NH -no2 -H -F
G597(a), (b), e (c) NH -no2 -H -CH3
G598(a), (b), e (c) NH -no2 -H -cf3
G599(a), (b), e (c) NH -no2 -H -och3
G600(a), (b), e (c) NH -no2 -H -OCH2CH3
G60í(a), (b), e (c) NH -no2 -H -ocf3
G602(a), (b), e (c) NH -no2 -H -terc-butila
G603(a), (b), e (c) NH -no2 -H -iso-propila
G604(a), (b), e (c) NH -CN -Br -H
G605(a), (b), e (c) NH -CN -Cl -H
G606(a), (b), e (c) NH -CN -F -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 140/304
136/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G607(a), (b), e (c) NH -CN -CH3 -H
G608(a), (b), e (c) NH -CN -cf3 -H
G609(a), (b), e (c) NH -CN -och3 -H
G6io(a), (b), e (c) NH -CN -och2ch3 -H
G6íí(a), (b), e (c) NH -CN -ocf3 -H
G612(a), (b), e (c) NH -CN -terc-butila -H
G613(a), (b), e (c) NH -CN -iso-propila -H
G614(a), (b), e (c) NH -CN -ch3 -ch3
G615(a), (b), e (c) NH -CN -H -H
G616(a), (b), e (c) NH -CN -H -Cl
G617(a), (b), e (c) NH -CN -H -Br
G618(a), (b), e (c) NH -CN -H -F
G619(a), (b), e (c) NH -CN -H -ch3
G620(a), (b), e (c) NH -CN -H -cf3
G621(a), (b), e (c) NH -CN -H -och3
G622(a), (b), e (c) NH -CN -H -och2ch3
G623(a), (b), e (c) NH -CN -H -ocf3
G624(a), (b), e (c) NH -CN -H -terc-butila
G625(a), (b), e (c) NH -CN -H -iso-propila
G626(a), (b), e (c) NH -Br -Br -H
G627(a), (b), e (c) NH -Br -Cl -H
G628(a), (b), e (c) NH -Br -F -H
G629(a), (b), e (c) NH -Br -ch3 -H
G630(a), (b), e (c) NH -Br -cf3 -H
G631(a), (b), e (c) NH -Br -och3 -H
G632(a), (b), e (c) NH -Br -och2ch3 -H
G633(a), (b), e (c) NH -Br -ocf3 -H
G634(a), (b), e (c) NH -Br -terc-butila -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 141/304
137/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G635(a), (b), e (c) NH -Br -iso-propila -H
G636(a), (b), e (c) NH -Br -CH3 -CH3
G637(a), (b), e (c) NH -Br -H -H
G638(a), (b), e (c) NH -Br -H -Cl
G639(a), (b), e (c) NH -Br -H -Br
G640(a), (b), e (c) NH -Br -H -F
G641(a), (b), e (c) NH -Br -H -CH3
G642(a), (b), e (c) NH -Br -H -cf3
G643(a), (b), e (c) NH -Br -H -OCH3
G644(a), (b), e (c) NH -Br -H -och2ch3
G645(a), (b), e (c) NH -Br -H -OCFs
G646(a), (b), e (c) NH -Br -H -terc-butila
G647(a), (b), e (c) NH -Br -H -iso-propila
G648(a), (b), e (c) NH -I -Cl -H
G649(a), (b), e (c) NH -I -Br -H
G650(a), (b), e (c) NH -I -F -H
G651(a), (b), e (c) NH -I -CH3 -H
G652(a), (b), e (c) NH -I -CF3 -H
G653(a), (b), e (c) NH -I -OCH3 -H
G654(a), (b), e (c) NH -I -OCH2CH3 -H
G655(a), (b), e (c) NH -I -ocf3 -H
G656(a), (b), e (c) NH -I -terc-butila -H
G657(a), (b), e (c) NH -I -iso-propila -H
G658(a), (b), e (c) NH -I -CH3 -CHs
G659(a), (b), e (c) NH -I -H -H
G660(a), (b), e (c) NH -I -H -Cl
G661(a), (b), e (c) NH -I -H -Br
G662(a), (b), e (c) NH -I -H -F
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 142/304
138/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
G663(a), (b), e (c) NH -I -H -CH3
G664(a), (b), e (c) NH -I -H -cf3
G665(a), (b), e (c) NH -I -H -OCHs
G666(a), (b), e (c) NH -I -H -OCH2CH3
G667(a), (b), e (c) NH -I -H -OCF3
G668(a), (b), e (c) NH -I -H -terc-butila
G669(a), (b), e (c) NH -I -H -iso-propila
(a) significa que R12 é -H e R14 é -CH3.
(b) significa que R12 é -CH3 e R14 é -H.
(c) significa que R12 e R14 são cada um -H.
Tabela 8
Figure BRPI0412248B1_D0034
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde:
Composto Y R1 (Re)a (Re)b
H0i(a), (b), e (c) S -H -Cl -H
H02(a), (b), e (c) S -H -Br -H
H03(a), (b), e (c) S -H -F -H
H04(a), (b), e (c) S -H -CH3 -H
H05(a), (b), e (c) S -H -CF3 -H
H06(a), (b), e (c) S -H -OCHs -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 143/304
139/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H07(a), (b), e (c) S -H -OCH2CH3 -H
H08(a), (b), e (c) S -H -OCF3 -H
H09(a), (b), e (c) S -H -terc-butila -H
Hio(a), (b), e (c) S -H -iso-propila -H
Híí(a), (b), e (c) S -H -CH3 -CH3
H12(a), (b), e (c) S -H -H -H
H13(a), (b), e (c) S -H -H -Cl
H14(a), (b), e (c) S -H -H -Br
H15(a), (b), e (c) S -H -H -F
H16(a), (b), e (c) s -H -H -CH3
H17(a), (b), e (c) s -H -H -CF3
H18(a), (b), e (c) s -H -H -OCH3
H19(a), (b), e (c) s -H -H -OCH2CH3
H20(a), (b), e (c) s -H -H -OCF3
H21(a), (b), e (c) s -H -H -terc-butila
H22(a), (b), e (c) s -H -H -iso-propila
H23(a), (b), e (c) s -Cl -Cl -H
H24(a), (b), e (c) s -Cl -Br -H
H25(a), (b), e (c) s -Cl -F -H
H26(a), (b), e (c) s -Cl -CH3 -H
H27(a), (b), e (c) s -Cl -CF3 -H
H28(a), (b), e (c) s -Cl -OCH3 -H
H29(a), (b), e (c) s -Cl -OCH2CH3 -H
H30(a), (b), e (c) s -Cl -OCF3 -H
H31(a), (b), e (c) s -Cl -terc-butila -H
H32(a), (b), e (c) s -Cl -iso-propila -H
H33(a), (b), e (c) s -Cl -CH3 -CH3
H34(a), (b), e (c) s -Cl -H -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 144/304
140/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H35(a), (b), e (c) S -Cl -H -Cl
H36(a), (b), e (c) S -Cl -H -Br
H37(a), (b), e (c) S -Cl -H -F
H38(a), (b), e (c) S -Cl -H -CHs
H39(a), (b), e (c) S -Cl -H -CFs
H40(a), (b), e (c) S -Cl -H -OCHs
H41(a), (b), e (c) S -Cl -H -OCH2CH3
H42(a), (b), e (c) S -Cl -H -OCF3
H43(a), (b), e (c) S -Cl -H -terc-butila
H44(a), (b), e (c) S -Cl -H -iso-propila
H45(a), (b), e (c) S -Cl -H -OCFs
H46(a), (b), e (c) S -Cl -H -terc-butila
H47(a), (b), e (c) s -Cl -H -iso-propila
H48(a), (b), e (c) s -CHs -Cl -H
H49(a), (b), e (c) s -CHs -Br -H
H50(a), (b), e (c) s -CHs -F -H
H51(a), (b), e (c) s -CHs -CHs -H
H52(a), (b), e (c) s -CHs -CFs -H
H53(a), (b), e (c) s -CHs -OCHs -H
H54(a), (b), e (c) s -CHs -OCH2CH3 -H
H55(a), (b), e (c) s -CHs -OCF3 -H
H56(a), (b), e (c) s -CHs -terc-butila -H
H57(a), (b), e (c) s -CHs -iso-propila -H
H58(a), (b), e (c) s -CHs -CHs -CHs
H59(a), (b), e (c) s -CHs -H -H
H60(a), (b), e (c) s -CHs -H -Cl
H61(a), (b), e (c) s -CHs -H -Br
H62(a), (b), e (c) s -CHs -H -F
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 145/304
141/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H63(a), (b), e (c) S -CH3 -H -ch3
H64(a), (b), e (c) S -CH3 -H -cf3
H65(a), (b), e (c) S -CH3 -H -och3
H66(a), (b), e (c) S -CH3 -H -och2ch3
H67(a), (b), e (c) S -CH3 -H -ocf3
H68(a), (b), e (c) S -CH3 -H -terc-butila
H69(a), (b), e (c) S -CH3 -H -iso-propila
H70(a), (b), e (c) S -cf3 -Cl -H
H71(a), (b), e (c) S -cf3 -Br -H
H72(a), (b), e (c) S -cf3 -F -H
H73(a), (b), e (c) S -cf3 -ch3 -H
H74(a), (b), e (c) S -cf3 -cf3 -H
H75(a), (b), e (c) S -cf3 -och3 -H
H76(a), (b), e (c) S -cf3 -och2ch3 -H
H77(a), (b), e (c) s -cf3 -ocf3 -H
H78(a), (b), e (c) s -cf3 -terc-butila -H
H79(a), (b), e (c) s -cf3 -iso-propila -H
H80(a), (b), e (c) s -cf3 -ch3 -ch3
H81(a), (b), e (c) s -cf3 -H -H
H82(a), (b), e (c) s -cf3 -H -Cl
H83(a), (b), e (c) s -cf3 -H -Br
H84(a), (b), e (c) s -cf3 -H -F
H85(a), (b), e (c) s -cf3 -H -ch3
H86(a), (b), e (c) s -cf3 -H -cf3
H87(a), (b), e (c) s -cf3 -H -och3
H88(a), (b), e (c) s -cf3 -H -och2ch3
H89(a), (b), e (c) s -cf3 -H -ocf3
H90(a), (b), e (c) s -cf3 -H -terc-butila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 146/304
142/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H91(a), (b), e (c) S -CF3 -H -iso-propila
H92(a), (b), e (c) S -CHF2 -Cl -H
H93(a), (b), e (c) S -chf2 -Br -H
H94(a), (b), e (c) S -chf2 -F -H
H95(a), (b), e (c) S -chf2 -CH3 -H
H96(a), (b), e (c) S -chf2 -CF3 -H
H97(a), (b), e (c) s -chf2 -och3 -H
H98(a), (b), e (c) s -chf2 -OCH2CH3 -H
H99(a), (b), e (c) s -chf2 -ocf3 -H
Hioo(a), (b), e (c) s -chf2 -terc-butila -H
Hioi(a), (b), e (c) s -chf2 -iso-propila -H
Hí02(a), (b), e (c) s -chf2 -CH3 -CH3
Hí03(a), (b), e (c) s -chf2 -H -H
Hí04(a), (b), e (c) s -chf2 -H -Cl
Hí05(a), (b), e (c) s -chf2 -H -Br
Hí06(a), (b), e (c) s -chf2 -H -F
Hí07(a), (b), e (c) s -chf2 -H -CH3
Hí08(a), (b), e (c) s -chf2 -H -cf3
Hí09(a), (b), e (c) s -chf2 -H -och3
Híio(a), (b), e (c) s -chf2 -H -OCH2CH3
Hiíí(a), (b), e (c) s -chf2 -H -ocf3
H112(a), (b), e (c) s -chf2 -H -terc-butila
H113(a), (b), e (c) s -chf2 -H -iso-propila
Híí4(a), (b), e (c) s -OH -Cl -H
H115(a), (b), e (c) s -OH -Br -H
Híí6(a), (b), e (c) s -OH -F -H
H117(a), (b), e (c) s -OH -CH3 -H
H118(a), (b), e (c) s -OH -cf3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 147/304
143/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H119(a), (b), e (c) S -OH -OCHs -H
Hí20(a), (b), e (c) S -OH -OCH2CH3 -H
Hí2í(a), (b), e (c) S -OH -ocf3 -H
H122(a), (b), e (c) S -OH -terc-butila -H
H123(a), (b), e (c) S -OH -iso-propila -H
H124(a), (b), e (c) S -OH -CH3 -CH3
H125(a), (b), e (c) S -OH -H -H
H126(a), (b), e (c) s -OH -H -Cl
H127(a), (b), e (c) s -OH -H -Br
H128(a), (b), e (c) s -OH -H -F
H129(a), (b), e (c) s -OH -H -CH3
Hí30(a), (b), e (c) s -OH -H -cf3
Hí3í(a), (b), e (c) s -OH -H -och3
H132(a), (b), e (c) s -OH -H -OCH2CH3
H133(a), (b), e (c) s -OH -H -ocf3
H134(a), (b), e (c) s -OH -H -terc-butila
H135(a), (b), e (c) s -OH -H -iso-propila
H136(a), (b), e (c) s -no2 -Cl -H
H137(a), (b), e (c) s -no2 -Br -H
H138(a), (b), e (c) s -no2 -F -H
H139(a), (b), e (c) s -no2 -CH3 -H
Hí40(a), (b), e (c) s -no2 -cf3 -H
Hí4í(a), (b), e (c) s -no2 -och3 -H
H142(a), (b), e (c) s -no2 -OCH2CH3 -H
H143(a), (b), e (c) s -no2 -ocf3 -H
H144(a), (b), e (c) s -no2 -terc-butila -H
H145(a), (b), e (c) s -no2 -iso-propila -H
H146(a), (b), e (c) s -no2 -CH3 -CH3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 148/304
144/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H147(a), (b), e (c) S -no2 -H -H
H148(a), (b), e (c) s -no2 -H -Cl
H149(a), (b), e (c) s -no2 -H -Br
Hí50(a), (b), e (c) s -no2 -H -F
Hí5í(a), (b), e (c) s -no2 -H -CH3
H152(a), (b), e (c) s -no2 -H -cf3
H153(a), (b), e (c) s -no2 -H -OCH3
H154(a), (b), e (c) s -no2 -H -OCH2CH3
H155(a), (b), e (c) s -no2 -H -ocf3
H156(a), (b), e (c) s -no2 -H -terc-butila
H157(a), (b), e (c) s -no2 -H -iso-propila
H158(a), (b), e (c) s -CN -Br -H
H159(a), (b), e (c) s -CN -Cl -H
Hí60(a), (b), e (c) s -CN -F -H
Hí6í(a), (b), e (c) s -CN -CH3 -H
H162(a), (b), e (c) s -CN -cf3 -H
H163(a), (b), e (c) s -CN -OCH3 -H
H164(a), (b), e (c) s -CN -OCH2CH3 -H
H165(a), (b), e (c) s -CN -ocf3 -H
H166(a), (b), e (c) s -CN -terc-butila -H
H167(a), (b), e (c) s -CN -iso-propila -H
H168(a), (b), e (c) s -CN -CH3 -CH3
H169(a), (b), e (c) s -CN -H -H
Hí70(a), (b), e (c) s -CN -H -Cl
Hí7í(a), (b), e (c) s -CN -H -Br
H172(a), (b), e (c) s -CN -H -F
H173(a), (b), e (c) s -CN -H -CH3
H174(a), (b), e (c) s -CN -H -cf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 149/304
145/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H175(a), (b), e (c) S -CN -H -och3
H176(a), (b), e (c) S -CN -H -och2ch3
H177(a), (b), e (c) S -CN -H -ocf3
H178(a), (b), e (c) S -CN -H -terc-butila
H179(a), (b), e (c) S -CN -H -iso-propila
Hí80(a), (b), e (c) s -Br -Br -H
Hí8í(a), (b), e (c) s -Br -Cl -H
H182(a), (b), e (c) s -Br -F -H
H183(a), (b), e (c) s -Br -CH3 -H
H184(a), (b), e (c) s -Br -cf3 -H
H185(a), (b), e (c) s -Br -och3 -H
H186(a), (b), e (c) s -Br -och2ch3 -H
H187(a), (b), e (c) s -Br -ocf3 -H
H188(a), (b), e (c) s -Br -terc-butila -H
H189(a), (b), e (c) s -Br -iso-propila -H
Hí90(a), (b), e (c) s -Br -ch3 -ch3
Hí9í(a), (b), e (c) s -Br -H -H
H192(a), (b), e (c) s -Br -H -Cl
H193(a), (b), e (c) s -Br -H -Br
H194(a), (b), e (c) s -Br -H -F
H195(a), (b), e (c) s -Br -H -ch3
H196(a), (b), e (c) s -Br -H -cf3
H197(a), (b), e (c) s -Br -H -och3
H198(a), (b), e (c) s -Br -H -och2ch3
H199(a), (b), e (c) s -Br -H -ocf3
H200(a), (b), e (c) s -Br -H -terc-butila
H20í(a), (b), e (c) s -Br -H -iso-propila
H202(a), (b), e (c) s -I -Cl -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 150/304
146/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H203(a), (b), e (c) S -I -Br -H
H204(a), (b), e (c) S -I -F -H
H205(a), (b), e (c) S -I -CH3 -H
H206(a), (b), e (c) S -I -cf3 -H
H207(a), (b), e (c) S -I -och3 -H
H208(a), (b), e (c) S -I -och2ch3 -H
H209(a), (b), e (c) S -I -ocf3 -H
H2io(a), (b), e (c) S -I -terc-butila -H
H2íí(a), (b), e (c) s -I -iso-propila -H
H212(a), (b), e (c) s -I -ch3 -ch3
H213(a), (b), e (c) s -I -H -H
H214(a), (b), e (c) s -I -H -Cl
H215(a), (b), e (c) s -I -H -Br
H216(a), (b), e (c) s -I -H -F
H217(a), (b), e (c) s -I -H -ch3
H218(a), (b), e (c) s -I -H -cf3
H219(a), (b), e (c) s -I -H -och3
H220(a), (b), e (c) s -I -H -och2ch3
H221(a), (b), e (c) s -I -H -ocf3
H222(a), (b), e (c) s -I -H -terc-butila
H223(a), (b), e (c) s -I -H -iso-propila
H224(a), (b), e (c) 0 -H -Cl -H
H225(a), (b), e (c) 0 -H -Br -H
H226(a), (b), e (c) 0 -H -F -H
H227(a), (b), e (c) 0 -H -ch3 -H
H228(a), (b), e (c) 0 -H -cf3 -H
H229(a), (b), e (c) 0 -H -och3 -H
H230(a), (b), e (c) 0 -H -och2ch3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 151/304
147/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H231(a), (b), e (c) 0 -H -OCFs -H
H232(a), (b), e (c) 0 -H -terc-butila -H
H233(a), (b), e (c) 0 -H -iso-propila -H
H234(a), (b), e (c) 0 -H -CH3 -CH3
H235(a), (b), e (c) 0 -H -H -H
H236(a), (b), e (c) 0 -H -H -Cl
H237(a), (b), e (c) 0 -H -H -Br
H238(a), (b), e (c) 0 -H -H -F
H239(a), (b), e (c) 0 -H -H -CH3
H240(a), (b), e (c) 0 -H -H -CF3
H241(a), (b), e (c) 0 -H -H -OCH3
H242(a), (b), e (c) 0 -H -H -OCH2CH3
H243(a), (b), e (c) 0 -H -H -OCF3
H244(a), (b), e (c) 0 -H -H -terc-butila
H245(a), (b), e (c) 0 -H -H -iso-propila
H246(a), (b), e (c) 0 -Cl -Cl -H
H247(a), (b), e (c) 0 -Cl -Br -H
H248(a), (b), e (c) 0 -Cl -F -H
H249(a), (b), e (c) 0 -Cl -CH3 -H
H250(a), (b), e (c) 0 -Cl -CF3 -H
H251(a), (b), e (c) 0 -Cl -OCHs -H
H252(a), (b), e (c) 0 -Cl -OCH2CH3 -H
H253(a), (b), e (c) 0 -Cl -OCF3 -H
H254(a), (b), e (c) 0 -Cl -terc-butila -H
H255(a), (b), e (c) 0 -Cl -iso-propila -H
H256(a), (b), e (c) 0 -Cl -CH3 -CH3
H257(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -H
H258(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -CH3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 152/304
148/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H259(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -Cl
H260(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -Br
H261(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -F
H262(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -CF3
H263(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -och3
H264(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -och2ch3
H265(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -ocf3
H266(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -terc-butila
H267(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -iso-propila
H268(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -OCF3
H269(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -terc-butila
H270(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -iso-propila
H271(a), (b), e (c) 0 -CH3 -Cl -H
H272(a), (b), e (c) 0 -CH3 -Br -H
H273(a), (b), e (c) 0 -CH3 -F -H
H274(a), (b), e (c) 0 -CH3 -CH3 -H
H275(a), (b), e (c) 0 -CH3 -CF3 -H
H276(a), (b), e (c) 0 -CH3 -och3 -H
H277(a), (b), e (c) 0 -CH3 -och2ch3 -H
H278(a), (b), e (c) 0 -CH3 -ocf3 -H
H279(a), (b), e (c) 0 -CH3 -terc-butila -H
H280(a), (b), e (c) 0 -CH3 -iso-propila -H
H281(a), (b), e (c) 0 -CH3 -ch3 -ch3
H282(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -H
H283(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -Cl
H284(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -Br
H285(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -F
H286(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -ch3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 153/304
149/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H287(a), (b), e (c) 0 -CHs -H -CFs
H288(a), (b), e (c) 0 -CHs -H -OCHs
H289(a), (b), e (c) 0 -CHs -H -OCH2CH3
H290(a), (b), e (c) 0 -CHs -H -OCFs
H291(a), (b), e (c) 0 -CHs -H -terc-butila
H292(a), (b), e (c) 0 -CHs -H -iso-propila
H293(a), (b), e (c) 0 -cf3 -Cl -H
H294(a), (b), e (c) 0 -cf3 -Br -H
H295(a), (b), e (c) 0 -cf3 -F -H
H296(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ch3 -H
H297(a), (b), e (c) 0 -cf3 -cf3 -H
H298(a), (b), e (c) 0 -cf3 -OCH3 -H
H299(a), (b), e (c) 0 -cf3 -OCH2CH3 -H
H300(a), (b), e (c) 0 -cf3 -OCFs -H
H30í(a), (b), e (c) 0 -cf3 -terc-butila -H
H302(a), (b), e (c) 0 -cf3 -iso-propila -H
H3O3(a), (b), e (c) 0 -cf3 -CHs -CHs
H304(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -H
H305(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -Cl
H306(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -Br
H307(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -F
H308(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -CHs
H309(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -CFs
H3í0(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -OCHs
H311(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -OCH2CH3
H312(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -OCFs
H313(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -terc-butila
H314(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -iso-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 154/304
150/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H315(a), (b), e (c) 0 -chf2 -Cl -H
H316(a), (b), e (c) 0 -chf2 -Br -H
H317(a), (b), e (c) 0 -chf2 -F -H
H318(a), (b), e (c) 0 -chf2 -CH3 -H
H319(a), (b), e (c) 0 -chf2 -CF3 -H
H320(a), (b), e (c) 0 -chf2 -OCHs -H
H321(a), (b), e (c) 0 -chf2 -OCH2CH3 -H
H322(a), (b), e (c) 0 -chf2 -OCF3 -H
H323(a), (b), e (c) 0 -chf2 -terc-butila -H
H324(a), (b), e (c) 0 -chf2 -iso-propila -H
H325(a), (b), e (c) 0 -chf2 -CH3 -CH3
H326(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -H
H327(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -Cl
H328(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -Br
H329(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -F
H33O(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -CH3
H331(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -CF3
H332(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -OCH3
H333(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -OCH2CH3
H334(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -OCF3
H335(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -terc-butila
H336(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -iso-propila
H337(a), (b), e (c) 0 -OH -Cl -H
H338(a), (b), e (c) 0 -OH -Br -H
H339(a), (b), e (c) 0 -OH -F -H
H340(a), (b), e (c) 0 -OH -CH3 -H
H341(a), (b), e (c) 0 -OH -CF3 -H
H342(a), (b), e (c) 0 -OH -OCH3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 155/304
151/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H343(a), (b), e (c) 0 -OH -OCH2CH3 -H
H344(a), (b), e (c) 0 -OH -OCFs -H
H345(a), (b), e (c) 0 -OH -terc-butila -H
H346(a), (b), e (c) 0 -OH -iso-propila -H
H347(a), (b), e (c) 0 -OH -CH3 -CHs
H348(a), (b), e (c) 0 -OH -H -H
H349(a), (b), e (c) 0 -OH -H -Cl
H350(a), (b), e (c) 0 -OH -H -Br
H351(a), (b), e (c) 0 -OH -H -F
H352(a), (b), e (c) 0 -OH -H -CHs
H353(a), (b), e (c) 0 -OH -H -CFs
H354(a), (b), e (c) 0 -OH -H -OCHs
H355(a), (b), e (c) 0 -OH -H -OCH2CH3
H356(a), (b), e (c) 0 -OH -H -OCFs
H357(a), (b), e (c) 0 -OH -H -terc-butila
H358(a), (b), e (c) 0 -OH -H -iso-propila
H359(a), (b), e (c) 0 -no2 -Cl -H
H360(a), (b), e (c) 0 -no2 -Br -H
H361(a), (b), e (c) 0 -no2 -F -H
H362(a), (b), e (c) 0 -no2 -CHs -H
H363(a), (b), e (c) 0 -no2 -CFs -H
H364(a), (b), e (c) 0 -no2 -OCHs -H
H365(a), (b), e (c) 0 -no2 -OCH2CH3 -H
H366(a), (b), e (c) 0 -no2 -OCFs -H
H367(a), (b), e (c) 0 -no2 -terc-butila -H
H368(a), (b), e (c) 0 -no2 -iso-propila -H
H369(a), (b), e (c) 0 -no2 -CHs -CHs
H370(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 156/304
152/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H371(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -Cl
H372(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -Br
H373(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -F
H374(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -ch3
H375(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -cf3
H376(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -och3
H377(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -och2ch3
H378(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -ocf3
H379(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -terc-butila
H380(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -iso-propila
H381(a), (b), e (c) 0 -CN -Br -H
H382(a), (b), e (c) 0 -CN -Cl -H
H383(a), (b), e (c) 0 -CN -F -H
H384(a), (b), e (c) 0 -CN -CH3 -H
H385(a), (b), e (c) 0 -CN -cf3 -H
H386(a), (b), e (c) 0 -CN -och3 -H
H387(a), (b), e (c) 0 -CN -och2ch3 -H
H388(a), (b), e (c) 0 -CN -ocf3 -H
H389(a), (b), e (c) 0 -CN -terc-butila -H
H390(a), (b), e (c) 0 -CN -iso-propila -H
H391(a), (b), e (c) 0 -CN -ch3 -ch3
H392(a), (b), e (c) 0 -CN -H -H
H393(a), (b), e (c) 0 -CN -H -Cl
H394(a), (b), e (c) 0 -CN -H -Br
H395(a), (b), e (c) 0 -CN -H -F
H396(a), (b), e (c) 0 -CN -H -ch3
H397(a), (b), e (c) 0 -CN -H -cf3
H398(a), (b), e (c) 0 -CN -H -och3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 157/304
153/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H399(a), (b), e (c) 0 -CN -H -OCH2CH3
H400(a), (b), e (c) 0 -CN -H -ocf3
H40í(a), (b), e (c) 0 -CN -H -terc-butila
H402(a), (b), e (c) 0 -CN -H -iso-propila
H403(a), (b), e (c) 0 -Br -Br -H
H404(a), (b), e (c) 0 -Br -Cl -H
H405(a), (b), e (c) 0 -Br -F -H
H406(a), (b), e (c) 0 -Br -CH3 -H
H407(a), (b), e (c) 0 -Br -cf3 -H
H408(a), (b), e (c) 0 -Br -och3 -H
H409(a), (b), e (c) 0 -Br -och2ch3 -H
H4í0(a), (b), e (c) 0 -Br -ocf3 -H
H4íí(a), (b), e (c) 0 -Br -terc-butila -H
H412(a), (b), e (c) 0 -Br -iso-propila -H
H413(a), (b), e (c) 0 -Br -ch3 -ch3
H414(a), (b), e (c) 0 -Br -H -H
H415(a), (b), e (c) 0 -Br -H -Cl
H416(a), (b), e (c) 0 -Br -H -Br
H417(a), (b), e (c) 0 -Br -H -F
H418(a), (b), e (c) 0 -Br -H -ch3
H419(a), (b), e (c) 0 -Br -H -cf3
H420(a), (b), e (c) 0 -Br -H -och3
H421(a), (b), e (c) 0 -Br -H -och2ch3
H422(a), (b), e (c) 0 -Br -H -ocf3
H423(a), (b), e (c) 0 -Br -H -terc-butila
H424(a), (b), e (c) 0 -Br -H -iso-propila
H425(a), (b), e (c) 0 -I -Cl -H
H426(a), (b), e (c) 0 -I -Br -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 158/304
154/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H427(a), (b), e (c) 0 -I -F -H
