NO331675B1 - Heteroaryl-terahydropiperidylforbindelse, preparat, anvendelse samt fremgangsmate - Google Patents

Heteroaryl-terahydropiperidylforbindelse, preparat, anvendelse samt fremgangsmate Download PDF

Info

Publication number
NO331675B1
NO331675B1 NO20060911A NO20060911A NO331675B1 NO 331675 B1 NO331675 B1 NO 331675B1 NO 20060911 A NO20060911 A NO 20060911A NO 20060911 A NO20060911 A NO 20060911A NO 331675 B1 NO331675 B1 NO 331675B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
halo
compound
tetrahydropiperidyl
group
another embodiment
Prior art date
Application number
NO20060911A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060911L (no
Inventor
Qun Sun
Xin Wen
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of NO20060911L publication Critical patent/NO20060911L/no
Publication of NO331675B1 publication Critical patent/NO331675B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives en forbindelse med formelen: der Ar1, Ar2, X, R3 og m er som angitt her, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (en "tetrahydropiperidylforbindelse"); preparater omfattende en effektiv mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse; og metoder for terapi eller prevensjon av smerte, Ul, en ulcer, IBD, IBS, en addiktiv forstyrrelse, Parkinsons sykdom, parkinsonisme, angst, epilepsi, slag, en krampe, en pruritisk tilstand, psykose, en kognitiv forstyrrelse, en hukommelsessvikt, begrenset hjernefunksjon, Huntingtons korea, amyotrofisk lateral sklerose, demens, retinopati, en muskelspasme, en migrene, oppkast, dyskinesi, eller depresjon, i et dyr, omfattende administrering til dyret som trenger det av en effektiv mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse som beskrevet ovenfor.

Description

1. Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår tetrahydropiperidylforbindelser, preparater omfattende en tetrahhydropiperidylforbindelse samt anvendelse av en
tetrahydropiperidylforbindelse for fremstilling at et medikament for terapi eller prevensjon av en tilstand slik som smerte. Fremgangsmåte for inhibering av VR1-funksjonen i en celle, fremgangsmåte for fremstilling av et preparat samt sett omfattende en beholder som inneholder en tetrahhydropiperidylforbindelse er og en del av foreliggende oppfinnelse.
2. Oppfinnelsens bakgrunn
Smerte er det vanligste symptom for hvilke pasienter søker medisinsk råd og behandling. Smerte kan være akutt eller kronisk. Mens akutt smerte vanligvis er selvbegrenset varer kronisk smerte tre måneder eller lengre, og kan føre til signifikante forandringer i en pasients personalitet, livsstil, funksjonsevne og totale livskvalitet (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook ofMedicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum red., 20. utg. 1996)).
Videre kan klassisk smerte klassifisere enten nociceptiv eller neuropatisk. Nociceptiv smerte inkluderer vevskadeindusert smerte og inflammatorisk smerte som den som assosieres med artritt. Neuropatisk smerte er forårsaket av skade på perifere- eller sentralnervesystemet, og opprettholdes ved aberrant somatosensorisk prosessering. Det finnes et stort bevismateriale som angår aktiviteten på både gruppe I metabatropiske glutamatreseptorer (mGluRs) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) og vanilloidreseptorer (V. Di Marzo et al, Current Opinion in Neurobiology 12:372-379
(2002)) når det gjelder smerteprosessering. Inhibering av mGluRl eller mGluR5 reduserer smerte som vist ved in vivo-behandling med antistoffer som er selektive for enten mGluRl eller mGluR5, der neuropatisk smerte i rotter ble svekket (M.E. Fundytus et al, NeuroReport 9:731-735 (1998)). Det er også påvist at antisensoligonukleotid knockdown av mGluRl lindrer både neuropatisk og inflammatorisk smerte (M.E. Fundytus et al, British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al, Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-410 (2002)). Småmolekylantagoniser for mGluR5-svekket smerte i in vivo-dyremodeller er beskrevet for eksempel av K. Walker et al, Neuropharmacology 40:1-9
(2000) og A. Dogrul et al. Neuroscience Letters 292:115-118 (2000).
Nociceptiv smerte er tradisjonelt håndtert ved administrering av ikke-opioide analgetika, som acetylsalisylsyre, kolinmagnesiumtrisalicylat, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal og naproksen; eller opioide analgetika inkludert morfin, hydromorfon, metadon, levorfanol, fentanyl, oksykodon og oksymorfon. Id. I tillegg til de ovenfor angitte behandlinger er neuropatisk smerte som kan være vanskelig å lese, og som har vært behandlet med antiepileptika (for eksempel gabapentin, karbamazepin, valproinsyre, topiramat, fenytoin), NMDA-antagonister (for eksempel ketamin, dekstrometorfan), topisk lidokain (for postherpetisk neuralgi) og trisykliske antidepressiva (for eksempel fluoksetin, sertralin og amitriptylin).
Smerte er tradisjonelt håndtert ved å administrere ikke-opioid analgeteik, som acetylsalisylsyre, kolinmagnesium trisalicylat, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal og naproksen; eller opioidanalgetika inkludert morfin, hydromorfon, metadon, levorfanol, fentanyl, oksykodon og oksymorfon. Id.
Ul er ukontrollerbar urinering, generelt forårsaket av blæredetrusormuskelinstabilitet. Ul påvirker mennesker i alle aldre og i nivåer av fysisk helse, både i helsepleieforbindelse og i samfunnet for øvrig. Fysiologiske blærekontraksjoner skyldes for stor del acylkolinindusert stimulering av postganglioniske muskariniske reseptorseter på blæreglattmuskelen. Behandlinger for Ul inkluderer administrering av medikamenter med blærerelaksante egenskaper som understøtter kontroll av blæredetrusormuskeloveraktiviteten. For eksempel har antikolinergika som propantelinbromid og glykopyrrolat, og kombinasjoner av glattmuskelrelaksanter som en kombinasjon av racemisk oksybutynin og dicyklomin eller et antikolinergikum, benyttet for å behandle Ul ( See, e. g., A.J. Wein, Uroi. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al, J. Uroi. 128:396-398 (1982); Cooke et al, S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). Disse medikamenter er imidlertid ikke effektive hos alle pasienter med uinhibert blærekontraksjon. Administrering av antikolinergiske meditasjoner representerer dagen ved denne type behandling.
Ingen av de eksisterende, kommersielle medikamenter for Ul har oppnådd fullstendig suksess hos alle klasser av UI-pasienter, heller ikke har behandling skjedd uten opptil betydelig ugunstige bivirkninger. For eksempel kan søvnihet, tørr munn, konstipasjon, uklart syn, hodepiner, takykardia og kardial arytmi, som er relatert til den antikollinergiske aktivitet av de tradisjonelle antiai-UI-medikamenter, inntrer hyppig og på ugunstig måte påvirker pasientenes velbehag. På tross av prevalensen av uønskede, antikollinergiske effekter hos mange pasienter, blir allikevel antikollinergiske medikamenter hyppig foreskrevet for pasienter med Ul, se The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
Ulcere er sår som opptrer der foring i fordøyelseskanalen er erodert på grunn av magesyrer og fordøyelsessafter. Disse sår er typisk veldefinerte, runde eller ovale lesjoner som primært inntrer i mage duodenum. Ca en av ti personer utvikler en ulcer. Ulcere utvikles som et resultat av en manglende balanse mellom syresekretoriske faktorer, også kjent som "aggressive faktorer", som magesyre, pepsin og Helicobacter/»<y>/on-funksjon, og lokale, mukosalprotektive faktorer som sekresjon av bikarbonat, mukus og prostaglandiner.
Behandling av ulcere involverer typisk reduksjon eller inhibering av de aggressive faktorer. For eksempel kan antasider som aluminiumhydroksyd, magnesiumhydroksyd, natriumbikarbonat eller kalsiumbikarbonat, benyttes for å nøytralisere magesyren. Antasider kan imiderltid forårsake alkalose som fører til kvalme, hodepine og svakhet. Antasider kan også interferere med absorbsjonen av andre medikamenter i blodstrømmer og forårsake diaré.
H.2-antagonister som cimetidin, rantidin, famotidin og nizatidin er også benyttet for å behandle ulcere. H2-antagonister fremmer ulcerheling ved å redusere magesyre og diggestiv enzumsekresjon som utløses av histamin og andre H-2-agonister i mage og duodenum. H.2-antagonister kan imidlertid forårsake brystforstørrelse og impotens hos menn, mentale forandringer (særlig hos eldre), hodepine, svimmelhet, kvalme, myalgi, diaré, utslett og feber.
H+, K<+>-ATPase-inhibitorer som omeprazol og lansoprazol har også vært anvendt for å behandle ulcere. H+, K<+>-ATPase-inhibitorer inhiberer produksjonen av enzymer som benyttes i magen for å skille ut syre. Bivirkninger assosiert med H, ^-ATPase-inhibitorer inkluderer kvalme, diaré, abdominalkolikk, hodepine, uklarhet, søvnløshet, utslett og transiente forhøyelser av plasmaaktivitetene til aminotransferaser.
Sukrafiat benyttes også for å behandle ulcere. Sukraflat adderer til epitelceller og antas å danne et beskyttende belegg ved basisen av en ulcer for å fremme heling. Sukraflat kan imidlertid forårsake konstipasjon, tørr munn og interferere med absorbsjonen av andre medikamenter.
Antibiotika benyttes når Helicobacter pylori er den underliggende årsak for ulceren. Ofte blir antibiotisk terapi koblet med administrering av bismutforbindelser som bismutsubsalicylat og kolloidbismutsitrat. Bismutforbindelsene antas å forsterke sekresjonen av moucus og HCO3", inhiberer pepsinaktivitet og virker som et antibakterikkum mot H. pylori. Inntak av bismutforbindelser kan imidlertid føre til forhøyede plasmakonsentrasjoner av BI<3+>og kan interferere med absorpsjonen av andre medikamenter.
Prostaglandinanaloger som misoprostal, inhiberer sekresjonen av syre og stimulerer sekresjonen av mukus og bikarbonat, og benyttes også for å behandle ulcere, særlig ulcere hos pasienter som krever ikke-stereoide, antiinflammatoriske medikamenter. Effektive, orale doser av prostaglandinanaloger kan imidlertid forårsake diaré og abnominale kramper. I tillegg er visse prostaglandinanaloger abortifacienter.
Karbenoksolon, et mineralkortikoid, også benyttet for å behandle ulcere. Karbenoksolon synes å endre sammensetningen og mengden av mucous, og forsterker derved den mukosale barriere. Karbenoksolon kan imidlertid føre til Na<+->og fluidretensjon, hypertensjon, hypokalemi og forringet glukosetoleranse.
Muskariniske kolinergiske antagonister som pirenzapin og telenzapin, kan også benyttes for å redusere syresekresjonen og behandle ulcere. Bivirkninger for muskariniske kolinergiske antagonister inkluderer tørr munn, uklart syn og konstipasjon, se Goodman and Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird red., 9. utg. 1996).
Inflammatorisk tarmsykdom ("IBD") er en kronisk forstyrrelse der tarmen er betent, noe som ofte forårsaker gjenopptreden av abdominale kramper og diaré. De to typer IBD er Crohns sykdom og ulcerativ kolitt.
Crohns sykdom som kan inkludere regional enteritt, granulomatøs ileitt og ileokolitt, er en kronisk inflammasjon i tarmveggen. Crohns sykdom inntrer like mye hos begge kjønn og er mer vanlig hos jøder av østeuropeisk opprinnelse. De fleste tilfeller av Crohns sykdom begynner før alderen 30, og majoriteten starter mellom alderen 14-24 år. Sykdommen påvirker typisk full tykkelse av tarmveggen. Generelt påvirker sykdommen den nederste del av tynntarmen (ileum) og tykktarm, men kan også inntre i en hvilken som helst del av fordøyelseskanalen.
Tidlige symptomer på Crohns sykdom er kronisk diaré, krampaktige abdominalsmerter, feber, tap av apetitt og vekttap. Komplikasjoner assosiert med Crohns sykdom inkluderer utvikling av intestinale obstruksjoner, anormal forbindelse av kanaler (fistulaer) og absesser. Risikoen for kreft i tykktarmen øker hos folk med Crohns sykdom. Ofte er Crohns sykdom assosiert med andre forstyrrelser som gallesten, utilstrekkelig absorbsjon av næringsstoffer, amyloidose, artritt, episkleritt, aftøs stomatitt, erytem nodosum, pyoderma gangrenosum, anyloserende spondylitt, sakroilitt, uveitt og primær skleroserende kolangitt. Det er ingen kjent kur mot Crohns sykdom. Kramper og diaré, bivirkninger assosiert med Crohns sykdom, kan lindres ved hjelp av antikollinergiske medikamenter, difenoksylat, loperamid, deodoriserte opiumtinktur eller kodein. Generelt blir medikamentet tatt oralt før et måltid.
Bredspektrumantibiotika administreres ofte for å behandle symptomer på Crohns sykdom. Antibiotikumet metronidazol blir ofte administrert når sykdommen påvirker tykktarmen eller forårsaker aksesser eller fistuler rundt anus. Langtidsbruk av metronidazol kan imidlertid skade nerver, resultere i nålestikkfølelser i armer og ben. Sulfasalazin og kjemisk relaterte medikamenter kan undertrykke mild inflammasjon og særlig i tykktarmen. Disse medikamenter er imidlertid effektiv ved plutselige, alvorlige oppblussinger. Kortikosteroider som prednison reduserer feber og diaré og lindrer abnominamsmerte og ømhet. Langtidskortikosteroidterapi resulterer imidlertid uunngåelig i alvorlige bivirkninger som høye blodsukkernivåer, øket risiko for infeksjon, osteoporose, vannretensjon og skjørhet. Medikamentet som azatioprin og merkaptourin kan kompromitere immunsystemet og er ofte effektiv for Crohns sykdom i pasienter som ikke responderer på andre medikamenter. Disse medikamenter kan imidlertid vanligvis trenge 3 til 6 måneder før de produserer fordeler, og kan forårsake alvorlige bivirkninger som allergi, pankreatitt og lave nivåer av hvite blodlegemer.
Når Crohns sykdom forårsaker at tarmen er obstruktert eller når absesser eller fistulaer ikke helbreder, kan kirurgi være nødvendig for å fjerne syke deler av tarmen. Imidlertid helbreder kirurgi ikke-sykdommer og inflammasjon har en tendens til å komme tilbake der tarmen er forent igjen. I halvparten av tilfellene er en andre operasjo nødvendig, se The Merck Manual ofMedical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997).
Ulcerativ kolitt er en kronisk sykdom der tykktarmen blir inflammert og ulcerert, noe som fører til episoder av blodig diaré, abdominale kramper og feber. Ulcerativ kolitt begynner vanligvis mellom 15- og 30-årsalderen, imidlertid har en liten gruppe personer det første angrep mellom alderen 50 og 70 år. Til forskjell fra Crohns sykdom påvirker ulcerativ kolitt aldri tynntarmen og påvirker ikke den fulle tykkelse av tarmen. Sykdommen begynner vanligvis i rektum, og den sigmoide kolon, og sprer seg eventuelt delvis eller fullstendig gjennom tykktarmen. Årsaken til ulcerativ kolitt er ukjent.
Behandling av ulcerativ kolitt er rettet mot kontroll av inflammasjon, å redusere symptomer og erstattet tapte fluider og næring. Antikolinergiske medikamenter og lave doser av difenoksylat eller loperamid administreres for behandling av mild diaré. For mer intens diaré administreres høyere doser av difenoksylat eller loperamid, eller dodorisert opiumtinktur eller kodein. Sulfasalazin, olsalazie, prednison eller mesalamin kan benyttes for å redusere inflammasjon. Azatioprin og merkaptopurin har vært benyttet for å opprettholde remisjoner i ulcerativ kolitt-pasienter som ellers ville trenge langtidskortikostereoidbehandling. I alvorlige tilfeller av ulcerativ kolitt blir pasienten hospitalisert og gitt kortikostereoider intravenøst. Personer med alvorlig rektal blødning kan kreve transfusjon og intravenøs fluid. Hvis toksiske kolitt utvikler seg og behandlingen svikter, kan kirurgi for å fjerne tykktarmen være nødvendig. Ikke-nødsfallkirurgi kan gjennomføres hvis kreft diagnostiseres, precancerøse legioner detektert eller ikke-remiterende kronisk sykdom ellers ville gjøre personen invalid eller avhengig av høye doser kortikostereoider. Fullstendig fjerning av tykktarmen og rektum helbreder ulcerativ kolitt permanent, se også The Merck Manual of Medical Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) og Goodman and Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman og L. Limbird red., 9. utg. 1996).
Irritabelt tarmsyndrom ("IBS") er en forstyrrelse når det gjelder motiliteten for hele fordøyelseskanalen inkludert abdominal smrete, konstipasjon og/eller diaré. IBS påvirker tre ganger flere kvinner enn menn. Ved IBS kan stimuli som stress, diett, medikamenter, hormoner eller irritanter forårsake at gastrointestinalkanalen kontrakterer unormalt. Under en IBS-episode blir kontraksjonene av gastrointestinalkanalen sterkere og hyppigere, og resulterer i hurtig transitt av næring og feces gjennom tynntarmen, noe som ofte fører til diaré. Kramper skyldes de sterke kontraksjoner i tykktarm og øket sensitivitet i smertereseptorer i tykktarmen.
Det finnes to hovedtyper IBS. Den første type, spastisk kolontype, blir vanligvis utløst av spising og gir vanligvis periodisk konstipasjon og diaré med smerte. Mukus synes ofte i avføringen. Smerten kan komme i støt av kontinuerlig dump smerte eller kramper, vanligvis i nedre abdomen. Personer som lider av spastisk kolon type IBS kan også føle oppblåsing, gassutvikling, kvalme, hodepine, tretthet, depresjon, angst og vanskeligheter med konsentrasjonen. Den andre type IBS produserer vanligvis smertefri diaré eller konstipasjon. Diaréen kan begynne plutselig, og med ekstrem kraft. Ofte inntrer diaréen umiddelbart etter et måltid, og kan noen ganger inntre umiddelbart ved oppvåkning.
Behandling av IBS involerer typisk modifisering av en IBS-pasients diett. Ofte blir en IBS-pasient anbefalt å unngå bønner, kål, sorbitol og fruktose. En lavfett-høyfiberdiett kan også hjelpe noen IBS-pasienter. Regulær, fysisk aktivitet kan også hjelpe til for at gastrointestinalkanalen virker riktig. Medikamenter som propantelin, som senker funksjonen av fordøyelseskanalen, er generelt ikke effektive når det gjelder behandling av IBS. Antidiarémedikamenter som difenoksylat og lopedamin hjelper når det dreier seg om diaré, se The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Visse farmasøytiske midler har vært administrert for behandling av addiksjon. US patentnr. 5, 556,838 i navnte Mayer et al. beskriver bruken av ikke-toksiske NMDA-blokkerende midler, og administrert med addiktive substanser for å forhindre utvikling av toleranse eller awenningssymptomer. US patentnr. 5,574,052 i navnte Rose et al. beskriver koadministrering av en addiktiv substans med en antagonist for partielt å blokkere de farmakologiske effekter av den addiktive substans. US patentnr. 5,075,341 i navnte Mendelson et al. beskriver bruken av en blandet opiatagonist-antagonist for å behandle kokain- og opiataddiksjon. US patentnr. 5,232,934 i navnte Downs beskriver administrering av 3-fenoksypyridin for å behandle addiksjon. US patentnr. 5,039,680 og 5,198,459 i navnet Imperato et al. beskriver bruken av en serotoninantagonist for å behandle kjemisk addeksjon. US patentnr. 5,556,837 i navnet Nestler et al. beskriver infusering av BDNF eller NT-4 vekstfaktorer for å inhibere eller reversere nevrologisk adaptive forandringer som korrelerer med oppførselsforandringer hos et addektert individ. US patentnr. 5,762,925 i navnet Sagan beskriver implantering av innkapslede adrenalmedulære celler i et dyrs sentralnervesystem for å inhibere utvikling av opioidintollerense. US patentnr. 6,204,284 i navnte Beer et al. beskriver racemisk (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan for bruk ved prevensjon eller lindring av awenningssymptomer som skyldes addiksjon når det gjelder medikamenter og for behandling av kjemiske avhengigheter.
Uten behandling forløper Parkinsons sykdom til en rigid, akinetisk tilstand hvori pasientene ikke er i stand til å ta vare på seg selv. Dødsfrekvensen skyldes komplikasjoner når det gjelder immobilitet, inkludert aspirasjon, pneumonia eller pulmonær emboli. Medikamenter som vanligvis benyttes for å behandle Parkinsons sykdom inkluderer karbidopa/levodopa, pergolid, bromkriptin, selegilin, amantadin og triheylfenidyl hydroklorid. Det er imidlertid fremdeles et behov for medikamenter som er brukbare for behandling av Parkinsons sykdom og som har en forbedret, terapeutisk profil.
I dag er benzodiazepiner de oftest benyttede antiangstmidler for generaliserte angstforstyrrelser. Benzodiazepiner medfører imidlertid risikoen for å gi foringelse av kognisjon, og ervervede motorfunksjoner, særlig hos eldre, som kan resultere i konfusjon, delirium og fall med frakturer. Sedativer er også vanligvis foreskrevet for behandling av angst. Azapironene som buspiron benyttes også for å behandle moderat angst. Azapironene er imidlertid mindre brukbare for behandling av alvorlig angst ledsag et panisk angrep.
Eksempler på medikamenter for behandling av krampe og epilepsi inkluderer karbamazepin, etoksuksimid, gabapentin, lamotrigin, fenobarbital, fenytoin, primidon, valproinsyre, trimetadion, benzodiazepiner, y-vinyl GABA, acetazolamid og felbamat. Antikrampemedikamenter kan imidlertid ha bivirkninger som søvnighet; hyperaktivitet; hallusinasjoner; manglende evne til konsentrasjon; sentral- og perifer nervesystemtoksisitet som nystagmus, ataksi, diplopi og vertigo; gingival hyperplasi; gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, oppkast, epigastrisk smerte og anoreksi; endokrine effekter som inhibering av antidiuretisk hormon, hyperglykemi, glykosuri, osteomalaki; og hypersensitivitet som skarlatiniformt utslett, morbilliformt utlsett, Stevens-Johnson-syndrom, systemisk lupuserytematose og hepatisk nekrose; og hematologiske reaksjoner som rødcelleaplasi, agranulocytose, trombocytopeni, aplastisk anemi og megaloblastisk anemi, se The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
Symptomer på slag varierer avhengig av hvilken del av hjernen som er påvirket. Symptomer inkluderer tap eller abnormal følelse i en arm eller et ben på en side av kroppen, svakhet eller paralyse av en arm eller et ben på en side av kroppen, partielt tap av syn eller hørsel, dobbeltsyn, uklarhet, tilslørt tal, vanskeligheter for å komme på riktige ord eller å uttale disse, manglende evne til å erkjenne deler av kroppen. Uvanlige bevegelser, blærekontroll, balansetap og fall samt besvimelse. Symptomene kan være permanente, og kan assosieres med koma eller stupor. Eksempler på medikamenter for behandling av slag inkluderer antikoagulanter som heparin, medikamenter som bryter opp klumper som streptokinase eller vevplasminogenaktivator, og medikamenter som reduserer svelling som mannitol eller kortikostereoider, se The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997).