H428(a), (b), e (c) 0 -I -CH3 -H
H429(a), (b), e (c) 0 -I -CF3 -H
H430(a), (b), e (c) 0 -I -OCHs -H
H431(a), (b), e (c) 0 -I -OCH2CH3 -H
H432(a), (b), e (c) 0 -I -OCF3 -H
H433(a), (b), e (c) 0 -I -terc-butila -H
H434(a), (b), e (c) 0 -I -iso-propila -H
H435(a), (b), e (c) 0 -I -CH3 -CH3
H436(a), (b), e (c) 0 -I -H -H
H437(a), (b), e (c) 0 -I -H -Cl
H438(a), (b), e (c) 0 -I -H -Br
H439(a), (b), e (c) 0 -I -H -F
H440(a), (b), e (c) 0 -I -H -CH3
H441(a), (b), e (c) 0 -I -H -CF3
H442(a), (b), e (c) 0 -I -H -OCH3
H443(a), (b), e (c) 0 -I -H -OCH2CH3
H444(a), (b), e (c) 0 -I -H -OCF3
H445(a), (b), e (c) 0 -I -H -terc-butila
H446(a), (b), e (c) 0 -I -H -iso-propila
H447(a), (b), e (c) NH -H -Cl -H
H448(a), (b), e (c) NH -H -Br -H
H449(a), (b), e (c) NH -H -F -H
H450(a), (b), e (c) NH -H -CH3 -H
H451(a), (b), e (c) NH -H -CF3 -H
H452(a), (b), e (c) NH -H -OCH3 -H
H453(a), (b), e (c) NH -H -OCH2CH3 -H
H454(a), (b), e (c) NH -H -OCF3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 159/304
155/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H455(a), (b), e (c) NH -H -terc-butila -H
H456(a), (b), e (c) NH -H -iso-propila -H
H457(a), (b), e (c) NH -H -CH3 -CH3
H458(a), (b), e (c) NH -H -H -H
H459(a), (b), e (c) NH -H -H -Cl
H460(a), (b), e (c) NH -H -H -Br
H461(a), (b), e (c) NH -H -H -F
H462(a), (b), e (c) NH -H -H -CH3
H463(a), (b), e (c) NH -H -H -cf3
H464(a), (b), e (c) NH -H -H -OCH3
H465(a), (b), e (c) NH -H -H -OCH2CH3
H466(a), (b), e (c) NH -H -H -ocf3
H467(a), (b), e (c) NH -H -H -terc-butila
H468(a), (b), e (c) NH -H -H -iso-propila
H469(a), (b), e (c) NH -Cl -Cl -H
H470(a), (b), e (c) NH -Cl -Br -H
H471(a), (b), e (c) NH -Cl -F -H
H472(a), (b), e (c) NH -Cl -CH3 -H
H473(a), (b), e (c) NH -Cl -cf3 -H
H474(a), (b), e (c) NH -Cl -OCH3 -H
H475(a), (b), e (c) NH -Cl -OCH2CH3 -H
H476(a), (b), e (c) NH -Cl -ocf3 -H
H477(a), (b), e (c) NH -Cl -terc-butila -H
H478(a), (b), e (c) NH -Cl -iso-propila -H
H479(a), (b), e (c) NH -Cl -CH3 -CH3
H480(a), (b), e (c) NH -Cl -H -H
H481(a), (b), e (c) NH -Cl -H -CH3
H482(a), (b), e (c) NH -Cl -H -Cl
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 160/304
156/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H483(a), (b), e (c) NH -Cl -H -Br
H484(a), (b), e (c) NH -Cl -H -F
H485(a), (b), e (c) NH -Cl -H -CF3
H486(a), (b), e (c) NH -Cl -H -och3
H487(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCH2CH3
H488(a), (b), e (c) NH -Cl -H -ocf3
H489(a), (b), e (c) NH -Cl -H -terc-butila
H490(a), (b), e (c) NH -Cl -H -iso-propila
H491(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCF3
H492(a), (b), e (c) NH -Cl -H -terc-butila
H493(a), (b), e (c) NH -Cl -H -iso-propila
H494(a), (b), e (c) NH -CH3 -Cl -H
H495(a), (b), e (c) NH -CH3 -Br -H
H496(a), (b), e (c) NH -CH3 -F -H
H497(a), (b), e (c) NH -CH3 -CH3 -H
H498(a), (b), e (c) NH -CH3 -CF3 -H
H499(a), (b), e (c) NH -CH3 -och3 -H
H500(a), (b), e (c) NH -CH3 -OCH2CH3 -H
H50í(a), (b), e (c) NH -CH3 -ocf3 -H
H502(a), (b), e (c) NH -CH3 -terc-butila -H
H503(a), (b), e (c) NH -CH3 -iso-propila -H
H504(a), (b), e (c) NH -CH3 -CH3 -CH3
H505(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -H
H506(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -Cl
H507(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -Br
H508(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -F
H509(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -CH3
H5íO(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -cf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 161/304
157/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H511(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -OCH3
H512(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -OCH2CH3
H513(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -ocf3
H514(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -terc-butila
H515(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -iso-propila
H516(a), (b), e (c) NH -cf3 -Cl -H
H517(a), (b), e (c) NH -cf3 -Br -H
H518(a), (b), e (c) NH -cf3 -F -H
H519(a), (b), e (c) NH -cf3 -CH3 -H
H520(a), (b), e (c) NH -cf3 -cf3 -H
H521(a), (b), e (c) NH -cf3 -och3 -H
H522(a), (b), e (c) NH -cf3 -OCH2CH3 -H
H523(a), (b), e (c) NH -cf3 -ocf3 -H
H524(a), (b), e (c) NH -cf3 -terc-butila -H
H525(a), (b), e (c) NH -cf3 -iso-propila -H
H526(a), (b), e (c) NH -cf3 -CH3 -CH3
H527(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -H
H528(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -Cl
H529(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -Br
H530(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -F
H531(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -CH3
H532(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -cf3
H533(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -och3
H534(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -OCH2CH3
H535(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -ocf3
H536(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -terc-butila
H537(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -iso-propila
H538(a), (b), e (c) NH -chf2 -Cl -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 162/304
158/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H539(a), (b), e (c) NH -CHF2 -Br -H
H540(a), (b), e (c) NH -chf2 -F -H
H541(a), (b), e (c) NH -chf2 -CH3 -H
H542(a), (b), e (c) NH -chf2 -cf3 -H
H543(a), (b), e (c) NH -chf2 -och3 -H
H544(a), (b), e (c) NH -chf2 -OCH2CH3 -H
H545(a), (b), e (c) NH -chf2 -ocf3 -H
H546(a), (b), e (c) NH -chf2 -terc-butila -H
H547(a), (b), e (c) NH -chf2 -iso-propila -H
H548(a), (b), e (c) NH -chf2 -CH3 -CH3
H549(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -H
H550(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -Cl
H551(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -Br
H552(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -F
H553(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -CH3
H554(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -cf3
H555(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -och3
H556(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -OCH2CH3
H557(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -ocf3
H558(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -terc-butila
H559(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -iso-propila
H560(a), (b), e (c) NH -OH -Cl -H
H561(a), (b), e (c) NH -OH -Br -H
H562(a), (b), e (c) NH -OH -F -H
H563(a), (b), e (c) NH -OH -CH3 -H
H564(a), (b), e (c) NH -OH -cf3 -H
H565(a), (b), e (c) NH -OH -och3 -H
H566(a), (b), e (c) NH -OH -OCH2CH3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 163/304
159/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H567(a), (b), e (c) NH -OH -OCF3 -H
H568(a), (b), e (c) NH -OH -terc-butila -H
H569(a), (b), e (c) NH -OH -iso-propila -H
H570(a), (b), e (c) NH -OH -CHs -CHs
H571(a), (b), e (c) NH -OH -H -H
H572(a), (b), e (c) NH -OH -H -Cl
H573(a), (b), e (c) NH -OH -H -Br
H574(a), (b), e (c) NH -OH -H -F
H575(a), (b), e (c) NH -OH -H -CHs
H576(a), (b), e (c) NH -OH -H -CFs
H577(a), (b), e (c) NH -OH -H -OCHs
H578(a), (b), e (c) NH -OH -H -och2ch3
H579(a), (b), e (c) NH -OH -H -OCFs
H580(a), (b), e (c) NH -OH -H -terc-butila
H581(a), (b), e (c) NH -OH -H -iso-propila
H582(a), (b), e (c) NH -no2 -Cl -H
H583(a), (b), e (c) NH -no2 -Br -H
H584(a), (b), e (c) NH -no2 -F -H
H585(a), (b), e (c) NH -no2 -CHs -H
H586(a), (b), e (c) NH -no2 -CFs -H
H587(a), (b), e (c) NH -no2 -OCHs -H
H588(a), (b), e (c) NH -no2 -och2ch3 -H
H589(a), (b), e (c) NH -no2 -OCFs -H
H590(a), (b), e (c) NH -no2 -terc-butila -H
H591(a), (b), e (c) NH -no2 -iso-propila -H
H592(a), (b), e (c) NH -no2 -CHs -CHs
H593(a), (b), e (c) NH -no2 -H -H
H594(a), (b), e (c) NH -no2 -H -Cl
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 164/304
160/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H595(a), (b), e (c) NH -no2 -H -Br
H596(a), (b), e (c) NH -no2 -H -F
H597(a), (b), e (c) NH -no2 -H -ch3
H598(a), (b), e (c) NH -no2 -H -cf3
H599(a), (b), e (c) NH -no2 -H -och3
H600(a), (b), e (c) NH -no2 -H -och2ch3
H60í(a), (b), e (c) NH -no2 -H -ocf3
H602(a), (b), e (c) NH -no2 -H -terc-butila
H603(a), (b), e (c) NH -no2 -H -iso-propila
H604(a), (b), e (c) NH -CN -Br -H
H605(a), (b), e (c) NH -CN -Cl -H
H606(a), (b), e (c) NH -CN -F -H
H607(a), (b), e (c) NH -CN -CH3 -H
H608(a), (b), e (c) NH -CN -CF3 -H
H609(a), (b), e (c) NH -CN -och3 -H
H6io(a), (b), e (c) NH -CN -och2ch3 -H
H6íí(a), (b), e (c) NH -CN -ocf3 -H
H612(a), (b), e (c) NH -CN -terc-butila -H
H613(a), (b), e (c) NH -CN -iso-propila -H
H614(a), (b), e (c) NH -CN -ch3 -ch3
H615(a), (b), e (c) NH -CN -H -H
H616(a), (b), e (c) NH -CN -H -Cl
H617(a), (b), e (c) NH -CN -H -Br
H618(a), (b), e (c) NH -CN -H -F
H619(a), (b), e (c) NH -CN -H -ch3
H620(a), (b), e (c) NH -CN -H -cf3
H621(a), (b), e (c) NH -CN -H -och3
H622(a), (b), e (c) NH -CN -H -och2ch3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 165/304
161/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H623(a), (b), e (c) NH -CN -H -OCFs
H624(a), (b), e (c) NH -CN -H -terc-butila
H625(a), (b), e (c) NH -CN -H -iso-propila
H626(a), (b), e (c) NH -Br -Br -H
H627(a), (b), e (c) NH -Br -Cl -H
H628(a), (b), e (c) NH -Br -F -H
H629(a), (b), e (c) NH -Br -CH3 -H
H630(a), (b), e (c) NH -Br -CFs -H
H631(a), (b), e (c) NH -Br -OCHs -H
H632(a), (b), e (c) NH -Br -OCH2CH3 -H
H633(a), (b), e (c) NH -Br -OCFs -H
H634(a), (b), e (c) NH -Br -terc-butila -H
H635(a), (b), e (c) NH -Br -iso-propila -H
H636(a), (b), e (c) NH -Br -CHs -CHs
H637(a), (b), e (c) NH -Br -H -H
H638(a), (b), e (c) NH -Br -H -Cl
H639(a), (b), e (c) NH -Br -H -Br
H640(a), (b), e (c) NH -Br -H -F
H641(a), (b), e (c) NH -Br -H -CHs
H642(a), (b), e (c) NH -Br -H -CFs
H643(a), (b), e (c) NH -Br -H -OCHs
H644(a), (b), e (c) NH -Br -H -OCH2CH3
H645(a), (b), e (c) NH -Br -H -OCFs
H646(a), (b), e (c) NH -Br -H -terc-butila
H647(a), (b), e (c) NH -Br -H -iso-propila
H648(a), (b), e (c) NH -I -Cl -H
H649(a), (b), e (c) NH -I -Br -H
H650(a), (b), e (c) NH -I -F -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 166/304
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Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H651(a), (b), e (c) NH -I -CH3 -H
H652(a), (b), e (c) NH -I -cf3 -H
H653(a), (b), e (c) NH -I -OCH3 -H
H654(a), (b), e (c) NH -I -OCH2CH3 -H
H655(a), (b), e (c) NH -I -OCF3 -H
H656(a), (b), e (c) NH -I -terc-butila -H
H657(a), (b), e (c) NH -I -iso-propila -H
H658(a), (b), e (c) NH -I -CH3 -CH3
H659(a), (b), e (c) NH -I -H -H
H660(a), (b), e (c) NH -I -H -Cl
H661(a), (b), e (c) NH -I -H -Br
H662(a), (b), e (c) NH -I -H -F
H663(a), (b), e (c) NH -I -H -CH3
H664(a), (b), e (c) NH -I -H -CF3
H665(a), (b), e (c) NH -I -H -OCH3
H666(a), (b), e (c) NH -I -H -OCH2CH3
H667(a), (b), e (c) NH -I -H -OCF3
H668(a), (b), e (c) NH -I -H -terc-butila
H669(a), (b), e (c) NH -I -H -iso-propila
(a) significa que R12 é -H e R14 é -CH3.
(b) significa que R12 é -CH3 e R14 é -H.
(c) significa que R12 e R14 são cada um -H.
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 167/304
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Figure BRPI0412248B1_D0035
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde:
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
ioi (a), (b), e (c) S -Cl -Cl -H
i02(a), (b), e (c) S -Cl -Br -H
i03(a), (b), e (c) S -Cl -F -H
i04(a), (b), e (c) S -Cl -CH3 -H
i05(a), (b), e (c) S -Cl -cf3 -H
i06(a), (b), e (c) S -Cl -och3 -H
i07(a), (b), e (c) S -Cl -och2ch3 -H
i08(a), (b), e (c) S -Cl -ocf3 -H
i09(a), (b), e (c) s -Cl -terc-butila -H
no(a), (b), e (c) s -Cl -iso-propila -H
in (a), (b), e (c) s -Cl -ch3 -ch3
I12(a), (b), e (c) s -Cl -H -H
I13(a), (b), e (c) s -Cl -H -Cl
I14(a), (b), e (c) s -Cl -H -Br
I15(a), (b), e (c) s -Cl -H -F
I16(a), (b), e (c) s -Cl -H -ch3
I17(a), (b), e (c) s -Cl -H -cf3
I18(a), (b), e (c) s -Cl -H -och3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 168/304
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Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I19(a), (b), e (c) S -Cl -H -OCH2CH3
i20(a), (b), e (c) S -Cl -H -OCF3
121 (a), (b), e (c) S -Cl -H -terc-butila
I22(a), (b), e (c) S -Cl -H -iso-propila
I23(a), (b), e (c) S -Cl -H -OCF3
I24(a), (b), e (c) S -Cl -H -terc-butila
I25(a), (b), e (c) S -Cl -H -iso-propila
I26(a), (b), e (c) S -CH3 -Cl -H
I27(a), (b), e (c) S -CH3 -Br -H
I28(a), (b), e (c) S -CH3 -F -H
I29(a), (b), e (c) s -CH3 -CH3 -H
i30(a), (b), e (c) s -CH3 -CF3 -H
131 (a), (b), e (c) s -CH3 -OCHs -H
I32(a), (b), e (c) s -CH3 -OCH2CH3 -H
I33(a), (b), e (c) s -CH3 -OCF3 -H
I34(a), (b), e (c) s -CH3 -terc-butila -H
I35(a), (b), e (c) s -CH3 -iso-propila -H
I36(a), (b), e (c) s -CH3 -CH3 -CH3
I37(a), (b), e (c) s -CH3 -H -H
I38(a), (b), e (c) s -CH3 -H -Cl
I39(a), (b), e (c) s -CH3 -H -Br
i40(a), (b), e (c) s -CH3 -H -F
141 (a), (b), e (c) s -CH3 -H -CH3
I42(a), (b), e (c) s -CH3 -H -CF3
I43(a), (b), e (c) s -CH3 -H -OCH3
I44(a), (b), e (c) s -CH3 -H -OCH2CH3
I45(a), (b), e (c) s -CH3 -H -OCF3
I46(a), (b), e (c) s -CH3 -H -terc-butila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 169/304
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Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I47(a), (b), e (c) S -CH3 -H -iso-propila
I48(a), (b), e (c) S -cf3 -Cl -H
I49(a), (b), e (c) s -cf3 -Br -H
i50(a), (b), e (c) s -cf3 -F -H
151 (a), (b), e (c) s -cf3 -ch3 -H
I52(a), (b), e (c) s -cf3 -cf3 -H
I53(a), (b), e (c) s -cf3 -och3 -H
I54(a), (b), e (c) s -cf3 -och2ch3 -H
I55(a), (b), e (c) s -cf3 -ocf3 -H
I56(a), (b), e (c) s -cf3 -terc-butila -H
I57(a), (b), e (c) s -cf3 -iso-propila -H
I58(a), (b), e (c) s -cf3 -ch3 -ch3
I59(a), (b), e (c) s -cf3 -H -H
i60(a), (b), e (c) s -cf3 -H -Cl
161 (a), (b), e (c) s -cf3 -H -Br
I62(a), (b), e (c) s -cf3 -H -F
I63(a), (b), e (c) s -cf3 -H -ch3
I64(a), (b), e (c) s -cf3 -H -cf3
I65(a), (b), e (c) s -cf3 -H -och3
I66(a), (b), e (c) s -cf3 -H -och2ch3
I67(a), (b), e (c) s -cf3 -H -ocf3
I68(a), (b), e (c) s -cf3 -H -terc-butila
I69(a), (b), e (c) s -cf3 -H -iso-propila
i70(a), (b), e (c) s -chf2 -Cl -H
171 (a), (b), e (c) s -chf2 -Br -H
I72(a), (b), e (c) s -chf2 -F -H
I73(a), (b), e (c) s -chf2 -ch3 -H
I74(a), (b), e (c) s -chf2 -cf3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 170/304
166/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I75(a), (b), e (c) s -chf2 -OCHs -H
I76(a), (b), e (c) s -chf2 -OCH2CH3 -H
I77(a), (b), e (c) s -chf2 -ocf3 -H
I78(a), (b), e (c) s -chf2 -terc-butila -H
I79(a), (b), e (c) s -chf2 -iso-propila -H
i80(a), (b), e (c) s -chf2 -CH3 -CH3
181 (a), (b), e (c) s -chf2 -H -H
I82(a), (b), e (c) s -chf2 -H -Cl
I83(a), (b), e (c) s -chf2 -H -Br
I84(a), (b), e (c) s -chf2 -H -F
I85(a), (b), e (c) s -chf2 -H -CH3
I86(a), (b), e (c) s -chf2 -H -cf3
I87(a), (b), e (c) s -chf2 -H -och3
I88(a), (b), e (c) s -chf2 -H -OCH2CH3
I89(a), (b), e (c) s -chf2 -H -ocf3
i90(a), (b), e (c) s -chf2 -H -terc-butila
191 (a), (b), e (c) s -chf2 -H -iso-propila
I92(a), (b), e (c) s -OH -Cl -H
I93(a), (b), e (c) s -OH -Br -H
I94(a), (b), e (c) s -OH -F -H
I95(a), (b), e (c) s -OH -CH3 -H
I96(a), (b), e (c) s -OH -cf3 -H
I97(a), (b), e (c) s -OH -och3 -H
I98(a), (b), e (c) s -OH -OCH2CH3 -H
I99(a), (b), e (c) s -OH -ocf3 -H
noo(a), (b), e (c) s -OH -terc-butila -H
iioi(a), (b), e (c) s -OH -iso-propila -H
H02(a), (b), e (c) s -OH -CH3 -CH3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 171/304
167/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H03(a), (b), e (c) s -OH -H -H
H04(a), (b), e (c) s -OH -H -Cl
H05(a), (b), e (c) s -OH -H -Br
H06(a), (b), e (c) s -OH -H -F
H07(a), (b), e (c) s -OH -H -CH3
H08(a), (b), e (c) s -OH -H -cf3
H09(a), (b), e (c) s -OH -H -OCH3
iíio(a), (b), e (c) s -OH -H -OCH2CH3
π 11 (a), (b), e (c) s -OH -H -ocf3
ni2(a), (b), e (c) s -OH -H -terc-butila
ni3(a), (b), e (c) s -OH -H -iso-propila
ni4(a), (b), e (c) s -no2 -Cl -H
ni5(a), (b), e (c) s -no2 -Br -H
ni6(a), (b), e (c) s -no2 -F -H
ni7(a), (b), e (c) s -no2 -CH3 -H
ni8(a), (b), e (c) s -no2 -cf3 -H
ni9(a), (b), e (c) s -no2 -OCH3 -H
H20(a), (b), e (c) s -no2 -OCH2CH3 -H
H2i(a), (b), e (c) s -no2 -ocf3 -H
I122(a), (b), e (c) s -no2 -terc-butila -H
I123(a), (b), e (c) s -no2 -iso-propila -H
I124(a), (b), e (c) s -no2 -CH3 -CH3
I125(a), (b), e (c) s -no2 -H -H
I126(a), (b), e (c) s -no2 -H -Cl
I127(a), (b), e (c) s -no2 -H -Br
I128(a), (b), e (c) s -no2 -H -F
I129(a), (b), e (c) s -no2 -H -CH3
H30(a), (b), e (c) s -no2 -H -cf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 172/304
168/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
H3i(a), (b), e (c) S -no2 -H -och3
I132(a), (b), e (c) S -no2 -H -och2ch3
I133(a), (b), e (c) S -no2 -H -ocf3
I134(a), (b), e (c) S -no2 -H -terc-butila
I135(a), (b), e (c) S -no2 -H -iso-propila
I136(a), (b), e (c) S -CN -Br -H
I137(a), (b), e (c) s -CN -Cl -H
I138(a), (b), e (c) s -CN -F -H
I139(a), (b), e (c) s -CN -CH3 -H
H40(a), (b), e (c) s -CN -CF3 -H
H4i(a), (b), e (c) s -CN -och3 -H
I142(a), (b), e (c) s -CN -och2ch3 -H
I143(a), (b), e (c) s -CN -ocf3 -H
I144(a), (b), e (c) s -CN -terc-butila -H
I145(a), (b), e (c) s -CN -iso-propila -H
I146(a), (b), e (c) s -CN -ch3 -ch3
I147(a), (b), e (c) s -CN -H -H
I148(a), (b), e (c) s -CN -H -Cl
I149(a), (b), e (c) s -CN -H -Br
H50(a), (b), e (c) s -CN -H -F
H5i(a), (b), e (c) s -CN -H -ch3
I152(a), (b), e (c) s -CN -H -cf3
I153(a), (b), e (c) s -CN -H -och3
I154(a), (b), e (c) s -CN -H -och2ch3
I155(a), (b), e (c) s -CN -H -ocf3
I156(a), (b), e (c) s -CN -H -terc-butila
I157(a), (b), e (c) s -CN -H -iso-propila
I158(a), (b), e (c) s -Br -Br -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 173/304
169/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I159(a), (b), e (c) S -Br -Cl -H
H60(a), (b), e (c) S -Br -F -H
H6i(a), (b), e (c) S -Br -CH3 -H
I162(a), (b), e (c) S -Br -CFs -H
I163(a), (b), e (c) S -Br -OCHs -H
I164(a), (b), e (c) S -Br -OCH2CH3 -H
I165(a), (b), e (c) S -Br -OCFs -H
I166(a), (b), e (c) s -Br -terc-butila -H
I167(a), (b), e (c) s -Br -iso-propila -H
I168(a), (b), e (c) s -Br -CHs -CHs
I169(a), (b), e (c) s -Br -H -H
H70(a), (b), e (c) s -Br -H -Cl
H7i(a), (b), e (c) s -Br -H -Br
I172(a), (b), e (c) s -Br -H -F
I173(a), (b), e (c) s -Br -H -CHs
I174(a), (b), e (c) s -Br -H -CFs
I175(a), (b), e (c) s -Br -H -OCHs
I176(a), (b), e (c) s -Br -H -OCH2CH3
I177(a), (b), e (c) s -Br -H -OCFs
I178(a), (b), e (c) s -Br -H -terc-butila
I179(a), (b), e (c) s -Br -H -iso-propila
H80(a), (b), e (c) s -I -Cl -H
π 81 (a), (b), e (c) s -I -Br -H
I182(a), (b), e (c) s -I -F -H
I183(a), (b), e (c) s -I -CHs -H
I184(a), (b), e (c) s -I -CFs -H
I185(a), (b), e (c) s -I -OCHs -H
I186(a), (b), e (c) s -I -OCH2CH3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 174/304
170/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I187(a), (b), e (c) S -I -OCFs -H
I188(a), (b), e (c) S -I -terc-butila -H
I189(a), (b), e (c) S -I -iso-propila -H
H90(a), (b), e (c) s -I -CHs -CHs
H9i(a), (b), e (c) s -I -H -H
I192(a), (b), e (c) s -I -H -Cl
I193(a), (b), e (c) s -I -H -Br
I194(a), (b), e (c) s -I -H -F
I195(a), (b), e (c) s -I -H -CHs
I196(a), (b), e (c) s -I -H -CFs
I197(a), (b), e (c) s -I -H -OCHs
I198(a), (b), e (c) s -I -H -OCH2CH3
I199(a), (b), e (c) s -I -H -OCFs
I2oo(a), (b), e (c) s -I -H -terc-butila
1201 (a), (b), e (c) s -I -H -iso-propila
i202(a), (b), e (c) 0 -Cl -Cl -H
i203(a), (b), e (c) 0 -Cl -Br -H
i204(a), (b), e (c) 0 -Cl -F -H
i205(a), (b), e (c) 0 -Cl -CHs -H
i206(a), (b), e (c) 0 -Cl -CFs -H
i207(a), (b), e (c) 0 -Cl -OCHs -H
i208(a), (b), e (c) 0 -Cl -OCH2CH3 -H
i209(a), (b), e (c) 0 -Cl -OCFs -H
I2io(a), (b), e (c) 0 -Cl -terc-butila -H
1211 (a), (b), e (c) 0 -Cl -iso-propila -H
I212(a), (b), e (c) 0 -Cl -CHs -CHs
I213(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -H
I214(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -CHs
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 175/304
171/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I215(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -Cl
I216(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -Br
I217(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -F
1218(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -CF3
I219(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -och3
i220(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -och2ch3
1221 (a), (b), e (c) 0 -Cl -H -ocf3
I222(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -terc-butila
I223(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -iso-propila
I224(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -OCF3
I225(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -terc-butila
I226(a), (b), e (c) 0 -Cl -H -iso-propila
I227(a), (b), e (c) 0 -CH3 -Cl -H
I228(a), (b), e (c) 0 -CH3 -Br -H
I229(a), (b), e (c) 0 -CH3 -F -H
i230(a), (b), e (c) 0 -CH3 -CH3 -H
1231 (a), (b), e (c) 0 -CH3 -CF3 -H
I232(a), (b), e (c) 0 -CH3 -och3 -H
I233(a), (b), e (c) 0 -CH3 -och2ch3 -H
I234(a), (b), e (c) 0 -CH3 -ocf3 -H
I235(a), (b), e (c) 0 -CH3 -terc-butila -H
I236(a), (b), e (c) 0 -CH3 -iso-propila -H
I237(a), (b), e (c) 0 -CH3 -ch3 -ch3
I238(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -H
I239(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -Cl
i240(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -Br
1241 (a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -F
I242(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -ch3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 176/304
172/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I243(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -CF3
I244(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -och3
I245(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -och2ch3
I246(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -ocf3
I247(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -terc-butila
I248(a), (b), e (c) 0 -CH3 -H -iso-propila