Pruritt er en ubehagelig følelse som fremtvinger kløing. Konvensjonelt behandles pruritt med fototerapi med ultrafiolett B eller PUVA eller med terapeutiske midler som naltrekson, nalmefen, danazol, trisyklisk og antidepressiva.
Selektive antagonister av den metabotropiske glutamatreseptor 5 ("mGluR5") er påvist å utøve analgetisk aktivitet i in vz'vo-dyremodeller (K. Walker et al, Neuropharmacology 40:1-9 (2000) og A. Dogrul et al, Neuroscience Letters, 292(2): 115-118 (2000)).
Selektive antagonister av mGluR5-reseptoren er også vist å utøve anksiolytisk og anti-depressant aktivitet i in vivo dyremodeller (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7): 1423-1430 (2001) og P.J.M. Will et al, Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
Selektive antagonister av mGluR5-reseptoren er også vist å utøve anti-Parkinson-aktivitet in vivo (K. J. Ossowska et al, Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) og PJ.M. Will et al, Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
Selektive antagonister av mGluR5-reseptorer er også vist å utøve antiavhengighetsaktivitet in vivo (C. Chiamulera et al, Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)).
Internasjonal publikasjonsnr. WO 97/28140 beskriver en klasse piperidinforbindelser avledet fra l-(piperazin-l-yl)aryl(oksy/amino)karbonyl-4-aryl-piperidin som er brukbare som 5-HT]Db-reseptorntagonister.
Internasjonal publikasjonsnr. WO 98/31677 beskriver en klasse aromatiske aminer som er avledet fra sykliske aminer som er brukbare som antidepressiva.
U.S. patentnr. 4,797,419 i navnet Moos et al. beskriver en klasse ureaforbindelser for stimulering av frigivningen av acetylkolin og som er brukbare for behandling av symptomer på senil kognitiv forringelse.
Angivelse av referanser i del 2 her skal ikke tolkes som en innrømmelse om at slike referanser utgjør kjent teknologi i forhold til foreliggende oppfinnelse.
3. Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter derav, der
X er O, S, N-CN, N-OH eller N-OR]0;
Ri er-halo, -CH3, -C(halo)3, -CH(halo)2eller-CH2(halo); eller
-halo, -CH3, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo) eller H i de tilfeller hvor Ari er
hver R2er uavhengig:
(a) -halo, -OH, -NH2, -CN eller -N02; (b) -(Ci-Cio)alkyl, -(C2-Ci0)alkenyl, -(C2-Ci0)alkynyl, -(C3-Ci0)cykloalkyl, hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere Rs-grupper; eller
hver R3er uavhengig:
(a) -halo, -CN, -OH, -N02eller -NH2; (b) -(Ci-Cio)alkyl, -(C2-Ci0)alkenyl, -(C2-Ci0)alkynyl, -(C3-Ci0)cykloalkyl, -(C8-Ci4)bicykloalkyl, -(C8-Ci4)tricykloalkyl, -(C5-Ci0)cykloalkenyl, -(C8-Ci4)bicykloalkenyl, -(C8-Ci4)tricykloalkenyl, 3- til 7-leddet heterosykel, eller 7- til 10-leddet bicykloheterosykel, hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere Rs-grupper; eller (c) -fenyl, -naftyl, -(Ci4)aryl eller 5- til 10-leddet heterosykel, hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere R6-grupper; hver R5er uavhengig -CN, -OH, -(d-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7; hver Réer uavhengig -(C]-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-Cs)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, -fenyl, 3- til 5-leddet heterosykel, -C(halo)3, - CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7; hver R7 er uavhengig -H, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, -fenyl, 3- til 5-leddet heterosykel, -C(halo)3, - CH(halo)2 eller CH2(halo); hver R8 er uavhengig -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, -fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7 eller -S(0)2R7; Rio er -(Ci-C4)alkyl; hver Rner uavhengig -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, -fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7 eller -S(0)2R7;
hver halo er uavhengig -F, -Cl, -Br eller -I;
m er 0 eller 1;
0er et helt tall fra 0 til 4;
p er et helt tall fra 0 til 2;
n er et helt tall fra 0 til 3;
q er et helt tall fra 0 til 6;
s er et helt tall fra 0 til 4; og
r er et helt tall fra 0 til 5;
hvori 3- til 7-leddet heterosykel betyr en 3- til 7-leddet monosyklisk heterosyklisk ring som er enten mettet, umettet, ikke-aromatisk eller aromatisk; hvori en 3- eller en 4-leddet heterosykel kan inneholde opptil 3 heteroatomer, en 5-leddet heterosykel kan inneholde opptil 4 heteroatomer, en 6-leddet heterosykel kan inneholde opptil 6 heteroatomer og en 7-leddet heterosykel kan inneholde opptil 7 heteroatomer; og hvori
hvert heteroatom er uavhengig valgt blant nitrogen, som kan være quaternisert; oksygen og svovel, inkludert sulfoksid og sulfon;
hvori 3- til 5-leddet heterosykel betyr en 3- til 5-leddet monosyklisk, heterosyklisk ring som er enten mettet, umettet ikke-aromatisk eller aromatisk; hvori en 3- eller 4-leddet heterosykel kan inneholde opptil 3 heteroatomer og en 5-leddet heterosykel kan inneholde opptil 4 heteroatomer; og hvori hvert heteroatom er uavhengig valgt blant nitrogen som kan være quaternisert; oksygen; og svovel inkludert sulfoksid og sulfon; og
hvori 7- til 10-leddet bicykloheterosykel betyr en 7- til 10-leddet bisyklisk, heterosyklisk ring som enten er mettet, umettet, ikke-aromatisk eller aromatisk; hvori en 7- til 10-leddet bicykloheterosykel inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen som kan være quaternisert; oksygen; og svovel, inkludert sulfoksid og sulfon.
Oppfinnelsen angår videre forbindelser med formel (II):
og farmasøytisk akseptable salter derav, der
Ri er-halo, -CH3, -C(halo)3, -CH(halo)2eller-CH2(halo);
X, R2, R3, Ar2og m er som definert ovenfor for forbindelsen med formel (I); og n er et helt tall fra 0 til 3.
En forbindelse med formel (I) eller (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (her angitt som "tetrahydropiperidylforbindelse") er brukbare for terapi eller prevensjon av smerte, Ul, en ulcer, IBD, IBS, en addiktiv forstyrrelse, Parkinsons sykdom, parkinsonisme, angst, epilepsi, slag, kramper, en pruritisk tilstand, psykoser, kognitive forstyrrelser, en hukommelsessvikt, begrenset hjernefunksjon, Huntingtons korea, ALS, demens, retinopati, en muskelspasme, en migrene, oppkast, dyskinesi, eller depresjon (alt dette her angitt som en "tilstand") hos et dyr.
Oppfinnelsen angir også preparater omfattende en effektiv mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. Preparatene er brukbare for terapi eller prevensjon av en tilstand hos et dyr.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av en tetrahydropiperidylfobindelse for fremstilling av et medikament for behandling av smerte i et dyr, behandling av urininkontinens i et dyr, behandling av en ulcer i et dyr, behandling av irritabelt tarmsyndrom i et dyr eller behandling av inflammatorisk tarmsykdom i et dyr.
Oppfinnelsen angår videre metoder for inhibering av Vanilloidreseptor 1 ("VRI") funksjonen i en celle, omfattende å bringe en celle som er i stand til å uttrykke VRI i kontakt med en tetrahydropiperidylforbindelse.
Foreliggende oppfinnelse angår videre metoder for fremstilling av et preparat omfattende en blanding av en tetrahydropyridylforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Oppfinnelsen angår videre et sett omfattende en beholder inneholdende en effektiv mengde av en tetrahydropipeirdylforbindelse.
Oppfinnelsen vil forstås nærmere under full henvisning til den følgende, detaljerte beskrivelse og de illustrerende eksempler.
4. En detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.
4.1 Tetrahydropiperidylforbindelser med formel (I)
Som angitt ovenfor omfatter foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter derav, der Axu Ar2, R3, X og m er som definert ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelser med formel (I).
I en utførelsesform er Ari en pyrimidinylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyridazinylgruppe.
I en annen utførelsesform er X O.
I en annen utførelsesform er X S.
I en annen utførelsesform er X N-CN.
I en annen utførelsesform er X N-OH.
I en annen utførelsesform er X N-ORio-
I en annen utførelsesform er Ar2en benzoimidazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ar2en benzotiazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ar2en benzooksazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ar2
I en annen utførelsesform er Ar2 I en armen utførelsesform er Ar2
I en annen utførelsesform er m 0.
I en annen utførelsesform er m 1.
I en annen utførelsesform er p 0.
I en annen utførelsesform er p 1.
I en annen utførelsesform er o 0.
I en annen utførelsesform er o 1.
I en annen utførelsesform er q 0.
I en annen utførelsesform er q 1.
I en annen utførelsesform er r 0.
I en annen utførelsesform er r 1.
I en annen utførelsesform hvor Ari er
er Ri -H.
I en annen utførelsesform er R]-halo.
I en annen utførelsesform er Ri -CH3.
I en annen utførelsesform er Ri -C(halo)3.
I en annen utførelsesform er Ri -CH(halo)2.
I en annen utførelsesform er Ri -CH.2(halo).
I en annen utførelsesform er p 1 og R2er -halo, -OH, -NH2, -CN eller -NO2.
I en annen utførelsesform er p 1 og R2er -(Ci-Cio)alkyl, -(C2-Cio)alkenyl, -(C2-Cio)alkynyl, -(C3-Cio)cykloalkyl, hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere R5-grupper.
I en annen utførelsesform er m 1 og R3er -halo, -CN, -OH, -NO2eller -NH2;
I en annen utførelsesform er m 1 og R3er -(Ci-Cio)alkyl, -(C2-Cio)alkenyl, -(C2-Cio)alkynyl, -(C3-Ci0)cykloalkyl, -(C8-Ci4)bicykloalkyl, -(C8-Ci4)tricykloalkyl, -(C5-Cio)cykloalkenyl, -(C8-Ci4)bicykloalkenyl, -(C8-Ci4)tricykloalkenyl, 3- til 7-leddet heterosykel, eller 7- til 10-leddet bicykloheterosykel, hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere R5-grupper.
I en annen utførelsesform er m 1 og R3-fenyl, -naftyl, -(Ci4)aryl eller 5- til 10-leddet heterosykel, hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere R6-grupper.
I nok en utførelsesform er m 1 og R3er -CH3.
I nok en utførelsesform er Ar2en benzotiazolylgruppe, benzoimidazolylgruppe eller benzooksazolylgruppe og hver R8er uavhengig er (Ci-C6)alkyl, -(C2-Ce)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, - CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7;
I nok en utførelsesform er Ar2en benzotiazolylgruppe og s er 1.
I nok en utførelsesform er Ar2en benzoimidazolylgruppe og s er 1.
I nok en utførelsesform er Ar2en benzooksazolylgruppe og s er 1.
I nok en utførelsesform er Ar2
og hver R«uavhengig er (Ci-Ce)alkyl, -(C2-Ce)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7,
-OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7.
I nok en utførelsesform er Ar2
og hver Rg er uavhengig (Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7,
-OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7.
I nok en utførelsesform er Ar2
og hver Rg er uavhengig (Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7,
-OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7.
I nok en utførelsesform er Ar2
og o er 1.
I nok en utførelsesform er Ar2
og 0 er 1.
I nok en utførelsesform er Ar2
og r er 1.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzotiazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzooksazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzoimidazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzotiazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzooksazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzoimidazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrimidinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzotiazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzooksazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzoimidazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrimidinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzotiazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzooksazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrazinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er en benzoimidazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ari en pyrimidinylgruppe, X er O, m er 0 og Ar2er
4.2 Tetrahydropiperidylforbindelser med formel (II)
Foreliggende oppfinnelse angår også tetrahydropiperidylforbindelser med formel (II):
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor Ri, R2, R3, Ar2, X, n og m er definert som ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelsene med formel (II).
I en utførelsesform er X O.
I en annen utførelsesform er X S.
I en annen utførelsesform er X N-CN.
I en annen utførelsesform er X N-OH.
I en annen utførelsesform er X N-OR10.
I en annen utførelsesform er Ar2en benzoimidazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ar2en benzotiazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ar2en benzooksazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er Ar2
I en annen utførelsesform er Ar2 I en annen utførelsesform er Ar2
I en annen utførelsesform er m 0.
I en annen utførelsesform er m 1.
I en annen utførelsesform er n 0.
I en annen utførelsesform er n 1.
I en annen utførelsesform er n 2.
I en annen utførelsesform er n 3.
I en annen utførelsesform er o 0.
I en annen utførelsesform er o 1.
I en annen utførelsesform er q 0.
I en annen utførelsesform er q 1.
I en annen utførelsesform er r 0.
I en annen utførelsesform er r 1.
I en annen utførelsesform er Ri -halo.
I en annen utførelsesform er Ri -CH3.
I en annen utførelsesform er Ri er -C(halo)3.
I en annen utførelsesform er Ri er -CH(halo)2.
I en annen utførelsesform er Ri -CH2(halo).
I en annen utførelsesform er n 1 og R2er -halo, -OH, -NH2, -CN eller -NO2.
I en annen utførelesform er n 1 og R2er -(Ci-Cio)alkyl, -(C2-Cio)alkenyl, -(C2Cio)alkynyl, -(C3-Cio)cykloalkyl, , hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere R5-grupper.
I en annen utførelsesform er m 1 og R3er -halo, -CN, -OH, -NO2eller -NH2;
I en annen utførelsesform er m 1 og R3er -(Ci-Cio)alkyl, -(C2-Cio)alkenyl, -(C2-C]0)alkynyl, -(C3-C]0)cykloalkyl, -(C8-C]4)bicykloalkyl, -(C8-Ci4)tricykloalkyl, -(C5-Cio)cykloalkenyl, -(C8-Ci4)bicykloalkenyl, -(C8-Ci4)tricykloalkenyl, 3- til 7-leddet heterosykel eller 7- til 10-leddet bicykloheterosykel, hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere Rs-grupper.
I en annen utførelsesform er m 1 og R3er -fenyl, -naftyl, -(Ci4)aryl eller 5- til 10-leddet heteroaryl, hver av hvilke eventuelt er usubstitiuert eller substituert med en eller flere Re-grupper.
I nok en utførelsesform er m 1 og R3er -CH3.
I nok en utførelsesform er Ar2en benzotiazolyl-, benzoimidazolyl- eller benzooksazolylgruppe og hver R8uavhengig er (Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, - CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7,
-C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7.
I en ytterligere utførelsesform er Ar2en benzotiazolylgruppe og s er 1.
I en ytterligere utførelsesform er Ar2en benzoimidazolylgruppe og s er 1.
I en ytterligere utførelsesform er Ar2en benzooksazolylgruppe og s er 1.
I en annen utførelsesform er At2
og hver R«uavhengig er -(Ci-C6)alkyl, -(C2-Ce)alkenyl, -(C2-Ce)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, -fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7,
-OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7.
I nok en utførelsesform er Ar?
og hver Rg uavhengig er -(d-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, -fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7,
-OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7.
I nok en utførelsesform er Ar2
og hver R«uavhengig er -(Ci-C6)alkyl, -(C2-Ce)alkenyl, -(C2-Ce)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, -fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7,
-OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7.
I nok en utførelsesform er Ar2
og o er 1.
I nok en utførelsesform er Ar2
og o er 1. I nok en utførelsesform er Ar2
og r er 1.
I en annen utførelsesform er X lik O, m lik 0 og Ar2en benzotiazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er X lik O, m er 0 og Ar2er en benzooksazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er X lik O, m er 0 og At2er en benzoimidazolylgruppe.
I en annen utførelsesform er X lik O, m er 0 og Ar2er
I tetrahydropiperidylforbindelsene som har en R.3-gruppe, kan R.3-gruppen være bundet til karbonatomet i 2-, 3-, 5- eller 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen. I en utførelsesform er R.3-gruppen bundet til karbonatomet i 2-posisjonen av tetrahydropiperidylringen. I en annen utførelsesform er R.3-gruppen bundet til karbonatomet i 3-posisjon på tetrahydropiperidylringen. I en annen utførelsesform er R.3-gruppen bundet til karbonatomet i 6-posisjon på tetrahydropiperidylringen. I en annen utførelsesform er R3-gruppen bundet til karbonatomet i 5-posisjon på tetrahydropiperidylringen.
I en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe; karbonatomet hvortil R3-gruppen er bundet er i 2-, 3- eller 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen; og karbonatomet hvortil R3-gruppen er bundet, har (R)-konfigurasjon. I en annen utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe og karbonatomet hvortil R3-gruppen er bundet er 2-, 3- eller 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen, og karbonatomet hvortil R3-gruppen er bundet, har en (S)-konfigurasjon.
I nok en utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en R.3-gruppe, og R3-gruppen er bundet til karbonatomet som er i 2-posisjon av tetrahydropiperidylringen, og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon. I en annen utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe og R3-gruppen er festet til karbonatomet som er i 2-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon og R3er -(Ci-C4)alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogrupper.
I nok en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, og R3-gruppen er festet til karbonatomet som er i 2-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjonen og R3er -CH3.1 nok en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsene en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet som er i 2-posisjon av tetrahydropiperidylringen, og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon, og R3er -CF3.1 en annen utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet som er i 2-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon, og R3er -CH2CH3.
I en annen utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 3-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon. I en annen utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 3-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon og R3er -(Ci-C4)alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogrupper. I en annen utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 3-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon og R3er -CH3.
I en annen utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 3-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon og R3er -CF3.
I nok en utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 3-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon, og R3er -CH2CH3.
I en annen utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en Rj-gruppe. R3-gruppen er festet til karbonatomet i 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon. I en annen utførelsesform har tetrahydroforbindelsen en R3-gruppe, og R3-gruppen er festet til karbonatomet i 6-posisjon av tetreahydropiperidylringen, karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon og R3er -(Ci-C4)alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogrupper. I en annen utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon, og R3er -CH3.1 en annen utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 6-posisjon og tetrahydropiperidylringen, karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (R)-konfigurasjon og R3er -CF3.
I nok en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen, R3-gruppen er i (R)-konfigurasjon og R3er -CH2CH3.
I en ytterligere utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet som er i 2-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon. I en ytterligere utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet som er i 2-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon og R3er -(Ci-C4)alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogrupper. I en annen utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet som er i 2-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon og R3er -CH3.1 en annen utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet som er i 2-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet der i (S)-konfigurasjon og R3er -CF3.1 en annen utførelsesform har tetrahydropiperadylforbindelsen en R3-gruppe. R3-gruppen er festet til karbonatomet som er i 2-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon og R3er -CH2-CH3.
I nok en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 3-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon. I en ytterligere utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en Rj-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 3-posisjon av tetrahydropyirdylringen, karbonet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon og R3er -(Ci-C4)alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogrupper. I nok en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 3-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon og R3er -CH3.1 nok en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 3-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon og R3er -CF3.1 nok en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 3-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon og R3er -CH2CH3.
I en annen utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon. I en ytterligere utførelsesform har tetrahydropipeirdylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon og R3er -(Ci-C4)alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogrupper.
I en ytterligere utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet, er i (S)-konfigurasjon og R3er -CH3.1 nok en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen, karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon og R3er -CF3.1 en ytterligere utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 6-posisjon av tetrahydropiperidylringen, og karbonatomet hvortil R3-gruppen er festet er i (S)-konfigurasjon, og R3er -CH23CH3.
I en ytterligere utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet ved 5-posisjon av tetrahydropiperidylringen og R3er -(Ci-C4)alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogrupper. I en annen utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 5-posisjon av tetrahydropiperidylringen og R3er -CH3.1 nok en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er bundet til karbonatomet i 5-posisjon av tetrahydropiperidylringen og R3er -CF3.1 nok en utførelsesform har tetrahydropiperidylforbindelsen en R3-gruppe, R3-gruppen er festet til karbonatomet i 5-posisjon i tetrahydropiperidylringen og R3er -CH2CH3.
Illustrerende tetrahydropiperidylforbindelser er oppsummert nedenfor i tabellene 1-3, 5-7 og 9-10.
4.3 Definisjoner.
Som benyttet i forbindelse med tetrahydropiperidylforbindelsene har uttrykkene som benyttet ovenfor den følgende betydning: "-(Ci-Cio)alkyl" betyr et rett eller forgrenet, ikke-cyklisk hydrokarbon med 1 til 10 karbonatomer. Representativ, rette -(Ci-Cio)alkyler inkluderer -metyl, -etyl, -n-propyl, - n-butyl, -n-pentyl, -n-heksyl, -n-heptyl, -n-octyl, -n-nonyl og -n-decyl. Representative forgrenede -(Ci-Cio)alkyler inkluderer -wo-propyl, -sec-butyl, -wo-butyl, -tert-butyl, -«•ø-pentyl, -«eø-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1.2- dimetylpropyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1- etylbutyl, 2-etylbutyl, 3-etylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1.3- dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-metylheksyl, 2- metylheksyl, 3-metylheksyl, 4-metylheksyl, 5-metylheksyl, 1,2-dimetylpentyl, 1,3-dimetylpentyl, 1,2-dimetylheksyl, 1,3-dimetylheksyl, 3,3-dimetylheksyl, 1,2-dimetylheptyl, 1,3-dimetylheptyl og 3,3-dimetylheptyl. "-(Ci-C6)alkyl" betyr et rett eller forgrenet, ikke-syklisk hydrokarbon med 1 til 6 karbonatomer. Representative rette -(Ci-C6)alkyler inkluderer -metyl, -etyl, -n-propyl, - n-butyl, -n-pentyl og -n-heksyl. Representative forgrenede -(C]-C6)alkyler inkluderer -«•ø-propyl, -sec-butyl, -wo-butyl, - tert- butyl, -wø-pentyl, -«eo-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 3-etylbutyl, 1,1-dimethtylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl og 3,3-dimetylbutyl. "-(Ci-C4)alkyl" betyr et rett eller forgrenet, ikke-syklisk hydrokarbon med 1 til 4 karbonatomer. Representative rette -(Ci-C4)alkyler inkluderer -metyl, -etyl, -n-propyl og -n-butyl. Representative forgrenede -(Ci-C4)alkyler inkluderer -wø-propyl, - sec-butyl, -wo-butyl og -tert-butyl. "-(C2-Cio)alkenyl" betyr et rett eller forgrenet, ikke-syklisk hydrokarbon med 2 til 10 karbonatoms og inkluderer minst en karbon-karbon dobbeltbinding. Representative rette og forgrenede (C2-Cio)alkenyler inkluderer -vinyl, -allyl, -1-butenyl, -2-butenyl, -«•ø-butylenyl, -1-pentenyl, -2-pentenyl, -3-metyl-l-butenyl, -2-metyl-2-butenyl, - 2,3-dimetyl-2-butenyl, -1-heksenyl, -2-heksenyl, -3-heksenyl, -1-heptenyl, -2-heptenyl, -3-heptenyl, -1-octenyl, -2-octenyl, -3-octenyl, -1-nonenyl, -2-nonenyl, -3-nonenyl, -1-decenyl, -2-decenyl, -3-decenyl og lignende. "-(C2-C6)alkenyl" betyr et rett eller forgrenet, ikke-syklisk hydrokarbon med 2 til 6 karbonatomer, og inkluderer minst en karbon-karbon dobbeltbinding. Representative rette og forgrenede (C2-C6)alkenyler inkluderer -vinyl, -allyl, -1-butenyl, -2-butenyl, -wø-butylenyl, -1-pentenyl, -2-pentenyl, -3-metyl-l-butenyl, -2-metyl-2-butenyl, - 2,3-dimetyl-2-butenyl, -1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl og lignende. "-(C2-Cio)alkynyl" betyr et rett eller forgrenet, ikke-syklisk hydrokarbon med 2 til 10 karbonatomer og inkluderer minst en karbon-karbon trippelbinding. Representative rette og forgrenede -(C2-Cio)alkynyler inkluderer -acetylenyl, -propynyl, -1-butynyl, - 2-butynyl, -1-pentynyl, -2-pentynyl, -3-metyl-1-butynyl, -4-pentynyl, -1-heksynyl, -2-heksynyl, -5-heksynyl, -1-heptynyl, -2-heptynyl, -6-heptynyl, -1-octynyl, -2-octynyl, -7-octynyl, -1-nonynyl, -2-nonynyl, -8-nonynyl, -1-decynyl, -2-decynyl, -9-decynyl og lignende. "-(C2-C6)alkynyl" betyr et rett eller forgrenet, ikke-syklisk hydrokarbon med 2 til 6 karbonatomer og inkluderer minst en karbon-karbon trippelbinding. Representative rette og forgrenede (C2-Ce)alkynyler inkluderer -acetylenyl, -propynyl, -1-butynyl, - 2-butynyl, -1-pentynyl, -2-pentynyl, -3-metyl-1-butynyl, -4-pentynyl, -1-heksynyl, -2-heksynyl, -5-heksynyl og lignende. "-(C3-Cio)cykloalkyl" betyr et mettet, syklisk hydrokarbon med fra 3 til 10 karbonatomer. Representative (C3-Cio)cykloalkyler er -cyklopropyl, -cyklobutyl, -cyklopentyl, -cykloheksyl, -cykloheptyl, -cyklooctyl, -cyklononyl og -cyklodecyl.
"-(C3-Cg)cykloalkyl" betyr et mettet, syklisk hydrokarbon med 3 til 8 karbonatomer. Representative (C3-Cg)cykloalkyler inkluderer -cyklopropyl, -cyklobutyl, -cyklopentyl,
-cykloheksyl, -cykloheptyl og -cyklooctyl.
"-(Cg-Ci4)bicykloalkyl" betyr et bisyklisk hydrokarbonringsystem med fra 8 til 14 karbonatomer, og minst en mettet, syklisk alkylring. Representative -(Cg-Ci4)bicykloalkyler inkluderer -indanyl, -1,2,3,4-tetrahydronaftyl, -5,6,7,8-tetrahydronaftyl, -perhydronaftyl og lignende.
"-(C8-Ci4)tricykloalkyl" betyr et trisyklisk hydrokarbonringsystem med fra 8 til 14 karbonatomer og minst en mettet ring. Representative -(C8-Ci4)tricykloalkyler inkluderer -pyrenyl, -1,2,3,4-tetrahydroantracenyl, -perhydroantracenyl, -aceanthreneyl,
-1,2,3,4-tetrahydropenantrenyl, -5,6,7,8-tetrahydrofenantrenyl, perhydrofenantrenyl og lignende. "-(C5-Cio)cykloalkenyl" betyr en syklisk ikke-aromatisk hydrokarbon med minst karbon-karbon dobbeltbinding i det sykliske system og fra 5 til 10 karbonatomer. Representative (C5-Cio)cykloalkenyler inkluderer -cyklopentenyl, -cyklopentadienyl, cykloheksenyl, -cykloheksadienyl,-cykloheptenyl, -cykloheptadienyl, - cykloheptatrienyl, cyklooctenyl, -cyklooctadienyl, -cyklooctatrienyl, - cyklooctatetraenyl, -cyklononenyl, -cyklononadienyl, -cyklodecenyl, -cyklodecadienyl og lignende. "-(Cs-C^cykloalkenyl" betyr et syklisk, ikke-aromatisk hydrokarbon med minst en karbon-karbon dobbeltbinding i det sykliske system og fra 5 til 8 karbonatoms. Representative -(C5-Cg)cykloalkenyler inkluderer -cyklopentenyl, -cyklopentadienyl, -cykloheksenyl, -cykloheksadienyl, -cykloheptenyl, -cykloheptadienyl, - cykloheptatrienyl, -cyklooctenyl, -cyklooctadienyl, -cyklooctatrienyl, - cyklooctatetraenyl og lignende.
"-(C8-Ci4)bicykloalkenyl" betyr et bisyklisk hydrokarbonringsystem med minst en karbon-karbon dobbeltbinding i hver ring og fra 8 til 14 karbonatomer. Representative -
(C8-Ci4)bicykloalkenyler inkluderer -indenyl, -pentalenyl, -naftalenyl, -azulenyl, - heptalenyl, -1,2,7,8-tetrahydronaftalenyl og lignende.
"-(C8-Ci4)tricykloalkenyl" betyr et trisyklisk hydrokarbonringsystem med minst en karbon-karbon dobbeltbinding i hver ring og fra 8 til 14 karbonatomer. Representative -
(C8-Ci4)tricykloalkenyler inkluderer -antracenyl, -fenantrenyl, -fenalenyl, - acenaftalenyl, as-indacenyl, s-indacenyl og lignende.
"3- til 7-leddet heterosykel" eller "3- til 7-leddet heterocyklo" betyr en 3- til 7-leddet monosyklisk heterosyklisk ring som er enten mettet, umettet, ikke-aromatisk eller aromatisk. En 3- eller en 4-leddet heterosykel kan inneholde opptil 3 heteroatomer, en 5-leddet heterosykel kan inneholde opptil 4 heteroatomer, en 6-leddet heterosykel kan inneholde opptil 6 heteroatomer og en 7-leddet heterosykel kan inneholde opptil 7 heteroatomer. Hvert heteroatom er uavhengig valgt blant nitrogen, som kan være
quaternisert; oksygen og svovel, inkludert sulfoksid og sulfon. Den 3- til 7-leddede heteroaryl kan være festet via et nitrogen- eller karbonatom. Representative 3- til 7-leddede)heteroaryler inkluderer pyridyl, furyl, tiofenyl, pyrrolyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morpholinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hydantoinyl, valerolactamyl, oksiranyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyrindinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranyl og lignende.
"3- til 5-leddet heterosykel" eller "3- til 5-leddet heterocyklo" betyr en 3- til 5-leddet monosyklisk, heterosyklisk ring som er enten mettet, umettet ikke-aromatisk eller aromatisk. En 3- eller 4-leddet heterosykel kan inneholde opptil 3 heteroatomer og en 5-leddet heterosykel kan inneholde opptil 4 heteroatomer.Hvert heteroatom er uavhengig valgt blant nitrogen som kan være quaternisert; oksygen; og svovel inkludert sulfoksid og sulfon. Den 3- til 5-leddede heteroaryl kan være bundet via et nitrogen- eller karbonatom. Representative 3- til 5-leddede heteroaryler inkluderer furyl, tiofenyl, pyrrolyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, triazinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, hydantoinyl, oksiranyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl og lignende.
"7- til 10-leddet bicykloheterosykel" eller "7- til 10-leddet bicykloheterocyklo" betyr en 7- til 10-leddet bisyklisk, heterosyklisk ring som enten er mettet, umettet, ikke-aromatisk eller aromatisk. En 7- til 10-leddet bicykloheterosykel inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen som kan være quaternisert; oksygen; og svovel, inkludert sulfoksid og sulfon.Den 7- til 10-leddede bicykloheterosykel kan være bundet via et nitrogen- eller karbonatom. Representative 7- til 10-leddede bicykloheterosykler inkluderer -kinolinyl, -isokinolinyl, -kromonyl, -coumarinyl, - indolyl, -indolizinyl, -benzo[b]furanyl, -benzo[b]tiofenyl, -indazolyl, -purinyl, -4H-kinolizinyl, -isokinolyl, -kinolyl, -ftalazinyl, -nafthyridinyl, -karbazolyl, -/?-karbolinyl og lignende.
"-(Ci4)aryl" betyr en 14-leddet aromatisk karbosyklisk del som -antryl -fenantryl.
"5- til 10-leddet heteroaryl" betyr en aromatisk heterosyklisk ring med 5 til 10 ledd, inkludert både mono- og bisykliske ringsystemer, der minst et karbonatom i en eller begge ringene er erstattet med et heteroatom uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen og svovel I en utførelsesform inneholder en av den 5- til 10-leddede heteroaryl's ringer
minst et karbonatom. I en annen utførelsesform inneholder begge den 5- til 10-leddede heteroaryl 's ringer minst et karbonatom. Representative 5- til 10-leddede heteroaryler inkluderer pyridyl, furyl, benzofuranyl, tiofenyl, benzotiofenyl, kinolinyl, pyrrolyl, indolyl, oksazolyl, benzoksazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tiadiazolyl, triazinyl, kinnolinyl, ftalazinyl og kinazolinyl.
"-CH2(halo)" betyr en metylgruppe der et av hydrogenene i metylgruppen er erstattet med et halogen. Representative -CH2(halo)-grupper inkluderer -CH2F, -CH2C1, -CH2Br, og -CH2I.
"-CH(halo)2" betyr en metylgruppe der to av hydrogenene i metylgruppen er erstattet med et halogen. Representative -CH(halo)2-grupper inkluderer -CHF2, -CHC12, -CHBr2, CHBrCl, CHCH og -CHI2.
"-C(halo)3" betyr en metylgruppe der hvert av hydrogenene i metylgruppen er erstattet med et halogen. Representative -C(halo)3-grupper inkluderer -CF3, -CCI3, -CBr3og - CI3.
"-Halogen" eller "-halo" betyr -F, -Cl, -Br eller -I.
Uttrykket "pyridylgruppe" betyr
der Ri, R2og n er som definert ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelsene med formel
(II).
Uttrykket "pyrazinylgruppe" betyr
der Ri, R2og p er som angitt ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelser med formel
(I).
Uttrykket "pyrimidinylgruppe" betyr
der Ri, R2og p er som angitt ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelser med formel
(I).
Uttrykket "pyridazinykruppe" betyr
der Ri, R2og p er som angitt ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelser med formel
(I).
Uttrykket "tiadiazolylgruppe" betyr
der Ri er som angitt ovenfor for tetrahydrpiperidylforbindelser med formel (I).
Uttrykket "benzoimidiazolylgruppe " betyr
der Rg og R9er som angitt ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelser med formel (I) eller (II).
Uttrykket "benzotiazolylgruppe" betyr
der Rg og R9er som angitt ovenfor for tetrapiperidylforbindelser med formel (I) eller
(II).
Uttrykket "benzooksazolylgruppe" betyr
der Rg og R9er som angitt ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelser med formel (I) eller (II).
Uttrykket "tetrahydropiperidylringen" betyr
der tallene angir posisjonen for hvert atom i tetrahydropiperidylringen.
Uttrykket "dyr," inkluderer, men er ikke begrenset til, en ku, ape, bavian, sjimpanse, hest, sau, gris, kylling, kalkun, vaktel, katt, hund, mus, rotte, kanin, marsvin og menneske.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt," som benyttet her, er et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt som kan fremstilles fra en tetrahydropiperidylforbindelse, inkludert et salt dannet fra en syre og en basisk funksjonell gruppe som en nitrogengruppe, av en av tetrahydropiperidylforbindelsene. Illustrerende salter inkluderer, men er ikke begrenset til sulfat-, sitrat-, acetat-, oksalat-, klorid-, bromid-, iodid-, nitrat-, bisulfat-, fosfat-, syrefosfat-, isonikotinat-, laktat-, salisylat-, syresitrat-, tartrat-, oleat-, tannat-, pantotenat-, bitartrat-, askorbat-, suksinat-, maleat-, gentisinat-, fumarat-, glukonat-, glukaronat-, saccarat-, format-, benzoat-, glutamat-, metansulfonat-, etanesulfonat-, benzensulfonat-,/?-toluensulfonat- og pamoat (det vil si l,r-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat))salter. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" inkludererer også et salt fremstilt fra en tetrahydropiperidylforbindelse med en sur funksjonell gruppe, som en funksjonell karboksylsyregruppe, og en farmasøytisk akseptabel, uorganisk eller organisk base. Slike baser inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksyder av alkalimetaller som natrium, kalium og litium; hydroksider av jordalkalimetaller som kalsium og magnesium; hydroksyder av andre metaller som aluminum og sink; ammoniakk og andre aminer, som eventuelt hydroksysubstituerte mono-, di- eller trialkylaminer; dicykloheksylamin; tributylamin; pyridin; N-metyl, N-etylamin; dietylamin; trietylamin; mono-, bis- eller tris-(2-hydroksy-lavere alkylaminer), som mono-, bis- eller tris-(2-hydroksyetyl)amin,
2-hydroksy-etrt-butylamin eller tris-(hydroksymetyl)metylamin, N,N-di-lavere alkyl-N-(hydroksy lavere alkyl)-aminer, som N,N-dimetyl-N-(2-hydroksyetyl)amin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin; N-metyl-D-glukamin; og aminosyrer som arginin, lysin og lignende.
Uttrykket "effektiv mengde," betyr, benyttet i forbindelsen med en tetrahydropiperidylforbindelse, betyr en mengde som er effektiv for: (a) terapi eller prevensjon av en tilstand som definert her; eller (b) inhibering av VRI-, mGluRl- eller mGluR5-funksjonen i en celle.
Uttrykket "effektiv mengde," benyttet i forbindelse med det andre terapeutiske middel, betyr en mengde for å tilveiebringe den terapeutiske effekt av det terapeutiske middel.
Når en første gruppe er "substituert med en eller flere" andre grupper, blir et eller flere hydrogenatomer i den første gruppe erstattet med et tilsvarende antall andre grupper. Når antallet andre grupper er to eller større, kan hver andre gruppe være like eller forskjellige. I en utførelsesform er antallet andre grupper en eller to. I andre utførelsesformer er antallet andre grupper en.
Utrykket "THF" betyr tetrahydrofuran.
Utrykket "DCM" betyr diklormetan.
Utrykket "DMF" betyr dimetylformamid.
Utrykket "DAST" betyr dietylaminosvovel trifluorid.
Utrykket "DMSO" betyr dimetylsulfoksid.
Utrykket "IBD" betyr inflammatorisk tarmsykdom.
Utrykket "IBS" betyr irritabelt tarmsyndrom.
Utrykket "ALS" betyr amyotrofisk lateralsklerose.
Utrykket "LiHMDS" betyr litsium heksametyldisilazid.
Uttrykkene "behandling av," "behandling" og lignendne, inkluderer lindring eller opphør av en tilstand eller et symptom på denne.
I en utførelsesform, inkludererer behandling inhibering, for eksempel reduksjon av den totale frekvens av episoder av en tilstand eller et symptom derpå.
Uttrykkerne "forhindring av", "prevensjon" og lignende, inkluderer unngåelsen av starten av en tilstand eller et symptom derpå.
4.4. Metoder for fremstilling av tetrahydrpiperidylforbindelser.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan fremstilles ved bruk av konvensjonell, organisk syntese eller ved å følge illustrerende metoder som vist i skjemaene nedenfor.
4.4.1. Metoder for fremstilling av tetrahydropiperidylforbindelser der X er O.
Tetrahydropiperidylforbindelsene der X er O kan nås ved de følgende illustrerende metoder som vist i skjemaene 1 og 2.
der R.3, Ar2og m er som definert ovenfor.
Til en oppløsning av ca 14 mmol ketal 1 i rundt 7 ml DCM, settes rundt 14 mmol isocyanat med formel Ar2-NCO 2, og den resulterende oppløsning omrøres ved rundt 25°C. Typisk blir reaksjonsblandingen omrørt i minst rundt 5 min. Oppløsningsmiddelet fjernes deretter for å gi en forbindelse med formel 3 som oppløses i rundt 20 ml THF. Rundt 30 ml ca 1 N HC1 i eddiksyre (ca 30 ml) settes til THF-oppløsningen av forbindelsen med formel 3, og den resulterende blanding oppvarmes til tilbakeløpstemperatur for oppløsningsmiddelet. Karakteristisk blir reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløpstemperatur for oppløsningsmiddelet i rundt 3 timer. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt, og oppløsningsmiddelet fjernet, for å gi en rest som oppløses i DCM. DCM-oppløsningen ekstraheres som vanlig Na2CC>3, de vandige og organiske skikt separeres og det organiske skikt ekstraheres tre ganger med DCM. De organiske skikt kombineres, tørkes over MgSC«4 og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en forbindelse med formel 4. Forbindelsen med formel 4 kan renses. I en utførelsesform blir forbindelsen med formel 4 renset ved bruk av silikagelkolonnekromatografi.
Rundt 3.6 mmol av forbindelsen med formel 4 oppløses så i rundt 100 ml THF, og den resulterende oppløsning avkjøles til rundt -78°C. Til den avkjølte oppløsning settes det rundt 8.75 mmol LiHMDS, og reaksjonsblandingen omrøres ved rundt -78°C i rundt 2 timer. Rundt 3.6 mmol av en forbindelse med formel 5, kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com) settes så til reaksjonsblandingen, og denne omrøres ved rundt -78°C i rundt 2 timer. Reaksjonsblandignen tillates så oppvarming til rundt 25°C og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en forbindelse med formel 6. Forbindelsen med formel 6 kan renses.
Forbindelsen med formel 6 omsettes så med en forbindelse med formel 7a-e for å gi tetrahydropipeirdylforbindelsen der X er O som vist nedenfor i skjema 2.
der Ri, R2, R3, Ari, n, m og p er som definert ovenfor.
0.11 mmol Pd(PPh)3oppløses i ca 50 ml THF, og rundt 2.2 mmol av forbindelsen med formel 6 settes til den resulterende oppløsning fylt av rundt 6.6 mmol av en forbindelse med formel 7a-e som en 0.5M oppløsning i THF. Den resulterende reaksjonsblanding oppvarmes så i rundt 1 time i tilbakeløpstemperatur for oppløsningsmiddelet. Reaksjonsblandingen tillates avkjøling til rundt 25°C, og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi tetrahydropiperidylforbindelsen der X er O. Tetrahydropiperidylforbindelsen der X er O kan renses. I en utførelsesform blir tetrahydropiperidylforbindelsen der X er O renset ved bruk av silikagelkolonnekromatografi fulgt av triturering med etylacetat.
Der m = 1 oppnås det generelt en blanding av tetrahydropiperidylforbindelser. Blandingen kan separeres via konvensjonelle metoder som kolonnekromatografi.
Forbindelsene med formel 1 er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved metoder som velkjente for fagfolk.
Isocyanater av forbindelser med formelen Ar2-NCO, 2, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved omsetning av et amin Ar2NH2med fosgen i henhold til kjente metoder (se for eksempel H. Eckert and B. Foster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 26:894
(1987); H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem. Abstr. 106:4294d (1987); og L. Contarca et al, Synthesis, 553-576 (1996)). For eksempel kan et amin Ar2NH2omsettes med trifosgen i henhold til reaksjonsskjemaet nedenfor:
Typisk blir en oppløsning av rundt 0.3 ekviv. trifosgen i rundt 0.3M DCM langsomt satt til en omrørt oppløsning av rundt 1.0 eq. av aminet i rundt 0.3M DCM ved rundt 25°C. Reaksjonsblandingen omrøres så ved rundt 25°C i rundt 10 minutter, og temperaturen heves til rundt 70°C. Etter omrøring ved rundt 70°C i rundt 3 timer, avkjøles reaksjonsblandingen til rundt 25°C, filtreres og filtratet konsentreres for å gi det ønskede isocyanat.
Forbindelsene med formel 7a-e kan oppnås på i og for seg kjent måte.
4.4.2. Metoder for fremstilling av tetrahydropiperidylforbindelser der X er S.
Tetrahydropiperidylforbindelsene der X er S kan oppnås ved metoder analogt det som er beskrevet i skjemaene 1 og 2 for å gi tetrahydropiperidylforbindelser der X er O bortsett fra at et isotiocyanat med formel Ar2-NCS benyttes i stedet for isocyanat At2-NCO.
Der m = 1 blir en blanding av tetrahydropiperidylforbindelser generelt oppnådd. Blandingen kan separeres ved konvensjonelle metoder, for eksempel kolonnekromatografi.
Isotiocyanater er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ved omsetning av et amin med formel Ar2NH.2 med tiofosgen som vist i skjemaet nedenfor (se for eksempel TetrahedronLett, 41(37):7207-7209 (2000); Org. Prep. Proced, Int., 23(6):729-734
(1991); J. Heterocycle Chem., 28(4): 1091-1097 (1991); J. Fluorine Chem., 4_i(3):303-310 (1988); and Tetrahedron. Lett., 42(32):5414-5416 (2001)).
Alternativt kan isotiocyanater med formel Ar2-NCS fremstilles ved omsetning av et amin med formel Ar2NH2med karbondisulfid i nærvær av trietylamin i THF, fulgt av omsetning med hydrogenperoksyd og saltsyre i vann som vist i skjemaet nedenfor (se for eksempel J. Org. Chem., 62(13):4539-4540 (1997)).