I249(a), (b), e (c) 0 -cf3 -Cl -H
i250(a), (b), e (c) 0 -cf3 -Br -H
1251 (a), (b), e (c) 0 -cf3 -F -H
I252(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ch3 -H
I253(a), (b), e (c) 0 -cf3 -cf3 -H
I254(a), (b), e (c) 0 -cf3 -och3 -H
I255(a), (b), e (c) 0 -cf3 -och2ch3 -H
I256(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ocf3 -H
I257(a), (b), e (c) 0 -cf3 -terc-butila -H
I258(a), (b), e (c) 0 -cf3 -iso-propila -H
I259(a), (b), e (c) 0 -cf3 -ch3 -ch3
i260(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -H
1261 (a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -Cl
I262(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -Br
I263(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -F
I264(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -ch3
I265(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -cf3
I266(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -och3
I267(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -och2ch3
I268(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -ocf3
I269(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -terc-butila
i270(a), (b), e (c) 0 -cf3 -H -iso-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 177/304
173/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
1271 (a), (b), e (c) 0 -chf2 -Cl -H
I272(a), (b), e (c) 0 -chf2 -Br -H
I273(a), (b), e (c) 0 -chf2 -F -H
I274(a), (b), e (c) 0 -chf2 -CH3 -H
I275(a), (b), e (c) 0 -chf2 -CF3 -H
I276(a), (b), e (c) 0 -chf2 -OCHs -H
I277(a), (b), e (c) 0 -chf2 -OCH2CH3 -H
I278(a), (b), e (c) 0 -chf2 -OCF3 -H
I279(a), (b), e (c) 0 -chf2 -terc-butila -H
i280(a), (b), e (c) 0 -chf2 -iso-propila -H
1281 (a), (b), e (c) 0 -chf2 -CH3 -CH3
I282(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -H
I283(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -Cl
I284(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -Br
I285(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -F
I286(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -CH3
I287(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -CF3
I288(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -OCH3
I289(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -OCH2CH3
i290(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -OCF3
1291 (a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -terc-butila
I292(a), (b), e (c) 0 -chf2 -H -iso-propila
I293(a), (b), e (c) 0 -OH -Cl -H
I294(a), (b), e (c) 0 -OH -Br -H
I295(a), (b), e (c) 0 -OH -F -H
I296(a), (b), e (c) 0 -OH -CH3 -H
I297(a), (b), e (c) 0 -OH -CF3 -H
I298(a), (b), e (c) 0 -OH -OCH3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 178/304
174/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I299(a), (b), e (c) 0 -OH -OCH2CH3 -H
i300(a), (b), e (c) 0 -OH -ocf3 -H
1301 (a), (b), e (c) 0 -OH -terc-butila -H
i302(a), (b), e (c) 0 -OH -iso-propila -H
i3O3(a), (b), e (c) 0 -OH -ch3 -ch3
i304(a), (b), e (c) 0 -OH -H -H
i305(a), (b), e (c) 0 -OH -H -Cl
i306(a), (b), e (c) 0 -OH -H -Br
i307(a), (b), e (c) 0 -OH -H -F
i308(a), (b), e (c) 0 -OH -H -ch3
i309(a), (b), e (c) 0 -OH -H -cf3
I3io(a), (b), e (c) 0 -OH -H -och3
1311 (a), (b), e (c) 0 -OH -H -och2ch3
I312(a), (b), e (c) 0 -OH -H -ocf3
I313(a), (b), e (c) 0 -OH -H -terc-butila
I314(a), (b), e (c) 0 -OH -H -iso-propila
I315(a), (b), e (c) 0 -no2 -Cl -H
I316(a), (b), e (c) 0 -no2 -Br -H
I317(a), (b), e (c) 0 -no2 -F -H
I318(a), (b), e (c) 0 -no2 -ch3 -H
I319(a), (b), e (c) 0 -no2 -cf3 -H
i320(a), (b), e (c) 0 -no2 -och3 -H
1321 (a), (b), e (c) 0 -no2 -och2ch3 -H
I322(a), (b), e (c) 0 -no2 -ocf3 -H
I323(a), (b), e (c) 0 -no2 -terc-butila -H
I324(a), (b), e (c) 0 -no2 -iso-propila -H
I325(a), (b), e (c) 0 -no2 -ch3 -ch3
I326(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 179/304
175/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I327(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -Cl
I328(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -Br
I329(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -F
i33O(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -ch3
1331 (a), (b), e (c) 0 -no2 -H -cf3
I332(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -och3
I333(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -och2ch3
I334(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -ocf3
I335(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -terc-butila
I336(a), (b), e (c) 0 -no2 -H -iso-propila
I337(a), (b), e (c) 0 -CN -Br -H
I338(a), (b), e (c) 0 -CN -Cl -H
I339(a), (b), e (c) 0 -CN -F -H
i340(a), (b), e (c) 0 -CN -CH3 -H
1341 (a), (b), e (c) 0 -CN -cf3 -H
I342(a), (b), e (c) 0 -CN -och3 -H
I343(a), (b), e (c) 0 -CN -och2ch3 -H
I344(a), (b), e (c) 0 -CN -ocf3 -H
I345(a), (b), e (c) 0 -CN -terc-butila -H
I346(a), (b), e (c) 0 -CN -iso-propila -H
I347(a), (b), e (c) 0 -CN -ch3 -ch3
I348(a), (b), e (c) 0 -CN -H -H
I349(a), (b), e (c) 0 -CN -H -Cl
i350(a), (b), e (c) 0 -CN -H -Br
1351 (a), (b), e (c) 0 -CN -H -F
I352(a), (b), e (c) 0 -CN -H -ch3
I353(a), (b), e (c) 0 -CN -H -cf3
I354(a), (b), e (c) 0 -CN -H -och3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 180/304
176/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I355(a), (b), e (c) 0 -CN -H -OCH2CH3
I356(a), (b), e (c) 0 -CN -H -OCF3
I357(a), (b), e (c) 0 -CN -H -terc-butila
I358(a), (b), e (c) 0 -CN -H -iso-propila
I359(a), (b), e (c) 0 -Br -Br -H
i360(a), (b), e (c) 0 -Br -Cl -H
1361 (a), (b), e (c) 0 -Br -F -H
I362(a), (b), e (c) 0 -Br -CH3 -H
I363(a), (b), e (c) 0 -Br -CF3 -H
I364(a), (b), e (c) 0 -Br -OCHs -H
I365(a), (b), e (c) 0 -Br -OCH2CH3 -H
I366(a), (b), e (c) 0 -Br -OCF3 -H
I367(a), (b), e (c) 0 -Br -terc-butila -H
I368(a), (b), e (c) 0 -Br -iso-propila -H
I369(a), (b), e (c) 0 -Br -CH3 -CH3
i370(a), (b), e (c) 0 -Br -H -H
I371(a), (b), e (c) 0 -Br -H -Cl
I372(a), (b), e (c) 0 -Br -H -Br
I373(a), (b), e (c) 0 -Br -H -F
I374(a), (b), e (c) 0 -Br -H -CH3
I375(a), (b), e (c) 0 -Br -H -CF3
I376(a), (b), e (c) 0 -Br -H -OCH3
I377(a), (b), e (c) 0 -Br -H -OCH2CH3
I378(a), (b), e (c) 0 -Br -H -OCF3
I379(a), (b), e (c) 0 -Br -H -terc-butila
i380(a), (b), e (c) 0 -Br -H -iso-propila
1381 (a), (b), e (c) 0 -I -Cl -H
I382(a), (b), e (c) 0 -I -Br -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 181/304
177/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I383(a), (b), e (c) 0 -I -F -H
I384(a), (b), e (c) 0 -I -CH3 -H
I385(a), (b), e (c) 0 -I -cf3 -H
I386(a), (b), e (c) 0 -I -och3 -H
I387(a), (b), e (c) 0 -I -OCH2CH3 -H
I388(a), (b), e (c) 0 -I -ocf3 -H
I389(a), (b), e (c) 0 -I -terc-butila -H
i390(a), (b), e (c) 0 -I -iso-propila -H
1391 (a), (b), e (c) 0 -I -CH3 -CH3
I392(a), (b), e (c) 0 -I -H -H
I393(a), (b), e (c) 0 -I -H -Cl
I394(a), (b), e (c) 0 -I -H -Br
I395(a), (b), e (c) 0 -I -H -F
I396(a), (b), e (c) 0 -I -H -CH3
I397(a), (b), e (c) 0 -I -H -cf3
I398(a), (b), e (c) 0 -I -H -och3
I399(a), (b), e (c) 0 -I -H -OCH2CH3
I4oo(a), (b), e (c) 0 -I -H -ocf3
1401 (a), (b), e (c) 0 -I -H -terc-butila
i402(a), (b), e (c) 0 -I -H -iso-propila
1403(a), (b), e (c) NH -Cl -Cl -H
i404(a), (b), e (c) NH -Cl -Br -H
i405(a), (b), e (c) NH -Cl -F -H
i406(a), (b), e (c) NH -Cl -CH3 -H
i407(a), (b), e (c) NH -Cl -cf3 -H
i408(a), (b), e (c) NH -Cl -och3 -H
i409(a), (b), e (c) NH -Cl -OCH2CH3 -H
I4io(a), (b), e (c) NH -Cl -ocf3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 182/304
178/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
1411 (a), (b), e (c) NH -Cl -terc-butila -H
I412(a), (b), e (c) NH -Cl -iso-propila -H
I413(a), (b), e (c) NH -Cl -CHs -CHs
I414(a), (b), e (c) NH -Cl -H -H
I415(a), (b), e (c) NH -Cl -H -CHs
1416(a), (b), e (c) NH -Cl -H -Cl
I417(a), (b), e (c) NH -Cl -H -Br
1418(a), (b), e (c) NH -Cl -H -F
I419(a), (b), e (c) NH -Cl -H -CFs
i420(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCHs
1421 (a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCH2CH3
I422(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCFs
I423(a), (b), e (c) NH -Cl -H -terc-butila
I424(a), (b), e (c) NH -Cl -H -iso-propila
I425(a), (b), e (c) NH -Cl -H -OCFs
I426(a), (b), e (c) NH -Cl -H -terc-butila
I427(a), (b), e (c) NH -Cl -H -iso-propila
I428(a), (b), e (c) NH -CHs -Cl -H
I429(a), (b), e (c) NH -CHs -Br -H
i430(a), (b), e (c) NH -CHs -F -H
1431 (a), (b), e (c) NH -CHs -CHs -H
I432(a), (b), e (c) NH -CHs -CFs -H
I433(a), (b), e (c) NH -CHs -OCHs -H
I434(a), (b), e (c) NH -CHs -OCH2CH3 -H
I435(a), (b), e (c) NH -CHs -OCFs -H
I436(a), (b), e (c) NH -CHs -terc-butila -H
I437(a), (b), e (c) NH -CHs -iso-propila -H
I438(a), (b), e (c) NH -CHs -CHs -CHs
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 183/304
179/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I439(a), (b), e (c) NH -CH3 -H -H
i440(a), (b), e (c) NH -CHs -H -Cl
1441 (a), (b), e (c) NH -CHs -H -Br
I442(a), (b), e (c) NH -CHs -H -F
1443(a), (b), e (c) NH -CHs -H -CHs
I444(a), (b), e (c) NH -CHs -H -CFs
I445(a), (b), e (c) NH -CHs -H -OCHs
I446(a), (b), e (c) NH -CHs -H -OCH2CH3
I447(a), (b), e (c) NH -CHs -H -OCFs
I448(a), (b), e (c) NH -CHs -H -terc-butila
I449(a), (b), e (c) NH -CHs -H -iso-propila
i450(a), (b), e (c) NH -CFs -Cl -H
1451 (a), (b), e (c) NH -CFs -Br -H
I452(a), (b), e (c) NH -CFs -F -H
I453(a), (b), e (c) NH -CFs -CHs -H
I454(a), (b), e (c) NH -CFs -CFs -H
I455(a), (b), e (c) NH -CFs -OCHs -H
I456(a), (b), e (c) NH -CFs -OCH2CH3 -H
I457(a), (b), e (c) NH -CFs -OCFs -H
I458(a), (b), e (c) NH -CFs -terc-butila -H
I459(a), (b), e (c) NH -CFs -iso-propila -H
i460(a), (b), e (c) NH -CFs -CHs -CHs
1461 (a), (b), e (c) NH -CFs -H -H
I462(a), (b), e (c) NH -CFs -H -Cl
I463(a), (b), e (c) NH -CFs -H -Br
I464(a), (b), e (c) NH -CFs -H -F
I465(a), (b), e (c) NH -CFs -H -CHs
I466(a), (b), e (c) NH -CFs -H -CFs
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 184/304
180/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I467(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -OCH3
I468(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -OCH2CH3
I469(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -ocf3
i470(a), (b), e (c) NH -cf3 -H -terc-butila
1471 (a), (b), e (c) NH -cf3 -H -iso-propila
I472(a), (b), e (c) NH -chf2 -Cl -H
I473(a), (b), e (c) NH -chf2 -Br -H
I474(a), (b), e (c) NH -chf2 -F -H
I475(a), (b), e (c) NH -chf2 -CH3 -H
I476(a), (b), e (c) NH -chf2 -cf3 -H
I477(a), (b), e (c) NH -chf2 -och3 -H
I478(a), (b), e (c) NH -chf2 -OCH2CH3 -H
I479(a), (b), e (c) NH -chf2 -ocf3 -H
i480(a), (b), e (c) NH -chf2 -terc-butila -H
1481 (a), (b), e (c) NH -chf2 -iso-propila -H
I482(a), (b), e (c) NH -chf2 -CH3 -CH3
I483(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -H
I484(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -Cl
I485(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -Br
I486(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -F
I487(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -CH3
I488(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -cf3
I489(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -och3
i490(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -OCH2CH3
1491 (a), (b), e (c) NH -chf2 -H -ocf3
I492(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -terc-butila
I493(a), (b), e (c) NH -chf2 -H -iso-propila
I494(a), (b), e (c) NH -OH -Cl -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 185/304
181/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I495(a), (b), e (c) NH -OH -Br -H
I496(a), (b), e (c) NH -OH -F -H
I497(a), (b), e (c) NH -OH -CHs -H
I498(a), (b), e (c) NH -OH -cf3 -H
I499(a), (b), e (c) NH -OH -OCH3 -H
i500(a), (b), e (c) NH -OH -OCH2CH3 -H
1501 (a), (b), e (c) NH -OH -ocf3 -H
i502(a), (b), e (c) NH -OH -terc-butila -H
i503(a), (b), e (c) NH -OH -iso-propila -H
i504(a), (b), e (c) NH -OH -CH3 -CHs
i505(a), (b), e (c) NH -OH -H -H
i506(a), (b), e (c) NH -OH -H -Cl
i507(a), (b), e (c) NH -OH -H -Br
i508(a), (b), e (c) NH -OH -H -F
i509(a), (b), e (c) NH -OH -H -CHs
I5io(a), (b), e (c) NH -OH -H -CFs
I5ii(a), (b), e (c) NH -OH -H -OCHs
I512(a), (b), e (c) NH -OH -H -och2ch3
I513(a), (b), e (c) NH -OH -H -OCFs
I514(a), (b), e (c) NH -OH -H -terc-butila
I515(a), (b), e (c) NH -OH -H -iso-propila
I516(a), (b), e (c) NH -no2 -Cl -H
I517(a), (b), e (c) NH -no2 -Br -H
I518(a), (b), e (c) NH -no2 -F -H
I519(a), (b), e (c) NH -no2 -CH3 -H
i520(a), (b), e (c) NH -no2 -cf3 -H
I521(a), (b), e (c) NH -no2 -OCH3 -H
I522(a), (b), e (c) NH -no2 -och2ch3 -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 186/304
182/287
Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I523(a), (b), e (c) NH -no2 -OCFs -H
I524(a), (b), e (c) NH -no2 -terc-butila -H
I525(a), (b), e (c) NH -no2 -iso-propila -H
I526(a), (b), e (c) NH -no2 -CH3 -CH3
I527(a), (b), e (c) NH -no2 -H -H
I528(a), (b), e (c) NH -no2 -H -Cl
I529(a), (b), e (c) NH -no2 -H -Br
i530(a), (b), e (c) NH -no2 -H -F
I53Í (a), (b), e (c) NH -no2 -H -CH3
I532(a), (b), e (c) NH -no2 -H -cf3
I533(a), (b), e (c) NH -no2 -H -och3
I534(a), (b), e (c) NH -no2 -H -OCH2CH3
I535(a), (b), e (c) NH -no2 -H -ocf3
I536(a), (b), e (c) NH -no2 -H -terc-butila
I537(a), (b), e (c) NH -no2 -H -iso-propila
I538(a), (b), e (c) NH -CN -Br -H
I539(a), (b), e (c) NH -CN -Cl -H
i540(a), (b), e (c) NH -CN -F -H
1541 (a), (b), e (c) NH -CN -CH3 -H
I542(a), (b), e (c) NH -CN -CF3 -H
I543(a), (b), e (c) NH -CN -och3 -H
I544(a), (b), e (c) NH -CN -OCH2CH3 -H
I545(a), (b), e (c) NH -CN -ocf3 -H
I546(a), (b), e (c) NH -CN -terc-butila -H
I547(a), (b), e (c) NH -CN -iso-propila -H
I548(a), (b), e (c) NH -CN -CH3 -CH3
I549(a), (b), e (c) NH -CN -H -H
i550(a), (b), e (c) NH -CN -H -Cl
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Composto Y Ri (Re)a (Re)b
1551 (a), (b), e (c) NH -CN -H -Br
I552(a), (b), e (c) NH -CN -H -F
I553(a), (b), e (c) NH -CN -H -ch3
I554(a), (b), e (c) NH -CN -H -cf3
I555(a), (b), e (c) NH -CN -H -och3
I556(a), (b), e (c) NH -CN -H -och2ch3
I557(a), (b), e (c) NH -CN -H -ocf3
I558(a), (b), e (c) NH -CN -H -terc-butila
I559(a), (b), e (c) NH -CN -H -iso-propila
i560(a), (b), e (c) NH -Br -Br -H
I561(a), (b), e (c) NH -Br -Cl -H
I562(a), (b), e (c) NH -Br -F -H
I563(a), (b), e (c) NH -Br -CH3 -H
I564(a), (b), e (c) NH -Br -cf3 -H
I565(a), (b), e (c) NH -Br -och3 -H
I566(a), (b), e (c) NH -Br -och2ch3 -H
I567(a), (b), e (c) NH -Br -ocf3 -H
I568(a), (b), e (c) NH -Br -terc-butila -H
I569(a), (b), e (c) NH -Br -iso-propila -H
i570(a), (b), e (c) NH -Br -ch3 -ch3
I571(a), (b), e (c) NH -Br -H -H
I572(a), (b), e (c) NH -Br -H -Cl
I573(a), (b), e (c) NH -Br -H -Br
I574(a), (b), e (c) NH -Br -H -F
I575(a), (b), e (c) NH -Br -H -ch3
I576(a), (b), e (c) NH -Br -H -cf3
I577(a), (b), e (c) NH -Br -H -och3
I578(a), (b), e (c) NH -Br -H -och2ch3
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Composto Y Ri (Re)a (Re)b
I579(a), (b), e (c) NH -Br -H -OCF3
i580(a), (b), e (c) NH -Br -H -terc-butila
I581(a), (b), e (c) NH -Br -H -iso-propila
I582(a), (b), e (c) NH -I -Cl -H
I583(a), (b), e (c) NH -I -Br -H
I584(a), (b), e (c) NH -I -F -H
I585(a), (b), e (c) NH -I -CH3 -H
I586(a), (b), e (c) NH -I -CF3 -H
I587(a), (b), e (c) NH -I -och3 -H
I588(a), (b), e (c) NH -I -och2ch3 -H
I589(a), (b), e (c) NH -I -ocf3 -H
i590(a), (b), e (c) NH -I -terc-butila -H
I591(a), (b), e (c) NH -I -iso-propila -H
I592(a), (b), e (c) NH -I -ch3 -ch3
I593(a), (b), e (c) NH -I -H -H
I594(a), (b), e (c) NH -I -H -Cl
I595(a), (b), e (c) NH -I -H -Br
I596(a), (b), e (c) NH -I -H -F
I597(a), (b), e (c) NH -I -H -ch3
I598(a), (b), e (c) NH -I -H -cf3
I599(a), (b), e (c) NH -I -H -och3
i600(a), (b), e (c) NH -I -H -och2ch3
1601 (a), (b), e (c) NH -I -H -ocf3
i602(a), (b), e (c) NH -I -H -terc-butila
i603(a), (b), e (c) NH -I -H -iso-propila
(a) significa que R12 é -H e R14 é -CH3.
(b) significa que R12 é -CH3 e Rué-H.
(c) significa que R12 e R14 são cada um -H.
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Figure BRPI0412248B1_D0036
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde:
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -Cl -H
(a), (b), e (c) -Cl -t-butila
(a), (b), e (c) -Cl -iso-butila
(a), (b), e (c) -Cl -sec-butila
(a), (b), e (c) -Cl -iso-propila
(a), (b), e (c) -Cl -n-propila
(a), (b), e (c) -Cl -cicloexila
(a), (b), e (c) -Cl -t-butóxi
(a), (b), e (c) -Cl -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -Cl -CF3
(a), (b), e (c) -Cl -ch2cf3
(a), (b), e (c) -Cl -ocf3
(a), (b), e (c) -Cl -Cl
(a), (b), e (c) -Cl -Br
(a), (b), e (c) -Cl -I
(a), (b), e (c) -Cl -n-butila
(a), (b), e (c) -Cl -n-propila
(a), (b), e (c) -F -H
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 190/304
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Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -F -t-butila
(a), (b), e (c) -F -iso-butila
(a), (b), e (c) -F -sec-butila
(a), (b), e (c) -F -iso-propila
(a), (b), e (c) -F -n-propila
(a), (b), e (c) -F -cicloexila
(a), (b), e (c) -F -t-butóxi
(a), (b), e (c) -F -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -F -CFs
(a), (b), e (c) -F -CH2CF3
(a), (b), e (c) -F -OCFs
(a), (b), e (c) -F -Cl
(a), (b), e (c) -F -Br
(a), (b), e (c) -F -I
(a), (b), e (c) -F -n-butila
(a), (b), e (c) -F -n-propila
(a), (b), e (c) -CH3 -H
(a), (b), e (c) -CHs -iso-butila
(a), (b), e (c) -CHs -t-butila
(a), (b), e (c) -CHs -sec-butila
(a), (b), e (c) -CHs -iso-propila
(a), (b), e (c) -CHs -n-propila
(a), (b), e (c) -CHs -cicloexila
(a), (b), e (c) -CHs -t-butóxi
(a), (b), e (c) -CHs -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -CHs -CFs
(a), (b), e (c) -CHs -CH2CF3
(a), (b), e (c) -CHs -OCFs
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 191/304
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Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -CH3 -Cl
(a), (b), e (c) -CHs -Br
(a), (b), e (c) -CHs -I
(a), (b), e (c) -CHs -n-butila
(a), (b), e (c) -CHs -n-propila
(a), (b), e (c) -CFs -H
(a), (b), e (c) -CFs -t-butila
(a), (b), e (c) -CFs -iso-butila
(a), (b), e (c) -CFs -sec-butila
(a), (b), e (c) -CFs -iso-propila
(a), (b), e (c) -CFs -n-propila
(a), (b), e (c) -CFs -cicloexila
(a), (b), e (c) -CFs -t-butóxi
(a), (b), e (c) -CFs -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -CFs -CFs
(a), (b), e (c) -CFs -CH2CF3
(a), (b), e (c) -CFs -OCFs
(a), (b), e (c) -CFs -Cl
(a), (b), e (c) -CFs -Br
(a), (b), e (c) -CFs -I
(a), (b), e (c) -CFs -n-butila
(a), (b), e (c) -CFs -n-propila
(a), (b), e (c) -CHF2 -t-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -H
(a), (b), e (c) -chf2 -iso-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -sec-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -iso-propila
(a), (b), e (c) -chf2 -n-propila
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Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -chf2 -cicloexila
(a), (b), e (c) -chf2 -t-butóxi
(a), (b), e (c) -chf2 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -chf2 -CF3
(a), (b), e (c) -chf2 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -chf2 -ocf3
(a), (b), e (c) -chf2 -Cl
(a), (b), e (c) -chf2 -Br
(a), (b), e (c) -chf2 -I
(a), (b), e (c) -chf2 -n-butila
(a), (b), e (c) -chf2 -n-propila
(a), (b), e (c) -OH -H
(a), (b), e (c) -OH -t-butila
(a), (b), e (c) -OH -iso-butila
(a), (b), e (c) -OH -sec-butila
(a), (b), e (c) -OH -iso-propila
(a), (b), e (c) -OH -n-propila
(a), (b), e (c) -OH -cicloexila
(a), (b), e (c) -OH -t-butóxi
(a), (b), e (c) -OH -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -OH -CF3
(a), (b), e (c) -OH -ch2cf3
(a), (b), e (c) -OH -ocf3
(a), (b), e (c) -OH -Cl
(a), (b), e (c) -OH -Br
(a), (b), e (c) -OH -I
(a), (b), e (c) -OH -n-butila
(a), (b), e (c) -OH -n-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 193/304
189/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -no2 -H
(a), (b), e (c) -no2 -t-butila
(a), (b), e (c) -no2 -iso-butila
(a), (b), e (c) -no2 -sec-butila
(a), (b), e (c) -no2 -iso-propila
(a), (b), e (c) -no2 -n-propila
(a), (b), e (c) -no2 -cicloexila
(a), (b), e (c) -no2 -t-butóxi
(a), (b), e (c) -no2 -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -no2 -cf3
(a), (b), e (c) -no2 -ch2cf3
(a), (b), e (c) -no2 -ocf3
(a), (b), e (c) -no2 -Cl
(a), (b), e (c) -no2 -Br
(a), (b), e (c) -no2 -I
(a), (b), e (c) -no2 -n-butila
(a), (b), e (c) -no2 -n-propila
(a), (b), e (c) -CN -H
(a), (b), e (c) -CN -t-butila
(a), (b), e (c) -CN -iso-butila
(a), (b), e (c) -CN -sec-butila
(a), (b), e (c) -CN -iso-propila
(a), (b), e (c) -CN -n-propila
(a), (b), e (c) -CN -cicloexila
(a), (b), e (c) -CN -t-butóxi
(a), (b), e (c) -CN -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -CN -cf3
(a), (b), e (c) -CN -ch2cf3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 194/304
190/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -CN -OCFs
(a), (b), e (c) -CN -Cl
(a), (b), e (c) -CN -Br
(a), (b), e (c) -CN -I
(a), (b), e (c) -CN -n-butila
(a), (b), e (c) -CN -n-propila
(a), (b), e (c) -Br -H
(a), (b), e (c) -Br -t-butila
(a), (b), e (c) -Br -iso-butila
(a), (b), e (c) -Br -sec-butila
(a), (b), e (c) -Br -iso-propila
(a), (b), e (c) -Br -n-propila
(a), (b), e (c) -Br -cicloexila
(a), (b), e (c) -Br -t-butóxi
(a), (b), e (c) -Br -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -Br -cf3
(a), (b), e (c) -Br -ch2cf3
(a), (b), e (c) -Br -ocf3
(a), (b), e (c) -Br -Cl
(a), (b), e (c) -Br -Br
(a), (b), e (c) -Br -I
(a), (b), e (c) -Br -n-butila
(a), (b), e (c) -Br -n-propila
(a), (b), e (c) -I -t-butila
(a), (b), e (c) -I -H
(a), (b), e (c) -I -iso-butila
(a), (b), e (c) -I -sec-butila
(a), (b), e (c) -I -iso-propila
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 195/304
191/287
Composto Ri Re
(a), (b), e (c) -I -n-propila
(a), (b), e (c) -I -cicloexila
(a), (b), e (c) -I -t-butóxi
(a), (b), e (c) -I -/so-propóxi
(a), (b), e (c) -I -CF3
(a), (b), e (c) -I -CH2CF3
(a), (b), e (c) -I -OCF3
(a), (b), e (c) -I -Cl
(a), (b), e (c) -I -Br
(a), (b), e (c) -I -I
(a), (b), e (c) -I -n-butila
(a), (b), e (c) -I -n-propila
(a) significa que R12 é -H e R14 é -CH3.