1. Et3N,THF,CS2
2. H202
3. HCLvann
4.4.3. Metoder for fremstilling av tetrahydropiperidylforbindelser der X er N-CN.
Tetrahydropiperidylforbindelser der X er N-CN kan oppnås som vist nedenfor i skjemaene 3 og 4.
der A12, R3og m er som definert ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelser.
Rundt 14 mmol av et ketal med formel 8 omsettes med rundt 14 mmol av et amin med formel Ar-NH.2 i rundt 7 ml av et aprotisk, organisk oppløsningsmiddel som dietyleter, di-n-propyleter, THF, DCM eller toluen ved en temperatur i området rundt 25°C til rundt oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur i et tidsrom rundt 0.5 timer til rundt 24 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes deretter for å gi en forbindelse med formel 9.1 en utførelsesform er det aprotiske oppløsningsmiddel di-n-propyleter. I en annen utføelsesform blir en reaksjonsblanding av di-n-propyleter, en forbindelse med formel 8 og aminet med formel Ar-NH2, oppvarmet til en temperatur rundt 70°C til rundt 80°C. I en ytterligere utførelsesform blir reaksjonsblandingen av di-n-propyleter, en forbindelse med formel 8 og aminet med formel Ar-NH2oppvarmet til en temperatur rundt 75°C i
rundt 12 timer.
En forbindelse med formel 9 oppløses så i rundt 20 ml THF. Rundt 30 ml IN HC1 i eddiksyre settes til THF-oppløsningen av forbindelsen med formel 9, og den resulterende blanding oppvarmes til tilbakeløpstemperatur for oppløsningsmiddelet. Typisk blir reaksjonsblandingen varmet opp til tilbakeløpstemperatur for oppløsningsmiddelet i rundt 3 timer. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt, og oppløsningsmiddelet fjernet for å gi en rest som oppløses i DCM. DCM-oppløsningen ekstraheres så med vandig Na2CH3hvoretter det vandige og organiske skikt separeres, det vandige skikt ekstraheres tre ganger med DCM. De kombinerte, organiske skikt tørkes over MgSCv, og oppløsningsmiddelet blir fjernet for å gi en forbindelse med formel 10. Forbindelsen med formel 10 kan renses. I en utførelsesform blir forbindelsen med formel 10 renset ved bruk av silikagelkolonnekromatografi.
Forbindelsen med formel 10 i en mengde av rundt 3.6 mmol oppløses så i rundt 100 ml THF, og den resulterende oppløsning avkjøles til rundt -78°C. Til den avkjølte oppløsning settes det rundt 8.75 mmol LiHMDS og reaksjonsblandingen omrøres ved rundt -78°C i rundt 2 timer. Rundt 3.6 mmol av en forbindelse med formel 5 (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) settes så til reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen omrøres ved rundt -78°C i rundt 2 timer. Reaksjonsblandingen tillates oppvarming til rundt 25°C, og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en forbindelse med formel 11. Forbindelsen med formel 11 kan renses.
Forbindelsen med formel 11 omsettes så med en forbindelse med formel 7a-e som vist nedenfor i skjema 4 for å gi tetrahydropiperidylforbindelsen der X er N-CN. der Ar2, Ri, R2, R3, n, m og p er som definert ovenfor for tetrahydrpiperidylforbindelsene.
Pd(PPh)3oppløses i rundt 50 ml THF og rundt 2.2 mmol av forbindelse 11 settes til den resulterende blanding fulgt av rundt 6.6 mmol av en forbindelse med formel 7 a-e som 0.5 M oppløsning i THF. Den resulterende reaksjonsblanding oppvarmes så i rundt 1 time ved oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen tillates avkjøling til rundt 25°C, og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi tetrahydropiperidylforbindelsen der X er N-CN. Tetrahydropiperidylforbindelsen der X er N-CN kan renses. I en utførelsesform blir tetrahydropiperidylforbindelsen der X er N-CN renset ved silikagelkolonnekromatografi.
Der m = 1 blir en blanding av tetrahydropiperidylforbindelser generelt oppnådd. Blandingen kan separeres via konvensjonelle metoder, for eksempe ved kolonnekromatografi.
Forbindelsen med formel 8 kan oppnås som vist nedenfor i reaksjonsskjema 5.
der R3og m er som definert ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelsene.
En forbindelse med formel 1 omsettes med difenylcyanokarbonimidat 12 (kommersielt tilgjengelige fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)") i et aprotisk oppløsningsmiddel som dietyleter, di-n-propyleter, THF, DCM eller toluen, for å gi forbindelsen med formel 8.1 en utførelsesform er det aprotiske oppløsningsmiddel DCM og reaksjonsblandingen av forbindelsen med formel 1 og difenylcyanokarbodiimidat 12 tillates å reagere ved rundt 25°C. I en annen utførelsesform er det approtiske oppløsningsmiddel toluen, og reaksjonsblandingen for forbindelsen med formel 1 og difenylcyanokarbonimidat 12 tillates å reagere ved rundt 110°C. Forbindelsen med formel 1 og difenylcyanokarbondiimidat 12 tillates typisk å reagere i et tidsrom rundt 0.5 til rundt 24 timer.
Forbindelsene med formel 7a-e kan oppnås som beskrevet ovenfor.
4.4.4. Metoder for fremstilling av tetrahydropiperidylforbindelser der X er N-OH.
Tetrahydropiperidylforbindelser der X er N-OH, kan oppnås som beskrevet nedenfor i skjema 6.
der AR.2, Ri, R2, R3, n, m og p er som definert ovenfor for
tetrahydropiperidylforbindelser og P er en hydroksylbeskyttende gruppe.
Metoden for å oppnå tetrahydropiperidylforbindelser der X er N-OH som beskrevet i skjema 6 er analog det som er beskrevet i skjema 3 og 4 for å gi tetrahydropiperidylforbindelser der X er N-CN bortsett fra at en forbindelse med formel 13 benyttes i stedet for forbindelse med formel 9.
Forbindelsen med formel 13, oppnås som beskrevet nedenfor i skjema 7.
der A12, R3og m er som definert ovenfor for tetrahydropiperidylforbindelser og P er en hydroksylbeskyttende gruppe.
Rundt 0.3 mmol av en forbindelse med formel 17 omsettes med rundt 5.8 mmol hydroksylamin som 50 vekt-% oppløsning i vann, i rundt 1.5 ml etanol under omrøring og ved en temperatur rundt 80°C i rundt 2 timer. Blandingen konsentreres deretter til redusert trykk for å gi en forbindelse med formel 18. Hydroksylgruppen i forbindelse med formel 18 blir så beskyttet ved bruk av en hydroksylbeskyttende gruppe for å gi en forbindelse med formel 13. En hvilken som helst hydroksylbeskyttende gruppe som er kjent for fagmannen, kan benyttes for å beskytte hydroksylgrupper i forbindelsen med formel 18. Egnede hydroksylbeskyttende grupper og metoder for deres fjerning, er beskrevet av T. W. Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 (3. utg. 1999).
Der m = 1 oppnås det generelt en blanding av tetrahydropiperidylforbindelser. Blandingen kan separeres via konvensjonelle metoder, for eksempel kolonnekromatografi.
Forbindelsen med formel 17 kan oppnås som beskrevet nedenfor i skjema 8.
der A12, R3og m er som definert ovenfor for tetrahydropyridylforbindelser.
En oppløsning av rundt 0.6 mmol av en forbindelse med formel 19, oppnådd som beskrevet ovenfor i del 4.4.2, i DCM, omsettes med rundt 0.9 mmol iodmetan i rundt 3 ml tetrahydrofuran, under omrøring, rundt 25°C i rundt 12 timer. Overskytende iodmetan fjernes fra blandingen ved bruk av redusert trykk. En oppløsning av rundt 1.74 mmol trietylamin i rundt 2.5 ml etylacetat, settes så til blandingen og blandingen omrøres i rundt 2 timer. Blandingen konsentreres deretter under redusert trykk, og man oppnår forbindelsen med formel 17 som kan renses. I en utførelsesform blir forbindelsen med formel 17 renset ved bruk av kolonnekromatografi eller omkrystallisering.
4.4.5. Metoder for fremstilling av tetrahydropiperidylforbindelser der X er N-OR10.
Tetrahydropiperidylforbindelsen der X er N-OR10kan oppnås ved omsetning av en tetrahydropipeirdylforbindelse der X er N-OH, oppnådd som beskrevet ovenfor i skjema 6, med X-(Ci-C4)alkyl, der X er -I, -Br, -Cl eller -F, i nærvær av rundt 2 ekvivalente trietylamin i THF, under omrøring, ved rundt 25°C i rundt 12 timer eller ved rundt 50°C i rundt 3 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes deretter fra reaksjonsblandingen under redusert trykk for å gi en rest. Restene renses ved bruk av silikagelkolonnekromatografi, og elueres med en gradient eluering heksan:etylacetat 100:0 —»• 25:75 for å gi tetrahydropiperidylforbindeIsene der X er N-OR10.1 en utførelsesform er X -I eller -Br. Der m = 1 oppnås det generelt en blanding av tetrahydropiperidylforbindelser. Blandingen kan separeres via konvensjonelle metoder som kolonnekromatografi.
Visse tetrahydropiperidylforbindelser kan ha asymmetriske sentra, og derfor eksistere i forskjellige enantiomere og diastereomere former. En tetrahydropiperidylforbindelse kan foreligge i form av en optisk isomer eller en diastereomer. I henhold til dette omfatter foreliggende oppfinnelse tetrahydropiperidylforbindelser og deres anvendelser som beskrevet her i form av de optiske isomerer, diastereomerer og blandinger derav, inkludert en racemisk blanding. Optiske isomerer av tetrahydropiperidylforbindelser kan oppnås på i og for seg kjent måte som kiralkromatografi eller dannelse av diastereomere salter fra en optisk aktiv syre eller base.
I tillegg kan et eller flere hydrogen-, karbon- eller andre atomer av en tetrahydropiperidylforbindelse erstattes med en isotop av hydrogen-, karbon- eller det eventuelle andre atom. Slike forbindelser som er omfattet av oppfinnelsen, er brukbare ved forskning og som diagnoseverktøy i farmakokinetiske metabolismestudier og i bindings analyser.
4.5 Terapeutisk anvendelse av tetrahydropiperidylforbindelsene.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan bli administrert til et dyr som trenger terapi eller prevensjon av en tilstand der et begrep er definert ovenfor.
En effektiv mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse kan benyttes for å behandle eller forhindre enhver tilstand som kan behandles eller forhindres ved å inhibere VRI. Eksempler på tilstander som kan behandles eller forhindres ved å inhibere VRI inkluderer, men er ikke begrenset til, smerte, Ul, en ulcer, IBD og IBS.
En effektiv mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse kan benyttes for å behandle eller forhindre enhver tilstand som kan behandles eller forhindres ved å inhibere mGluR5. Eksempler på tilstander som kan behandles eller forhindres ved å inhibere mGluR5 inkluderer, men er ikke begrenset til smerte, en addektiv forstyrrelse, Parkinsons sykdom, parkinsonisme, angst, en pruritisk tilstand og psykose.
En effektiv mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse kan benyttes for å behandle eller forhindre en hvilken som helst tilstand som kan behandles eller forhindres ved å inhibere mGluRl. Eksempler på tilstander som kan behandles eller forhindres ved å inhibere mGluRl inkluderer, men er ikke begrenset til, smerte, Ul, en addiktiv forstyrrelse, Parkinsons sykdom, parkinsonisme, angst, epilepsi, slag, en krampe, en pruritisk tilstand, psykose, en kognitiv forstyrrelse, en hukommelsesdefekt, begrenset hjernefunksjon, Huntington's korea, ALS, demens, retinopati, en muskelspasme, en migrene, oppkast, dyskeni og depresjon.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre akutt eller kronisk smerte. Eksempler på smerte som kan behandles eller forhindres ved bruk av tetrahydropiperidylforbindelsene inkluderer, men er ikke begrenset til, cancersmerte, veer, myokardialt infarktsmerte, pankreatisk smerte, kolikksmerte, postoperativ smerte, hodepinesmerte, muskelsmerte, artritisk smerte og smerte assosiert med en periodontalsykdom inkluderet gingivitt og periodontitt.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan også benyttes for terapi eller prevensjon av smerte assosiert med inflammasjon eller med en inflammatorisk sykdom i et dry. Slik smerte kan oppstå der det er en inflammasjon i kroppsvevet som kan være en lokal, inflammatorisk respons og/eller en systemisk inflammasjon. For eksempel kan tetrahydropiperidylforbindelsen benyttes for å behandle eller forhindre smerte assosiert med inflammatoriske sykdommer inkludert, men ikke begrenset til: organtransplantanrejeksjon; reoksygeneringsska som skyldes organtransplantasjon (se gruppe et al., J. Mol. Cell. Cardiol, 31:297-303 (1999)) inkludert, men ikke begrenset til, transplantasjon i hjertet, lunge, lever eller nyre; kronisk inflammatoriske sykdommer i ledd inkludert artritt, reumatoid artritt, osteoartritt og bensykdom assosiert med økende benresorpsjon; inflammatorisk tarmsykdom som ileitt, ulcerativ kolitt Barretfs syndrom og Crohn's sykdom; inflammatorisk lungesykdom, som astma, adult respiratorisk stresssyndrom og kronisk obstruktiv luftveissykdom; inflammatorisk sykdom i øyet, inkludert korneal dystrofi, trakom, onkiocerciase, uveitt, sympatetisk oftalmitt og endoftalmitt; kronisk inflammatoriske sykdommer i gummen, inkludert gingivitt og periodontitt; tuberkulose; leprosi; inflammatoriske sykdommer i nyrene inkludert uremiske komplikasjoner, glomerulonefritt og nefrose; inflammatoriske sykdommer i huden inkludert sklerodermatitt, psoriasis og eksem; inflammatoriske sykdommer i sentralnervesystemet, inkludert kroniske demyelinerende sykdommer i nervesystemet, multiple sklerose, AIDS-relatert neurodegenerering og Alzheimers sykdom, infektiøs meningitt, encefalomyelitt, Parkinson's sykdom, Huntington's sykdom, amyotrofisk lateral sklerose og viral eller autoimmun encefalitt; autoimmune sykdommer inkludert type I og type II diabetesmellitus; diabetiske komplikasjoner inkludert, men ikke begrenset til, diabetisk katarakt, glaukom, retinopati, nefropati (som mikroaluminuri og progressiv diabetisk nefropati), polyneuropati, mononeuropatier, autonomisk neuropati, gangrene i føttene, aterosklerotisk koronær arteriell sykdom, perifer arteriell sykdom, nonketotisk hyperglycemisk-hyperosmolar koma, fotulcere, leddproblemer og en hud- eller slimhinnekomplikasjon (som en infeksjon, en skinnspott, en kandidalinfeksjon eller nekrobiose lipoidika diabetikorum); immunkompleks vaskulitt og systemisk lupus erytematose (SLE); inflammatorisk sykdom i hjertet som kardiomyopati, iskemiske hjertesykdom hyperkolesterolemi og aterosklerose, så vel som forskjellige andre sykdommer som kan ha signifikante, inflammatoriske komponenter, inkludert preeklampsi, kronisk leversvikt, hjerne- og ruggradstrauma, og cancer. Tetrahydropiperidylforbindelsene kan også benyttes for å inhibere, behandle eller forhindre smerte assosiert med inflammatoriske sykdommer som for eksempel kan være en systemisk inflammasjon i kroppen, eksemplifisert ved grand positivt eller grand negativt sjokk, hemoragi eller anafylaktisk sjokk eller sjokk indusert av cancerkjemoterapi som respons på proinflammatoriske cytokiner, for eksempel sjokkassosiert med proinflammatoriske cytokiner. Slikt sjokk kan for eksempel induseres av et kjemoterapeutisk middel som administreres som en behandling mot cancer.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre UL Eksempler på UI-tilstander som kan behandles eller forhindres ved bruk av tetrahydropiperidylforbindelsene inkluderer, men er ikke begrenset til, pressende inkontinens, stressinkontinens, overløpsinkontinens, neurogenisk inkontinens og total inkontinens.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre en ulcer. Eksempler på ulcere som kan behandles eller forhindres ved bruk av en tetrahydropiperidylforbindelse inkluderer, men er ikke begrenset til, en duodenalulcer, en gastrisk ulcer, en marginial ulcer, en øsofageal ulcer eller en stressulcer.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre IBD, inkludert Crohns sykdom og ulcerativ kolitt.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre IBS. Eksempler på IBS som kan behandles eller forhindres ved bruk av tetrahydropiperidylforbindelsene inkluderer, men er ikke begrenset til, spastiske kolontype-IBS og konstipasjon-predominant IBS.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre en addiktiv forstyrrelse inkludert, men ikke begrenset til en spiseforstyrrelse, en impulskontrollforstyrrelse, en alkoholrelatert forstyrrelse, en nikotinrelatert forstyrrelse, en amfetaminrelatert forstyrrelse, en kanabisrelatert forstyrrelse, en kokainrelatert forstyrrelse, en halusinogenrelatert forstyrrelse, en inhallantrelatert forstyrrelse og en opioidrelatert forstyrrelse, alle nærmere underoppdelt som angitt nedenfor.
Spiseforstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, bulimi nervosa, nonpurgintype, bulimi nervosa, purgintype, anoreksi og spiseforstyrrelser som ikke er spesifisert på annen måte (NOS).
Impulskontrollforstyrrelse inkluderer, men er ikke begrenset til, intermitent eksplosiv forstyrrelse, kleptomani, pyromani, patologisk spilling, trikotillomani og impulskontrollforstyrrelser som ikke er spesifisert på annen måte (NOS).
Alkoholrealterte forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, alkoholinduserte psykotiske forstyrrelser med delusjoner, alkoholmisbruk, alkoholintoksikasjon, alkoholawenning, alkoholintoksikasj onsdelirium, alkoholawenningsdelirium, alkoholindusert persisterende demens, alkoholindusert persisterende anistisk forstyrrelse, alkoholavhengighet, alkoholindusert psykotisk forstyrrelse med halusinasjoner, alkoholindusert stemningsforstyrrelse, alkoholindusert angstforstyrrelse, alkoholindusert seksuell dysfunksjon, alkoholindusert søvnforstyrrelser og alkoholrelatert forstyrrelse som ikke er spesifisert på annen måte (NOS).
Nikotinrelaterte forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til nikotinavhengighet, nikotinawenning, nikotinrelaterte forstyrrelser som ikke er spesifisert på annen måte
(NOS).
Amfetaminrelaterte forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, amfetaminavhengighet, amfetaminmisbruk, amfetaminintoksikasjon, amfetaminavvenning, amfetaminintoksikasj onsdelirium, amfetaminindusert psykotisk forstyrrelse med delusjoner, amfetaminindusert psykotiske forstyrrelser med hallusinasjoner, amfetamininduserte stemningsforstyrrelser, amfetaminindusert angstforstyrrelse, amfetaminindusert seksuell dysfunksjon, amfetaminindusert søvnforstyrrelse og amfetaminrelaterte forstyrrelser som ikke er spesifisert på annen måte.
Cannabisrelaterte forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, cannabisavhengighet, cannabismisbruk, cannabisintoksinasjon,
cannabisintoksinasjonsdelirium, cannabisindusert psykotisk forstyrrelse med delusjoner, cannabisindusert psykotisk forstyrrelse med hallusinasjoner, cannabisindusert angstforstyrrelse og cannabisrelatert forstyrrelse som ikke er spesifisert på annen måte
(NOS).
Kokainrelaterte forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, kokainavhengighet, kokainmisbruk, kokainintoksitasjon, kokainawenning, kokainintoksikasj onsdelirium, kokainindusert psykotisk forstyrrelse med delusjoner, kokainindusert psykotisk forstyrrelse med halusinasjoner, kokainindusert stemningsforstyrrelse, kokainindusert angstforstyrrelse, kokainindusert seksuell dysfunksjon, kokainindusert søvnforstyrrelse og kokainrelaterte forstyrrelser som ikke er spesifisert på annen måte (NOS).
Halusinogenrelaterte forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, halusinogenavhengighet, halusinogenmisbruk, halusinogenintoksidasjon, halusinogenawenning, halusinogenintoksikasjonsdelirium, halusinogenpersisterende persepsjonssforstyrrelse (falshback), halusinogeninduserte psykotiske forstyrrelser med delusjoner, halusinogeninduserte psykotiske forstyrrelser med halusinasjoner, halusinogenindusert stemningsforstyrrelse, halusinogenindusert angstforstyrrelse, halusinogenindusert seksualdysfunksjon, halusinogenindusert søvnforstyrrelse og halusinogenrelatert forstyrrelse som ikke er spesifisert på annen måte.
Inhalantrelatert forstyrrelse inkluderer, men er ikke begrenset til, inhalantavhengighet, inhalantmisbruk, inhalantintoksikasjon, inhalantintoksikasjonsdilirium, inhalantinduserte psykotiske forstyrrelser med delusjoner, inhalantindusert psykotisk forstyrrelse med halusinasjoner, inhalantindusert angstforstyrrelse og inhalantrelatert forstyrrelse som ikke er spesifisert på annen måte.