(b) significa que R12 é -CH3 e R14 é -H.
(c) significa que R12 e R14 são cada um -H.
4.3 DEFINIÇÕES [213] Conforme usado em conexão com os Compostos Tetraidropiperidila aqui, os termos usados acima possuem os significados que se seguem:
[214] -(Ci-Cio)alquila significa uma cadeia linear ou hidrocarboneto não cíclico, ramificado possuindo 1 a 10 átomos de carbono. -(Ci-Cio)alquilas de cadeia linear representativas incluem metila, -etila, -n-propila, -n-butila, -n-pentila, -n-hexila, -n-heptila, -noctila, -n-nonila e -n-decila. -(Ci-Cio)alquilas ramificadas, representativas incluem -iso-propila, -sec-butila, -iso-butila, -terc-butila, -/so-pentila, -neo-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,1dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3metilpentila, 4-metilpentila, 1 -etilbutila, 2-etilbutila, 3-etilbutila, 1,1dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 196/304
192/287 dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-metilexila, 2-metilexila, 3-metilexila, 4metilexila, 5-metilexila, 1,2-dimetilpentila, 1,3-dimetilpentila, 1,2dimetilexila, 1,3-dimetilexila, 3,3-dimetilexila, 1,2-dimetileptila, 1,3dimetileptila e 3,3-dimetileptila.
[215] -(Ci-C6)alquila significa uma cadeia linear ou hidrocarboneto não cíclico, ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono. -(Ci-C6)alquilas de cadeia linear representativas incluem metila, -etila, -n-propila, -n-butila, -n-pentila, e -n-hexila. -(Ci-C6)alquilas ramificadas representativas incluem -iso-propila, -sec-butila, -iso-butila, -terc-butila, -/so-pentila, -neo-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 3etilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 3,3-dimetilbutila.
[216] -(Ci-C4)alquila significa uma cadeia linear ou hidrocarboneto não cíclico, ramificado possuindo 1 a 4 átomos de carbono. -(Ci-C4)alquilas de cadeia linear representativas incluem metila, -etila, -n-propila e -n-butila. (Ci-C4)alquilas ramificadas representativas incluem -iso-propila, -sec-butila, -iso-butila e -terc-butila.
[217] -(C2-Cio)alquenila significa uma cadeia linear ou hidrocarboneto não cíclico, ramificado possuindo 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. (C2-Cio)alquenilas de cadeia linear e ramificada representativas incluem -vinila, -alila, -1-butenila, -2-butenila, -iso-butilaenila, -1-pentenila, -2pentenila, -3-metil-1-butenila, -2-metil-2-butenila, -2,3-dimetil-2butenila, -1-hexenila, -2-hexenila, -3-hexenila, -1-heptenila, -2heptenila, -3-heptenila, -1-octenila, -2-octenila, -3-octenila, -1-nonenila, -2-nonenila, -3-nonenila, -1-decenila, -2-decenila, -3-decenila e semelhantes.
[218] -(C2-C6)alquenila significa uma cadeia linear ou
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 197/304
193/287 hidrocarboneto não cíclico, ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. (C2-C6)alquenilas de cadeia linear e ramificadas representativas incluem -vinila, -alila, -1-butenila, -2-butenila, -iso-butilaenila, -1pentenila, -2-pentenila, -3-metil-1-butenila, -2-metil-2-butenila, -2,3dimetil-2-butenila, -1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila e semelhantes.
[219] -(C2-Cio)alquinila significa uma cadeia linear ou hidrocarboneto não cíclico, ramificado possuindo 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbon-carbono. -( C2-Cio)alquinilas de cadeia linear e ramificada representativas incluem -acetilenila, -propinila, -1-butinila, -2-butinila, -1-pentinila, -2-pentinila, -
3-metil-1 -butinila, -4-pentinila, -1-hexinila, -2-hexinila, -5-hexinila, -1heptinila, -2-heptinila, -6-heptinila, -1-octinila, -2-octinila, -7-octinila, -1noninila, -2-noninila, -8-noninila, -1-decinila, -2-decinila, -9-decinila e semelhantes.
[220] -(C2-C6)alquinila significa uma cadeia linear ou hidrocarboneto não cíclico, ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. (C2-C6)alquinilas de cadeia linear e ramificada representativas incluem -acetilenila, -propinila, -1-butinila, -2-butinila, -1-pentinila, -2-pentinila, 3-metil-1 -butinila, -4-pentinila, -1-hexinila, -2-hexinila, -5-hexinila e semelhantes.
[221] -(C3-Cio)cicloalquila significa um hidrocarboneto cíclico saturado possuindo de 3 a 10 átomos de carbono. (C3-Cio)cicloalquilas representativas são -ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila, -cicloexila, cicloeptila, -ciclooctila, -ciclononila e -ciclodecila.
[222] -(C3-C8)cicloalquila significa um hidrocarboneto cíclico saturado possuindo de 3 a 8 átomos de carbono. (C3-C8)cicloalquilas representativas incluem -ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila, cicloexila, -cicloeptila e -ciclooctila.
Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 198/304
194/287 [223] -(Ce-Cujbicicloalquila representa um sistema de anel de hidrocarboneto bicíclico possuindo de 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel alquila cíclica saturada. -(Cs-Ci4)bicicloalquilas representativas incluem -indanila, -1,2,3,4-tetraidronaftila, -5,6,7,8tetraidronaftila, -peridronaftila e semelhantes.
[224] -(Ce-Cujtricicloalquila representa um sistema de anel de hidrocarboneto tricíclico possuindo de 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel saturado. -( Ce-Cujtricicloalquilas representativas incluem -pirenila, -1,2,3,4-tetraidroantracenila, -peridroantracenila aceantreneila, -1,2,3,4-tetraidropenantrenila, -5,6,7,8tetraidrofenantrenila, -peridrofenantrenila e semelhantes.
[225] -(Cs-Ciojcicloalquenila representa um hidrocarboneto não aromático, cíclico, possuindo pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono no sistema cíclico e de 5 a 10 átomos de carbono. (CsCio)cicloalquenilas representativas incluem -ciclopentenila, ciclopentadienila, -cicloexenila, -cicloexadienila, -cicloeptenila, cicloeptadienila, -cicloeptatrienila, -ciclooctenila, -ciclooctadienila, ciclooctatrienila, -ciclooctatetraenila, -ciclononenila, -ciclononadienila, ciclodecenila, -ciclodecadienila e semelhantes.
[226] -(Cs-Cejcicloalquenila representa uma um hidrocarboneto não aromático, cíclico, possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e de 5 a 8 átomos de carbono. -(CsCejcicloalquenilas representativas incluem -ciclopentenila, ciclopentadienila, -cicloexenila, -cicloexadienila, -cicloeptenila, cicloeptadienila, -cicloeptatrienila, -ciclooctenila, -ciclooctadienila, ciclooctatrienila, -ciclooctatetraenila e semelhantes.
[227] -(Ce-Cujbicicloalquenila representa um sistema de anel de hidrocarboneto bicíclico possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel de 8 a 14 átomos de carbono. -( CeCi4)bicicloalquenilas representativas incluem -indenila, -pentalenila,
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195/287 naftalenila, -azulenila, -heptalenila, -1,2,7,8-tetraidronaftalenila e semelhantes.
[228] -(Ce-Cujtricicloalquenila representa um sistema de anel de hidrocarboneto tricíclico possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel de 8 a 14 átomos de carbono. -( CeCujtricicloalquenilas representativas incluem -antracenila, fenantrenila, -fenalenila, -acenaftalenila, as-indacenila, s-indacenila e semelhantes.
[229] -Heterociclo (de 3 a 7 elementos) ou -heterociclo (de 3 a 7 elementos) representa um anel heterocíclico, monocíclico de 3 a 7 elementos, que é tanto saturado, insaturado, não aromático ou aromático. Um heterociclo de 3 ou 4 elementos pode conter até 3 heteroátomos, um heterociclo de 5 elementos pode conter até 4 heteroátomos, um heterociclo de 6 elementos pode conter até 6 heteroátomos e um heterociclo de 7 elementos pode conter até 7 heteroátomos. Cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio que pode ser quaternizado; oxigênio e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O heterociclo (de 3 a 7 elementos pode ser anexado através de um átomo de nitrogênio ou carbono. -Heterociclos representativos (de 3 a 7 elementos)s incluem piridila, furila, tiofenila, pi rrolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirimidinila, triazinila, morfolinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hidantoinila, valerolactamila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropirindinila, tetraidropirimidinila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila e semelhantes.
[230] Heterociclo (de 3 a 5 elementos) ou heterociclo (de 3 a 5 elementos) representa um anel heterocíclico, monocíclico de 3-5 elementos que é tanto saturado, insaturado, não aromático, ou aromático. Um heterociclo de 3 ou 4 elementos pode conter até 3
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196/287 heteroátomos e um heterociclo de 5 elementos pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, que pode ser quaternizado; oxigênio e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O heterociclo (de 3 a 5 elementos) pode ser anexado através de um átomo de nitrogênio ou carbono. Heterociclos representativos (de 3 a 5 elementos) incluem furila, tiofenila, pirrolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, triazinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, hidantoinila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila e semelhantes.
[231] Bicicloeterociclo (7 a 10 elementos) ou bicicloeterociclo (7 a 10 elementos) representa um anel heterocíclico, bicíclico de 7 a 10 elementos, que é tanto saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um bicicloeterociclo (7 a 10 elementos) contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionado de nitrogênio, que pode ser quaternizado; oxigênio e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O bicicloeterociclo (de 7 a 10 elementos) pode ser anexado através de um átomo de nitrogênio ou carbono. Bicicloeterociclos representativos (de 7 a 10 elementos) incluem quinolinila, -isoquinolinila, -cromonila, coumarinila, -indolila, -indolizinila, -benzo[b]furanila, -benzo[b]tiofenila, indazolila, -purinila, -4H-quinolizinila, -isoquinolila, -quinolila, -ftalazinila, -naftiridinila, -carbazolila, -β-carbolinila e semelhantes.
[232] -(Cujarila representa uma fração carbocíclica aromática de 14 elementos, tal como, antrila ou fenantrila.
[233] Heteroarila (5 a 10 elementos) significa um anel heterociclo aromático de 5 a 10 elementos, incluindo ambos sistemas de anel mono- e bicíclicos, onde pelo menos um carbono do átomo de um ou ambos os anéis é substituído com heteroátomo, independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma concretização, um dos anéis de heteroarila (5 a 10 elementos) contém pelo menos um átomo de carbono. Em outra concretização, ambos os anéis de
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197/287 heteroarila (5 a 10 elementos) contêm pelo menos um átomo de carbono. Heteroarilas representativas (5 a 10 elementos) incluem piridila, furila, benzofuranila, tiofenila, benzotiofenila, quinolinila, pirrolila, indolila, oxazolila, benzoxazolila, imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, benzotiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirimidinila, tiadiazolila, triazinila, cinolinila, ftalazinila e quinazolinila.
[234] -CH2(halo) representa um grupo metila onde um dos hidrogênios do grupo metila foi substituído com um halogênio. Grupos CH2(halo) representativos incluem -CH2F, -CH2CI, -CH2Br e -CH2I.
[235] -CH(halo)2 representa um grupo metila onde dois dos hidrogênios do grupo metila foram substituídos com um halogênio. Grupos -CH(halo)2 representativos incluem -CHF2, -CHCI2, -CHBr2, CHBrCI, -CHCII e -CHI2.
[236] -C(halo)3representa um grupo metila onde cada um dos hidrogênios do grupo metila foi substituído com um halogênio. Grupos C(halo)3 representativos incluem -CF3, -CCI3, -CBr3 e -Cl3.
[237] -Halogênio ou -halo significa -F, -Cl, -Br ou -I.
[238] A frase grupo piridila significa
Figure BRPI0412248B1_D0037
[239] onde Ri, R2, e n são definidos acima para os Compostos Tetraidropiperidila da fórmula (II).
[240] A frase grupo pirazinila significa,
Figure BRPI0412248B1_D0038
[241] onde Ri, R2, e p são definidos acima para os Compostos Tetraidropiperidila da fórmula (I).
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198/287 [242] A frase grupo pirimidinila significa
Figure BRPI0412248B1_D0039
[243] onde Ri, R2, e p são definidos acima para os Compostos Tetraidropiperidila da fórmula (I).
[244] A frase grupo piridazinila significa
Figure BRPI0412248B1_D0040
onde R1, R2, e p são definidos acima para os Compostos [245]
Tetraidropiperidila da fórmula (I).
[246]
A frase grupo tiadiazolila significa
Figure BRPI0412248B1_D0041
[247]
Tetraidropiperidila da fórmula (I).
[248] onde R1 é definido acima para os Compostos
A frase grupo benzoimidiazolila significa
Figure BRPI0412248B1_D0042
s [249] onde Rs e s é definido acima para os Compostos Tetraidropiperidila da fórmula (I) ou (II).
[250] A frase grupo benzotiazolila significa
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199/287
Λ/WV
Figure BRPI0412248B1_D0043
[251] onde Re e s é definido acima para os Compostos
Tetraidropiperidila da fórmula (I) ou (II).
[252] A frase grupo benzooxazolila significa
VWW»
Figure BRPI0412248B1_D0044
[253] onde Rs e s é definido acima para os Compostos Tetraidropiperidila da fórmula (I) ou (II).
[254] A frase anel Tetraidropiperidila significa
Figure BRPI0412248B1_D0045
[255] onde os números designam a posição de cada átomo do anel de Tetraidropiperidila.
[256] O termo animal, inclui, porém não está limitado ao gado, macaco, babuíno, chimpanzé, cavalo, carneiro, porco, galinha, peru, codorna gato, cão, camundongo, rato, coelho, porquinho da índia e seres humanos.
[257] A frase sal farmaceuticamente aceitável conforme usada aqui, se refere a qualquer sal farmaceuticamente aceitável que pode ser preparado do Composto de Tetraidropiperidila, incluindo um sal formado de um grupo funcional ácido ou básico, tal como um grupo nitrogênio, de um dos Compostos Tetraidropiperidila. Sais ilustrativos incluem, porém não estão limitados a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto,
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200/287 brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicoronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, ptoluenossulfonato e sais de pamoato (isto é, 1 ,T-metileno-bis-(2-hidróxi-
3-naftoato)). O termo sal farmaceuticamente aceitável também inclui um sal preparado de um Composto Tetraidropiperidila possuindo um grupo funcional ácido, tal como um grupo funcional ácido carboxílico e uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável. As bases apropriadas incluem, porém não estão limitadas aos hidróxidos de metais alcalinos, tais como, sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metal terroso alcalino, tais como, cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como, alumínio e zinco; amônia e aminas orgânicas, tais como, mono, di ou trialquilaminas hidróxi substituída ou não substituídas; dicicloexilaminas; tributilaminas; piperidina; N-metil,Netilaminas; dietilaminas; trietilaminas; mono-, bis-, ou tris-(2-hidróxialquilaminas inferiores), tais como, mono-, bis-, ou tris-(2hidróxietil)amina, 2-hidróxi-terc-butilamina, ou tris(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquila inferior-N-(hidróxi alquila inferior) aminas, tais como, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou tri-(2hidroxietil)aminas; N-metil-D-glucaminas; e aminoácidos, tais como, arginina, lisina e semelhantes.
[258] A frase quantidade eficaz quando usada em conexão com um Composto Tetraidropiperidila significa uma quantidade eficaz para: (a) tratamento ou prevenção de uma condição; ou (b) inibição da função de VR1, mGluRI, ou mGluR5 em uma célula.
[259] A frase quantidade eficaz quando usada em conexão com outro agente terapêutico, significa uma quantidade para prover um efeito terapêutico do agente terapêutico.
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201/287 [260] Quando um primeiro grupo é substituído com um ou mais dos segundos grupos, um ou mais átomos de hidrogênio do primeiro grupo é substituído por um número correspondente de segundos grupos. Quando o número dos segundos grupos é dois ou maior, cada segundo grupo pode ser o mesmo ou diferente. Em uma concretização, o número de segundos grupos é um ou dois. Em outra concretização, o número de segundos grupos é um.
[261] O termo THF significa tetraidrofurano.
[262] O termo DCM significa diclorometano.
[263] O termo DMF significa dimetilformamida.
[264] O termo DAST significa trifluoreto de dietilaminoenxofre.
[265] O termo DMSO significa dimetil sulfóxido.
[266] O termo IBD significa doença do intestino inflamado.
[267] O termo IBS significa síndrome do intestino irritado.
[268] O termo ALS significa esclerose amiotrófica lateral.
[269] O termo LiHMDS significa hexametildisilazido de lítio.
[270] A frases tratamento de tratamento e semelhantes incluem a melhora ou término de uma Condição ou um sintoma da mesma.
[271] Em uma concretização, tratamento inclui inibição, por exemplo, diminuição da freqüência total de episódios de uma Condição ou sintoma da mesma.
[272] As frases prevenção de, prevenção e semelhantes incluem evitar-se o princípio da Condição ou sintoma da mesma.
4.4 MÉTODOS PARA FABRICAÇÃO DOS COMPOSTOS TETRAIDROPIPERIDILA [273] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser fabricados usando síntese orgânica convencional ou pelos seguintes métodos ilustrativos mostrados nos Esquemas a seguir.
4.4.1 Métodos para Fabricação dos Compostos Tetraidropiperidila onde XéO
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202/287 [274] Os Compostos Tetraidropiperidila onde X é O podem ser obtidos pelo seguinte método ilustrativo nos Esquemas 1 e 2.
ESQUEMA 1
Figure BRPI0412248B1_D0046
+ Ar2NCO
Figure BRPI0412248B1_D0047
1NHC1 ácido acético
Figure BRPI0412248B1_D0048
Figure BRPI0412248B1_D0049
Figure BRPI0412248B1_D0050
Figure BRPI0412248B1_D0051
l.LiHMDS
Figure BRPI0412248B1_D0052
Figure BRPI0412248B1_D0053
[275] onde R3, Ar2, e m, are definidos acima.
[276] A uma solução de cetal 1 (cerca de 14 mmols) em DCM (cerca de 7 mL) é adicionado um isocianato da fórmula Ar2-NCO (cerca de 14 mmols) 2 e a solução resultante é deixada agitar a cerca de 25Ό.
Tipicamente, a mistura de reação é deixada agitar por pelo menos 5 minutos. O solvente é então removido para prover um composto da fórmula 3, que é dissolvido em THF (cerca de 20 mL). Cerca de 1 N HCI em ácido acético (cerca de 30 mL) é adicionado a solução THF do
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203/287 composto da fórmula 3, e a mistura resultante é aquecida à temperatura de refluxo do solvente. Tipicamente, a mistura de reação é aquecida à temperatura de refluxo do solvente por cerca de 3 horas. A mistura de reação é então resfriada e o solvente é removido para prover um resíduo que é dissolvido em DCM. A solução de DCM então é extraída com Na2CO3 aquoso, as camadas aquosa e orgânica são separadas, e a camada orgânica é extraída três vezes com DCM. A camada orgânicas são combinadas, secas com MgSCX e o solvente é removido para prover um composto da fórmula 4. O composto da fórmula 4 pode ser purificado. Em uma concretização, o composto da fórmula 4 é purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel.
[277] O composto da fórmula 4 (cerca de 3,6 mmols) é então dissolvido em THF (cerca de 100 mL) e a solução resultante resfriada para cerca de -78°C. A solução resfriada é adicionado LiHMDS (cerca de 8,75 mmols) e a mistura de reação é agitada a cerca de -78°C por cerca de 2 horas Um composto da fórmula 5 (cerca de 3,6 mmols, comercial mente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) é então adicionado a mistura de reação e a mistura de reação é agitada a cerca de -78Ό por ce rca de 2 horas A mistura de reação é então deixada aquecer a cerca de 25Ό e o solvente é removido para prover um composto da fórmula 6. O composto da fórmula 6 pode ser purificado.
[278] O composto da fórmula 6 é então reagido com um composto da fórmula 7a-e para prover o Composto Tetraidropiperidila onde X é O conforme mostrado abaixo no Esquema 2.
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Figure BRPI0412248B1_D0054
Esquema 2
Figure BRPI0412248B1_D0055
Figure BRPI0412248B1_D0056
Figure BRPI0412248B1_D0057
Figure BRPI0412248B1_D0058
7d
Pd(Ph3)4
THF, refluxo
Pd(Ph3)4
THF, refluxo
Figure BRPI0412248B1_D0059
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205/287
Figure BRPI0412248B1_D0060
[279] onde Ri, R2, R3, An, n, m, e p são definidos acima.
[280] Pd(PPh)3 (0,11 mmol) é dissolvido em THF (cerca de 50 mL) e o composto da fórmula 6 (cerca de 2,2 mmols) é adicionado a solução resultante seguido por um composto da fórmula 7a-e (cerca de 6,6 mmols como uma solução 0,5 M em THF). A mistura de reação resultante é então aquecida por cerca de 1 hora à temperatura de refluxo do solvente. A mistura de reação é deixada resfriar a cerca de 25°C e o solvente é removido para prover o Composto Tetraidropiperidila onde X é O. O Composto Tetraidropiperidila onde X é O pode ser purificado. Em uma concretização, o Composto Tetraidropiperidila onde X é O é purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel seguido por trituração com acetato de etila.
[281] Onde m = 1, uma mistura dos Compostos Tetraidropiperidila é geralmente obtida. A mistura pode ser separada através de métodos convencionais, por exemplo, cromatografia de coluna.
[282] Os compostos da fórmula 1 são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica.
[283] Isocianatos da fórmula Ar2-NCO, 2, são comercial mente disponíveis ou são preparáveis por reação de uma amina Ar2NH2 com fosgeno de acordo com métodos conhecidos (Vide, por exemplo, H. Eckert e B. Foster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26:894 (1987); H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem. Abstr. 106:4294d (1987); e L. Contarca e outros, Synthesis, 553-576 (1996). Por exemplo, uma amina
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Ar2NH2 pode ser reagida com trifosgeno de acordo com o Esquema mostrado a seguir.
T rifosgeno
Ar2-NH2 DCM r Ar2-NCO [284] Tipicamente uma solução de trifosgeno (cerca de 0,3 eq.) em DCM (cerca de 0,3M) é adicionado lentamente a uma solução agitada da amina (cerca de 1,0 eq.) em DCM (cerca de 0,3M) a cerca de cerca de 25°C. A mistura de reação é então agitada a cerca de cerca de 25°C por cerca de 10 minutos e a temperatura então elevada a cerca de 70Ό. Após agitação a cerca de 70Ό por cerca de 3 horas, a mistura de reação é resfriada para cerca de cerca de 25°C, filtrada, e o filtrado concentrado para fornecer o isocianato desejado.
[285] Os compostos da fórmula 7a-e podem ser obtidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica.
4.4.2 Métodos para Fabricação dos Compostos de Tetraidropiperidila onde X é S [286] Os Compostos Tetraidropiperidila onde X é S podem ser obtidos por métodos análogos aqueles descritos nos Esquemas 1 e 2 para prover os Compostos Tetraidropiperidila onde X é O, exceto que um isotiocianato da fórmula Ar2-NCS é usado no lugar do isocianato Ar2NCO.
[287] Onde m = 1, uma mistura dos Compostos Tetraidropiperidila é geralmente obtida. A mistura pode ser separada através de métodos convencionais, por exemplo, cromatografia de coluna.
[288] Isotiocianatos são comercial mente disponíveis ou preparados por reação de uma amina da fórmula Ar2NH2 com tiofosgeno conforme mostrado no Esquema a seguir (Vide, por exemplo, Tetrahedron Lett., 41(37):7207-7209 (2000); oug. Prep. Proced., Int., 23(6):729-734 (1991); J. Heterociclo Chem., 28(4): 1091-1097 (1991); J. Fluoríne Chem., 41(3):303-310 (1988); e Tetrahedron. Lett.,
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42(32):5414-5416 (2001).
C(S)C12
Ar-NH2 --------► R-NCS [289] Alternativamente, isotiocianatos da fórmula Ar2-NCS podem ser preparados por reação de uma amina da fórmula Ar2NH2 com dissulfeto de carbono em presença de trietilamina em THF, seguido por reação com peróxido de hidrogênio e ácido clorídrico em água conforme mostrado no Esquema abaixo (Vide, por exemplo, J. Org. Chem., 62(13):4539-4540 (1997)).
1. Et3N,THF,CS2
2. H2O2
3. HCI, água
Ar-NH2 --------► R-NCS
4.4.3 Métodos para Fabricação dos Compostos de Tetraidropiperidila onde X é N-CN [290] Os Compostos Tetraidropiperidila onde X é N-CN podem ser obtidos conforme mostrado abaixo nos Esquemas 3 e 4.
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Esquema 3
Figure BRPI0412248B1_D0061
Figure BRPI0412248B1_D0062
NH I
Ar2
HCl/ácido acético
Figure BRPI0412248B1_D0063
Figure BRPI0412248B1_D0064
Figure BRPI0412248B1_D0065
Figure BRPI0412248B1_D0066
[291] onde Ar2, R3, e m are definidos acima para os Compostos Tetraidropiperidila.
[292] Um cetal da fórmula 8 (cerca de 14 mmol) é reagido com uma amina da fórmula Ar-NH2 (cerca de 14 mmol) em um solvente orgânico aprótico (cerca de 7 mL) tal como éter dietílico, éter di-npropílico, THF, DCM, ou tolueno a uma temperatura variando de cerca de cerca de 25Ό a cerca da temperatura de refluxo do solvente para um período de cerca de 0,5 h a cerca de 24 h. O solvente é então
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209/287 removido para prover um composto da fórmula 9. Em uma concretização, o solvente orgânico aprótico é éter di-n-propílico. Em outra concretização, uma mistura de reação de éter di-n-propílico, um composto da fórmula 8 e a amina da fórmula Ar-Nhh é aquecida a uma temperatura de cerca de 70° a cerca de 80Ό. Em out ra concretização, a mistura de reação de éter di-n-propílico, um composto da fórmula 8 e a amina da fórmula Ar-Nhh é aquecida a uma temperatura de cerca de 75Ό por cerca de 12 horas.
[293] O composto da fórmula 9 é então dissolvido em THF (cerca de 20 mL). Cerca de 1 N HCI em ácido acético (cerca de 30 mL) é adicionado a solução THF do composto da fórmula 9 e a mistura resultante é aquecida à temperatura de refluxo do solvente. Tipicamente, a mistura de reação é aquecida à temperatura de refluxo do solvente por cerca de 3 horas. A mistura de reação é então resfriada e o solvente é removido para prover um resíduo que é dissolvido em DCM. A solução de DCM então é extraída com Na2CO3 aquoso, a camada aquosa e orgânica é separada e a camada aquosa é extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são então secas com MgSO4 e o solvente removido para prover um composto da fórmula 10. O composto da fórmula 10 pode ser purificado. Em uma concretização, o composto da fórmula 10 é purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel.
[294] O composto da fórmula 10 (cerca de 3,6 mmols) é então dissolvido em THF (cerca de 100 mL) e a solução resultante resfriada para cerca de -78°C. A solução resfriada é adicionado LiHMDS (cerca de 8,75 mmols) e a mistura de reação é agitada a cerca de -78°C por cerca de 2 horas. Um composto da fórmula 5 (cerca de 3,6 mmols, comercial mente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) é então adicionado a mistura de reação e a mistura de reação agitada a cerca de -78°C por cerca de 2 horas A
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210/287 mistura de reação é então deixada aquecer a cerca de 25°C e o solvente é removido para prover um composto da fórmula 11.0 composto da fórmula 11 pode ser purificado.
[295] O composto da fórmula 11 é então reagido com um composto da fórmula 7a-e conforme mostrado abaixo no Esquema 4 para prover o Composto Tetraidropiperidila onde X é N-CN.
ii + ii +
Esquema 4
Figure BRPI0412248B1_D0067
+
Figure BRPI0412248B1_D0068
ZnBr
7c
Ar2
Figure BRPI0412248B1_D0069
Figure BRPI0412248B1_D0070
ZnBr
7d
Figure BRPI0412248B1_D0071
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211/287
Figure BRPI0412248B1_D0072
[296] onde Ar2, Ri, R2, R3, n, m, e p são definidos acima para os Compostos Tetraidropiperidila.
[297] Pd(PPh)3 é dissolvido em THF (cerca de 50 mL) e o composto da fórmula 11 (cerca de 2,2 mmols) é adicionado a uma mistura resultante seguido por um composto da fórmula 7a-e (cerca de 6,6 mmols como uma solução 0,5 M em THF. A mistura de reação resultante é então aquecida por cerca de 1 hora a temperatura de refluxo do solvente. A mistura de reação é deixada resfriar a cerca de 25°C e o solvente removido para prover o Composto Tetraidropiperidila onde X é N-CN. O Composto Tetraidropiperidila onde X é N-CN pode ser purificado. Em uma concretização, o Composto Tetraidropiperidila onde X é N-CN é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel.
[296] Onde m = 1, uma mistura dos Compostos Tetraidropiperidila é geralmente obtida. A mistura pode ser separada através de métodos convencionais, por exemplo, cromatografia de coluna.
[297] O composto da fórmula 8 pode ser obtido conforme mostrado abaixo no Esquema 5.
Esquema 5
Figure BRPI0412248B1_D0073
+
Figure BRPI0412248B1_D0074
Figure BRPI0412248B1_D0075
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212/287 [298] onde R3, e m are definidos acima para os Compostos Tetraidropiperidila.
[299] Um composto da fórmula 1 é reagido com difenilcianocarbonimidato 12 (comercialmente disponível na SigmaAldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) em um solvente aprótico, tal como éter dietílico, éter di-n-propílico, THF, DCM, ou tolueno para prover o composto da fórmula 8. Em uma concretização, o solvente aprótico é DCM e a mistura de reação do composto da fórmula 1 e difenilcianocabonimidato 12 é deixado reagir a cerca de cerca de 25°C. Em outra concretização, o solvente aprótico é tolueno e a mistura de reação do composto da fórmula 1 e difenilcianocabonimidato 12 é deixado reagir a cerca de 110X3. O composto da fórmula 1 e difenilcianocabonimidato 12 é tipicamente deixado reagir por um período de cerca de meia hora a cerca de 24 horas.
[300] Os compostos da fórmula 7a-e podem ser obtidos conforme descrito acima.
Métodos para fabricação de Compostos Tetraidropiperidila onde X é NOH [301] Os Compostos Tetraidropiperidila onde X é N-OH podem ser obtidos conforme descrito no Esquema 6.
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213/287
Esquema 6
Figure BRPI0412248B1_D0076
1. Αγ-ΝΗ2
2. HCl/Ácido acético
Figure BRPI0412248B1_D0077
Figure BRPI0412248B1_D0078
Figure BRPI0412248B1_D0079
Figure BRPI0412248B1_D0080
Figure BRPI0412248B1_D0081
Pd(Ph3)4
THFjefluxo
Figure BRPI0412248B1_D0082
Figure BRPI0412248B1_D0083
I
Ar2
Figure BRPI0412248B1_D0084
Figure BRPI0412248B1_D0085
remover grupo de § proteção
Figure BRPI0412248B1_D0086
Pd(Ph3)4 (R2)p\^ .·= remover grupo de proteção
THF, refluxo 1 ^(R3)m Λ
PO-NZNH
Ár2
16b
Figure BRPI0412248B1_D0087
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214/287 +
Figure BRPI0412248B1_D0088
ZnBr
7c
Pd(Ph3)4
THF, refluxo
Figure BRPI0412248B1_D0089
remover grupo de proteção
Figure BRPI0412248B1_D0090
Figure BRPI0412248B1_D0091
+
Figure BRPI0412248B1_D0092
ZnBr
7d
THF.^flüí0
Pd(Ph3)4
16c
Figure BRPI0412248B1_D0093
remover grupo de proteção
Figure BRPI0412248B1_D0094
Figure BRPI0412248B1_D0095
Figure BRPI0412248B1_D0096
16d remover grupo de proteção
Figure BRPI0412248B1_D0097
[302] onde Ar2, Ri, R2, R3, n, m, e p são definidos acima para os
Compostos Tetraidropiperidila e P é um grupo de proteção hidroxila.
[303] O método para obtenção dos Compostos Tetraidropiperidila onde X é N-OH conforme descrito no Esquema 6 é análogo aquele descrito nos Esquemas 3 e 4 para prover os Compostos
Tetraidropiperidila onde X é N-CN exceto que um composto da fórmula é usado no lugar do composto da fórmula 9.
[304] O composto da fórmula 13 pode ser obtido conforme descrito abaixo no Esquema 7.
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215/287
Figure BRPI0412248B1_D0098
Âr2 nh2oh
Etanol, 80Ό
Esquema 7
Figure BRPI0412248B1_D0099
Figure BRPI0412248B1_D0100
I
Ãr2
Figure BRPI0412248B1_D0101
Ar2
Grupo de proteção
Figure BRPI0412248B1_D0102
Figure BRPI0412248B1_D0103
[305] onde Ar2, R3, e m são definidos acima para os Compostos Tetraidropiperidila e P é um grupo de proteção hidroxila.
[306] Um composto da fórmula 17 (cerca de 0,3 mmol) é reagido com hidroxilamina (50% em peso de água, cerca de 5,8 mmols) em cerca de 1,5 mL de etanol com agitação a uma temperatura de cerca de 80Ό por cerca de 2 horas. A mistura é então concen trada sob pressão reduzida para prover um composto da fórmula 18. O grupo hidroxila do composto da fórmula 18 é então protegido usando um grupo de proteção de hidroxila para prover o composto da fórmula 13. Qualquer grupo de proteção hidroxila conhecido pelos versados na técnica pode ser usado para proteger o grupo hidroxila no composto da fórmula 18. Grupos de proteção hidroxila apropriados e métodos para sua remoção são revelados em T.W. Greene e outros, Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 (3d ed. 1999).
[307] Onde m = 1, uma mistura dos Compostos Tetraidropiperidila
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216/287 é geralmente obtida. A mistura pode ser separada através de métodos convencionais, por exemplo, cromatografia de coluna.
[308] O composto da fórmula 17 pode ser obtido conforme mostrado abaixo no Esquema 8.
Esquema 8
Figure BRPI0412248B1_D0104
Acetato de trietilamina etila ch3i
Figure BRPI0412248B1_D0105
Ar2 [309] onde Ar2, R3, e m are definidos acima para os Compostos Tetraidropiperidila.
[310] Uma solução de um composto da fórmula 19 (cerca de 0,6 mmol), obtida conforme descrito acima na seção 4.4.2, em DCM é reagida com iodometano (cerca de 0,9 mmol) em cerca de 3 mL de tetraidrofurano com agitação a cerca de 25Ό por cerca de 12 horas. Iodometano em excesso é removido de uma mistura usando pressão reduzida. Uma solução de trietilamina (cerca de 1,74 mmol) em cerca de 2,5 mL de acetato de etila é então adicionada a uma mistura e a mistura é deixada agitar por cerca de 2 horas. A mistura é então concentrada sob pressão reduzida para prover o composto da fórmula 17 que pode então ser purificado. Em uma concretização, o composto da fórmula 17 é purificado usando cromatografia de coluna ou recristalização.
4.4.5 MÉTODOS PARA FABRICAÇÃO DE COMPOSTOS DE TETRAIDROPIPERIDILA ONDE X É N-OR10 [311] Os Compostos Tetraidropiperidila onde X é N-OR10 podem ser obtidos por reação do Composto Tetraidropiperidila onde X é N-OH, obtido conforme descrito acima no Esquema 6, com X-(Ci-C4)alquila,
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217/287 onde X é -I, -Br, -Cl ou -F, em presença de cerca de 3 eq. de trietilamina em THF, com agitação, a cerca de 25“C por cerca de 12 horas ou a cerca de 50°C por cerca de 3 horas. O solvente é então removido de uma mistura de reação sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo é então purificado usando cromatografia de coluna de sílicagel eluído com um gradiente de eluição de 100:0 hexano:acetato de etila para 25:75 hexano:acetato de etila para prover os Compostos Tetraidropiperidila onde X é N-OR10. Em uma concretização, X é -I ou Br.
[312] Onde m = 1, uma mistura dos Compostos Tetraidropiperidila é geralmente obtida. A mistura pode ser separada através de métodos convencionais, por exemplo, cromatografia de coluna.
[313] Determinados Compostos Tetraidropiperidila podem ter centros assimétricos e portanto existirem em formas enantioméricas e diastereoméricas diferentes. Um Composto Tetraidropiperidila pode estar na forma de um isômero óptico ou diastereômero. Conseqüentemente, a invenção engloba Compostos Tetraidropiperidila e seus usos conforme descrito aqui, na forma de seus isômeros ópticos, diastereoisômeros e misturas dos mesmos, incluindo uma mistura racêmica. Os isômeros ópticos dos Compostos Tetraidropiperidila podem ser obtidos por técnicas conhecidas, tais como, cromatografia quiral ou formação de sais diastereoméricos de um ácido opticamente ativo ou base.
[314] Além disso, um ou mais átomos de hidrogênio, carbono ou outros átomos de um Composto Tetraidropiperidila podem ser substituídos por um isótopo do átomo de hidrogênio, carbono ou outros átomos. Tais compostos, que são englobados pela presente invenção, são úteis como ferramentas de pesquisa e diagnóstico nos estudos farmacocinéticos do mebabolismo e em ensaios de ligação.
4.5. USOS TERAPÊUTICOS DOS COMPOSTOS
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TETRAIDROPIPERIDILA [315] De acordo com a invenção, os Compostos Tetraidropiperidila são administrados a um animal que precise de tratamento ou prevenção de uma Condição.
[316] Em uma concretização, uma quantidade eficaz do Composto Tetraidropiperidila pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição que pode ser tratável ou prevenida por inibição de VR1. Exemplos de condições que podem ser tratadas ou prevenidas por inibição de VR1 incluem, porém não são limitados a dor, Ul, uma úlcera, IBD, e IBS.
[317] Em outra concretização, uma quantidade eficaz do Composto Tetraidropiperidila pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição que pode ser tratada ou prevenida por inibição de mGluR5. Exemplos de condições que podem ser tratadas ou prevenidas por inibição de mGluR5 incluem, porém não são limitadas a, dor, um distúrbio de abstinência, doença de Parkinson, parkinsonismo ansiedade, uma condição prurítica, e psicose.
[318] Em outra concretização, uma quantidade eficaz do Composto Tetraidropiperidila pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição que pode ser tratada ou prevenida por inibição de mGluRI. Exemplos de condições que podem ser tratadas ou prevenidas por inibição mGluRI incluem, porém não estão limitadas a dor, Ul, um distúrbio de dependência, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular, um ataque, uma condição prurítica, psicose, um distúrbio cognitivo, um déficit de memória, função cerebral restrita, coréia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vômito, discinésia e depressão.
[319] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir dor aguda ou crônica. Exemplos de dor que pode ser tratada ou prevenida usando os Compostos Tetraidropiperidila incluem,
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219/287 porém não estão limitados a dor do câncer, dor de labor, dor de infarto do miocárdio, dor pancreática, dor de cólica, dor pós operativa, dor de cabeça, dor muscular, dor de artrite e dor associada à doença periodontal, incluindo gengivite e periodontite.
[320] Os Compostos Tetraidropiperidila podem também ser usados para tratar ou prevenir dor associada à inflamação do tecido do corpo que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistêmica. For exemplo, os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir dor associada a doenças inflamatórias, incluindo, porém não limitado a: rejeição de transplante de órgão; lesão de reoxigenação resultante de transplante de órgão (vide Grupp e outros, J. Mol, Cell Cardiol. 31.:297-303 (1999)) incluindo, porém não limitado a transplante do coração, pulmão, fígado ou rins; doenças inflamatórias crônicas das juntas, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças dos ossos associadas à reabsorção óssea aumentada; doença do intestino inflamado, tais como, ielite, colite ulcerativa, síndrome de Barrrett e doença de Crohn; doença do pulmão inflamado, tais como, asma, síndrome de dificuldade de respiração em adultos e doença obstrutiva crônica das vias aéreas; doenças inflamatórias dos olhos, incluindo distrofia corneal, tracoma, oncocerciase, uveíte, oftalmite simpática e endoftalmite; doença inflamatória crônica da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; leprose; doença do fígado inflamado, incluindo complicações urêmicas, glomerulonefrite e nefrose; doença da pele inflamada, incluindo esclerodermatite, psoríase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças de desmielinização crônica do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada a AIDS e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose amiotrófica lateral e encefalite viral ou autoimune;
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220/287 doenças auto-imunes, incluindo diabetes melito do tipo I e II; complicações diabéticas, incluindo porém não limitado a catarata diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tal como microaluminuria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, gangrena dos pés, doença arterial aterosclerótica coronária, doença arterial periférica, coma hiperglicêmico não cetótico-hiperosmolar, úlceras nos pés, problemas das juntas e uma complicação da pela ou da membrana mucosa (tal como, uma infecção, uma mancha fina, uma infecção por cândida ou diabeticorum necrobiosis lipoidica); vasculite imune-complexa, e lúpus sistêmico eritematoso (SLE); doenças inflamatórias do coração, tais como, cardiomiopatia; doença isquêmica do coração, hipercolesterolemia e arteriosclerose, bem como várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórios significativos, incluindo préeclampsia, falência renal crônica, trauma cerebral e da spinal cord e câncer. Os Compostos Tetraidropiperidila podem também ser usados para inibir, tratar ou prevenir dor associada com doença inflamatória que pode ser, por exemplo, uma inflamação sistêmica do corpo, exemplificada por choque gram-positivo ou gram-negativo, choque hemorrágico ou anafilático ou choque induzido por quimioterapia de câncer em resposta às citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado às citocinas pró-inflamatórias. Tal choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterapêutico que é administrado como um tratamento para câncer.
[321] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir UI. Exemplos de UI que pode ser tratada ou prevenida usando os Compostos Tetraidropiperidila incluem, porém não são limitados à, incontinência de urgência, incontinência de estresse, incontinência de fluxo constante, incontinência neurogênica, e incontinência total.
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221/287 [322] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir uma úlcera. Exemplos de úlceras que podem ser tratadas ou prevenidas usando os Compostos Tetraidropiperidila incluem, porém não são limitados à, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera marginal e úlcera esofageana ou úlcera por tensão.
[323] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir IBD, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa.
[324] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir IBS. Exemplos de IBS que pode ser tratada ou prevenida usando os Compostos Tetraidropiperidila incluem, porém não são limitados a, IBS do tipo espástico-cólon e IBS de constipaçãopredominante.
[325] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir um distúrbio additive incluindo, porém não limitado a, distúrbio eating, distúbio impulso-controle, distúrbio relacionado ao álcool, distúrbio relacionado à nicotina e distúrbio relacionado à anfetamina, distúrbio relacionado a canábis, distúrbio relacionado à cocaína, um distúrbio relacionado a alucinógeno, distúrbios relacionados aos inalantes e um distúrbio relacionado a opióide, todos os quais são subclassificados conforme listado abaixo.
[326] Distúrbios de alimentação incluem, porém não estão limitados à bulimia nervosa, tipo de não purga; bulimina nervosa do tipo de purga; anorexia e distúrbio de alimentação de outra forma não especificado (NOS).
[327] Distúrbios de controle de impulso incluem, porém não estão limitados ao distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piromania, gambling patológico, tricotilomania e distúrbio de controle de impulso de outra forma não especificado (NOS).
[328] Distúrbios relacionados ao álcool incluem, porém não são limitados ao distúrbio psicótico induzido por álcool com delírios, abuso
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222/287 do álcool, intoxicação por álcool, abstinência de álcool, delírio por intoxicação com álcool, delírio por abstinência de álcool, demência persistente induzida por álcool, distúrbio psicótico induzido por álcool com alucinações, distúrbio de humor induzido por álcool, distúrbio de ansiedade induzido por álcool, disfunção sexual induzida por álcool, distúrbio do sono induzido por álcool e distúrbio relacionado ao álcool de outra forma não especificado (NOS).
[329] Distúrbios relacionados à nicotina incluem, porém não são limitados à dependência de nicotina, abstinência de nicotina e distúrbio relacionado à nicotina, de outra forma não especificado (NOS).
[330] Distúrbios relacionados à anfetamina incluem, porém não são limitados à dependência de anfetamina, abuso de anfetamina, intoxicação por anfetamina, abstinência de anfetamina, delírio de intoxicação por anfetamina, distúrbio psicótico induzido por anfetamina com delírios, distúrbios psicóticos induzidos por anfetamina com alucinações, distúrbio de humor induzido por anfetamina, distúrbio de ansiedade induzido por anfetamina, disfunção sexual induzida por anfetamina, distúribo do sono induzido por anfetamina e distúrbio relacionado à anfetamina de outra forma não especificado (NOS).
[331] Distúrbios relacionados a canábis incluem, porém não são limitados à dependência de canábis, abuso de canábis, intoxicação por canabis, delírio por intoxicação com canabis, distúrbio psicótico induzido por canabis com delírios, distúrbio psicótico induzido por canábis com alucinações, distúrbio de ansiedade induzido por canábis e distúrbio relacionado a canábis de outra forma não especificado (NOS).
[332] Distúrbios relacionados à cocaína incluem, porém não são limitados à dependência de cocaína, abuso de cocaína, intoxicação por cocaína, abstinência de cocaína, delírio por intoxicação com cocaína, distúrbio psicótico induzido por cocaína com delírios, distúrbios psicóticos induzidos por cocaína com alucinações, distúrbio de humor
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223/287 induzido por cocaína, distúrbio de ansiedade induzido po cocaína, disfunção sexual induzida por cocaína, distúrbio do sono induzido por cocaína e distúrbio relacionado a cocaína de outra forma não especificado (NOS).
[333] Distúrbios relacionados aos alucinógenos incluem, porém não são limitados à dependência de alucinógeno, abuso de alucinógeno, intoxicação por alucinógeno, abstinência de alucinógeno, delírio por intoxicação com aluginógeno, distúrbio de percepção persistente causado por alucinógeno (Flashbacks), distúrbio psicótico induzido por alucinógeno com delírios, distúrbios psicóticos induzidos por alucinógeno com alucinações, distúrbio de humor induzido por alucinógeno, distúrbio de ansiedade induzido por alucinógeno, disfunção sexual induzida por alucinógeno, distúrbio do sono induzido por alucinógeno, distúrbio relacionado ao alucinógeno de outra forma não especificado (NOS).
[334] Distúrbios relacionados aos inalantes incluem, porém não são limitados à dependência de inalante, abuso de inalante, intoxicação por inalante, delírio por intoxicação com inalante, distúrbio psicótico induzido por inalante com delírios, distúrbio psicótico induzido por inalante com alucinações, distúrbio de ansiedade induzido por inalante e distúrbio relacionado a inalante de outra forma não especificado (NOS).
[335] Distúrbios relacionados aos opióides incluem, porém não são limitados à dependência de opióide, abuso de opióides, abstinência de opióides, intoxicação por opóide, delírio por intoxicação com opióide, distúrbio psicótico induzido por opióides com delírios, distúrbio psicótico induzido por opióide com alucinações, distúrbio de ansiedade induzido por opióides e distúrbio relacionado a opióide de outra forma não especificado (NOS).
[336] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para
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224/287 tratar ou prevenir doença de Parkinson e parkinsonismo e os sintomas associados a doença de Parkinson e parkinsonism incluindo, porém não limitado à bradicinesia, rigidez muscular, tremor em repouso e declínio do equilíbrio postural.
[337] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir ansiedade generalizada ou ansiedade grave e os sintomas associados a ansiedade, incluindo porém não limitado a, impaciência; tensão; taquicardia; dispnéia; depressão, incluindo depressão neurótica crônica; distúrbio do pânico, agorafobia e outras fobias específicas; distúrbios de alimentação e distúrbios de personalidade.
[338] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir epilepsia, incluindo porém não limitado a, epilepsia parcial; epilepsia generalizada e sintomas associados a epilepsia, incluindo porém não limitado a ataques parciais simples ataques, jacksonian, ataques parciais coplexos (psicomotor), ataques convulsivos (ataques grand mal ou tônico-clônico), ataque petit mal (ausência), e estado epilético.
[339] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir acidentes vasculares incluindo, porém não limitado a, acidentes vasculares isquêmicos e acidentes vasculares hemorrágicos.
[340] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir um ataque incluindo, porém não limitado aos espasmos infantis, ataque febril e ataque epilético.
[341] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir uma condição prurítica incluindo, porém não limitado a, prurito causado por pele seca, sarnas, dermatite, herpetiformis, dermatite atópica, pruritus vulvae et ani, miliaria, picadas de inseto, pediculose, dermatite por contato, reações aos medicamentos, urticária, erupções por urticária de gravidez, psoríase, líquen plano, líquen
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225/287 crônico, dermatite esfoliativa, foliculite, penfigóide bolhoso ou dermatite por fibra de vidro.
[342] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir psicose incluindo, porém não limitado à esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranóide, esquizofrenia hebefrênica ou desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia não diferenciada, esquizofrenia de subtipo negativa ou déficit e esquizofrenia de não déficit; um distúrbio de delírio incluindo distúrbio de delírio do subtipo erotomânico, distúrbio de desilusão do subtipo grandiose, distúrbio de desilusão do subtipo jealous, distúrbio de desilusão do subtipo persecutório e distúrbio de delírio do subtipo somático e psicose breve.
[343] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir o distúrbio cognitivo incluindo, porém não limitado a, delírio e demência, tais como, demência de múltiplos infartos, dementia pugilística, demência causada por AIDS, e demência causada por doença de Alzheimer.
[344] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir uma deficiência de memória incluindo, porém não limitado a, aminésia dissociativa e fuga dissociativa.
[345] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir função cerebral restrita incluindo, porém não limitado aquela causada por cirurgia ou transplante de órgão, fornecimento restrito de sangue ao cérebro, lesão a coluna espinhal, lesão na cabeça, hipoxia, parada cardíaca ou hipoglicemia.
[346] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir coréia de Huntington.
[347] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir ALS.
[348] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para
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226/287 tratar ou prevenir retinopatia incluindo, porém não limitado à, retinopatia arteriosclerótica, retinopatia arteriosclertótica diabética, retinopatia hipertensiva, retinopatia não proliferativa e retinopatia proliferativa.
[349] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir um espasmo muscular.
[350] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir a enxaqueca.
[351] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir vômitos incluindo, porém não limitado ao vômito por náusea, vômito seco e regurgitação.
[352] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir discinésia incluindo, porém não limitado à discinésia tardia e discinésia biliar.
[353] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser usados para tratar ou prevenir depressão incluindo, porém não limitado à depressão maior e distúrbio bipolar.
[354] Os depositantes acreditam que os Compostos Tetraidropiperidila são antagonistas para VR1.
[355] A invenção também se refere aos métodos para inibir a função de VIR1 em uma célula compreendendo contato de uma célula capaz de expressar VR1 com uma quantidade eficaz do Composto Tetraidropiperidila. Esse método pode ser usado in vitro, por exemplo, como um ensaio para selecionar células que expressam VR1 e, conseqüentemente, são úteis como parte de um ensaio para selecionar compostos úteis para tratar ou prevenir dor, UI e úlcera, IBD ou IBS. O método é também útil para inibir a função de VR1 em uma célula in vivo, em um animal, em um ser humano em uma concretização, por contato de uma célula, em um animal, com uma quantidade eficaz do Composto Tetraidropiperidila. Em uma concretização, o método é útil para tratar ou prevenir dor em um animal. Em outra concretização, o método é útil
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227/287 para tratar ou prevenir UI em um animal. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir úlcera em um animal. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir IBD em um animal. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir IBS em um animal.
[356] Exemplos de tecido compreendendo células capazes de expressar VR1 incluem, porém não são limitados aos tecidos neuronais, cerebrais, dos rins, urotélio e bexiga. Os métodos para ensaio das células que expressão VR1 são conhecidos na técnica.