Opioidrelaterte forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, opioidavhengighet, opioidmisbruk, opioidawenning, opioidintoksikasjon, opioidintoksikasjonsdelirium, opioidindusert psykotiske forstyrrelser med delusjoner, opioidinduserte psykotiske forstyrrelser med halusinasjoner, opioidinduserte angstforstyrrelser og opioidrelaterte forstyrreler som ikke er spesifisert på annen måte.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre Parkinsons sykdom og parkinsonisme og symptomer assosiert med Parkinsons sykdom og parkinsonisme inkludert, men ikke begrenset til bradykinesi, muskulær rigiditet, hvilende sjelving og forringelse av posturalbalanse.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre generalisert angst, eller alvorlig angst og symptomer assosiert med angst, inkludert men ikke begrenset til, rastløshet; spenning; takhykardi; dyspnea; depresjon, inkludert kronisk (nevrotisk) depresjon; paniske forstyrrelser; agorafobi og andre spesifikke fobier; spiseforstyrrelser og personalitetsforstyrrelser.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre epilepsi inkludert, men ikke begrenset til partialepilepsi, generalisert epilepsi og symptomer assosiert med epilepsi inkludert, men ikke begrenset til enkel partialkramper, jacksoniankramper, komplekse partial (psykomotor) kramper, konvulsive kramper (grand mal eller tonisk-kloniske kramper), petit mal (fraværs) kramper og status epileptikus.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre slag inkludert, men ikke begrenset til, iskemiske slag og hemoragiske slag.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre en krampe inkludert, men ikke begrenset til, infantilspasmer, febrile kramper og epileptiske kramper.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre en pruritisk tilstand inkludert, men ikke begrenset til pruritus forårsaket av tørr hud, skabb, dermatitt, herpetiformis, atopisk dermatitt, pruritus vulvae et ani, milaria, insektbitt, pedikulose, kontakt dermatitt, medikamentreaksjoner, urtikaria, urtikarielle erupsjoner av pregnans, psoriasis, lichen planus, lichen simpleks kronikus, eksfoliativ dermatitt, folikulitt, bulløs pemfigoid eller fiberglassdermatitt.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre pyskose inkludert, men ikke begrenset til, schizofreni inkludert paranoid schizofreni, hebefrenisk eller disorganisert schizofreni, katatonisk schizofreni, ikke-differensiert schizofreni, negative eller deficit subtype schizofreni og ikke-deficit schizofreni; en delusjonell forstyrrelse, inkluderte erotomanisk subtype delusjonell forstyrrelse, grandiose subtype delusjonell forstyrrelse, sjalusi subtype delusjonell forstyrrelse, persekutorisk subtype delusjonell forstyrrelse og somatisk subtype delusjonell forstyrrelse og "brief'psykose. Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre en kognitiv forstyrrelse inkludert, men ikke begrenset til, delirium og demens som multiinfarktdemens, demensia pugilistika, demens forårsaket av AIDS og demens forårsaket av Alzheimers sykdom.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre en hukommelsesdefekt inkludert, men ikke begrenset til, dissosiativ amnesi og dissosiativ fugue.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre begrenset hjernefunksjon inkludert, men ikke begrenset til det som forårsakes av kirurgi eller en organtransplantering, begrenset blodtilførsel til hjernen, en ryggmargsskade, en hodeskade, hypoksi, kardialstans eller hypoglykemi.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre Huntingtons korea.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre ALS.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre retinopati inkludert, men ikke begrenset til, arteriosklerotisk rethinopati, diabetisk arteriosklerotisk rethinopati, hypertensiv rethinopati, ikke-proliferativ rethinopati og proliferativ rethinopati.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre en muskelspasme.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre en migrene.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan det benyttes for å behandle eller forhindre oppkast inkludert, men ikke begrenset til, kvalme, oppkast, tørroppkast (brekninger) og regurgitering.
Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre dyskinesi inkludert, men ikke begrenset til, tardiv dyskinesi og biliær dyskinesi. Tetrahydropiperidylforbindelsene kan benyttes for å behandle eller forhindre depresjon inkludert, men ikke begrenset til, major depresjon og bipolar forstyrrelse.
Søker tror at tetrahydropiperidylforbindelsene er antagonister for VRI.
Foreliggende oppfinnelse angår også metoder for å inhibere VRI-funksjonen i en celle omfattende å bringe en celle som er i stand til å uttrykket VRI i kontakt med en effektiv mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse. Denne metode kan benyttes in vitro, for eksempel som en analyse for å velge celler som uttrykker VRI og i henhold til dette er brukbare som en del av en analyse for å velge forbindelser som er brukbare for å behandle eller forhindre smerte, Ul, en ulcer, IBD eller IBS.
Foreliggende søkere tror at tetrahydropiperidylforbindelsene er antagonister for mGluR5.
Foreliggende beskrivelse angår også metoder for å inhibere mGluR5-funksjonen i en celle omfattende å bringe en celle som er i stand til å uttrykke mGluR5 i kontakt med en mengde av tetrahydropiperidylforbindelse effektiv til å inhibere mGluR5-funksjonen i cellen. Metoden kan benyttes in vitro, for eksempel som en analyse for å velge celler som uttrykker mGluR5, og som i henhold til dette, er brukbare som en del av en analyse for å velge forbindelser som er brukbare for å behandle eller forhindre smerte, en addektiv forstyrrelse, Parkinsons sykdom, parkinsonisme, angst, en pruritisk tilstand eller psykose.
Eksempler på celler som er i stand til å uttrykke mGluR5 er neuronale og gliale celler fra sentralnervesystemet, og særlig hjernen, særlig i nukleus akkumbens. Metoder for å analysere celler som uttrykker mGluR5 er velkjente i teknikken.
Foreliggende søkere tror at tetrahydropiperidylforbindelsene er antagonister for mGluRl.
Foreliggende beskrivelse angår også metoder for inhibering av mGluRl -funksjonen i en celle omfattende å bringe en celle som er i stand til å uttrykke mGluRl i kontakt med en mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse effektiv for å inhibere mGluRl-funksjonen i en celle. Metoden kan benyttes in vitro, for eksempel som en analyse for å velge celler som uttrykker mGluRl og, i henhold til dette, er brukbare som en del av en analyse for å velge forbindelser som er brukbare for behandling eller forhindring av smerte, Ul, addiktiv forstyrrelse, Parkinsons sykdom, parkinsonisme, angst, epilepsi, slag, en krampe, en pruritisk tilstand, psykose, en kognitiv forstyrrelse, en hukommelsessvikt, begrenset hjernefunksjon, Huntingtons korea, ALS, demens, retinopati, en muskelspasme, en migrene, oppkast, dyskinesi eller depresjon.
Eksempler på celler som er i stand til å uttrykket mGluRl inkluderer, men er ikke begrenset til, cerebellære Purkinje neuronceller, Purkinje cellelegemer (punktat), celler av margen(e) av cerebellum; neuroner og neurofilceller av olfaktori-bulb glomeruli; celler av et overfiateskikt av den cerebrale korteks; hippokampusceller; thalmusceller; superior kollikulusceller og spinal trigeminal nukleøse celler. Metoder for å analysere celler som uttrykker mGluRl er kjente i teknikken.
4.6 Terapeutisk/profilaktisk administrering og preparater ifølge oppfinnelsen
På grunn av sin aktivitet blir tetrahydropiperidylforbindelsene med fordel benyttet i veterinær- og humanmedisin. Som beskrevet ovenfor er
tetrahydropiperidylforbindelsene brukbare for terapi eller prevensjon av en tilstand som definert ovenfor.
Ved adminstrering til et dyr blir tetrahydropiperidylforbindelsene administrert som en komponent av et preparat som omfatter en terapeutisk akseptabel bærer eller eksipient. De foreliggende preparater som omfatter en tetrahydropiperidylforbindelse, kan administreres oralt. Tetrahydropiperidylforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres via en hvilken som helst annen hensiktsmessig vei, for eksempel ved infusjon eller bolusinjeksjon, ved absorpsjon gjennom epitel- eller mukokutanøse foringer (som oral, rektal eller intestinal mukosa osv.) og kan administreres sammen med et annet, terapeutisk aktivt middel. Administrering kan skje systemisk eller lokalt. Forskjellige avleveringssystemer er kjente, for eksempel innkapsling i liposomer, mikropartikler, mikrokapsler, kapsler osv., og kan benyttes for å administrere tetrahydropiperidylforbindelsene.
Fremgangsmåte for administrering inkluderer, men er ikke begrenset til, intradermal, intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, subkutan, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal, rektal, ved inhallering eller topisk, fortrinnsvis til ørene, nese, øyne eller hud, administrering. Administreirngsmodus er fagmannens avgjørelse. I de fleste tilfeller vil administreringen resultere i frigivning av tetrahydropiperidylforbindelsen til blodstrømmen.
I spesifikke utførelsesformer kan det være ønskelig å administrere tetrahydropiperidylforbindelsene lokalt. Dette kan for eksempel oppnås, uten begrensning, ved lokalinfusjon under kirurgi, topisk applikasjon som i forbindelse med en sårbandasje etter kirurgi, ved injeksjon, ved hjelp av et kateter, ved hjelp av et suppositorium eller enema, eller ved hjelp av et implantat, idet implantatet er av et porøst, ikke-porøst eller gelatinøst materiale inkludert membraner, som sialistiske membraner, eller fibre.
I visse utførelsesformer kan det være ønskelig å innføre
tetrahydropiperidylforbindelsene i sentralnervesystemet eller fordøyelseskanalen via en hvilken som helst egnet vei inkludert intraventrikulær, intratekal eller epiduralinjeksjon, og enema. Intraventrikulær injeksjon kan lettes ved et intraventrikulært kateter, for eksempel festet til et reservoar som et Ommayareservoar.
Pulmonær administrasjon kan også benyttes, for eksempel ved å benytte en inhalator eller forstøver, og formuleringer med et aerosoliserende middel, eller via perfusjon i en fluorkarbon- eller syntetisk pulmonær surfaktant. I visse utførelsesformer kan tetrahydropiperidylforbindelsene formuleres som suppositorier, med tradisjonelle bindemidler og eksipienter som triglycerider.
I en annen utførelsesform kan tetrahydropiperidylforbindelsene avgis i en viss vinkel, og særlig et liposom (se Langer, Science 249:1527-1533 (1990) og Treat et al, Liposomes in the Therapy oflnfectious Disease and Cancer 317'-327 og 353-365
(1989)).
I nok en utførelsesform kan tetrahydropiperidylforbindelsene avleveres i et system for kontrollert frigivning eller vedlikeholdt frigivning (se for eksempel Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, s. 115-138 (1984)). Andre systemer for kontrollert eller vedlikeholdt frigivning som diskutert av Langer, Science 249:1527-1533 (1990) kan også benyttes. I en utførelsesform kan det benyttes en pumpe (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201
(1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); og Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). I andre utførelsesformer kan det benyttes et polymermateriale (se Medical Applications of Controlled Release (Langer og Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al, Science 228:190 (1985); During et al, Ann. Neurol 25:351 (1989); og Howard et al, J. Neurosurg. 71:105 (1989)). I ytterligere andre utførelsesformer kan et frigivningssystem for kontrollert eller vedlikeholdt frigivning anbringes nær et mål for tetrahydropiperidylforbindelsen, for eksempel ryggraden, hjernen eller fordøyelseskanalen, noe som kun krever en brøkdel av den systemiske dose.
Foreliggende oppfinnelse kan eventuelt omfatte en egnet mengde av en farmasøytisk akseptabel eksipient for å gi formen for riktig administrering til det angjeldende dyr.
Slike farmasøytiske eksipienter kan være væsker som vann og oljer, inkludert petroleum av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse som jordnøtt-, soyabønne-, mineral-, sesamolje eller lignende. De farmasøytiske eksipienter kan være saltoppløsning, gummiakasia, gelatin, stivelse, pasta, talkeum, keratin, koloidsilika, urea og lignende. I tillegg kan det benyttes hjelpestoffer, stabilisatorer, fortykkere, lubrikanter og fargestoffer. I en utførelsesform er de farmasøytisk akseptable eksipienter sterile når de administreres til et dyr. Vann er en spesielt brukbar eksipient når tetrahydropiperidylforbindelsen administreres intravenøst. Saltoppløsninger og vandig dekstrose og glyceroloppløsninger kan også benyttes som flytende eksipienter, særlig for injiserbare oppløsninger. Egnede, farmasøytiske eksipienter inkluderer også stivelse, glykose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silikagel, natriumstearat, glycerolmonostearat, talkeum, natriumklorid, tørket skummet melk, glycerol, propylen, glukol, vann, etanol og lignende. De foreliggende preparater kan hvis ønskelig også inneholde mindre mengder av fukte- eller emulgeringsmidler, eller pH-buffermidler.
De foreliggende preparater kan ha form av oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner,
tabletter, piller, pellets, kapsler, kapsler inneholdende væsker, pulvere, formuleringer for vedlikeholdt frigivning, suppositorier, emulsjoner, aerosoler, sprayer, suspensjoner eller en hvilken som helst annen form som er egnet for bruk. I en utførelsesform er preparatet i form av en kapsle (se for eksempel US patentnr. 5,698,155). Andre eksempler på egende, farmasøytiske eksipienter er beskrevet i Remington ' s Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19. utg. 1995), ansett som del av beskrivelsen.
I en utførelsesform er tetrahydropiperidylforbindelsene formulert i henhold til rutineprosedyrer som et preparat ment for oral administrering til mennesker. Preparater for oral avelvering kan foreligge i form av tabletter, lozenger, vandige eller oljeaktige suspensjoner, granuler, pulvere, emulsjoner, kapsler, siruper eller eliksirer som eksempler. Oralt administrerte preparater kan inneholde et eller flere midler, for eksempel søtnere som fruktose, apartam eller sakkarin; smaksstoffer som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebær; fargestoffer; og preserveirngsmidler for å gi farmasøytisk spiselige preparater. Videre, og der det dreier seg om tablett- eller pilleform, kan preparatet være belagt for å forsinke disintegrering og absorbsjon i fordøyelseskanalen for derved å gi en vedlikeholdt virkning over et utstrakt tidsrom. Selektive, permiable membraner som omgir en osmotisk aktiv drivforbindelse er også hensiktsmessig for oralt administrerte preparater. I disse sistnevnte plattformer kan fluidet fra omgivelsene rundt kapselen inhiberes av drivforbindelsen så sveller og fortrenger middelet eller den eller de aktive bestanddeler gjennom en åpning. Disse avleveringsplattformer kan tilveiebringe en i det vesentlige nulte ordensavleveringsprofil i motsetning til de profiler som oppstår ved umiddelbar frigivning. Et tidsforsinkelsesmateriale som glycerol monostearat eller glycerolstearat, kan også benyttes. Orale preparater kan inkludere standardeksipienter som mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, cellulose og magnesiumkarbonat. I en utførelsesform er eksipientene av farmasøytisk kvalitet.
I en annen utførelsesform kan tetrahydropiperidylforbindelsene formuleres for intravenøs administrering. Typisk omfatter preparater for intravenøs administrering en steril, isotonisk vandig buffer. Hvis nødvendig kan preparatene også inkludere et oppløseliggjørende middel. Preparater for intravenøs administrering kan eventuelt inkludere et lokalanestetikum som lignokain for å redusere smerte på injeksjonssetet. Generelt blir bestanddelene matet til enten separat eller blandet sammen i enhetsdoseform, for eksempel som et tørt, lyofilisert pulver eller som et vannfritt konsentrat i en hermetisk forseglet beholder som en ampulle eller lignende, med antydinger om mengden av aktivt middel. Der tetrahydropiperidylforbindelsen skal administreres ved infusjon, kan den dispergeres, for eksempel med en infusjonskolbe inneholdende sterilt vann eller saltoppløsning av farmasøytisk kvalitet. Der tetrahydropiperidylforbindelsene administreres ved injeksjon, kan det tilveiebringes en ampulle av sterilt vann for injeksjon eller saltoppløsning, slik at bestanddelene kan blandes før administrering.
Piperiudingorbindelsene kan administreres ved kontrollert frigivning eller ved vedlikeholdt frigivning på i og for seg kjent måte, eller ved avleveringsinnretninger som også er velkjente for fagfolk på området. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til de utførelsesformer som er beskrevet i US patentnr. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 og 5,733,566, alle ansett som del av beskrivelsen. Slike doseringsformer kan benyttes for å gi kontrollert eller vedlikeholdt frigivning av en eller flere aktive bestanddeler ved bruk av for eksempel hydropropylmetylcellulose, andre polymermatrikser, geler, permiable membraner, osmotisk systemer, multiskiktbelegg, mikropartikler, liposomer, mikrosfærer eller en kombinasjon av disse, for å gi den ønskede frigivningsprofil i varierende andeler. Egnede kontrollerte eller vedlikeholdte frigivningsformuleringer som velkjent for fagmannen, inkludert de som er beskrevet her, kan lett velges for bruk med den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter således enkelte enhetsdoseformer som er egnet for oraladministrering som for eksempel, uten begrensning, tabletter, kapsler, gelkaps og tabletter, som er tilpasset kontrollert eller ved opprettholdt frigivning. Preparater for kontrollert eller opprettholdt frigivning kan ha det felles mål å forbedre medikamentterapien utover det som oppnås ved den ikke-kontrollerte eller ikke-opprettholdte frigivning.
I en utførelsesform omfatter et preparat for kontrollert eller vedvarende frigivning en minimal mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse for å sikre eller kontrollere tilstanden iløpet av et minimumtidsrom. Fordeler ved kontrollert eller vedvarende frigivning inkluderer en forlenget aktivitet for medikamentet, redusert doseringsfrekvens og øket pasientvennlighet. I tillegg kan preparater med kontrollert eller vedvarende frigivning gi gunstig tidspunkt for virkningsstart eller andre karakteristika som blodnivåer av tetrahydropiperidylforbindelsen, og kan således redusere opptredenen av gunstige bivirkninger.
Preparater for kontrollert eller vedvarende frigivning kan i utgangspunktet frigi en mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse som umiddelbart gir den ønskede terapeutiske eller profilaktiske effekt, og gradvis å kontinuerlig frigi ytterligere mengder av tetrahydropipeirdylforbindelsen for å opprettholde dette nivå av terapeutisk eller profilaktisk aktivitet over et lengre tidsrom. For å opprettholde et konstant nivå av tetrahydropipeirdylforbindelsen i kroppen, kan tetrahydropiperidylforbindelsen frigis fra doseringsformen i en hastighet som vil erstatte mengden av tetrahydropiperidylforbindelse som taboliseres og skilles ut fra kroppen. Kontrollert eller vedvarende frigivning av en aktiv bestanddel kan stimuleres ved forskjellige tilstander inkludert, men ikke begrenset til, forandringer i pH-verdi, forandringer i temperatur, konsentrasjon eller tilgjengelighet av enzymer, konsentrasjon eller tilgjengelighet av vann eller andre fysiologiske tilstander eller forbindelser.
Mengden av tetrahydropiperidylforbindelsen som er effektiv ved terapi eller prevensjon av en tilstand kan bestemmes ved kliniske standardteknikker. I tillegg kan in vitro- eller in v/vo-analyser eventuelt benyttes for å hjelpe til med å identifisere optimale doseringsområder. Den nøyaktige dose for anvendelse vil også være avhengig av administreringsvei samt alvoret av tilstanden, og kan avgjøres i henhold til bedømmelsen til den utøvende ansvarlige og/eller hvert dyrs øvrige omstendigheter. Egnede, effektive doseringsmengder ligger imidlertid i området rundt 0.01 mg/kg kroppsvekt til rundt 2 500 ml/kg kroppsvekt selv om de typisk ligger rundt 100 mg/kg kroppsvekt eller mindre. I en utførelsesform ligger det effektive doseringsområdet fra rundt 0.01 mg/kg kroppsvekt til rundt 100 mg/kg kroppsvekt av en tetrahydropiperidylforbindelse, i en annen utførelsesform rundt 0.01 mg/kg kroppsvekt eller rundt 0.5 mg/kg kroppsvekt, og i nok en utførelsesform rundt 0.025 mg/kg kroppsvekt til rundt 20 mg/kg kroppsvekt. I en utførelsesform blir en effektiv doseringsmengde administrert rundt hver 24. time inntil tilstanden er avhjulpet. I en ytterligere utførelsesform blir en effektiv doseringsmengde administrert rundt hver 12. time inntil situsajonen er avhjulpet. I en ytterligere utførelsesform blir en effektiv doseringsmengde administrert rundt hver 8. time inntil situsajonen er avhjulpet. I en ytterligere utførelsesform blir en effektiv doseringsmengde administrert rundt hver 6. time inntil situsajonen er avhjulpet. I en ytterligere utførelsesform blir en effektiv doseringsmengde administrert rundt hver 4. time inntil situsajonen er avhjulpet. Den effektive dosemengde som beskrives her henviser til totale mengder som administreres, det vil si at hvis mer enn en tetrahydropiperidylforbindelse administreres, tilsvarer de effektive dosemengder den totale mengde som administreres.
Der en celle som er i stand til å uttrykke VRI, mGluR5 eller mGluRl bringes i kontakt med en tetrahydropiperidylforbindelse in vitro, vil den effektive mengde for inhibering av VRI-, mGluR5- eller mGluRl-reseptorfunksjonen i en celle typisk ligge fra rundt 0.01 ug/l til rundt 0.5 mg/l, i en utførelsesform fra rundt 0.01 ug/l til rundt 2.5 mg/l, i en ytterligere utførelsesform fra rundt 0.01 ug/l til rundt 0.5 mg/l og i nok en utførelsesform fra rundt 0.01 ug/l til rundt 0.25 mg/l av en oppløsning eller suspensjon av en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. I en utførelsesform er volumet av oppløsningen eller suspensjonen omfattende tetrahydropiperidylforbindelsen, fra rundt 0.01 ug/l til rundt 1 mg/l. I en ytterligere utførelsesform er volumet av oppløsningen eller suspensjonen rundt 200 ul.
I en utførelsesform blir en effektiv doseringsmengde administrert rundt hver 24. time. I en utførelsesform blir en effektiv doseringsmengde administrert rundt hver 12. time. I en utførelsesform blir en effektiv doseringsmengde administrert rundt hver 8. time. I en utførelsesform blir en effektiv doseringsmengde administrert rundt hver 6. time. I en utførelsesform blir en effektiv doseringsmengde administrert rundt hver 4. time. Tetrahydropiperidylforbindelsene kan analyseres in vitro eller in vivo med henblikk på den ønskede, terapeutiske eller profilaktiske aktivitet, før bruk i mennsker. Dyremodellsystemer kan benyttes for å påvise sikkerhet og effektivitet.
Metoder for terapi eller prevensjon av en tilstand som beskrevet ovenfor i et dyr som trenger dette, kan videre omfatte administrering til dyret som får en tetrahydropiperidylforbindelse, av et ytterligere terapeutisk middel. I en utførelsesform kan det ytterligere terapeutiske middel administreres i en effektiv mengde.
Foreliggende metoder for å inhibere VRI-funksjonen i en celle som er i stand til å uttrykke VRI, kan videre omfatte å bringe cellen i kontakt med en effektiv mengde av et annet, terapeutisk middel.
Metode for inhibering av mGluR5-funksjonen i en celle som er i stand til å uttrykke mGluR5, kan videre omfatte å bringe cellen i kontakt med en effektiv mengde av et ytterligere terapeutisk middel.
Fremgangsmåter for inhibering av mGluRl-funksjonen i en celle som er i stand til å uttrykke mGluRl, kan videre omfatte og bringe cellen i kontakt med en effektiv mengde av et ytterligere terapeutisk middel.
Effektive mengder av de andre, terapeutiske midler er kjent for fagmannen. Imidlertid ligger det innenfor fagmannens område å bestemme de andre terapeutiske midler optimale effektive dekningsområde. I en utførelsesform av oppfinnelsen, og der andre terapeutiske midler administreres til et dyr, er den effektive mengde av tetrahydropipeirdylforbindelsen mindre enn den effektive mengde ville være hvis det andre terapeutiske middel ikke ble administrert. I dette tilfellet, og uten å ønske å være bundet av noen teori, antas det at tetrahydropiperidylforbindelsen og det andre terapeutiske middel, virker synergistisk for å behandle eller forhindre en tilstand som beskrevet.
Det andre terapeutiske middel kan være, men er ikke begrenset til, en opioidagonist, et ikke-opioidanalgetikum, et ikke-steroid antiinflammatorikum, et antimigrenemiddel, en Cox-II-inhibitor, et antiemetikum, en p-adrenergisk blokker, et antikonvulsivum, et antidepressivum, en Ca+-kanalblokker, et anticancermiddel, et middel for behandling eller forhindring av Ul, et middel for behandling eller forhindring av en ulcer, et middel for behandling eller forhindring av IBD, et middel for behandling eller forhindring av IBS, et middel for behandling av en adektiv forstyrrelse, et middel for behandling av Parkinsons sykdom og parkinsonisme, et middel for behandling av angst, et middel for behandling av epilepsi, et middel for behandling av slag, et middel for behandling av en krampe, et middel for behandling av en pruritisk tilstand, et middel for behandling av psykose, et middel for behandling av Huntingtons korea, et middel for behandling av ALS, et middel for behandling av en kognitiv forstyrrelse, et middel for behandling av migrene, et middel for behandling av oppkast, et middel for behandling av dyskinesi, et middel for behandling av depresjon og blandinger derav.
Eksempler på brukbare opioidagonister inkluderer, men er ikke begrenset til, alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, desomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetyltiambuten, dioksafetylbutyrat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etylmetyltiambuten, etylmorfin, etonitazen fentanyl, heroin, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetidin, isometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacylmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, myrofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opium, oksykodon, oksymorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazokin, fenoperidin, piminodine, piritramid, proheptazin, promedol, properidin, propiram, propoksyfen, sufentanil, tilidin, tramadol, farmasøytisk akseptable salter derav og blandinger derav.
Opioidagonisten kan være valgt blant kodein, hydromorfon, hydrokodon, oksykodon, dihydrokodein, dihydromorfin, morfin, tramadol, oksymorfon, farmasøytisk akseptablet slater og blandinger derav.
Eksempler på brukbare ikke-opioidanalgetika inkluderer ikke-steroide, antiinflammatoriske midler som aspirin, ibuprofen, diklofenac, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofensyre, fluprofen, bukloksinsyre, indometacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, okspinac, mefenaminsyre, meclofenaminsyre, flufenaminsyre, nifluminsyre, tolfenaminsyre, diflurisal, flufenisal, piroksicam, sudoksicam, isoksicam og farmasøytisk akseptable salter derav og blandinger derav. Andre egnede ikke-opioide analgetika inkluderer de følgende, ikke-begrensende, kjemiske klasser av analgetiske, antipyretiske, ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter: salicylsyrederivater, inkludert aspirin, natrium salicylat, kolinmagnesium trisalicylat, salsalat, diflunisal, salicylsalicylsyre, sulfasalazin og olsalazin; para-aminofenolderivater inkludert acetaminofen og fenacetin; indol- og inden eddiksyrer, inkludert indometacin, sulindac og etodolac; heteroarylsyrer inkludert tolmetin, diclofenac og ketorolac; antranilsyrer (fenamater), inkludert mefenaminsyre og meclofenaminsyre; enolsyrer inkludert oksikamer (piroksikam, tenoksikam), og pyrazolidindioner (fenylbutazon, oksyfentartazon); og alkanoner inkludert nabumeton. For en mer detaljert beskrivelse av NSAID'er henvises det til Paul A. Insel, Analgesic- Antipyretic and Anti- inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9. utg. 1996) og Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti- inflammatory Drugs in Remington: The Science andPractice ofPharmacy Volli 1196-1221 (A.R. Gennaro ed., 19. utg. 1995) alt ansett som del av beskrivelsen.
Eksempler på brukbare Cox-II-inhibitorer og 5-lipoksygenaseinhibitorer, såvel som kombinasjoner derav, er beskrevet i US patentnr. 6,136,839, ansett som del av beskrivelsen. Eksempler på brukbare Cox-II-inhibitorer inkluderer, men er ikke begrenset til, rofecokoksib og celekoksib.
Eksempler på brukbare antimigrenemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, alpiroprid, bromokriptin, dihydroergotamin, dolasetron, ergokornin, ergokorninin, ergokryptin, ergonovin, ergot, ergotamin, flumedroksonacetat, fonazin, ketanserin, lisurid, lomerizin, metylergonovin, metysergid, metoprolol, naratriptan, oksetoron, pizotylin, propranolol, risperidon, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodon, zolmitriptan og blandinger derav.
Det andre terapeutiske middel kan også være et middel som er brukbart for å redusere enhver potensiell bivirkning av en tetrahydropiperidylforbindelse. For eksempel kan det andre terapeutiske middel være et antiemetisk middel. Eksempler på brukbare, antiemetiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til, metoklopromid, domperidon, proklorperazin, prometazin, klorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hydroksyzin, acetylleucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, klebopride, cyklizin, dimenhydrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metallatal, metopimazin, nabilon, oksyperndyl, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahydrokannabinol, tietylperazin, tioproperazin, tropisetron og blandinger derav.
Eksempler på brukbare P-adrenergiske blokkere inkluderer, men er ikke begrenset til, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaksolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bukumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butidrine hydrochloride, butofilolol, karazolol, karteolol, karvedilol, celiprolol, cetamolol, kloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoksolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oksprenolol, penbutolol, pindolol, praktolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol og xibenolol.
Eksempler på brukbare antikonvulsiva inkluderer, men er ikke begrenset til, acetylfeneturid, albutoin, aloksidon, aminoglutetimid, 4-amino-3-hydroksysmørsyre, atrolaktamid, beklamid, buramat, kalsiumbromid, karbamazepin, kinromid, klometiazol, klonazepam, decimemid, dietadion, dimetadion, doksenitroin, eterobarb, etadion, etosuksimid, etotoin, felbamat, fluoreson, gabapentin, 5-hydroksytryptofan, lamotrigin, magnesiumbromid, magnesiumsulfat, mefenytoin, mefobarbital, metarbital, metetoin, metsuksimid, 5-metyl-5-(3-fenantryl)-hydantoin, 3-metyl-5-fenylhydantoin, narkobarbital, nimetazepam, nitrazepam, okskarbazepin, parametadion, fenacemid, fenetarbital, feneturid, fenobarbital, fensuksimid, fenylmetylbarbiturinsyre, fenytoin, fetenylat natrium, kaliumbromid, pregabalin, primidon, progabid, natriumbromid, solanum, strontiumbromid, suklofenid, sultiam, tetrantoin, tiagabin, topiramat, trimetadion, valproinsyre, valpromid, vigabatrin og zonisamid.
Eksempler på brukbare antidepressiva inkluderer, men er ikke begrenset til, binedalin, karoksazon, citalopram, (S)-citalopram, dimetazan, fenkamin, indalpin, indeloksazin hydrokolorid, nefopam, nomifensin, oksitriptan, oksypertin, paroksetin, sertralin, tiazesim, trazodon, benmoksin, iproklozid, iproniazid, isokarboksazid, nialamid, oktamoksin, fenelzin, kotinin, rolikyprin, rolipram, maprotilin, metralindol, mianserin, mirtazepin, adinazolam, amitriptylin, amitriptylinoksid, amoksapin, butriptylin, klomipramin, demeksiptilin, desipramin, dibenzepin, dimetakrin, dotiepin, doksepin, fluacizin, imipramin, imipramin N-oksyd, iprindol, lofepramin, melitracen, metapramin, nortriptylin, noksiptilin, opipramol, pizotylin, propizepin, protriptylin, kinupramin, tianeptin, trimipramin, adrafinil, benactyzin, bupropion, butacetin, dioksadrol, duloksetin, etoperidon, febarbamat, femoksetin, fenpentadiol, fluoksetin, fluvoksamin, hematoporfyrin, hypericin, levofacetoperan, medifoksamin, milnacipran, minaprin, moklobemid, nefazodon, oksaflozan, piberalin, prolintan, pyrisuksideanol, ritanserin, roksindol, rubidiumklorid, sulpirid, tandospiron, tozalinon, tofenacin, toloksaton, tranylcypromin, L-tryptofan, venlafaksin, viloksazin og zimeldin.
Eksempler på brukbare Ca2+-kanalblokkere inkluderer, men er ikke begrenset til,
bepridil, klentiazem, diltiazem, fendilin, gallopamil, mibefradil, prenylamin, semotiadil, terodilin, verapamil, amlodipin, aranidipin, barnidipin, benidipin, kilnidipin, efonidipin, elgodipin, felodipin, isradipin, lakidipin, lerkanidipin, manidipin, nikardipin, nifedipin, nilvadipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, kinnarizin, flunarizin, lidoflazin, lomerizin, bencyklan, etafenon, fantofaron og perheksilin.
Eksempler på brukbare anticancermidler inkluderer, men er ikke begrenset til, acivicin, aclarubicin, akodazol hydroklorid, akronin, adozelesin, aldesleukin, altretamin, ambomycin, ametantronacetat, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, antramycin, asparaginas, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomycin, batimastat, benzodepa, bicalutamid, bisantren hydroklorid, bisnafiddimesylat, bizelesin, bleomycinsulfat, brekinarnatrium, bropirimin, busulfan, kaktinomycin, kalusterone, karacemid, karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin hydroklorid, karzelesin, cedefingol, klorambucil, kirolmycin, cisplatin, kladribin, krisnatolmesylat, cyklofosfamid, cytarabin, dakarbazin, daktinomycin, daunorubicin hydroklorid, dekitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguaninmesylat, diazikuon, docetaksel, doksorubicin, doksorubicin hydroklorid, droloksifen, droloksifensitrat, dromostanolon propionat, duazomycin, edatreksat, eflornitine hydroklorid, elsamitrucin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin hydroklorid, erbulozol, esorubicin hydroklorid, estramustin, estramustin fosfat natrium, etanidazol, etoposid, etoposid fosfat, etoprin, fadrozol hydroklorid, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabinfosfat, fluorouracil, flurocitabin, foskidon, fostriecin natrium, gemcitabin, gemcitabin hydroklorid, hydroksyurea, idarubicin hydroklorid, ifosfamid, ilmofosin, interleukin II (inkludert rekombinant interleukin II eller rIL2), interferon a-2a, interferon a-2b, interferon a-nl, interferon a-n3, interferon pM a, interferon y-I b, iproplatin, irinotekan hydroklorid, lanreotidacetat, letrozol, leuprolidacetat, liarozolhydroklorid, lometreksol natrium, lomustin, losoksantron hydroklorid, masoprokol, maytansin, mekloretamin hydroklorid, megestrolacetat, melengestrolacetat, melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksat, mehotreksat natriun, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitokromin, mitogillin, mitomalcin, mitomycin, mitosper, mitotan, mitoksantron hydroklorid, mycofenolsyre, nokodazol, nogalamycin, ormaplatin, oksisuran, paklitaksel, pegaspargas, peliomycin, pentamustin, peplomycinsulfat, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hydroklorid, plikamycin, plomestan, porfimer natrium, porfiromycin, prednimustin, prokarbazin hydroklorid, puromycin, puromycin hydroklorid, pyrazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, safingol hydroklorid, semustin, simtrazen, sparfosat natrium, sparsomycin, spirogermanium hydroklorid, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozokin, sulofenur, talisomycin, tekogalan natrium, tegafur, teloksantron hydroklorid, temoporfin, teniposid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, toremifensitrat, trestolonacetat, triciribinfosfat, trimetreksat, trimetreksat glukuronat, triptorelin, tubulozol hydroklorid, uracil mustard, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastinsulfat, vinkristinsulfat, vindesin, vindesinsulfat, vinepidinsulfat, vinglycinatsulfat, vinleurosinsulfat, vinorelbintartrat, vinrosidinsulfat, vinzolidinsulfat, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zorubicin hydroklorid.
Eksempler på andre anti-cancermidler inkluderer, men er ikke begrenset til, 20-epi-l,25 dihydroksyvitamin D3; 5-etynyluracil; abirateron; aklarubicin; acylfulven; adecypenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK-antagonister; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinsyre; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; angiogenesinhibitorer; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorsalizing morfogenetisk protein-1; antiandrogen, prostatisk karcinoma; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotider; afidikolin glycinat; apoptosisgen modulatorer; apoptosis regulatorer; apurinsyre; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminas; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatyrosin; bakatin III derivativer; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonister; benzokloriner; benzoylstaurosporin; p lactamdeirvativer; p-aletin; betaklamycin B; betulinsyre; bFGF-inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinylspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin svoveloksimin; kalcipotriol; kalfostin C; kamptotecin derivativer; kanarypoks IL-2; kapecitabin; karboksamide-aminotriazol; karboksyamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; bruskavledet inhibitor; karzelesin; kasein kinaseinhibitorer (ICOS); kastanospermin; kekropin B; ketroreliks; klorliner; klorokinoksalin sulfonamid; kicaprost; cis-porfyrin; kladribin; klomifenanaloger; klotrimazol; kollismycin A; kollismycin B; kombretastatin A4; kombretastatin analog; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kryptofycin 8; kryptofycin A derivativer; kuracin A; cyklopentantrakinoner; cykloplatam; cypemycin; cytarabin okfosfat; cytolytisk faktor; cytostatin; dakliksimab; dekitabin; dehydrodidemnin B; deslorelin; deksametason; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikuon; didemnin B; didoks; dietylnorspermin; dihydro-5-azacytidin; 9-dihydrotaksol; dioksamycin; difenyl spiromustin; doketaksel; dokosanol; dolasetron; doksifluridin; droloksifen; dronabinol; duokarmycin SA; ebselen; ekomustin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; estramustin analogt; østrogenagonister; østrogenantagonister; etanidazol; etoposid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hydroklorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinium teksafyrin; galliumnitrat; galokitabin; ganireliks; gelatinaseinhibitorer; gemcitabin; glutationinhibitorer; hepsulfam; heregulin; heksametylen bisacetamid; hypericin; ibandronsyre; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imidazoakridoner; imikuimod; immunostimulante peptider; insulinlignende vekstfaktor-1 reseptorinhibitor; interferonagonister; interferoner; interleukiner; iobenguan; iododoksorubicin; 4-ipomeanol; iroplakt; irsogladin; isobengazol; isohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamellarin-N triacetat; lanreotid; leinamycin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; leukemia inhiberende faktor; leukocyt a-interferon; leuprolid+østrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; lineær polyaminanalog; lipofil disakharidpeptid; lipofil platinum forbindelser; lissoklinamid 7; lobaplatin; lombrisin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; lovastatin; loksoribin; lurtotekan; lutetium teksafyrin; lysofyllin; lytiske peptider; maitansin; mannostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; matrilysin inhibitorer; matriks metallproteinaseinhibitorer; menogaril; merbaron; meterelin; metioninas; metoklopramid; MIF-inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; mismatchet dobbet strandet RNA; mitoguazon; mitolaktol; mitomycin analoger; mitonafid; mitotoksin fibroblast vekstfaktor-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; monoklonal antistoff, human korionisk gonadotrofin; monofosforyl lipid A+myobakterium cellevegg sk; mopidamol; multippel medikamentresistens geninhibitor; multippel tumorsuppressor 1 -basert terapi; sennepanticancermidler; mykaperoksid B; mykobakteriell celleveggekstrakt; myriaporon; N-acetyldinalin; N-substituerte benzamider; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronisyre; nøytral endopeptidase; nilutamid; nisamycin; nitrogenoksyd modulatorer; nitroksyd antioksidant; nitrullyn; 06-benzylguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotides; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralcytokindyse; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomycin; paklitaksel; paklitakselanaloger; paklitakselderivativer; palauamin; palmitoylrizoksin; pamidronsyre; panaksytriol; panomifen; parabaktin; pazelliptin; pegaspargase; peldesine; pentosan polysulfatnatrium; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perillylalkohol; fenazinomycin; fenylacetat; fosfataseinhibitorer; pikibanil; pilokarpinhydroklorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; plasminogenaktivatorinhibitor; platinakompleks; platinaforbindelser; platinatriaminkompleks; porfimernatrium; porfiromycin; prednison; propyl bis-akridon; prostaglandin J2; proteasominhibitorer; protein A-basert immunmodulator; proteinkinase C-inhibitor; proteinkinase C-inhibitorer, mikroalgal; proteintyrosin fosfataseinhibitorer; purinnukleosidfosforylaseinhibitorer; purpuriner; pyrazoloakridin; pyridoksylert hemoglobin polyoksyetylenkonjugat; rafantagonister; raltitreksert; ramosetron; ras farnesylprotein transferaseinhibitorer; rasinhibitorer; ras-GAP-inhibitor; retelliptin demetylert; renium Re 186 etidronat; rizoksin; ribozymer; RII-retinamid; rogletimid; roitukin; romurtid; rokinimeks; rubiginon Bl; ruboksyl; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofytol A; sargramostim; Sdi 1 mimetika; semustin; senssensavledet inhibitor 1; sensoligonukleotider; signaltransduksjonsinhibitorer; signaltransduksjonsmodulatorer; enkeltkjede antigenbindingsprotein; sizofiran; sobuzoksan; natriumborkaptat; natriumfenylacetat; solverol; somatomedinbindingsprotein; sonermin; sparfosinyre; spikamycin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skualamin; stamcelleinhibitor; stamcelle delingsinhibitorer; stipiamid; stromelysininhibitorer; svovelsin; superaktiv vasoaktiv intestinal peptidantagonister; suradista; suramin; swainsonin; syntetiske glykosaminoglykaner; tallimustin; tamoksifen metiodid; tauromustin; tazaroten; tekogalannatrium; tegafur; tellurapyrylium; telomeraseinhibitorer; temoporfin; temozolomid; teniposid; tetraklorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoietin; trombopoietin mimetika; tymalfasin; tymopoietin reseptoragonist; tymotrinan; tyroidstimulering hormon; tinnetyl etiopurpurin; tirapazamin; titanocen biklorid; topsentin; toremifen; totipotent stamcellefaktor; oversettelsesinhibitorer; tretinoin; triacetyluridin; trikiribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; tyrosinkinas inhibitorer; tyrfostiner; UB C-inhibitorer; ubenimeks; urogenital sinusavledet vekstinhiberende faktor; urokinasereseptorantagonister; vapreotid; variolin B; vektorsystem, erytrosytt genterapi; velaresol; veramin; verdiner; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb og zinostatin stimalamer.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av Ul inkluderer, men er ikke begrenset til, propantelin, imipramin, hyoscyamin, oksybutynin og dikyklomin.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av en ulcer inkluderer antasider som aluminumhydroksyd, magnesiumhydroksyd, natrium bikarbonat og kalsiumbikarbonat; sukraflat; bismutforbindelser som bismutsubsalisylat og bismutsubsitrat; H2-antagonister som cimetidin, ranitidin, famotidin og nizatidin; H+, K<+>-ATPase-inhibitorer som omeprazol, iansoprazol og lansoprazol; karbenoksolon; misprostol og antibiotika som tetracyklin, metronidazol, timidazol, klaritromycin og amoksisillin.
Eksempler på terapeutiske anvendelige midler for behandling eller prevensjon av IBD inkluderer, men er ikke begrenset til, antikolinergiske medikamenter; difenoksylat; loperamid; deodorisert opiumtinktur; kodein; bredspektrumantibiotika som metronidazol; sulfasalazin; olsalazi; mesalamin; prednison; azatioprin; merkaptopurin og metotreksat.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av IBS inkluderer, men er ikke begrenset til, propantelin; muskarinreseptorantogonister som pirenzapin, metoktramin, ipratropium, tiotropium, skopolamin, metskopolamin, homatropin, homatropin metylbromid og metantelin og antidiarémedikamenter som dipenoksylat og loperamid.
Eksempler på egende, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av en addektiv forstyrrelse inkluderer, men er ikke begrenset til, metadon, desipramin, amantadin, fluoksetin, buprenorfin, en opiatagonist, 3-fenoksypyridin, levometadylacetat hydroklorid og serotoninantagonister.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av Parkinsons sykdom og parkinsonisme inkluderer, men er ikke begrenset til, karbidopa/levodopa, pergolid, bromokriptin, ropinirol, pramipeksol, entakapon, tolkapon, selegilin, amantadin og triheksyfenidyl hydroklorid.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av angst inkluderer, men er ikke begrenset til benzodiazepiner, som alprazolam, brotizolam, klordiazepoksid, klobazam, klonazepam, klorazepat, demoksepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oksazepam, prazepam, quazepam, temazepam og triazolam; ikke-benzodiazepinmidler som buspiron, gepiron, ipsaprion, tiospiron, zolpikon, zolpidem og zaleplon; og beroligende midler som barbituater, for eksempel amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metoheksital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital og tiopental; og propanediolkarbamater som meprobamat og tybamat.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av epilepsi inkluderer, men er ikke begrenset til, karbamazepin, etosuksimid, gabapentin, lamotrignin, fenobarbital, fenytoin, primidone, valproinsyre, trimetadion, bemzodiaepine, gabapentin, lamotrigin, y-vinyl GABA, acetazolamid og felbamat.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av slag inkluderer, men er ikke begrenset til, antikoagulanter som heparin, midler som bryter opp klumper som streptokinase eller vevplasminogenaktivator, midler som reduserer svelling som mannitol eller kortikosteroider og acetylsalisylsyre.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av en krampe inkluderer, men er ikke begrenset til, karbamazepin, etosuksimid, gabapentin, lamotrignin, fenobarbital, fenytoin, primidon, valpronsyre, trimetadion, bemzodiaepiner, gabapentin, lamotrigin, y-vinyl GABA, acetazolamid og felbamat.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av en pruritisk tilstand inkluderer, men er ikke begrenset til, naltrekson; nalmefen; danazol; trisykliske forbindelser som amitriptylin, imipramin og doksepin; antidepressiva som de som er gitt nedenfor, mentol; kamfor; fenol; pramoksin; kapsaicin; kjære; steroider og antihistaminer.
Eksempler på brukbare terapeutika for behandling eller forhindring av psykose inkluderer, men er ikke begrenset til, fenotiaziner som klorpromazinhydroklorid, mesoridazinbesylat og toridazinhydroklorid; tioksantener som klorprotiksen og tiotiksen hydroklorid; klozapin; risperidon; olanzapin; quetiapin; quetiapinfumarat; haloperidol; haloperidol dekanoat; loksapin suksinat; molindon hydroklorid; pimozid og ziprasidon.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av Huntingtons korea inkluderer, men er ikke begrenset til, haloperidol og pimozid.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av ALS inkluderer, men er ikke begrenset til, baklofen, neurotrofiske faktorer, riluzol, tizanidin, benzodiazepiner som klonazepan og dantrolen.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av kognitive forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, midler for behandling eller forhindring av demens som takrin; donepezil; ibuprofen; antipsykotiske medikamenter som tioridazin og haloperidol; og antidepressiva som de som er gitt nedenfor.