[357] Os depositantes acreditam que os Compostos Tetraidropiperidila são antagonistas de mGluR5.
[358] A invenção também se refere aos processos para inibir a função de mGluR5 em uma célula compreendendo contato de uma célula capaz de expressar mGluR5 com uma quantidade de um Composto Tetraidropiperidila, eficaz para inibir a função de mGluR5 na célula. Esse método pode ser usado in vitro, por exemplo, como um ensaio para selecionar células que expressam mGluR5 e, conseqüentemente, são úteis como parte de um ensaio para selecionar compostos úteis para tratar ou prevenir dor, um distúrbio de abstinência, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma condição prurítica ou psicose. O método é também útil para inibir a função de mGluR5 em uma célula in vivo, em um animal, um ser humano em uma concretização, por contato da célula em um animal, com uma quantidade de um Composto Tetraidropiperidila eficaz para inibir a função de mGluR5 na célula. Em uma concretização, o método é útil para tratar ou prevenir dor em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir um distúrbio de abstinência em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir doença de Parkinson em um animal que precise do mesmo. Em outra
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228/287 concretização, o método é útil para tratar ou prevenir parkinsonismo em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir ansiedade em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir uma condição prurítica em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir psicose em um animal que precise do mesmo.
[359] Exemplos de células capazes de expressar mGluR5 são células neuronais e gliais do sistema nervoso central, especificamente do cérebro, especialmente no accumbens do núcleo. Os métodos para ensaiar as células que expressam mGluR5 são conhecidos na técnica.
[360] Os depositantes acreditam que os Compostos Tetraidropiperidila são antagonistas para mGluRI.
[361] A invenção também se refere aos métodos para inibir a função de mGluRI em uma célula compreendendo contato da célula capaz de expressar mGluRI com uma quantidade de um Composto Tetraidropiperidila, eficaz para inibir a função de mGluRI na célula. Esse método pode ser usado in vitro, por exemplo, como um ensaio para selecionar as células que expressam mGluRI e consequentemente, são úteis como parte de um ensaio para selecionar compostos úteis para tratar ou prevenir dor, UI, um distúrbio de abstinência, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular, ataque, uma condição prurítica, psicose, um distúrbio cognitivo, um déficit de memória, uma função cerebral restrita, coréia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, espasmo muscular, enxaqueca, vômito, discinésia ou depressão. O método é também útil para inibir função de mGluRI em uma célula in vivo, em um animal, um ser humano em uma concretização, por contato da célula, em um animal, com uma quantidade de um Composto Tetraidropiperidila eficaz para inibir função de mGluRI na célula. Em uma concretização, o
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229/287 método é útil para tratar ou prevenir dor em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir Ul em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir um distúrbio de abstinência em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir doença de Parkinson em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir parkinsonismo em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir ansiedade em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir epilepsia em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir acidente vascular em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir um ataque em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir uma condição prurítica em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir psicose em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir um distúrbio cognitivo em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir um déficit de memória em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir função cerebral restrita em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir coréia de Huntington em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir ALS em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir demência em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir retinopatia em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o
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230/287 método é útil para tratar ou prevenir um espasmo muscular em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir a enxaqueca em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir vômito em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir discinésia em um animal que precise do mesmo. Em outra concretização, o método é útil para tratar ou prevenir depressão em um animal que precise do mesmo.
[362] Exemplos de células capazes de expressar mGluRI incluem, porém não são limitados as células de neurônio Purkinje cerebelares, corpos celulares Purkinje (punctato), células da(s) espinha(s) do cerebelo; neurônios e células neurofilas dos glomerulos do bulbo olfatório; células da camada superficial do córtex cerebral; células do hipocambo; células do tálamo; células coliculo superiores e células de núcleos trigeminais espinhais. Os métodos para ensaiar as células que expressam mGluRI são conhecidos na técnica.
4.6 ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA/PROFILÃTICA E COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO [363] Devido à sua atividade, os Compostos Tetraidropiperidila são vantajosamente úteis na medicina veterinária e humana. Conforme descrito acima, os Compostos Tetraidopiperidila são úteis para tratar ou prevenir uma condição em um animal que precise do mesmo.
[364] Quando administrados a um animal, os Compostos Tetraidropiperidila são administrados como um componente de uma composição que compreende um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As presentes composições, que compreendem um Composto Tetraidropiperidila podem ser administradas oralmente. Os Compostos Tetraidropiperidila da invenção podem também ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção do bolo, por absorção
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231/287 através do epitélio ou revestimentos mucocutâneos (por exemplo, oral, retal, mucosa intestinal, etc.) e podem ser administrados com outro agente terapeuticamente ativo. A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de distribuição são conhecidos, por exemplo, encapsulamento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc. e podem ser usados para administrar o Composto Tetraidropiperidila.
[365] Os métodos de administração incluem, porém não são limitados a intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutâneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, retal, por inalação ou tópica, especificamente aos ouvidos, nariz, olhos ou pele. O modo de administração é deixado a critério do médico. Na maioria dos casos, a administração resultará na liberação de dos Compostos Tetraidropiperidila na corrente sangüínea.
[366] Nas concretizações específicas, é desejável administrar os Compostos Tetraidropiperidila localmente. Isso pode ser obtido, por exemplo e não como limitação, por infusão local durante a cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com uma atadura para ferida após cirurgia, por injeção, por meio de cateter, por meio de um supositório ou enema, ou por meio de um implante, o implante sendo de material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como, membranas sialásticas ou fibras.
[367] Em determinadas concretizações, pode ser desejável introduzir os Compostos de Tetraidropiperidila no sistema nervoso central ou trato intestinal por qualquer via apropriada, incluindo injeção intraventricular, intratecal e epidural e enema. Injeção intraventricular, intratecal pode ser facilitada por um cateter intraventricular, pr exemplo, anexado a um reservatório, tal como, um reservatório Ommaya.
[368] A administração pulmonar também pode ser empregada, por exemplo, por uso de um inalador ou nebulizador e formulação com um
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232/287 agente aerossol ou via perfusão em um tensoativo pulmonar sintético ou fluorcarbono. Em determinadas concretizações, os Compostos Tetraidropiperidila podem se formulados como supositórios, com ligantes tradicionais e excipientes, tais como, glicerídeos.
[369] Em outra concretização, os Compostos Tetraidropiperidila podem ser liberados em uma vesícula, especificamente um lipossoma (vide Langer, Science 249:1527-1533 (1990) e Treat e outros, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989)).
[370] Ainda em outra concretização, os Compostos Tetraidropiperidila podem ser distribuídos em um sistema de liberação controlada ou sistema de liberação prolongada (vide, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada ou prolongada discutidos na revisão por Langer, Science 249:1527-1533 (1990) podem ser usados. Em uma concretização, uma bomba pode ser usada (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald e outros, Surgerv 88:507 (1980); e Saudek e outros, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Em outra concretização, materiais poliméricos podem ser usados (vide Medicai Applications of Controlled Release (Langer e Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen e Bali eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy e outros, Science 228:190 (1985); During e outros, Ann. Neurol. 25:351 (1989); e Howard e outros, J. Neurosurg. 71.:105 (1989)). Ainda em outra concretização, um sistema de liberação controlada ou prolongada pode ser colocado em proximidade ao alvo dos Compostos Tetraidropiperidila, por exemplo, coluna espinhal, cérebro ou trato gastrointestinal, requerendo assim apenas uma fração da dose sistêmica.
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233/287 [371] As presentes composições podem compreender, opcionalmente, uma quantidade apropriada de um excipiente farmaceuticamente aceitável, de modo a prover a forma para administração apropriada ao animal.
[372] Tais excipientes farmacêuticos podem ser líquidos, tais como, água e óleos, incluindo aqueles originários de petróleo, animais, vegetais ou sintéticos, tais como, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. Os excipientes farmacêuticos podem ser salmoura, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, silica coloidal, uréia e semelhantes. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Em uma concretização, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são estéreis quando administrados a um animal. A água é um excipiente especificamente útil quando o Composto de Tetraidropiperidila é administrado intravenosamente. As soluções salinas e soluções de dextrose aquosa e glicerol podem também ser empregadas como excipientes líquidos, especificamente para soluções injetáveis. Excipientes farmacêuticos apropriados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica-gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e semelhantes. As presentes composições, caso desejado, podem também conter quantidades menores de agentes umectantes ou emulsionantes ou agentes de tamponamento de pH.
[373] As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, comprimidos, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, aspersões, suspensões ou qualquer outra forma apropriada para uso. Em uma concretização, a composição está na forma de uma cápsula (vide, por exemplo, Patente
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US número 5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos apropriados são descritos em RemingtoiTs Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995), incorporado aqui como referência.
[374] Em uma concretização, os Compostos Tetraidropiperidila são formulados de acordo com os procedimentos de rotina como uma composição adaptada para administração oral aos seres humanos. As composições para liberação oral podem estar na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições administradas oralmente podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, tais como, frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como, hortelã, óleo de gualtéria ou cereja; agentes corantes e agentes conservantes para prover uma preparação farmaceuticamente palatável. Além disso, quando na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal, pelo que, provendo uma ação prolongada por um período estendido de tempo. Membranas seletivamente permeáveis circundando um composto de acionamento osmoticamente ativo são também apropriadas para composições administradas oralmente. Nessas últimas plataformas, o fluido do ambiente circundando a cápsula é embebido pelo composto de acionamento, que intumesce para deslocar o agente ou composição de agente através da abertura. Essas plataformas de distribuição podem prover um perfil de distribuição de ordem essencialmente zero quando oposto aos perfis pontiagudos das formulações de liberação imediata. Um material de retardo de tempo, tal como, monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol pode também ser usado. As composições orais podem incluir excipientes padrão tais como, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose e
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235/287 carbonato de magnésio. Em uma concretização, os excipientes são de classificação farmacêutica.
[375] Em outra concretização, os Compostos Tetraidropiperidila podem ser formulados para administração intravenosa. Tipicamente, as composições para administração intravenosa compreendem tampão aquoso isotônico, estéril. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem incluir, opcionalmente, um anestésico local, tal como, lidocaína para diminuir a dor no sítio da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos tanto separadamente quanto em mistura na forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado isento de água em um recipiente vedado hermeticamente, tal como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Quando os Compostos Tetraidropiperidila devem ser administrados por infusão, eles podem ser dispensados, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água ou salmoura de classificação farmacêutica estéril. Quando os Compostos Tetraidropiperidila são administrados por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou salmoura pode ser provida, de modo que os ingredientes podem ser misturados para administração.
[376] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser administrados por meio de liberação controlada ou liberação prolongada ou por dispositivos de distribuição que são conhecidos dos versados da técnica comum. Exemplos incluem, porém não são limitados àqueles descritos nas Patentes US números 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566, cada uma das quais é incorporada aqui como referência. Tais formas de dosagem podem ser usadas para prover liberação controlada ou liberação prolongada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose,
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236/287 outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de múltiplas camadas, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação das mesmas para prover o perfil de liberação desejado em proporções variadas. Formulações de liberação controlada ou prolongada conhecidas dos versados na técnica, incluindo aquelas descritas aqui, podem ser prontamente selecionadas para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção assim engloba formas de dosagem unitária simples apropriadas para administração oral, tais como, porém não limitadas aos comprimidos, cápsulas, cápsulas em gel e caplets que são adaptados para liberação controlada ou prolongada.
[377] Composições farmacêuticas de liberação controlada ou prolongada podem ter um objetivo comum de aperfeiçoar a terapia medicamentosa em relação aquela obtida por suas contrapartes não controladas ou não prolongadas. Em uma concretização, uma composição de liberação controlada ou prolongada compreende uma quantidade mínima de um Composto Tetraidropiperidila para curar ou controlar a condição em um período de tempo mínimo. Vantagens das composições de liberação controlada ou prolongada incluem atividade estendida do medicamento, freqüência de dosagem reduzida e aquiescência aumentada do paciente. Além disso, as composições de liberação controlada ou prolongada podem afetar favoravelmente o tempo de início de ação ou outras características, tais como, níveis do sangue do Composto Tetraidropiperidila e assim reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
[378] As composições de liberação controlada ou prolongada podem liberar, inicialmente, uma quantidade de um Composto Tetraidropiperidila que produz prontamente o efeito prolifático ou terapêutico desejado e libera gradual e continuamente outras quantidades do Composto Tetraidropiperidila para manter esse nível de
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237/287 efeito terapêutico ou profilático em relação a um período de tempo estendido. Para manter um nível constante do Composto Tetraidropiperidila no corpo, o Composto Tretraidopiperidila pode ser liberado da forma de dosagem em uma razão que substituirá a quantidade de Composto Tetraidropiperidila sendo metabolizada e excretada do corpo. A liberação controlada ou prolongada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, porém não limitado às alterações no pH, alterações na temperatura, concentração ou disponibilidade das enzimas, concentração ou disponibilidade da água ou outras condições fisiológicas ou compostos.
[379] A quantidade do Composto Tetraidropiperidila que é eficaz no tratamento ou prevenção de uma condição pode ser determinada por técnicas clínicas padrão. Além disso, nos ensaios in vitro e in vivo pode ser empregada opcionalmente para ajudar a identificar faixas ótimas de dosagem. A dosagem precisa a ser empregada também dependerá da rota de administração e da gravidade da Condição e pode ser decidida de acordo com o julgamento do médico e/ou cada circunstância do animal. Quantidades de dosagem eficazes apropriadas, contudo, variam de cerca de 0,01 mg/kg de peso corpóreo a cerca de 2.500 mg/kg de peso corpóreo, embora elas sejam tipicamente de cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo ou menos. Em uma concretização, a quantidade de dosagem eficaz varia de cerca de 0,01 mg/kg de peso corpóreo a cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo do Composto Tetraidropiperidila, em outra concretização, cerca de 0,02 mg/kg de peso corpóreo a cerca de 50 mg/kg de peso corpóreo, e em outra concretização, cerca de 0,025 mg/kg de peso corpóreo para cerca de 20 mg/kg de peso corpóreo. Em uma concretização, uma quantidade eficaz é administrada a cada 24 horas até a Condição ser exterminada. Em outra concretização, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada a cada 12 horas até a Condição ser exterminada. Em outra
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238/287 concretização, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada a cada 6 horas, até a Condição ser exterminada. Em outra concretização, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada a cada 4 horas, até a Condição ser exterminada. As quantidades de dosagem eficazes descritas aqui se referem as quantidades administradas; isto é, se mais de um Composto Tetraidropiperidila for administrado, as quantidades de dosagem eficazes correspondendo à quantidade total administrada.
[380] Quando uma célula capaz de expressar VR1, mGluR5 ou mGluRI é contatada com um Composto Tetraidropiperidila in vitro, a quantidade eficaz para inibir a função do receptor VR1, mGluR5 ou mGluRI em uma célula tipicamente variará de cerca de 0,01 pg/L a cerca de 5 mg/L, em uma concretização, cerca de 0,01 pg/L a cerca de
2,5 mg/L, em outra concretização, cerca de 0,01 pg/L a cerca de 0,5 mg/L, e em outra concretização, cerca de 0,01 pg/L a cerca de 0,25 mg/L de uma solução ou suspensão de um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente. Em uma concretização, o volume da solução ou suspensão compreendendo o Composto Tetraidropiperidila é cerca de 0,01 pL a cerca de 1 mL. Em outra concretização, o volume da solução ou suspensão é de cerca de 200 pL.
[381] Quando uma célula capaz de expressar VR1, mGluR5 ou mGluRI é contatada com um Composto Tetraidropiperidila in vivo, a quantidade eficaz para inibir a função do receptor VR1, mGluR5 ou mGluRI em uma célula tipicamente variará de cerca de 0,01 pg/L para cerca de 5 mg/L, em uma concretização, cerca de 0,01 pg/L do peso corpóreo a cerca de 2.500 mg/kg de peso corpóreo, embora tipicamente varie de cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo ou menos. Em uma concretização, a quantidade de dosagem eficaz varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo de um Composto Tetraidropiperidila, em outra concretização, cerca de 0,020 mg/kg de peso corpóreo a cerca de 50 mg/kg de peso corpóreo e em outra
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239/287 concretização, cerca de 0,025 mg/kg de peso corpóreo a cerca de 20 mg/kg de peso corpóreo. Em uma concretização, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada a cada 24 horas. Em outra concretização, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada a cada 12 horas. Em outra concretização, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada a cada 8 horas. Em outra concretização, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada a cada 6 horas. Em outra concretização, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada a cada 4 horas.
[382] Os Compostos Tetraidropiperidila podem ser ensaiados in vitro ou in vivo para a atividade terapêutica ou profilática desejada antes do uso em seres humanos. Sistemas modelo de animais podem ser usados para demonstrar segurança e eficácia.
[383] Os presentes métodos para tratamento ou prevenção de uma Condição em um animal que necessite dos mesmos podem adicionalmente compreender administração ao animal que recebe um Composto Tetraidropiperidila de outro agente terapêutico. Em uma concretização, o outro agente terapêutico é administrado em uma quantidade eficaz.
[384] Os presentes métodos para inibir a função de VR1 em uma célula capaz de expressar VR1 podem compreender, adicionalmente, contato da célula com uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico.
[385] Os presentes métodos para inibir a função de mGluR5 em uma célula capaz de expressar mGluR5 podem compreender, adicionalmente, contato da célula com uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico.
[386] Os presentes métodos para inibir a função de mGluRI em uma célula capaz de expressar mGluRI podem compreender, adicionalmente, contato da célula com uma quantidade eficaz de outro
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240/287 agente terapêutico.
[387] Quantidades eficazes de outros agentes terapêuticos são conhecidas dos versados na técnica. Contudo, encontra-se dentro da visão do versado determinar as outras faixas de quantidade eficaz ótima do agente terapêutico. Em uma concretização da invenção, onde outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade eficaz do Composto Tetraidropiperidila sendo inferior aquela quantidade onde o outro agente terapêutico não é administrado. Nesse caso, sem estar ligado à teoria, acredita-se que os Compostos Tetraidropiperidila e o outro agente teparêutico atuam sinergisticamente para tratar ou prevenir uma Condição.
[388] O outro agente terapêutico pode ser, porém não esta limiado ao agonista opióide, um analgésico não opióide, um agente antiinflamatório não esteroidal, um agente antienxaqueca, um inibidor de Cox-ll, um antiemético, um bloqueador β-adrenérgico, um anticonvulsivo, um antidepressivo, um bloqueador de canal Ca2+, um agente anticâncer, um agente para tratamento ou prevenção de Ul, um agente para prevenção ou tratamento de úlcera, um agente para tratamento ou prevenção de IBD, um agente para tratar ou prevenir IBS, um agente para tratar distúrbio addictive, um agente para tratar doença de Parkinson e parkinsonismo, um agente para tratar ansiedade, um agente para tratar epilepsia, um agente para tratar acidente vascular, um agente para tratar ataque, um agente para tratar condição prurítica, um agente para tratar psicose, um agente para tratar coréia de Huntington, um agente para tratar ALS, um agente para tratar distúrbio cognitivo, um agente para tratar enxaqueca, um agente para tratar vômito, um agente para tratar discinésia ou um agente para tratar depressão e misturas dos mesmos.
[389] Exemplos de agonistas opióides úteis incluem, porém não estão limitados a anfetanil, allilprodina, alfaprodina, anileridina,
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241/287 benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazena, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, diidrocodeina, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanil, heroina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e misturas dos mesmos.
[390] Em determinadas concretizações, o agonista opióide é selecionado de codeina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, diidrocodeina, diidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e misturas dos mesmos. [391 ] Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agenes antiinflamatórios não esteroidais, tais como, aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxen, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido bucloxíco, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido rnefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, e sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos. Outros analgésicos não opióides apropriados incluem as classes químicas de
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242/287 analgésicos, não limitantes, de medicamentos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios não esteroidais: derivados de ácido salicíclico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisalicilato de magnésio colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol, incluindo acetaminofeno e fenacetina; ácidos acéticos indol e indeno, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos acéticos heteroarila, incluindo tometina, diclofenac e cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos) incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam), e pirazolidinadionas (fenilbutanoza, oxifentartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos NSAIDs, vide Paul A. Insel, AnalgesicAntipyretic e Anti-inflammatory Agents e Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic e AntiInflammatory Drugs in Remington: The Science e Practice of Pharmacy Vo///1196-1221 (A.R. Gennaroed. 19thed. 1995) que são incorporados aqui como referência em sua totalidade.
[392] Exemplos de inibidores úteis de Cox-ll e inibidores de 5lipoxigenase, bem como combinações dos mesmos são descritos na Patente US número 6.136.839, que é incorporada aqui como referência em sua totalidade. Exemplos de inibidores de Cox-ll úteis incluem, porém não estão limitados a rofecoxib e celecoxib.
[393] Exemplos de agentes antienxaqueca úteis incluem, porém não são limitados a alpiroprida, bromocriptina, diidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, cetanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano,
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243/287 sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano e misturas dos mesmos.
[394] O outro agente terapêutico pode também ser um agente útil para reduzir qualquer efeito colateral em potencial dos Compostos Tetraidropiperidila. Por exemplo, o outro agente terapêutico pode ser um agente antiemético. Exemplos de agentes antieméticos incluem, porém não são limitados a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, odansterona, granisetrona, hidroxizina, monoetanolamina acetileucina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metal atai, metopimazina, nabilona, oxiperndila, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetraidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron e mixturas dos mesmos.
[395] Exemplos de bloqueadores β-adrenérgicos incluem, porém não são limitados a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e xibenolol.
[396] Exemplos de anticonvulsivos úteis incluem, porém não são limitados a, acetilfeneturido, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5hidroxitriptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de
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244/287 magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metil-5-fenilidantoina, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturido, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solano, brometo de estrôncio, suclofenida, sultiama, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina e zonisamida.
[397] Exemplos de antidepressivos úteis incluem porém não são limitados a, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactizina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozana, piberalina, prolintana, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloreto de rubídio, sulpirida, tandoespirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina, e zimelidina.
[398] Exemplos de bloqueadores de canal de Ca2+ incluem,
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245/287 porém não são limitados a, bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e perexilina.
[399] Exemplos de agentes anticâncer úteis incluem, porém não são limitados a, acivicina, aclarubicina, cloridrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginase, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódio, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucila, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilatode crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, cloridrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirubicina, erbulozol, cloridrato de esorubicina, estramustina, fosfato de estramustina sódio, etanidazol, etoposido, fosfato de etoposido, etoprina, cloridrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódio, gemcitabina, cloridrato de gemcitabina, hidroxiuréia, cloridrato de idarrubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluindo interleucina recombinante II ou rlL2),
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246/287 interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfan3, interferon beta-l a, interferon gama-l b, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreotido, letrozol, acetato de leuprolido, cloridrato de liarozol, lometrexol sódio, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalan, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato de sódio, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, pipossulfano, cloridrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimer sósio, porfiromicina, prednimustina, clodirato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazena, sparfosato sódio, esparsomicina, cloridrato de espirogermânio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozotocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sódio, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, trimetrexato glucuronato, triptorelina, cloridrato de tubulozol, mostarda uracila, uredepa, vapreotido, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatina, zinostatina, cloreto de zorubicina.
[400] Exemplos de outros medicamentos anticâncer incluem, porém não são limitados a, 20-epi-1,25 diidroxivitamina D3; 5etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol;
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247/287 adozelesina; aldesleucin; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolido; inibidores de angiogenese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética antidorsalinizante; antiandrogeno, carcinoma prostático; antiestrogenio; antineoplastona; oligonucleotídeos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores do gene de apoptose, reguladores de apotpose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinaestatina 1; axinaestatina 2; axinaestatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinss; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; betaaletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafido; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfoestina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamide-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseina quinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretaestatina A4; análogo de combretaestatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; citarabina ocfosfato; fator citolítico; citoestatina; dacliximab; decitabina; deidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; diidro-5-azacitidina; 9-diidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina;
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248/287 edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluordaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomaestato; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos de imunoestimulante; inibidor de receptor de fator1 de crescimento semelhante a insulina, agonistas de interferona, interferonas, interleucinas, iobenguano; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isoomoalicondrina B; itasetron; jasplacinolida; caalalida F; triacetato de lamelarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinana; leptolestatina; letrozol; fator inibidor de leucemia, alfa-interferon leucócito; leuprolido+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos, lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina lutetio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz, menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de filamento duplo não combinado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina crônica humana; lipídeo A de monofosforila + parede de célula de miobactério sk;
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249/287 mopidamol; inibidor de gene de resistência a múltiplos medicamentos, terapia a base de supressor 1 de múltiplos tumores; agente anticâncer mostarda, micaperóxido B; extrato de parede de célula micobacteriana, miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N substituídas, nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; endopetidase neutra; nlutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; O6-benzilguanina; octreotido; o cicenona; oligonucleotídeos; onapristona; odansterona; oracina; indutor de citocina oral, ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactian; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosan sódio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanila; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina, sódio porfimer, porfiromicina; predinisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasoma, modulador imune a base de proteína A, inibidor de proteinoquinase C, inibidores de proteinoquinase C, microalgal; inibidores de proteína tirosina fosfatase; inibidores de purina nucleosideo fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de ras farnesil proteína transferase; inibidores ras; inibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; rênio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; retinamida Rll, rogetimida; roitucina; romurtido; roquinimex; rubiginona B1; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcoftol A; sargramostima; miméticos Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleotídeos de sentido; inibidores de
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250/287 transduçã ode sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação de antígeno de cadeia simples; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistadina 1; esqualamina; inibidor de célula tronco; inibidores de divisão de célula tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodido de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódio; tegafur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposido; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinana; hormônio estimulador da tiróide; etiopurpurina etil estanho, tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina, toremifina; fator de célula tronco totipotente; inibidores de translação, tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterido; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex, fator inibidor de crescimento derivado de sinus urogenital; antagonistas de receptor de uroquinase; vapreotido; variolina B; sistema vetor, terapia de gene eritrócito; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatin stimalamer.
[401] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir UI incluem, porém não são limitados à, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, e diciclomina.
[402] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir úlcera incluem, antácidos, tais como, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio; sucraflato; compostos de bismuto, taiscomo, subsalicilato de bismuto e
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251/287 subcritrato de bismuto; antagonistas de H2, tais como, cimetidina, ranitidina, famotidina, e nizatidina; H+, K+ - inibidores de ATPase, tais como omeprazol, iansoprazol, e lansoprazol; carbenoxolona; misprostol; e antibióticos, tais como, tetraciclina, metronidazol, timidazol, claritromicina e amoxicillina.
[403] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir IBD incluem, porém não são limitados a, medicamentos anticolinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de ópio desodorizada; codeina; antibióticos de espectro amplo, tais como, metronidazol; sulfasalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; e metotrexato.
[404] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir IBS incluem, porém não são limitados a, propantelina; antagonistas de receptor de muscarina, tais como, pirenzapina, metoctramina, ipratróprio, tiotrópio, escopolamina, metscopolamina, homatropina, metilbrometo de homatropina e metantelina; e medicamentos andidiarréia tais como, difenoxilato e loperamida.
[405] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir um distúrbio de abstinência incluem, porém não são limitados a, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista opiato, 3-fenoxipiridina, cloridrato de acetato de levometadila e antagonistas de serotonina.
[406] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir doença de Parkinson e parkinsonismo incluem, porém não são limitados a, carbidopa/levodopa, pergolido, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina e cloridrato de triexifenjdila.