Eksempler på brukbare terapeutiske midler for å behandle eller forhindre en migrene inkluderer, men er ikke begrenset til, sumatriptan; metysergid; ergotamin; koffein og P-blokkere som propranolol, verapamil og divalproeks.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller for forhindring av oppkast og tilsvarende omfatter, men er ikke begrenset til, 5-HT3-reseptorantagonister som ondansetron, dolasetron, granisetron og tropisetron; dopaminreseptorantagonister som proklorperazin, tietylperazin, klorpromazin, metoklopramid og domperidon; glukokortikoider som deksametason; og benzodiazepiner som lorazepam og alprazolam.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling av dyskinesi inkluderer, men er ikke begrenset til, reserpin og tetrabenazin.
Eksempler på brukbare, terapeutiske midler for behandling eller forhindring av depresjon inkluderer, men er ikke begrenset til, trisykliske antidepressiva som amitryptylin, amoksapin, bupropion, klomipramine, desipramin, doksepin, imipramin, maprotiliner, nefazadon, nortriptylin, protriptylin, trazodon, trimipramin og venlaflaksin; selektive serotonin gjennopptaksinhibitorer som citalopram, (S)-citalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin og setralin; monoamin oksidaseinhibitorer som isokarboksazid, pargyline, fenelzin og tranylcypromine og psykostimulanter som dekstroamfetamin og metylfenidat.
En tetrahydropiperidylforbindelse og den andre terapeutiske forbindelse kan virke additivt eller synergistisk. En tetrahydropiperidylforbindelse kan bli administrert samtidig med et annet terapeutisk middel; for eksempel en blanding omfattende en effektiv mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse og en effektiv mengde av et annet terapeutisk middel. Alternativt kan et preparat omfattende en effektiv mengde av en tetrahydropipeirdylforbindelse og et annet preparat omfattende en effektiv mengde av et annet terapeutisk middel, administreres samtidig. Alternativt blir en effektiv mengde av en tetrahydropiperidylforbindelse administrert før eller etter administrering av en effektiv mengde av et annet, terapeutisk middel. I dette alternativet blir den terapeutiske forbindelse administrert mens det andre, terapeutiske middel utøver den terapeutiske effektivitet, eller det andre terapeutiske middel administreres mens tetrahydropipeirdylforbindelsen utøver sin terapeutiske virkning for behandling eller forhindring av en tilstand som definert.
Et preparat ifølge oppfinnelsen fremstilles ved en metode omfattende å blande en tetrahydropiperidylforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. Blandingen kan gjennomføres ved bruk av i og for seg kjente metoder for blanding av forbindelser eller salter og farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter.
4.7 Sett
Foreliggende oppfinnelse omfatter sett som kan forenkle administrasjonen av en tetrahydropiperidylforbindelse til et dyr.
Et typisk sett ifølge oppfinnelsen omfatter en enhetsdoseform av en tetrahydropipeirdylforbindelse. I en utførelsesform er enhetsdoseformen en beholder som kan være steril, inneholdende en effektiv mengde av en tetrahydropipeirdylforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. Settet kan videre omfatte en merkelapp eller betrykkede instruksjoner som instruerer om bruken av tetrahydropiperidylforbindelsene for å behandle en tilstand som definert. Settet kan videre omfatte en enhetsdoseform av et annet terapeutisk middel, for eksempel en andre beholder inneholdende en effektiv mengde av et annet terapeutisk middel og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. I en ytterligere utførelsesform omfatter settet en beholder inneholdende en effektiv mengde av en tetrahydropipeirdylforbindelse, en effektiv mengde av et annet, terapeutisk middel og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. Eksempler på andre, terapeutiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er oppsummert ovenfor.
Sett ifølge oppfinnelsen kan videre omfatte en innretning som er brukbar for å administrere enhetsdoseformen. Eksempler på slike innretninger inkluderer, men er ikke begrenset til en sprøyte, en dryppepose, en pute, en inhalator og en enemapose.
De følgende eksempler er gitt for å understøtte forståelsen av oppfinnelsen, og skal ikke tolkes som spesifikt å begrense oppfinnelsen som beskrevet og krevet her. Variasjoner av oppfinnelsen inkludert substitusjoner av alle ekvivalenter som nå er kjent eller senere utviklet, og som vil ligge innenfor fagmannens kunnskapsområde, og forandringer i formuleringer eller mindre forandringer i eksperimentoppsett, anses fullt ut å ligge innenfor oppfinnelsens område.
5. EKSEMPLER
5.1. Eksempel 1: Syntese av tetrahydropiperidylforbindelse J37(c).
En oppløsning av 4-tert-butylfenyl isocyanat 22 (2.45 g, 14 mmol) (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)) i 7 ml DCM ble satt til en oppløsning av l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan 21 (2 g, 14 mmol)
(kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)) i 7 ml DCM ved rundt 25°C, hvoretter den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og man oppnådde en forbindelse med formel 23. Forbindelsen med formel 23 ble oppløst i 20 ml THF, og 30 ml IN HC1 i eddikksyre ble satt til oppløsningen. Den resulterende reaksjonsblanding ble så oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i rundt 3 timer, avkjølt til rundt 25°C hvoretter oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Denne ble oppløst i DCM, nøytralisert med mettet, vandig Na2C03-oppløsning og det organiske skikt separert fra det vandige skikt. Det vandige skikt ble ekstrahert tre ganger med DCM, og DCM-skiktene kombinert. Det kombinerte DCM-skiktet ble tørket over MgS04og DCM bje fjernet under redusert trykk, og man oppnådde en forbindelse med formel 24. Forbindelsen med formel 24 ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne og eluert med heksan:etylacetat 1:1. Forbindelsen med formel 24 ble oppnådd som et hvitt faststoff (1.6 g, 42% utbytte).
Forbindelsen med formel 24 (1 g, 3.64 mmol) ble oppløst i 100 ml THF, og den resulterende oppløsning avkjølt til rundt -78°C. Til den avkjølte oppløsning ble det så satt en IM oppløsning av LiHMDS i THF (8.75 ml, 8.75 mmol) og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved rundt -78°C i rundt 2 timer. Etter omrøring i 2 timer ble 2-[N,N-bis(trifluormetylsulfonyl)amino]-5-klorpyridin 5 (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigmal- aldrich. com')) (1.43 g, 3.64 mmol), oppløst i rundt 5 ml THF, ved -78°C, satt til reaksjonsblandingen og denne ble omrørt ved -78°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så tillatt oppvarming til -25°C og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne, og ble eluert med heksan:etylacetat 5:10 for å gi en forbindelse med formel 25 som hvite faststoffer (0.9 g, 62% utbytte).
Forbindelsen med formel 25 (0.9 g, 2.21 mmol) og palladium tetrakistrifenylfosfin (Pd(PPh3)4) (128 mg, 0.111 mmol) ble oppløst i 50 ml THF og 0.5 M oppløsning av en forbindelse av 3-metyl-2-pyridylzinkbromid 26 i THF (13.3 ml, 6.64 mmol)
(kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)) ble satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløpstemperatur i rundt 1 time, avkjølt til rundt 25°C, hvoretter oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne som ble eluert med heksan:etylacetat 1:1 for å gi forbindelse J37(c). Denne ble så renset ytterligere ved triturerin med etylacetat, og man oppnådde forbindelse J37(c) som et hvitt faststoff (490 mg, 63%).
Identiteten for forbindelse J37(c) ble bekreftet ved bruk av 'H-NMR-spektroskopi.
Forbindelse J37(c):<]>H-NMR (CDC13): 8 1.31(9H, s), 2.36 (3H, s), 2.64(2H, br), 3.77 (2H, m), 4.19 (2H, m), 5.85 (1H, m), 6.48 (1H, s), 7.13 (1H, m), 7.33(4H, dd), 7.52 (1H, m), 8.44 (1H, m).
5.2. Eksempel 2; Syntese av tetrahydropiperidylforbindelse J39(c).
En oppløsning av 4-wo-propyl fenylisocyanat 27 (2.25 g, 14 mmol) (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)) i 7 ml DCM ble det satt en oppløsning av l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]decan 21 (2 g, 14 mmol)
(kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)) i 7 ml DCM ved rundt 25°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble tillatt omrøring i 5 minutter. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en forbindelse med formel 28. Forbindelsen med formel 28 ble oppløst i 30 ml DCM, og 15 ml trifluoreddiksyre ble satt til oppløsningen. Den resulterende reaksjonsblanding ble så oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i rundt 5 timer, avkjølt til rundt 25°C og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Den resulterende rest ble oppløst i DCM, nøytralisert med mettet vandig Na2C03-oppløsning, og det organiske skikt separert fra det vandige skikt. Det vandige skikt ble så ekstrahert tre ganger med DCM, og DCM-skiktene kombinert. De kombinerte DCM-skikt ble tørket over MgS04og DCM fjernet under redusert trykk for å gi en forbindelse med formel 29 som et hvitt faststoff i en mengde av 3.6 g tilsvarende et kvantitativt utbytte).
Forbindelse med formel 29 (1.5 g, 5.76 mmol) ble oppløst i 100 ml THF, og den resulterende oppløsning avkjølt til -78°C. Til den avkjølte blanding ble det så satt en IM oppløsning av LiHMDS i THF (13.8 ml, 13.8 mmol) og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved rundt -78°C i rundt 2 timer. Etter omrøring i 2 timer ble 2-[N,N-bis(trifluormetylsulfonyl)amino]-5-klorpyridin 5 (2.26 g, 5.76 mmol)
(kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)) oppløst i rundt 5 ml THF ved -78°C, satt til reaksjonsblandingen hvoretter denne ble omrørt ved -78°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så varmet opp til rundt 25°C, og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Denne ble renset ved flashkolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne eluert med en gradient heksan:etylacetat 12:1 — > 6:1 for å gi en forbindelse med formel 30 som en gul olje (0.5 g, 22% utbytte).
Forbindelsen med formel 30 (0.5 g, 1.25 mmol) og Pd(PPh3)4(72.2 mg, 0.063 mmol) ble oppløst i 20 ml THF og en 0.5M oppløsning av 3-metyl-2-pyridylsinkbromid 26 i THF (7.5 ml, 3.75 mmol) (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)) ble satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til tilbakeløp i rundt 1 time, avkjølt til rundt 25°C etter at oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne eluert med heksan:etylacetat 1:3 for å gi forbindelse J39(c). Denne ble så renset ytterligere ved triturering med dietyleter fulgt av preparativ tynnskiktkromatografai på silikagel eluert med heksan:etylacetat 1:1 for å gi forbindelse J39(c) som et hvitt faststoff (20 mg, 5%).
Identiteten for forbindelse J39(c) ble bekreftet ved bruk av 'H-NMR-spektroskopi.
Forbindelse J39(c):<]>H-NMR (CDC13): 8 1.25 (6H, d, J=6.7Hz), 2.37 (3H, s), 2.66 (2H, m), 2.89 (1H, m), 3.78 (2H, t, J= 11.2Hz), 4.20 (2H, dd, J= 2.7, 3Hz), 5.86 (1H, m), 6.38 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J= 4.9, 7.9Hz), 7.18 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.53 (1H, m), 8.45 (1H, m).
5.3. Eksempel 3; Syntese av tetrahydropiperidylforbindelse J44(c).
En oppløsning av 6.86 g 4-trifluormetylfenyl isocyanat 31 (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com» ble i en porsjon satt til en oppløsning av 5 g l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]decan 21 (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com>") i 40 ml DCM ved rundt 25°C, hvoretter den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i rundt 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en forbindelse med formel 32. Forbindelsen med formel 32 ble oppløst i 100 ml THF, og 100 ml 2N HC1 ble satt til oppløsningen. Den resulterende reaksjonsblanding ble så varmet opp til rundt 50°C i rundt 4 timer, og avkjølt til rundt 25°C. Det vandige og de organiske skikt ble så separert, det vandige skikt ekstrahert med 100 ml etylacetat og de organiske skikt kombinert. De organiske skikt ble så tørket over MgS04, og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne, og det hele ble eluert med heksan: etylacetat 1:1 for å gi forbindelsen med formel 33 i en mengde av 2.71 g.
1.03 g av forbindelsen med formel 33 ble oppløst i 50 ml THF, og den resulterende oppløsning ble avkjølt til rundt -78°C. Til den avkjølte oppløsning ble det så satt en IM oppløsning av 9 ml LiHMDS i THF og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved rundt 78°C i rundt 1 time. Etter omrøring i 1 time ble 1.7 g 2-[N,N-bis(trifluormetylsulfonyl)amino]-5-klorpyridin 5 (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com")") i 20 ml THF dråpevis satt til reaksjonsblandingen iløpet av ca 20 minutter. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Denne ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne, og ble eluert med heksan:etylacetat 1:1 for å gi en forbindelse med formel 34 som 0.9 g hvite faststoffer.
2.3 g av forbindelse med formel 34 i 30 ml THF ble i en porsjon satt til 318 mg Pd(PPh3)4i 70 ml THF fulgt av 33 ml 0.5 M 3-metyl-2-pyridylsinbromid 26 i THF (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i rundt 3 timer, avkjølt til rundt 25°C og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Denne ble oppløst i etylacetat og vasket med 2 x 100 ml mettet vandig natriumbikarbonat og 100 ml vann. Etylacetatet ble tørket over Na2S04, og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Denne ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne, eluert med heksan:etylacetat 1:2, for å gi forbindelse J44(c) i en mengde av 1.8 g.
Identiteten for forbindelse J44(c) ble bekreftet ved bruk av 'H-NMR-spektroskopi og massespektroskopi.
Forbindelse J44(c):<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.44 (1H, dd,J4.7 and 1.1 Hz), 7.57-7.52 (5H, m), 7.13 (1H, dd, 77.7 and 4.7 Hz), 6.62 (1H, s), 5.87-5.85 (1H, m), 4.22 (2H, q, Jl. l Hz), 3.79 (2H, t, J5.6 Hz), 2.68-2.65 (2H, m) and 2.36 (3H, s).
MS (ES+) 362 (M+H)<+>.
5.4 Eksempel 4; Syntese av tetrahydropiperidylforbindelse 141(c).
6-metyl-2-amino-benzotiazol 35 (10 g, 60.89 mmol) (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)) ble løst i 100 ml DMF og avkjølt til rundt 0°C under nitrogen. Til den resulterende oppløsning ble det satt 1,1-karbonyldiimidazol 36 (11.1 g, 66.98 mmol)) (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)). og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i rundt 1 time ved rundt 0°C. Reaksjonsblandingen ble så tillatt oppvarming til rundt 25°C i rundt 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml aceton, og filtrert for å gi et acylimidazolid 37 (13.2 g, 84%) som et hvitt faststoff. Acylimidazolidet 37 ble suspendert i 100 ml tørr DMF under nitrogen, og 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]decan 21 (7.32 g, 51.1 mmol) (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)), ble satt til suspensjonen og den resulterende reaksjonsblanding oppvarmet til rundt 100°C i rundt 1 time. Oppløsningsmiddelet ble så fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Til denne ble det satt 250 ml IM natriumkarbonatoppløsning, og den resulterende blanding ble omrørt heftig i rundt 1 time. Etter omrøring ble reaksjonsblandingen filtrert for å gi et fast stoff som ble vasket med 100 ml vann og tørket under redusert trykk for å gi en forbindelse med formel 38 som et hvitt faststoff (16 g, 79%).
Forbindelsen med formel 38 (25.9 g, 77.68 mmol) ble suspendert i 200 ml etylacetat og 50 ml av en l:l-blanding konsentrert HClretylacetat ble satt til blandingen. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet opp til 60°C i rundt 1 time. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til rundt 25°C, og fordelt mellom 600 ml etylacetat og 600 ml 2M kaliumkarbonat. Den organiske fase ble separert, tørket over MgS04og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. De resulterende faststoff ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne eluert med DCM:metanol 50:1 for å gi en forbindelse med formel 39 som et hvitt faststoff (12.4 g, 55%).
Forbindelsen med formel 39 (4.00 g, 13.82 mmol) ble oppløst i 50 ml tørr THF og avkjølt til rundt -78°C under argon. En IM oppløsning av LiHMDS i THF (34.55 ml, 34.55 mmol) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved rundt -78°C i rundt 2 timer. Etter omrøring ble 2-[N,N-bis)trifluormetylsulfonyl)amino]-5-klorpyridin 5 (kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ( www. sigma- aldrich. com)), i 25 ml THF dråpevis satt til reaksjonsblandingen hvoretter denne ble tillatt oppvarming til rundt 25°C og omrørt i rundt 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble så fjernet under redusert trykk for å gi en rest som ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne eluert med eylacetatheksan 1:4 for å gi en forbindelse med formel 40 (4.6 g, 79.0%). Forbindelsen med formel 40 (2.2 g, 5.22 mmol), 3-metyl-pyridin-2-yl sinkbromid 26 (4.4 g, 18.42 mmol), og Pd(PPh3)4(0.355 g, 0.307 mmol) ble oppløst i 80 ml THF hvoretter den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i rundt 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rundt 25°C, og fordelt mellom 300 ml etylacetat og 300 ml mettet brineoppløsning. Det organiske skikt ble separert, tørket over MgSCUog oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å gi en rest. Denne ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en silikagelkolonne og eluert med etylacetat:heksan 2:3 for å gi forbindelse I141(c) som et hvitt faststoff (1.1 g, 57%).
5.5. Eksempel 5; Syntese av en tetrahydropiperidylforbindelse 140(c).
Forbindelse 140(c) ble oppnådd ved en metode analogt det som er benyttet for å oppnå forbindelse 141(c), som beskrevet ovenfor i eksempel 4, bortsett fra at 6-fluor-2-aminobenzotiazol ble benyttet i stedet for 6-metyl-2-amino-benzotiazol.
5.6. Eksempel 6: Binding av tetrahydropiperidylforbindelser til mGluR5.
De følgende analyser kan benyttes for å vise at tetrahydropiperidylforbindelsene binder til mGluR5, og i henhold til dette er brukbare for terapi eller prevensjon for eksempel av smerte.
Cellekulturer: Primære glialkulturer prepareres fra kortikser av 18 dager gamle Sprague-Dawley-embryoer. Kortikene dissekteres og dissosieres deretter ved triturering. De resulterende cellehomogenater binges på plate poly-D-lysin forbelagte T175-kolber (BIOCOAT, kommersielt tilgjengelig fra Becton Dickinson and Company, Inc. of Franklin Lakes, NJ) i Dulbecco's Modified Eagle's Medium ("DMEM," pH 7.4), buffret med 25 mM HEPES, og supplert med 15% fetalkalveserum ("FCS," kommersielt tilgjengelig fra Hyclone Laboratories Inc. of Omaha, NE), og inkubert ved 37°C og 5% CO2. Etter 24 timer reduseres FCS-suppleringen til 10%. På dag seks blir oligodendrosytter og mikroglia fjernet ved sterk banking på siden av kolbene. En dag etter dette rensetrinn blir sekundære astrosyttkulturer etablert ved subplatering på 96 poly-D-lysin forbelagte T175-kolber (BIOCOAT) ved en densitet på 65,000 celler/brønn i DMEM og 10% FCS. Etter 24 timer ble astrosyttene vasket med serumfritt medium og så dyrket i DMEM, uten glutamat, supplert med 0.5% FCS, 20 mM HEPES, 10 ng/ml epidermal vekstfaktor ("EGF"), 1 mM natriumpyruvat og IX penicillin/streptomycin ved pH 7.5 i 3 til 5 dager ved 37°C og 5% CO2. Prosedyren tillater ekspresjon av mGluR5-reseptoren av astrosytter som ble påvist av S. Miller et al, J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).
Analyseprotokoll: Etter 3-5 dagers inkubering med EGF ble astrosyttene vasket med 127 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 700 mM NaH2P04, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHC03, 8 mM HEPES, 10 mM Glucose ved pH 7.4 ("analysebuffer") og lastet med fargestoffet Fluo-4 (kommersielt tilgjengelig fra Molecular Probes Inc. of Eugene, OR) ved bruk av 0.1 ml analysebuffer inneholdende Fluo-4 ( sluttverdi 3 mM). Etter 90 minutters fargestoffylling ble cellene vasket to ganger med 0.2 ml analysebuffer og resuspendert i 0.1 ml analysebuffer. Platene inneholdende astrosyttene ble så overført til en fluorometrisk billedplateleser ("FLIPR," hvor dette kommersielt er tilgjengelig fra Molecular Devices Corporation of Sunnyvale, CA) for bedømmelse av kalsiummobiliseringsrefluksen i nærvær av glutamat og i nærvær eller fravær av antagonist. Etter å følge fluoressensen i 15 sekunder for å fastlegge en bunnlinje ble DMSO-oppløsninger inneholdende forskjellige konsentrasjoner av tetrahydropiperidylforbindelse fortynnet i analysebuffer (0.05 ml av 4X oppløsning for en kompetisjonskurve) satt til celleplaten og fluoressensen fulgt i 2 minutter. 0.05 ml av en 4X glutamatoppløsning (agonist) settes så til hver brønn for å gi en sluttglutamatkonsentrasjon i hver brønn på 10 mM. Platefluoressensen følges så i ytterligere 60 sekunder etter agonisttilsetting. Slutt-DMSO-konsentrasjonen i analysen er 1.0%. I hvert forsøk følges fluoressensen som en funksjon av tiden og data analyseres ved bruk av Microsoft Excel og GraphPad Prism. Doseresponskurvene tilpasses ved bruk av ikke-lineær regressjon for å bestemme ICso-verdien. I hvert forsøk ble hvert datapunkt bestemt to ganger.
5.7. Eksempel 7; In vivo-analyse for prevensjon eller terapi av smerte.
Testdvr: Hvert forsøk benytter rotter med en vekt mellom 200-260 g ved starten av forsøket. Rottene blir huset i grupper og har fri tilgang til næring og vann til enhver tid bortsett fra før oral administrering av en tetrahydropiperidylforbindelse når næringen er fjernet i 16 timer før dosering. En kontrollgruppe virker som sammenligning med rotter behandlet med en tetrahydropiperidylforbindelse. Kontrollgruppen administreres bæreren for tetrahydropiperidylforbindelsen. Volumet av bærer som administreres til kontrollgruppen er det samme som det volum bærer og tetrahydropiperidylforbindelse som administreres til testgruppen.