[407] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir ansiedade incluem, porém não são limitados a, benzodiazepinas, tais como, alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido,
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252/287 clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, e triazolam; agentes não benzodiazepina, tais como, buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem, e zaleplon; tranquilizantes, tais como, barbitúricos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metoexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, e tiopental; e propanodiol carbamatos, tais como meprobamato e tibamato.
[408] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir epilepsia incluem, porém não são limitados à, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, γ-vinil GABA, acetazolamida, e felbamato.
[409] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir acidente vascular incluem, porém não são limitados aos, anticoagulantes, tais como, heparina, agentes que rompem coágulos, tais como, estreptocinase ou ativador de plasminogênio de tecido, agentes que reduzem o intumescimento, tais como, manitol ou corticosteróides, e ácido acetilssaslicílico.
[410] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir um ataque incluem, porém não são limitados a, carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato.
[411] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir uma condição prurítica incluem, porém não são limitados a, naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíclicos, tais como, amitriptilina, imipramina, e doxepina; antidepressivos, tais como, aqueles fornecidos a seguir, mentol; canfora; fenol; pramoxina; capsaicina; alcatrão;
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253/287 esteróides; e anti-histaminas.
[412] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir psicose incluem, porém não são limitados à, fenotiazinas, tais como, cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina e cloridrato de toridazina, tioxantenos, tais como, cloroprotixeno e cloridrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozida; e ziprasidona.
[413] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir coréia de Huntington incluem, porém não são limitados a, haloperidol e pimozida.
[414] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir ALS incluem, porém não são limitados a, baclofeno, fatores neurotrófico, riluzol, tizanidina, benzodiazepinas, tais como, clonazepan e dantroleno.
[415] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir distúrbios cognitivos incluem, porém não são limitados a, agentes para tratar ou prevenir demência, tais como, tacrina; donepezil; ibuprofeno; medicamentos antipsicóticos, tais como, tioraidazina e haloperidol; e medicamentos antidepressivos, tais como aqueles fornecidos a seguir.
[416] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir enxaqueca incluem, porém não são limitados a, sumatriptano; metisergida; ergotamina; cafeína e bloqueadores beta, tais como, propranolol, verapamil, e divalproex.
[417] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir vômitos incluem, porém não são limitados a, antagonistas de receptor 5-HT3, tais como, odansterona, dolasetrona, granisetrona, e tropisetrona; antagonistas de receptor de dopamina, tais como, proclorperazina, tiethilperazina, clorpromazina, metoclopramida, e
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254/287 domperidona; glucocorticóides, tais como, dexametasona; e benzodiazepinas, tais como, lorazepam e alprazolam.
[418] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir discinésia incluem, porém não são limitados a, reserpina e tetrabenazina.
[419] Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir depressão incluem, porém não são limitados a, antidepressivos tricíclicos, tais como, amitriptilina, amoxapina, bupropiona, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina, e venlafaxina; inibidores de reabsorção de serotonina seletiva, tais como, citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, e setralina; inibidores de monoamina oxidase, tais como, isocarboxazid, pargiilina, fenelzina e tranilcipromina; e psicoestimulantes, tais como, dextroanfetamina e metilfenidato.
[420] Um Composto Tetraidropiperidila e o outro agente terapêutico podem atuar como aditivo ou em uma concretização, sinergisticamente. Em uma concretização, um Composto Tetraidropiperidila é administrado concorrentemente com outro agente terapêutico, por exemplo, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do Composto Tetraidropiperidila e uma quantidade eficaz do outro agente terapêutico pode ser administrada. Alternativamente, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do Composto Tetraidropiperidila e uma composição diferente compreendendo uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico pode ser administrada concorrentemente. Em outra concretização, uma quantidade eficaz do Composto Tetraidropiperidila is administrada antes ou após a administração de uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico. Nessa concretização, o Composto Tetraidropiperidila é administrado enquanto o outro agente terapêutico exerce seu efeito
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255/287 terapêutico, ou o outro agente terapêutico é administrado, enquanto o Composto Tetraidropiperidila exerce seu efeito terapêutico para tratar ou prevenir uma Condição.
[421] Uma composição da invenção é preparada por um processo compreendendo mistura do Composto Tetraidropiperidila ou uma sal farmaceuticamente aceitável e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A mistura pode ser realizada usando métodos conhecidos para mistura de um composto (ou sal) e um veículo ou excipiente farmaceticamente aceitável. Em uma concretização, o Composto Tetraidropiperidila está presente na composição em uma quantidade eficaz.
4.7 KITS [422] A invenção engloba kits que podem simplificar a administração de um Composto Tetraidropiperidila a um animal.
[423] Um kit típico da invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um Composto Tetraidropiperidila. Em uma concretização, a forma de dosagem unitária é um recipiente, que pode ser estéril, contendo uma quantidade eficaz do Composto Tetraidropiperidila e um veículo ou excipiente apropriado. O kit pode compreender, adicionalmente, um rótulo ou instruções impressas de uso do Composto Tetraidropiperidila para tratar uma Condição. O kit pode também compreender uma forma de dosagem unitária de outro agente terapêutico, por exemplo, um segundo recipiente contendo uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico e um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente. Em outra concretização, o kit compreende um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um Composto Tetraidropiperidila, uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, porém não são limitados aqueles listados acima.
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256/287 [424] Kits da invenção podem compreender, adicionalmente, um dispositivo que é útil para administração das formas de dosagem unitária. Exemplos de tal dispositivo incluem, porém não são limitados a seringa, um saco para gotejamento, um emplastro, um inalador e um saco enema.
[425] Os exemplos que se seguem são estabelecidos para ajudar a entender a invenção e não devem ser tidos como limitando especificamente a invenção descrita e reivindicada aqui. Tais variações da invenção, incluindo a substituição de todos os equivalentes agora conhecidos ou desenvolvidos mais tarde, que possam estar dentro da visão geral do versado na técnica e alterações na formulação ou quantidades menores no projeto experimental, devem ser consideradas como estando dentro do escopo da invenção incorporada aqui.
5. EXEMPLOS
5.1 EXEMPLO 1: SÍNTESE DE UM COMPOSTO
TETRAIDROPIPERIDILA J37(c)
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J37(c) [426] Uma solução de isocianato de 4-terc-butila fenila 22 (2,45 g, mmols) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) em DCM (7 mL) foi adicionada a uma solução de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano 21 (2g, 14 mmols) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) em DCM (7 mL) a cerca de 25°C e a mistura de reação resultante foi deixada agitar for 5 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover um composto da fórmula 23. O composto da fórmula 23 foi dissolvido em THF (20 mL) e 1N HCI em ácido acético (30 mL) foi adicionado a solução. A mistura de reação resultante foi então aquecida à temperatura de refluxo por cerca de 3 horas, resfriada a
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258/287 cerca de 25°C, e o solvente removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM, neutralizada com solução aquosa saturada de Na2CO3 e a camada orgânica separada da camada aquosa. A camada aquosa foi então extraída três vezes com DCM e as camadas de DCM layers combinadas. As camadas de DCM combinadas foram secas (MgSO4) e o DCM removido sob pressão reduzida para prover a composto da fórmula 24. O composto da fórmula 24 foi purificado por cromatografia de coluna usando uma coluna de sílica gel eluída com hexano/acetato de etila (1:1). O composto da fórmula 24 foi obtido como um sólido branco (1,6 g, 42% de rendimento).
[427] O composto da fórmula 24 (1 g, 3,64 mmols) foi dissolvido em THF (100 mL) e a solução resultante resfriada a cerca de -78°C. A solução resultante foi então adicionada uma solução 1M de LiHMDS em THF (8,75 ml, 8,75 mmols) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a cerca de -78°C por cerca de 2 horas. Após agitação por 2 horas, de 2-[N,N-bis(trifluormetilssulfonil)amino]-5-cloropiridina 5 (comercial mente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) (1,43 g, 3,64 mmols), dissolvida em cerca de 5 mL of THF a -78°C, foi adicionada a uma mistura de reação e a mistura de reação foi deixada agitar a -78 C por mais 2 horas. A mistura de reação foi então deixada aquecer to cerca de 25°C e o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna usando uma coluna de sílica gel eluída com hexano/acetato de etila (5:1) para prover a composto da fórmula 25 como sólidos brancos (0,9 g, 62% de rendimento).
[428] O composto da fórmula 25, (0,9 g, 2,21 mmols) e tetracistrifenilfosfina de paládio (Pd(PPh3)4) (128 mg, 0,111 mmol) foram dissolvidos em THF (50ml) e solução 0,5 M de um composto de brometo
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259/287 de 3-metil-2-piridilzinco 26 em THF (13.3 ml, 6,64 mmols) (comercial mente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) foi adicionado a uma mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a temperatura de refluxo por cerca de 1 hora, resfriada a cerca de 25°C, e o solvente removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna usando uma coluna de sílica gel eluída com hexano/acetato de etila (1:1) para prover Composto J37(c). Composto J37(c) foi então adicionalmente purificado por trituração com acetato de etila para prover Composto J37(c) como um sólido branco (490 mg, 63%).
[429] A identidade do Composto J37(c) foi confirmada usando espectroscopia de 1H-RMN.
[430] Composto J37(c): 1H-RMN (CDCh): δ 1,31(9H, s), 2,36 (3H, s), 2,64(2H, br), 3,77 (2H, m), 4,19 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6,48 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,33(4H, dd), 7,52 (1H, m), 8,44 (1H, m).
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260/287
5.2 EXEMPLO 2: SÍNTESE DE UM COMPOSTO
TETRAIDROPIPERIDILA J39(c)
DE
ΖΙ
Figure BRPI0412248B1_D0109
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261/287 [431] Uma solução de isocianato de 4-iso-propila fenila 21 (2,25 g, 14 mmols) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) em DCM (7 mL) foi adicionada a uma solução de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano21 (2 g, 14 mmol) (comercial mente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) em DCM (7 mL) a cerca de 25°C e a mistura de reação resultante foi deixada agitar por 5 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover a composto da fórmula 28. O composto da fórmula 28 foi dissolvido em DCM (30 mL) e ácido trifluoracético (15 mL) foi adicionado a solução. A mistura de reação resultante foi então aquecida a temperatura de refluxo por cerca de 5 horas, resfriada a cerca de 25°C, e o solvente removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM, neutralizado com solução saturada de Na2CO3, e a camada orgânica separada da camada aquosa. A camada aquosa foi então extraída três vezes com DCM e as camadas de DCM combinadas. As camadas de DCM combinadas foram secas (MgS04) e o DCM removido sob pressão reduzida para prover a composto da fórmula 29 como um sólido branco (3,6 g, rendimento quantitativo).
[432] O composto da fórmula 29 (1,5 g, 5,76 mmols) foi dissolvido em THF (100 mL) e a solução resultante resfriada a cerca de -78°C. A solução resfriada foi então adicionada uma solução 1M de LiHMDS em THF (13,8 ml, 13,8 mmols) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a cerca de -78°C por cerca de 2 horas. Após agitação por 2 horas, 2-[N,N-bis(trifluormetilssulfonil)amino]-5-cloropiridina 5 (2,26 g, 5,76 mmols) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), dissolvido em cerca de 5 mL de THF a 78°C, foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura de reação foi deixada agitar a -78°C por mais 2 horas. A mistura de reação foi então deixada aquecer a cerca de 25°C e o solvente foi removido sob pressão
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262/287 reduzida para prover um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna instantânea usando uma coluna de sílica-gel eluída com um gradiente de hexano/acetato de etila (12:1 a 6:1) para prover a composto da fórmula 30 como óleo amarelo (0,5 g, 22% de rendimento).
[433] O composto da fórmula 30, (0,5 g, 1,25 mmol) e Pd(PPh3)4 (72,2 mg, 0,063 mmol) foram dissolvidos em THF (20 mL) e solução de 0,5 M de brometo de 3-metil-2-piridilzinco 26 em THF (7,5 ml, 3,75 mmols) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) foi adicionado a uma mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a temperatura de refluxo por cerca de 1 hora, resfriada a cerca de 25°C, e o solvente removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna usando uma coluna de sílica-gel eluída com hexano/acetato de etila (1:3) para prover Composto J39(c). Composto J39(c) foi então adicionalmente purificado por trituração com éter dietílico seguido por cromatografia de camada fina preparatória (sílicagel eluída com hexano/acetato de etila (1:1)) para prover Composto J39(c) como um sólido branco (20 mg, 5%).
[434] A identidade do Composto J39(c) foi confirmada usando espectroscopia 1H-RMN.
[435] Composto J39(c): 1H-RMN (CDCh): δ 1,25 (6H, d, J=6,7Hz), 2,37 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,89 (1H, m), 3,78 (2H, t, J= 11,2Hz), 4,20 (2H, dd, J= 2,7, 3Hz), 5,86 (1H, m), 6,38 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J= 4,9, 7,9Hz), 7,18 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,53 (1H, m), 8,45 (1H, m).
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263/287
5.3 EXEMPLO 3: SÍNTESE DE UM COMPOSTO
TETRAIDROPIPERIDILA J44(c)
DE
Figure BRPI0412248B1_D0110
Figure BRPI0412248B1_D0111
Figure BRPI0412248B1_D0112
CF3
Figure BRPI0412248B1_D0113
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264/287 [436] Uma solução de isocianato de 4-trifluorometilfenila 31 (6,86
g) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) foi adicionada em uma porção a uma solução de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano 21 (5 g) (comercial mente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) em DCM (40 mL) a cerca de 25°C e a mistura de reação resultante foi deixada agitar por cerca de 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover a composto da fórmula 32. O composto da fórmula 32 foi dissolvido em THF (100 mL) e 2N HCI (100 mL) foi adicionado a solução. A mistura de reação resultante foi então aquecida a cerca de 50 °C por cerca de 4 horas e resfriada a cerca de 25°C. As camadas aquosa e orgânica foram então separadas, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas foram então secas (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando uma coluna de sílica-gel eluída com hexano/acetato de etila (1:1) para prover o composto da fórmula 33 (2.71 g).
[437] O composto da fórmula 33 (1,03 g) foi dissolvido em THF (50 mL) e a solução resultante resfriada a cerca de -78°C. A solução resfriada foi então adicionada uma solução 1M de LiHMDS em THF (9 mL) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a cerca de -78°C por cerca de 1 hora. Após agitação por 1 hora., 2-[N,Nbis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina 5 (1,7g,) (comercial mente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) em 20 mL de THF foi adicionada gota a gota a uma mistura de reação por um período de cerca de 20 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna usando uma coluna de sílica gel eluída com hexano/acetato de etila (1:1) para prover a composto da
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265/287 fórmula 34 como sólidos brancos (0,9 g).
[438] O composto da fórmula 34, (2,3 g) em THF (30 mL) foi adicionado em uma porção ao Pd(PPh3)4 (318 mg) em THF (70 mL) seguido por brometo de 3-metil-2-piridilzinco 26 (33 ml, 0,5 M em THF) (comercial mente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)). A mistura de reação resultante foi aquecida à temperatura de refluxo por cerca de 3 horas, resfriada a cerca de 25°C, e o solvente removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e água (100 mL). O acetato de etila foi então seco (Na2SO4) e o solvente removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna usando uma coluna de sílica-gel eluída com hexano/acetato de etila (1:2) para prover Composto J44(c) (1,8 g).
[439] A identidade do Composto J44(c) foi confirmada usando espectroscopia 1H-RMN e espectrometria de massa.
[440] Composto J44(c): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (1H, dd, J4,7 e 1,1 Hz), 7,57-7,52 (5H, m), 7,13 (1H, dd, J7,7 e 4,7 Hz), 6,62 (1H, s), 5,87-5,85 (1H, m), 4,22 (2H, q, J2,7 Hz), 3,79 (2H, t, J5,6 Hz), 2,682,65 (2H, m) e 2,36 (3H, s), [441] MS (ES+) 362 (M+H)+.
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266/287
Figure BRPI0412248B1_D0114
5.4 EXEMPLO 4: SÍNTESE DE UM COMPOSTO
TETRAIDROPIPERIDILA 141 (c)
DE
Figure BRPI0412248B1_D0115
Figure BRPI0412248B1_D0116
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Figure BRPI0412248B1_D0117
Figure BRPI0412248B1_D0118
Figure BRPI0412248B1_D0119
H3C 4θ
Figure BRPI0412248B1_D0120
I41(c) [442] 6-Metil-2-amino-benzotiazol 35 (10 g, 60,89 mmols) (comercial mente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) foi dissolvido EM DMF (100 mL) e resfriado a
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268/287 cerca de 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A uma solução resultante foi adicionado 1,1-carbonildiimidazol 36 (11,1 g, 66,98 mmols) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) e a mistura de reação resultante foi agitada por cerca de 1 hora a cerca de 0°C. A mistura de reação foi então deixada aquecer a cerca de 25°C por mais de cerca de 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetona (100 mL) e filtrada para prover a acil imidazolida 37 (13,2 g, 84%) como um sólido branco. A acil imidazolida 37 foi suspensa em DMF seco (100 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano 21 (7,32 g, 51,1 mmols) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) foi adicionado a suspensão e a mistura de reação resultante aquecida a cerca de 100°C por cerca de 1 hora. O solvente foi então removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. Ao resíduo resultante foram adicionados 250 mL de uma solução de carbonato de sódio 1M e a mistura resultante agitada vigorosamente por cerca de 1 hora. Após agitação, a mistura de reação foi filtrada para prover um sólido que foi lavado com água (100 mL) e seco sob pressão reduzida para prover a composto da fórmula 38 como um sólido branco (16 g, 79%).
[443] O composto da fórmula 38 (25,9 g, 77,68 mmols) foi suspenso em acetato de etila (200 mL) e uma mistura 1:1 de HCI concentrado e acetato de etila (50 mL) foi adicionada a solução. A mistura de reação resultante foi aquecida a cerca de 60°C por cerca de 1 hora. A mistura de reação foi então resfriada a cerca de 25°C e dividida entre acetato de etila (600 mL) e carbonato de potássio 2M (600 mL). A fase orgânica foi separada, seca (MgSCXi), e o solvente removido sob pressão reduzida. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna usando uma coluna de sílica-gel eluída com DCM:metanol (50:1) para prover a composto da fórmula 39 como um sólido branco (12,4 g,
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55%).
[444] O composto da fórmula 39 (4,00 g, 13,82 mmols) foi dissolvido em THF seco 1(50 mL) e resfriado a cerca de -78°C sob uma atmosfera de argônio. Uma solução 1 M de LiHMDS em THF (34,55 ml, 34,55 mmols) foi adicionada via seringa via a uma solução resultante e a mistura de reação resultante foi agitada a cerca de -78°C por cerca de 2 horas. Após agitação, 2-[N,N-bis)trifluormetilsulfonil)amino]-5cloropiridina 5 (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) em THF (25 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de reação, a mistura de reação foi deixada aquecer a cerca de 25°C, e foi agitada por cerca de 18 horas. O solvente foi então removido sob pressão reduzida para prover um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna usando uma coluna de silica gel eluída com acetato de etila:hexanos (1:4) para prover a composto da fórmula 40 (4,6 g, 79,0%).
[445] O composto da fórmula 40 (2,2 g, 5,22 mmols), brometo de
3-metil-piridin-2-il zinco 26 (4,4 g, 18,42 mmols), e Pd(PPh3)4 (0,355 g, 0,307mmol) foram dissolvidos em THF (80 mL) e a mistura de reação resultante foi aquecida a temperatura de refluxo por cerca de 18 horas. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 25°C e dividida entre acetato de etila (300 mL) e solução de salmoura saturada (300 mL). A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), e o solvente removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando uma coluna de silica gel eluída com acetato de etila:hexanos (2:3) para prover Composto 1141 (c) como um sólido branco (1,1 g, 57%).
5.5 EXEMPLO 5: SÍNTESE DE UM COMPOSTO DE TETRAIDROPIPERIDILA !40(c) [446] O composto l40(c) foi obtido por um método análogo aquele usado para obter o Composto 141 (c), conforme descrito acima no
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Exemplo 4, exceto que 6-flúor-2-amino-benzotiazol foi usado no lugar de 6-metil-2-amino-benzotiazol.
5.6 EXEMPLO 6: LIGAÇÃO DOS COMPOSTOS
TETRAIDROPIPERIDILA A mGluR5 [447] O ensaio que se segue pode ser usado para demonstrar que os Compostos Tetraidropiperidila ligam-se ao mGluR5 e, conseqüentemente, são úteis para tratar ou prevenir, por exemplo, dor.
[448] Culturas de Célula: As culturas gliais primárias são preparadas de córtices de embriões de Sprague-Dawley de 18 dias de vida. Os córtices são dissecados e então dissolvidos por trituração. O homogenado de célula resultante é colocado em placas sobre frascos T175 pré-revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT, comercial mente disponível na Becton Dickinson e Company, Inc. de Franklin Lakes, NJ) em Meio Eagles Modificado da Dulbecco (DMEM, pH 7,4), tamponado com 25 mM HEPES, e suplementado com soro bovino fetal a 15% (FCS, comercial mente disponível na Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), e incubado a 37°C e 5% CO2. Após 24 horas, a suplementação de FCS é reduzida a 10%. No dia seis, oligodendrócitos e microglios são removidos por função forte os lados dos frascos. No dia seguinte após essa etapa de purificação, culturas de astrócitos secundárias são estabelecidas por subcolocação em placas nos 96 frascos T175 pré-revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT) a uma densidade de 65.000 células/cavidade em DMEM e 10% FCS. Após 24 horas, os astrócitos são lavados com meio isento de soro e então cultivados em DMEM, sem glutamato, suplementado com 0,5% FCS, 20 mM HEPES, 10 ng/mL de fator de crescimento epidérmico (EGF), 1 mM piruvato de sódio, e 1X penicilina/estreptomicina a pH 7,5 por 3 a 5 dias a 37°C e 5% CO2.0 procedimento permite a expressão do receptor de mGluR5 por astrócitos, conforme demonstrado por S. Miller e outros, J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).
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271/287 [449] Protocolo de ensaio: Após 3-5 dias de incubação com EGF, os astrócitos são lavados com 127 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de MgCh, 700 mM de NahfePCX 2 mM de CaCh, 5 mM de NaHCO3, 8 mM de HEPES, 10 mM de Glicose a pH 7,4 (Tampão de Ensaio) e carregado com o corante Fluo-4 (comercialmente disponível na Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) usando 0,1 mL de Tampão de Ensaio contendo Fluo-4 (3 mM final). Após 90 minutos de carga de corante, as células são então lavadas duas vezes com 0,2 mL de Tampão de Ensaio e ressuspenso em 0,1 mL de Tampão de Ensaio. As placas contendo os astrócitos são então transferidas para um leitor de Placa de Imageamento Fluormétrico (FLIPR, comercial mente disponível na Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para a avaliação do fluxo de mobilização de cálcio em presença de glutamato em presença ou ausência de antagonista. Após monitorar a fluorescência por 15 segundos para estabelecer uma linha de base, soluções de DMSO contendo várias concentrações de um Composto Tetraidropiperidila diluído no Tampão de Ensaio (0,05 mL de diluições de 4X para curvas de competição) são adicionadas à placa de célula e fluorescência é monitorada por 2 minutos. 0,05 mL de uma solução 4X de glutamato (agonista) é então adicionado a cada cavidade para prover uma concentração de glutamato final em cada cavidade de 10 mM. A fluorescência da placa é então monitorada por um adicional de 60 segundos após adição de agonista. A concentração de DMSO final nos ensaios é de 1,0%. Em cada experimento, a fluorescência é monitorada como uma função de tempo e os dados analisados usando Microsoft Excel e GraphPad Prism. As curvas de resposta de dose são ajustadas usando uma regressão não linear para determinar o valor de ICso- Em cada experimento, cada ponto de dado é determinado duas vezes.
B. EXEMPLO 7: ENSAIOS IN VIVO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DA DOR
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272/287 [450] Animais de Teste: Cada experimento utilize ratos pesando entre 200-260 g no início do experimento. Os ratos são alojados em grupo e possuem acesso livre a água e alimento todo o tempo, exceto antes da administração oral de um Composto Tetraidropiperidila quando o alimento é removido por 16 horas antes da dosagem. Um grupo de controle atua como uma comparação para ratos tratados com um Composto Tetraidropiperidila. O grupo de controle atua como uma comparação aos ratos tratados com um Composto Tetraidropiperidila. O grupo de controle é administrado ao veículo para o Composto de Tetraidropiperidila. O volume do veículo administrado ao grupo de controle é o mesmo que o volume do veículo e Composto Tetraidropiperidila administrado ao grupo de teste.
[451] Dor Aguda: Para avaliar as ações dos Compostos de Tetraidropiperidila ao tratamento ou prevenção da dor aguda, foi usado o teste de piparote da cauda do rato. Os ratos são gentilmente contidos pelas mãos e a cauda exposta a um feixe focalizado de calor radiante em um ponto 5 cm a partir da cauda usando uma unidade de piparote da cauda (Modelo 7360, comercial mente disponível na Ugo Basile da Itália). As latências de piparote da cauda são definidas como o intervalo entre o início do estímulo térmico e o piparote da cauda. Os animais que não responderam dentro de 20 minutos são removidos da unidade de piparote da cauda e receberam uma latência de retirada de 20 segundos. As latências de piparote da cauda são medidas imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 5 horas seguindo a administração de um Composto Tetraidropiperidila. Os dados são expressos como latência(s) de piparote da cauda e a porcentagem do efeito máximo possível (% de MPE), isto é, 20 segundos, é calculado como se segue.
[ (latência de pós-admr istração) - (latência de pré-admr istração) ] %MPE= X100 (latência de pré-admristração de 20 s)
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273/287 [452] O teste de piparote da cauda do rato é descrito em F.E. D'Amour e outros, A Method for Determining Loss of Pain Sensation, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941).
[453] Dor aguda também pode ser avaliada por medição da resposta do animal aos estímulos mecânicos por determinação do limite de retirada da pata (PWT), conforme descrito a seguir.
[454] Dor Inflamatória: Para avaliar as ações dos Compostos Tetraidropiperidila para o tratamento ou prevenção da dor inflamatória o modelo de adjuvante completo de Freund (FCA) da dor inflamatória é usado. A inflamação induzida por FCA da pata dianteira do rato é associada ao desenvolvimento da hiperalgesia mecânica inflamatória persistente e provê previsão confiável da ação anti-hiperalgésica dos medicamentos analgésicos clinicamente útil (L. Bartho e outros, Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia e Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation, NaunynSchmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666~670 (1990)). A pata dianteira esquerda de cada animal recebe uma injeção intraplantar de 50 pL de FCA a 50%. Vinte e quatro horas após a injeção, o animal é avaliado quanto a resposta dos estímulos mecânicos nocivos por determinação do PWT, conforme descrito abaixo. Os ratos recebem então uma injeção simples de 1, 3, 10 ou 30 mg/Kg do Composto Tetraidropiperidila; 30 mg/Kg de um controle selecionado da Celebrex, indometacina ou naproxeno; ou veículo. Respostas aos estímulos mecânicos nocivos são então determinadas 1, 3, 5 e 24 horas após a administração. A reversão da porcentagem de hiperalgesia para cada animal é definida como:
[ (PWT de pós-administração) - (PWT de pré-administração) ] % Reversão = x 100 =
X 100 [ (PWT da linha de base) - ( PWT de pré-administração) ] [455] Dor Neuropática: Para avaliar as ações dos Compostos
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Tetraidropiperidila para o tratamento ou prevenção de dor neuropática, o modelo Seltzer ou o modelo Chung podem ser usados.
[456] No modelo Seltzer, o modelo de ligação de nervo ciático parcial de dor neuropática é usado para produzir hiperalgesia neuropática em ratos (Z. Seltzer e outros, A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury, Pain 43:205-218 (1990)). A ligação parcial do nervo ciático esquerdo é realizada sob inalação de anestesia de isoflurano/02. Seguindo-se a indução da anestesia, a coxa esquerda do rato é raspada e o nervo ciático exposto em nível de coxa alto através de uma pequena incisão e é cuidadosamente limpa dos tecidos conjuntivos circundantes em um sítio próximo ao trocanter imediatamente distai ao ponto no qual o nervo semitendinoso do bíceps posterior ramifica do nervo ciático comum. Uma sutura de seca 7-0 é inserida no nervo com uma miniagulha de corte reverso curvada em 3/8 e ligada hermeticamente, de modo que o dorsal 1/3 a % da espessura do nervo é mantido dentro da ligadura. A ferida é fechada com uma sutura muscular simples (4-0 náilon (Vicryl) e cola de tecido vetbond. Seguindo-se a cirurgia, a área da ferida é empoeirada com um pó antibiótico. Os ratos sham tratados sofrem um procedimento cirúrgico idêntico, exceto que o nervo ciático não é manipulado. Seguindo-se a cirurgia, os animais são pesados e colocados em uma almofada aquecida até se recuperarem da anestesia. Os animais são então retornados as suas gaiolas até o teste comportamental começar. O animal é avaliado quanto a resposta aos estímulos mecânicos nocivos por determinação de PWT, conforme descrito abaixo, antes da cirurgia (linha de base) então imediatamente antes e 1,3,5 horas após administração do medicamento à pata traseira do animal. A reversão da porcentagem de hiperalgesia neuropática é definida como:
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275/287 [ (PWT de pós-administração) - (PWT de pré-administração) ] % Reversão = x 100 =
X 100 [ (PWT da linha de base) - ( PWT de pré-administração) ] [457] No modelo Chung, o modelo de ligação de nervo espinhal da dor neuropática é usado para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia térmica e alodinia tátil em ratos. A cirurgia é realizada sob anestesia de inalação de isoflurano/02. Seguindo-se a indução da anestesia, uma incisão de 3 cm é realizada e os músculos paraespinhais esquerdos são separados do processo espiniforme nos níveis l_4 - S2. O processo transversal l_6 é cuidadosamente removido com um par de instrumentos cirúrgicos pequenos para identificar visualmente os nervos espinhais l_4 -1_6. O(s) nervo(s) espinhal(is) esquerdo(s) Ls (ou Ls ou Ι_θ) e ligado hermeticamente com corda de seda. Uma hemóstase completa é confirmada e a ferida é suturada usando suturas não absorvíveis, tais como, suturas de náilon ou grampos de aço inoxidável. Os ratos tratados Sham sofrem um procedimento cirúrgico idêntico, exceto que o(s) nervo(s) espinhal(is) não é(são) manipulados. Seguindo-se a cirurgia, os animais são pesados, recebem uma injeção subcutânea (s.c.) de salmoura ou anéis de lactato, a área da ferida é em poeirada com pó antibiótico e eles são mantidos em uma almofada aquecida até se recuperarem da anestesia. Os animais são então retornados as suas gaiolas até o teste comportamental começar. Os animais são avaliados quanto a resposta aos estímulos mecânicos nocivos por determinação de PWT, conforme descrito abaixo, antes da cirurgia (linha de base), então imediatamente antes e 1, 3, 5 horas após receberem um Composto Tetraidropiperidila para a pata esquerda traseira do animal. O animal pode também ser avaliado quanto a resposta aos estímulos térmicos nocivos ou quanto a alodinia tátil, conforme descrito abaixo. O modelo Chung para dor neuropática é descrito em S.H. Kim, An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai
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Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain 50(3):355-363 (1992).
[458] Resposta aos Estímulos Mecânicos como uma Avaliação da Hiperalqesia Mecânica: O ensaio de pressão da pata pode ser usado para avaliar a hiperalgesia mecânica. Para esse ensaio, os limites de retirada da pata dianteira (PWT) para um estímulo mecânico nocivo são determinados usando um analgesímetro (Modelo 7200, comercial mente disponível na Ugo Basile da Itália) conforme descrito em C. Stein, Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior e Nociceptive Thresholds, Pharmacol. Biochem. e Behavior 31:451-455 (1988). O peso máximo que pode ser aplicado à pata dianteira é ajustado a 250 g e o ponto final é tomado como uma retirada completa da pata. PWT é determinado uma vez para cada ratão em cada ponto de tempo e apenas a pata afetada (ipsilateral) é testada.
[459] Resposta aos Estímulos Térmicos como uma Avaliação da Hiperalqesia Térmica: O teste plantar pode ser usado para avaliar a hiperalgesia térmica. Para esse teste, as latências de retirada da pata dianteira aos estímulos térmicos nocivos são determinadas usando um aparelho de teste plantar_(comercialmente disponível na Ugo Basile da Itália) seguindo a técnica descrita por K. Hargreaves e outros, A New e Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia, Pain 32(1):77-88 (1988). O tempo de exposição máximo é ajustado em 32 segundos para evitar o dano ao tecido e qualquer retirada de pata direcionada da fonte de calor é tomada como o ponto final. Três latências são determinada em cada ponto de tempo e medidas. Apenas a pata afetada (ipsilateral) é testada.
[460] Avaliação da Alodinia Tátil: Para avaliar a alodinia tátil, os ratos são colocados em compartimentos de plexiglass, claro com um piso de malha de arame e deixados habituar por um período de 15 minutos. Após habituarem-se, uma série de monofilamentos von Frey
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277/287 são apresentados à superfície plantar do pé esquerdo (operado) de cada rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste em seis monofilamentos de diâmetro aumentado, com a fibra de diâmetro menor apresentada primeiro. Cinco experimentos foram conduzidos com cada filamento em cada experimento separados por aproximadamente 2 minutos. Cada apresentação dura um período de 4-8 segundos ou até um comportamento de retirada nociceptivo ser observado. O ato de recuar, retirar ou lamber a pata são considerados respostas comportamentais.
C. EXEMPLO 8: ENSAIOS IN VIVO PARA PREVENÇÃO OU
TRATAMENTO DA ANSIEDADE [461] O teste de labirinto mais elevado ou o teste de encobrir a sonda de choque pode ser usado para avaliar a atividade anxiolítica dos Compostos de Tetraidropiridila em ratos ou camundongos.
[462] O Teste de Labirinto Mais Elevado: O teste de labirinto mais elevado consiste em uma plataforma com quarto braços, dois abertos e dois fechados (50 x 10 x 50 m encoberto com um teto aberto). Os ratos (ou camundongos) são colocados no centro da plataforma, no cruzamento dos quatro braços, voltados para um dos braços fechados. O tempo decorrido nos braços abertos vs. os braços fechados e o número de entradas de braço aberto durante o período de teste são registrados. Esse teste é conduzido antes da administração do medicamento e novamente após a administração do medicamento. Os resultados do teste são expressos como o tempo médio despendido nos braços abertos e o número médio de entrada dentro dos braços abertos. Os medicamentos anxiolíticos conhecidos aumentam o tempo despendido nos braços abertos e o número de entradas de braços abertos. O teste de labirinto mais elevado é descrito em D. Treit, Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review, Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222 (1985).
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278/287 [463] O teste de Encobrir a Sonda de Choque: Para o teste de encobrir sonda de choque, o aparelho de teste consiste em uma caixa de plexiglass medindo 40 x 30 x 40 cm, eventualmente coberta com cerca de 5 m do material de leito (litro kitty absorvente de odor) com um pequeno orifício em uma extremidade através da qual uma sonda de choque (6,5 cm de comprimento e 0,5 cm de diâmetro) é inserida. A sonda de choque de plexiglass é helicoidalmente embrulhada com dois fios de cobre através dos quais uma corrente elétrica é administrada. A corrente é ajustada a 2 mA. Os ratos são habituados ao aparelho de teste por 30 minutos em 4 dias consecutivos sem a sonda de choque na caixa. No dia do teste, os ratos são colocados em um canto da câmara de teste seguindo administração do medicamento. A sonda não é eletrificada até os ratos tocarem a mesma com seus focinhos ou patas dianteiras, no qual ponto o rato recebe um breve choque de 2 mA. Um período de teste de 15 minutos começa uma vez que o rato recebe seu primeiro choque e a sonda permanece eletrificada pelo restante do período de teste. O choque promove o comportamento de encobrimento do rato. Seguindo-se o primeiro choque, a duração do temo que o rato leva para pulverizar o material de leito na direção ou sobre a sonda com seu focinho ou patas dianteiras (comportamento de encobrimento) é medido bem como o número de choques induzidos por contato que o rato recebe da sonda. Os medicamentos anxiolíticos reduzem a quantidade de comportamento de encobrimento. Além disso, um índice da reatividade do ratão a cada choque é classificado em uma escala de quatro pontos. O tempo total gasto imóvel durante o período de teste de 15 minutos é usado como um índice da atividade geral. O teste de encobrimento da sonda de choque é descrito em D. Treit, 1985, supra.
5.9 EXEMPLO 9: ENSAIOS IN V7VO ASSAYS PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO DE DEPENDÊNIA [464] O teste de preferência de lugar condicionado ou teste de
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279/287 auto-administração de medicamento pode ser usado para avaliar a capacidade dos Compostos Tetraidropiperidila para atenuar as propriedades de recompensa das drogas de abuso conhecidas.
[465] O Teste de Preferência de Local Condicionado: O aparelho para o teste de preferência de local condicionado consiste em dois compartimentos grandes (45 x 45 x 30 cm) fabricados de madeira com uma parede frontal de plexiglass. Esses dois compartimentos grandes são distintamente diferentes. As portas na parte de trás de cada compartimento grande conduzem a uma caixa menor (36 x 18 x 20 cm) feita de madeira, pintada de cinza com teto de malha de arame. Os dois compartimentos grandes diferem em termos de sombra (branco versus preto), nível de iluminação (a porta de plexiglass do compartimento branco é coberta com folha de alumínio exceto para uma janela de 7 x 7 cm), textura (o compartimento branco tem um painel de piso de 3 cm (40 x40) com nove orifícios de 5 cm de diâmetro espaçados igualmente e o preto tem um piso de malha de arame) e sugestões olfatórias (salmoura no compartimento branco e 1 mL de ácido acético a 10% no compartimento prego). Nos dias de habituação e teste, as portas da caixa pequena permaneceram abertas, dando ao rato livre acesso aos compartimentos maiores.
[466] A primeira seção na qual um rato é colocado no aparelho é uma seção de habituação e entradas para o compartimento cinza menor permanecem abertas dando ao rato livre acesso a ambos os compartimentos maiores. Durante a habituação, os ratos geralmente não mostram preferência de compartimento. Seguindo-se a habituação, os ratos recebem 6 seções de condicionamento. Os ratos são divididos em 4 grupos: pré-tratamento com veículo + veículo (grupo de controle), pré-tratamento com Composto Tetraidropiperidila + veículo, prétratamento com veículo + morfina, pré-tratamento do Composto Tetraidropiperidila + morfina. Durante cada seção de condicionamento,
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280/287 o rato recebe uma das combinações de medicamento e é confinado a um compartimento por 30 minutos. No dia seguinte, o rato recebe um veículo + tratamento com veículo e é confinado ao outro compartimento maior. Cada rato recebe três seções de condicionamento consistindo em compartimento com combinação de 3 medicamentos e pares de compartimento com 3 veículos. A ordem das injeções e os pares de medicamento/compartimento são contrabalançados dentro dos grupos. No dia do teste, os ratos recebem injeção antes do teste (30 minutos a 1 hora) com morfina ou veículo e o rato é colocado no aparelho, as portas do compartimento cinza permanecem abertas e o rato pode explorar todo o aparelho por 20 minutos. O tempo gasto em cada compartimento é registrado. Os medicamentos conhecidos de abuso aumentam o tempo gasto no compartimento emparelhado com o medicamento durante a seção de teste. Se o Composto Tetraidropiperidila bloqueia a aquisição da preferência de local condicionado a morfina (recompensa), não haverá diferente no tempo gasto em cada lado nos ratos pré-tratados com um Composto Tetraidropiperidila e o grupo não será diferente do grupo de ratos que recebeu veículo + veículo em ambos os compartimentos. Os dados serão analisados como o tempo gasto em cada compartimento (combinação de medicamento-emparelhado versus veículoemparelhado). Geralmente, o experimento é repetido com um mínimo de três doses do Composto Tetraidropiperidila.
[467] Teste de Auto-Administracão do Medicamento: O aparelho para o teste de auto-administração é uma câmara de condicionamento operante disponível comercialmente. Antes dos experimentos começarem, os ratos são treinados a pressionar uma alavanca para receber recompensa de alimento. Após ser obtido um comportamento de pressão de alavanca estável, os ratos são testados quanto a aquisição de pressão de alavanca para receber recompensa de
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281/287 alimento. Os ratos são implantados com cateteres jugulares residindo cronicamente para administração i.v. de compostos e são deixados recuperar por 7 dias antes do treinamento começar. As sessões experimentais são conduzidas diariamente por 5 dias em sessões de 3 horas. Os ratos são treinados na auto-administração de uma droga de abuso conhecida, tal como morfina. Os ratos então recebe, dias alavancas, uma alavanca ativa e uma alavanca inativa. A pressão da alavanca ativa resulta na infusão) seguido por um período de tempo de 20 segundos (assinalado por iluminação de uma luz acima das alavancas). A pressão da alavanca inativa resulta em infusão do excipiente. O treinamento continua até o número total de infusões de morfina estabilizar em ± 10% por seção. Os ratos treinados são então usados para avaliar o efeito do pré-tratamento com Compostos Tetraidropiridila ou excipiente e então são deixados auto-administrar o medicamento como de costume. Se o Composto de Tetraidropiridila boquear os efeitos de recompensa da morfina, os ratos pré-tratados com o Composto Tetraidropiridila mostrarão uma razão menor de resposta em comparação a sua razão anterior de resposta e comparado aos ratos tratados com excipiente. Os dados são analisados como a mudança no número de infusão de medicamento por seção de teste (número de infusões durante a seção de teste - número de infusões durante a seção de treinamento).
5.10 EXEMPLO 10: ENSAIO FUNCIONAL PARA CARACTERIZAÇÃO DAS PROPRIEDADES ANTAGONÍSTICAS DE mGluRI [468] Ensaios funcionais para a caracterização das propriedades antagonísticas de mGluRI são conhecidas na técnica. Por exemplo, o procedimento que se segue pode ser usado.
[469] Uma linhagem de célula CHO-mGluR1 de rato é gerada usando cDNA codificando receptor de rato mGluRI (M. Masu e S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). O receptor de mGluRI de rato
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282/287 codificando o cDNA pode ser obtido, por exemplo, do Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japão).
[470] 40.000 células/cavidade CHO- mGluRI de rato são colocadas em placas em uma placa tratada de cultura de tecido COSTAR 3409, preta, de fundo claro, de 96 cavidades, (comercialmente disponível na Fisher Scientific of Chicago, IL) e são incubadas em Meio de Eagles Modificado da Dulbecco (DMEM, pH 7,4) suplementado com glutamina, 10% FBS, 1% Pen/Strep, e 500 pg/mL Geneticin por cerca de 12 horas. As células CHO- mGluRI de rato são então lavadas e tratadas com meio OPTIMEM (comercialmente disponível na Invitrogen, Carlsbad, CA) e incubadas por um período de tempo variando de 1 a 4 horas antes da carga das células com o corante FLUO-4 (comercialmente disponível na Molecular Probes Inc., Eugene, OR). Após incubação, as placas de células são lavadas com tampão de carga (127 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de MgCh, 700 μΜ de NaH2PO4, 2 mM de CaCh, 5 mM de NaHCO3, 8 mM de HEPES, e 10 mM de glicose, pH 7,4) e incubadas com 3 pM FLUO-4 em 0,1 mL de tampão de carga por 90 minutos. As células são então lavadas duas vezes com 0,2 mL de tampão de carga, ressuspensas em 0,1 mL de tampão de carga e transferidas para um FLIPR para medição do fluxo de mobilização de cálcio em presença de glutamato e em presença ou ausência de um Composto Tetraidropiperidila.
[471] Para medir o fluxo de mobilização de cálcio, a fluorescência é monitorada por cerca de 15 segundos para estabelecer uma linha de base e soluções de DMSO contendo várias concentrações de um Composto Tetraidropiperidila variando de cerca de 50 μΜ a cerca de 0,8 nM diluídas no tampão de carga (0,06 mL de uma diluição de 4X) são adicionadas à placa de célula e a fluorescência é monitorada por cerca de 2 minutos, 0,05 mL de uma solução de glutamato 4X (agonista) é então adicionado a cada poço para prover uma concentração de
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283/287 glutamato final em cada poço de 10 μΜ e a fluorescência é monitorada por cerca de 1 minutos a mais. A concentração de DMSO final no ensaio é de 1 %. Em cada experimento, a fluorescência é monitorada como uma função do tempo e os dados são analisados usando uma regressão não linear para determinar o valor de ICso- Em cada experimento, cada ponto de dado é determinado duas vezes.
5.11 EXEMPLO 11: LIGAÇÃO DOS COMPOSTOS TETRAIDROPIPERIDILA AO VR1 [472] Métodos para ensaiar os compostos capazes de inibir VR1 são conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, aqueles métodos revelados na Patente US número 6.239.267 de Duckworth e outros; Patente US número 6.406.908 de Mclntyre e outros; ou Patente US número 6.335.180 a Julius e outros. Os resultados desses ensaios demonstrarão que os Compostos Tetraidropiperidila ligam-se e modulam a atividade de VR1.
Ligação do Composto A19(c) ao VR1: Protocolo de ensaio [473] Clonagem VR1 Humana: RNA da coluna espinhal humana (comercialmente disponível na Clontech, Paio Alto, CA) foi usado. A transcrição reversa foi conduzida em 1,0 μg de RNA total usando Thermoscript Reverse Transcriptase (comercialmente disponível na Invitrogen, Carlsbad, CA) e iniciadores oligo dT conforme detalhado nessa descrição do produto. As reações de transcrição reversa foram incubadas a 55°C por 1 hora, inativadas por aquecimento a 85°C por 5 minutos, e tratadas com RNase H a 37°C por 20 minutos.
[474] Seqüência de cDNA VR1 humana foi obtida por comparação da seqüência genômica humana, antes da anotação, em relação a seqüência de rato publicada. As seqüências de intron foram removidas e seqüências exônicas de flanqueamento foram unidas para gerar o cDNA humano hipotético. Os iniciadores flanqueando a região de codificação de VR1 humano foram projetados como se segue: iniciador
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284/287 à frente, GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; e iniciador reverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
[475] PCR de VR1 foi realizado em um décimo da mistura de reação de transcrição reversa usando Polimerase Expand Long Template e Tampão Expand 2 em um valor final de 50 μι de acordo com as instruções do fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Após desnaturação a 94°C por 2 minutos, a ampliação de PCR foi realizada por 25 ciclos a 94“C por 15 segundos, 58 °C por 30 segundos e 68°C por 3 minutos, seguido por uma incubação final a 72°C por 7 minutos para completar a ampliação. O produto PCR de ~2,8 kb foi isolado por gel usando agarose a 1,0%, gel Tris-Acetato contendo 1,6 μg/mL de violeta cristal e purificado com Kit de Purificação de Gel Isento de UV S.N.A.P. (comercialmente disponível na Invitrogen). O produto de PCR VR1 PCR foi clonado dentro do vetor plND/V5-His-TOPO (comercialmente disponível na Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. Preparações de DNA, digestões de enzima de restrição e seqüenciamento de DNA preliminar foram realizados de acordo com os protocolos padrão. Seqüenciamento de comprimento pleno confirmou uma identidade do VR1 humano.
[476] Geração de Linhagens de Células Induzíveis: A menos que de outra forma observado, os reagentes de cultura de célula foram adquiridos da Life Technologies of Rockville, MD. As células HEK293EcR expressando o receptor de ecdisona (comercialmente disponível na Invitrogen) foram cultivadas em meio de crescimento (Meio Eagles Modificado da Dullbecco) contendo 10% de soro fetal bovino (comercial mente disponível na HYCLONE, Logan, UT), Ix penicilina/estreptomicina, Ixglutamina, 1 mM de piruvato de sódio e 400 pg/mL de Zeocin (comercialmente disponível na Invitrogen)). Os construtos VR1-plND foram transfectados em uma linhagem de célula HEK293-EcR usando reagente de transfecção Fugene (comercialmente
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285/287 disponível na Roche Applied Sciences, Basel, Suíça). Após 48 horas, as células foram transferidas para o Meio de Seleção (Meio de Crescimento contendo 300 pg/mL G418 (comercialmente disponível na Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas mais tarde, colônias resistentes à Zeocina/G418 individuais foram isoladas e expandidas. Para identificar os clones funcionais, múltiplas colônias foram colocadas em placas de 96 cavidades e a expressão foi induzida por 48 horas usando meio de seleção suplementado com ponasterona A 5 μΜ (PonA) (comercialmente disponível na Invitrogen). No dia do ensaio, as células foram carregadas com Fluo-4 (um corante sensível ao cálcio que é comercial mente disponível na Molecular Probes, Eugene, OR) e o influxo de cálcio mediado por CAP foi medido usando FLIPR conforme descrito abaixo. Os clones individuais foram ensaiados novamente, expandidos e criopreservados.
[477] Ensaio com base em pH: Dois dias antes da realização desse ensaio, as células foram semeadas em placas pretas de fundo claro de 96 cavidades revestidas com poli-D-lisina (comercialmente disponível na Becton-Dickinson) a 75,000 células/cavidade em meio de crescimento contendo 5 μΜ PonA (comercialmente disponível na Invitrogen) para induzir expressão. No dia do ensaio, as placas foram lavadas com Solução de Salmoura Equilibrada de Hank 0,1 mL 1x (comercialmente disponível na Life Technologies) contendo 1,6 mM de CaCh e 20 mM de HEPES, pH 7,4 (tampão de lavagem) e carregadas usando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (concentração final de 3 μΜ, comercial mente disponível na Molecular Probes). Após 1 hora, as células foram lavadas duas vezes com tampão de lavagem 0,2 mL e ressuspensas em Solução de Salmoura Equilibrada de Hanks 0,005 mL 1x (comercialmente disponível na Life Technologies) contendo 3,5 mM de CaCh e 10 mM de Citrato, pH 7,4 (tampão de ensaio). As placas foram então transferidas para um FLIPR para
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286/287 ensaio. O Composto A19(c) foi diluído no tampão de ensaio e 50 mL da solução resultante foram adicionados às placas de célula e a solução monitorada por dois minutos. A concentração final do Composto A19(c) variou cerca de 50 pM a cerca de 3 μ Μ. O tampão agonista (tampão de lavagem titulado com 1N HCI para prover uma solução contendo um pH de 5,5 quando misturado 1:1 com tampão de ensaio) (0,1 mL) foi então adicionado a cada poço e as placas foram incubadas por 1 minuto a mais. Os dados foram coletados durante todo o curso do tempo e analisados usando Excel e Graph Pad Prism. O Composto A19(c) quando analisado de acordo com esse protocolo tinha um IC50 de 735 nM.
[478] Ensaio a base de Capsaicina: Dois dias antes da realização desse ensaio, as células foram semeadas em placas pretas de fundo claro de 96 cavidades revestidas com poli-D-lisina (50.000 células/cavidade) em meio de crescimento contendo 5 μΜ PonA (comercialmente disponível na Invitrogen) para induzir expressão. No dia do ensaio, as placas foram lavadas com Solução de Salmoura Equilibrada de Hank 0,2 mL 1x (comercialmente disponível na Life Technologies) contendo 1 mM de CaCh e 20 mM de HEPES, pH 7,4 e as células foram carregadas usando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (concentração final de 3 μΜ). Após 1 hora, as células foram lavadas duas vezes com tampão de lavagem 0,2 mL e ressuspensas em 0,1 mL do tampão de lavagem. As placas foram então transferidas para um FLIPR para ensaio. 50 pL do Composto A19(c) diluídos com o tampão de ensaio foram adicionados às placas de célula e incubados por 2 minutos. A concentração final do Composto A19(c) variou cerca de 50 pM a cerca de 3 μΜ. VR1 humano foi ativado por adição de 50 pL of capsaicina (400 nM), e as placas foram incubadas por um adicional de 3 minutos. Os dados foram coletados por todo o curso do tempo e analisadas usando Excel e GraphPad Prism. O
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Composto A19(c) quando ensaiado de acordo com esse protocolo tinha um IC50 de 19 nM.
[479] Os resultados do ensaio a base de pH e do ensaio a base de capsaicina demonstram que o Composto A19(c), um Composto Tetraidropiperidila ilustrativo, liga-se e modula a atividade de VR1 humano.
[480] A presente invenção não está limitada em seu escopo pelas concretizações específicas reveladas aqui nos exemplos que se destinam a ilustrar alguns aspectos da invenção e quaisquer concretizações que sejam funcionalmente equivalentes encontram-se dentro do escopo dessa invenção. Na realidade, várias modificações da invenção, além daquelas mostradas e descritas aqui serão aparentes aos versados na técnica e pretende-se que se encontrem dentro do escopo das reivindicações apensas.
[481] Várias referências foram citadas, as revelações completas sendo incorporadas aqui como referência.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
    i (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ari é
    XéO;
    Ri é -halo, -CH3, -C(halo)3, -CH(halo)2, ou -CH2(halo);
    cada R2 é independentemente:
    -(Ci-Cio)alquila, que não é substituído ou substituído
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  2. 2/4 com um ou mais grupos Rs;
    cada R3 é independentemente:
    -(Ci-Cio)alquila, que é não substituído ou substituído com um ou mais grupos Rs;
    cada Rs é independentemente -OH;
    cada R7 é independentemente -(Ci-C6)alquila, fenila, C(halo)3,
    -CH(halo)2, ou -CH2(halo);
    cada Re é -(Ci-C6)alquila, -(C3-C8)cicloalquila, -C(halo)3, CH(halo)2, -CH2(halo), -OH, -halo, -N(R7)2, -OR7, -SR7, -S(O)R7, ou S(O)2R7;
    cada halo é independentemente -F, -Cl, -Br, ou -I;
    m é 0 ou 1;
    o é 0 ou 1 p é 0 ou 1;
    n é um n° inteiro variando de 0 a 3;
    s é um n° inteiro variando de 0 a 2; e r é um n° inteiro variando de 0 a 3.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O, m é 0, p é 0, n é 0 e An é um grupo piridazinila ou um grupo piridinila.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é -Cl ou CH3.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ar2 é um grupo benzotiazolila, e em que s é 0.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ar2 é
    Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 294/304 em que (Re)a é -H e (Re)b é -(Ci-Ce)alquila ou -halo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que (Re)b é um grupo iso-propila, um grupo ferc-butila, ou um -halo selecionado a partir do grupo -F, -Cl, Br e I.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ar2 é (R8)r
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que r é 1 e Re é a -(Ci-C6)alquila.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Re é um grupo ferc-butila.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Ar2 é substituído na posição 4.
  11. 11 .Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Uso de uma quantidade eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de dor, incontinência urinária, úlcera, síndrome do intestino irritável ou doença do intestino inflamado em um animal.
    Petição 870180139433, de 09/10/2018, pág. 295/304
    4/4
  13. 13. Método in vitro para inibir a função VR1 em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a célula capaz de expressar VR1 com uma quantidade eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
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