Akutt smerte: For å bedømme virkningen av tetrahydropiperidylforbindelsene for behandling eller prevensjon av akutt smerte, kan man benytte rottehaleslagstesten. Rotter blir forsiktig holdt i hånden og halen eksponert til en fokusert stråle av strålevarme på et punkt 5 cm fra spissen, ved bruk av en haleslagsenhet (modell 7360, kommersielt tilgjengelig fra Ugo Basile, Italia). Haleslagslatensene defineres som intervallet mellom starten av den termiske stimulus og haleslaget. Dyr som ikke responderer innen 20 sekunder fjernes fra haleslagstesten og tilskrives en tilbaketrekningslatens på 20 sekunder. Haleslagslatensene måles umiddelbart før (prebehandling) og 1, 3 henholdsvis 5 timer etter administrering av en tetrahydropipeirdylforbindelse. Data uttrykkes som haleslagslatens(er) og prosentandelen av den maksimalt mulige effekt (% MPE), det vil si 20 sekunder, beregnes som følger:
Rottehaleslagstesten er beskrevet av F.E.D'Amour et al, "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol Exp. Ther. 72:74-79 (1941).
Akutt smerte kan også bedømmes ved å måle dyrenes respons på noksiøse mekaniske stimuli ved å bestemme potetilbaketrekningsterskelen ("PWT") som beskrevet nedenfor.
Inflammatorisk smerte: For å bedømme virkningene av
tetrahydropiperidylforbinde Isene forbehandling eller prevensjon av inflammatorisk smerte benyttes Freund's fullstendige adjuvant ("FCA") modell på inflammatorisk smerte. FCA-indusert inflammasjon i rottenes høyre pote assosieres med utviklingen av persistent inflammatorisk mekanisk hyperalgesi og tilveiebringer en pålitelig prediksjon på den antihyperalgetiske virkning av klinisk brukbare, analgetiske medikamenter (L. Bartho et al, "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation," Naunyn- Schmiedeberg' s Archives of Pharmacol 342:666-670 (1990)). Den venstre bakpote for hvert dyr administreres en 50 uL intraplantarinjeksjon av 50% FCA. 24 timer etter injeksjon bedømmes dyret for respons på noksiøse mekaniske stimuli ved å bestemme PWT som beskrevet nedenfor. Rottene gis så en enkeltinjeksjon på 1, 3,10 eller 30 mg/kg av enten en tetrahydropipeirdylforbindelse; 30 mg/kg av en kontroll valgt fra Celebrex, indometasin
eller naproksen; eller bærer. Responsene på noksiøs mekanisk stimuli bestemmes så 1, 3, 5 og 24 timer etter administrering. Prosentdual reversering av hyperalgesi for hvert dyr bestemmes som:
Nevropatisk smerte: For å bedømme virkningene av tetrahydropiperidylforbindelsene for behandling eller prevensjon av neuropatisk smerte, kan enten Seltzer-modellen eller Chung-modellen benyttes. I Seltzer-modellen blir den partiale skiatiske nerveligeringsmodell på nevropatisk smerte benyttet for å produsere nevropatisk hyperalgesi i rotter (Z. Seltzer et al, "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990)). Partial ligering av den venstre, skiatiske nerve gjennomføres under isofluran/C>2inhaleringsanestesi. Etter induksjon av anestesi blir den venstre hofte av rotten barbert og dens skiatiske nerve eksponert ved høyt hoftenivå gjennom et lite innsnitt og forsiktig rengjort for omgivende bindevev ved et sete nær trokanter akkurat distalt det punkt der den posteriøre biseps semitendeninøse nerve grener av den fellesskiatiske nerve. En 7-0 silkesutur innføres i nerven med en 3/8 krummet, reversert kuttmininål og ligeres fast slik at den endorsale tredjedel til halvdel av nervetykkelsen holdes innen ligaturen. Såret lukkes med en enkelt muskelsutur (4-0 nylon (Vicryl)) og vetbond vevlim. Etter kirurgi blir sårarealet behandlet med antibiotisk pulver. Skambehandlede rotter undergår en identisk, kirurgisk prosedyre bortsett fra at den skiatiske nerve ikke manipuleres. Etter kirurgi blir dyrene veiet og plassert på en varm pute inntil de kommer seg fra anestesi. Dyrene bringes så tilbake til hjemburene inntil oppførselstestingen begynner. Dyrene bedømmes for respons på noksiøse, mekaniske stimuli ved å bestemme PWT som beskrevet nedenfor, før kirurgi (bunnlinje) så umiddelbart før og 1, 3 og 5 timer etter medikament administreringen for frempotene hos dyret. Prosentandel reversering av nevropatisk hyperalgesi er definert som:
I Chungmodellen blir spinalnerveligeringsmodellen på nevropatisk smerte benyttet for å gi mekanisk hyperalgesi, termal hyperalgesi og taktil allodyni i rotter. Kirurgi gjennomføres under isofluran/02-inhalleringsanestesi. Etter induksjon av anestesi blir et 3 cm innsnitt foretatt, og den venstre, paraspinale muskel separert fra dens spinøse prosess ved L4-S2-nivåene. L6-transversprosessen fjernes omhyggelig med et par av små pinsetter for å visuelt idenfisere L,4-L6-spinalnervene. Den venstre L5(eller L5og L6) spinalnerven(e) isoleres og ligeres tett ved hjelp av silketråd. En fullstendig hemostase bekreftes og såret sutureres ved bruk av ikke-absorberbare suturer som nylonsuturer eller rustfrie stålstifter. Skambehandlede rotter undergår en identisk kirurgisk prosedyre bortsett fra at spinalnerven(e) ikke manipuleres. Etter kirurgi blir dyrene veiet, administrert en subkutan injeksjon av saltoppløsning eller Ringers laktat, sårarealet så behandlet med antibiotikumpulver og rottene etterlates på en varm pute inntil de kommer seg fra anestesien. Dyrene bringes så tilbake til hjemburene inntil oppførselstestene begynner. Dyrene bedømmes på respons mot noksiøs mekaniske stimuli ved å bestemme PWT som beskrevet nedenfor, før kirurgi (bunnlinje), så umiddelbart før samt 1, 3 og 5 timer etter administrering av en tetrahydropipeirdylforbindelse for den venstre bakpote. Dyrene kan også bedømmes for respons på noksiøse, termiske stimuli eller for taktil allodyni, som beskrevet nedenfor. Chungmodellen for nevropatisk smerte er beskrevet av S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363 (1992).
Respons på mekaniske stimuli som en bedømmelse på mekanisk hyperalgesi: Potetrykkanalysen kan benyttes for å bedømme mekanisk hyperalgesi. For denne analyse blir bakpotetilbaketrekningsterskler (PWT) mot en noksiøs mekanisk stimuli bestemt ved bruk av et analgesymeter (modell 7200, kommersielt tilgjengelig fra Ugo Basile, Italia) som beskrevet av C. Stein i "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol. Biochem. and Behavior 3VA51-455 (1988). Maksimalvekten som kan legges på bakpoten er satt til 250 g og sluttpunktet er tatt som en fullstendig tilbaketrekning av poten. PWT bestemmes en gang for hver rotte ved hvert tidspunkt og kun den påvirkede (ipsilaterale) pote er testet.
Respons på termiske stimuli som en bedømmelse på termalhyperalgesi: Den plantare test kan benyttes for å bedømme termal hyperalgesi. For denne test blir bakpotetilbaketrekningslatenser mot en noksiøs termal stimulus bestemt ved bruk av en plantartestapparatur (kommersielt tilgjengelig fra Ugo Basile, Italia) fulgt av teknikken som beskrevet av . K. Hargeaves et al, "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(l):77-88 (1988). Den maksimale eksponeringstid er satt til 32 sekunder for å unngå vevskade og enhver rettet potetilbaketrekning fra varmekilden tas som sluttpunkt. Tre latenser bestemmes ved hvert tidspunkt, og gjennomsnitten beregnes. Kun den påvirkede (ipsilaterale) pote testes.
Bedømmelse av taktil alodyni: For å bedømme taktil allodyni blir rottene plassert i klare pleksiglassrom med et trådukerrom og tillate habituering ved et tidsrom på minst 15 minutter. Etter habituering ble en serie av von Frey monofilamenter presentert på den plantare overflate av den venstre (opererte) fot av hver rotte. Serien av von Frey monofilamenter består av seks monofilamenter med økende diameter med den minste diameter presentert først. Frem prøver gjennomføres med hvert filament der prøve er adskilt av rundt 2 minutter. Hver presentasjon varer i et tidsrom på 4-8 sekunder inntil det observeres en nosiseptiv tilbaketrekningsoppførsel. Nulling, potetilbaketrekning eller slikking av poten anses som en nosiseptiv oppførselsrespons.
5.8. Eksempel 6; In vivo-analyser for prevensjon eller terapi av angst
De eleverte plusslabyrinttester eller sjokkprobebegravelsestester kan benyttes for å bedømme den anksiolytiske aktivitet for tetrahydropipeirdylforbindelser i rotter eller mus.
Den eleverte plusslab<y>rinttest: Den eleverte plusslabyrinttest består av en plattform med fire armer, to åpne og to lukkede (50 cm x 10 cm x 50 cm lukket med et åpent tak) rotter (eller mus) anbringes i sentrum av plattformen, ved krysningen av de fire armer, vendt mot en av de lukkede armer. Tiden som forbrukes i de åpne armer versus de lukkede armer og antallet åpenarminnganger under testperioden noteres. Denne test gjennomføres før medikamentadministering og igjen etter medikamentadministrering. Testresultatene uttrykkes som midlere tid for brukt i åpne armer og det midlere antall innganger i åpne armer. Kjente, anksiolytiske medikamenter øker både den tid som tilbringes i åpne armer og antallet åpne arminnganger. Den eliminerte plusslabyrinttest er beskrevet i "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review," Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222 (1985).
Sjokksondebe<g>ravlesestest: For sjokksondebegravelsestesten består testapparaturen av en pleksiglassboks som måler 40 cm x 30 cm x 40 cm, jevnt dekket med rundt 3 cm av et leiemateriale (luktabsorberende katteleie) med et lite hull i en ende gjennom hvilken en sjokksonde (6.5 cm lang og 0.5 cm i diameter) er innført. Pleksiglassjokksonden er skrueformet omviklet med to kobbertråder gjennom hvilket det avgis en elektrisk strøm. Strømmen settes til 2 mA. Rottene habitueres til testapparaturen i 30 minutter fire etterhverandre følgende dager med sjokksonden i boksen. På testdagen blir rottene anbragt i et hjørne av testkammeret etter medikamentadministrering. Sonden blir ikke elektrifisert inntil rotten beveger den med snuten eller forpotene, på hvilket tidspunkt rotten mottar et kort 20 mA sjokk. Den 15 minutter lange testperiode begynner med en gang rotten får sitt første sjokk, og sonden forblir elektrifisert for resten av testperioden. Sjokket utløser en begravelsesoppførsel hos rotten. Etter det første sjokk måler man den tiden rotten bruker på å spre leiematerialet mot eller over sonden med snuten eller forpotene (begravelsesoppførsel), videre også antallet kontaktinduserte sjokk som rotten mottar fra sonden. Kjente anksiolytiske medikamenter reduserer mengden av begravelsesoppførsel. I tillegg blir det samlet opp en indeks over rottens reaktivitet til hvert sjokk for en fire punktsskala. Den totale tid som ble tilbragt i mobil i den 15 minutters lange testperioden benyttes som en indeks for generell aktivitet. Sjokksondebegravelsestesten er beskrevet i D. Treit, 195, supra.
5.9 Eksempel 7; In vivo-bedømmelse for prevensjon eller terapi av addektive forstyrrelser
Den kondisjonerte platpreferansetest eller medikament selvadministreringstesten kan benyttes for å bedømme evnen til tetrahydropiperidylforbindelser til å svekke belønningsegenskapene for kjente misbruksmedikamenter.
Den kondisjonerte plastpreferansetest: Apparaturen for den kondisjonerte plasspreferansetest består av to store rom på 45 cm x 45 cm x 30 cm, laget av tre og med en pleksiglassfrontvegg. Disse to store rom er distinkt forskjellige. Dører bak i hvert store rom fører til en mindre boks på 36 cm x 18 cm x 20 cm av tre, malt grå, med et tak av trådduk. De to store rom skiller seg når det gjelder farging (hvit versus sort), nivået av illuminering (pleksiglassdøren i det hvite rom er dekket med aluminiumfolie bortsett fra et vindu på 7 cm x 7 cm), tekstur (det hvite rom har en 3 cm tykk gulvplate på 40 cm x 40 cm med ni i lik avstand anordende hull med diameter 5 cm og det sorte har et tråddukgulv) og olfaktoriske spor (saltoppløsning i det hvite rom og 1 ml 10% eddiksyre i det sorte rom). Ved habiturerings- og testdagene forblir dørene til det lille rom åpne og gir rotten fri adgang til begge store rom.
Den første sesjon som en rotte plasseres i apparaturen er en habitueringssesjon og inngangene til det mindre, grå rom forblir åpen for å gi rotten fri aksess til begge store rom. Under habitueringen viser rottene generelt ingen preferanse for noe rom. Etter habitueringen gis rottene seks kondisjoneringsesjoner. Rottene deles i fire grupper: bærer forbehandling + bærer (kontrollgruppe), tetrahydropiperidylforbindelse forbehandling + bærer, bærer forbehandling + morfin og tetrahydropiperidylforbindelse forbehanding + morfin. Under hver kondisjoneringssesjon injiseres rottene med en av medikamentkombinasjonene og tilskrives et rom i 30 minutter. Den følgende dag mottar rotter en bærer + bærer-behandling, og settes i det andre store rom. Hver rotte mottar tre kondisjoneirngssesjoner bestående av tre medikamentkombinasjon-rom- og tre-bærer-rom-par. Rekkefølgen av injeksjoner og medikament-rompar motbalanseres innen gruppene. På testdagen injiseres rottene før testing (30 minutter til 1 time) med enten morfin eller bærer, og rotten anbringes i apparaturen, døren i det grå rommet forblir åpen og rotten tillates å undersøke hele apparaturen i 20 minutter. Tiden som forbringes i hvert rom noteres. Kjente misbruksmedikamenter øker tiden som brukes i det medikamentparrede rom under testingssesjonen. Hvis tetrahydropiperidylforbindelsen blokkerer akvisisjonen av morfinkondisjonerte plasspreferanse (belønning), vil det ikke være noen forskjell i tiden som forbrukes på hver side i rotter forbehandlet med en tetrahydropiperidylforbindelse og gruppen vil ikke være forskjellig fra gruppen av rotter som blir gitt en bærer + bærer i begge rom. Data analyseres som tid tilbragt i hvert rom (medikamentkombinasjonparet versus bærerparet). Generelt gjentas forsøket med et minimum på tre doser av en tetrahydropiperidylforbindelse.
Medikament selvadministreringstesten: Apparaturer for medikament selvadministreringstesten er et standardkommersielt tilgjengelig operativt kondisjoneirngskammer. Før medikamentprøvene begynner blir rottene trenet til å presse en hendel for en næringsbelønning. Etter at stabil hendelpressingsoppførsel er ervervet blir rottene testet på akvisisjon av hendelpressing for medikamentbelønning. Rottene implanteres med kronisk anordende jugulærkatetere for i.v.-administrering av forbindelser og tillates så å komme seg i 7 dager før treningen begynner. Den eksperimentelle sesjonen gjennomføres daglig i 5 dager i 3 timers sesjoner. Rottene trenes til selvadministrering av et kjent misbruksmedikament som morfin. Rottene presenteres så med to hendler, "en aktiv" og "en inaktiv" hendel. Pressing av den aktive hendel resulterer i medikamentinfusjon i et fiksert forhold på 1 (FRI) oppsett (det vil si hendeltrykk i en infusjon) fulgt av en 20 sekunders tid ut-periode (klargjort ved iluminering av et lys over hendlene). Pressing av den inaktive hendelen resulterer i infusjon av eksipient. Treningen fortsetter inntil det totale antall morfininfusjoner stabiliserer seg til ± 10% per sesjon. Trenede rotter benyttes så for å evaluere effekten av tetrahydropiperidylforbindelseforbehandling på medikamentcelleadministrering. På testdagen behandles rottene med en tetrahydropiperidylforbindelse eller eksipient, og de tillates så å selv administrere medikament som vanlig. Hvis tetrahydropiperidylforbindelsene blokkerer de belønnede effekter av morfin, vil rotter som er forbehandlet med tetrahydropiperidylforbindelse vise en lavere grad av respons sammenlignet med den tidligere responsgrad og sammenlignet med eksipientforbehandlede rotter. Data analyseres som forandring i antall medikamentinfusjoner per testfusjon (antall infusjoner under testfusjonen minus antallet infusjoner under treningssesjonen).
5.10 Eksempel 8; Funksjonell analyse for karakterisering av mGluRl-antagonistiske egenskaper
Funksjonelle analyser for karakterisering av mGluRl-antagonistiske egenskaper er kjente i teknikken. For eksempel kan den følgende prosedyre benyttes.
En CHO-rotte mGluRl-cellelinje genereres ved bruk av dens cDNA-kodende rotte mGluRl -reseptor (M. Masu and S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). Den cDNA-kodende rotte mGluRl -reseptor kan for eksempel fra Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan).
40,000 CHO-rotte mGluRl celler/brønn bringes på plate i en COSTAR 3409, sort, klarbunnet, 96 brønners vevkulturplate (kommersielt tilgjengelig fra Fisher Scientific of Chicago, IL) og blir inkubert i Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM, pH 7.4) supplert med glutamin, 10% FBS, 1% Pen/Strep og 500 ug/ml Geneticin i rundt 12 timer. CHO-rotte mGluRl -celler vaskes så og behandles med OPTIMEM-medium (kommersielt tilgjengelig fra Invitrogen, Carlsbad, CA) og inkuberes i et tidsrom fra 1 til 4 timer før lasting av cellene med fargstoffet FLUO-4 (kommersielt tilgengelig fra Molecular Probes Inc., Eugene, OR). Etter inkubering vaskes celleplatene med lastebuffer (127 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 700 uM, NaH2P04, 2 mM CaCl2, 5 mMNaHC03, 8 mM HEPES og 10 mM glukose, pH 7.4) og inkuberes med 3 uM FLUO-4 i 0.1 ml lastebuffer i 90 min. Cellene vaskes deretter to ganger med 0.2 ml lastebuffer, resuspenderes i 0.1 ml lastebuffer og overføres til et FLIPR for målinger av kalsium mobiliseringsfluksen i nærvær av glutamat og i nærvær eller fravær av en tetrahydropiperidylforbindelse.
For å måle kalsium mobiliseringsfluksen blir fluoresensen fulgt i rundt 15 sekunder for å etablere en bunnlinje og DMSO-oppløsninger inneholdende forskjellige konsentrasjoner av en tetrahydropiperidylforbindelse i området rundt 50 uM til rundt 0.8 nM, fotynnet til lastebuffer (0.05 ml av en 4X fortynning) settes til celleplaten og fluoressensen følges i rundt 2 min. 0.05 ml av en 4X glutamatoppløsning (agonist) settes så til hver brønn for å gi en sluttglutamatkonsentrasjon i hver brønn på 10 uM og fluoressensen følges i rundt 1 ytterligere min. Slutt DMSO-konsentrasjonen i analysen er 1%. I hvert forsøk blir forsøksfluoressensen fulgt som en funksjon av tiden og data analyseres ved bruk av en ikke-lineær regresjon for å bestemme IC5o-verdien. I hvert forsøk bestemmes hvert datapunkt to ganger.
5.11 Eksempel 9; Binding av tetrahydropiperidylforbindelser til VRI.
Metoder for å analysere forbindelser istand til å inhibere VRI er kjent for fagfolk på området, for eksempel som de metoder som er beskrevet i US patentnr. 6,239,267 til Duckworth et al; US patentnr. 6,406,908 til Mclntyre et al; eller US patentnr. 6,335,180 til Julius et al Resultatene av disse analyser vil vise at tetrahydropiperidylforbindelsen binder til å modulere aktiviteten av VRI.
Binding av forbindelse A19( c) til VRI: Analyseprotokoll.
Human VRI- kloning: Human spinal streng-RNA (kommersielt tilgjengelig fra Clontech, Palo Alto, CA) benyttes her. Reverstranskripsjon gjennomføres på 1.0 ug total-RNA ved bruk av Thermoscript Reverse Transcriptase (kommersielt tilgjengelig fra Invitrogen, Carlsbad, CA) og oligo dT-primere som detaljert i deres produktbeskrivelse. Reverstranskripsjonsreaksjonene inkuberes ved 55°C i 1 time, varme innaktiveres ved 85°C i 5 min. og RNase H behandles ved 37°C i 20 min.
Human VRI cDNA-sekvensen oppnås ved å sammenligne den humangenomiske sekvens, før annotering, med den publiserte rottesekvens. Intronsekvenser fjernes og flankerende eksoniske sekvenser forenes for å generere det hypotetiske humane cDNA. Primere som flankerer det kodende område av human VRI angis som følger: fremoverprimer, GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; og bakoverprimer, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
PCR av VRI gjennomføres på en tiendedel av reverstranskripsjonsreaksjonsblandingen ved bruk av aksepandert langtemplatpolymerase og ekspanderingsbuffer 2 i et sluttvolum på 50 uL i henhold til produsentenes instruksjoner (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Etter denaturering ved 94°C i 2 min. gjennomføres PCR-forsterkning i 25 cykler ved 94°C i 15 sek., 58°C i 30 sek. og 68°C i 3 min. fulgt av en sluttinkubering ved 72°C i 7 min. for å fullføre forsterkningen. Et PCR-produkt på~2.8 kb gel isoleres ved bruk av 1.0% agarose, Tris-Acetatgel inneholdende 1.6 ug/ml krystallfiolett og renses med et S.N.A.P. UV-fritt gelrensesett (kommersielt tilgjengelig fra Invitrogen). VRI PCR-produktet klones inn i pIND/V5-His-TOPO-vektoren (kommersielt tilgjengelig fra Invitrogen) i henhold til produsentens introduksjoner. DNA-preparater, restriksjonsenzymdigesteringer og preliminær DNA-sekvensering gjennomføres i henhold til standardprotokoller. Fullengdesekvensering bekrefter identiteten for den humane VRI.
Generering av induserbare cellellinjer: Hvis ikke annet er sagt, blir cellekulturreagensene ervervet fra Life Technologies of Rockville, MD. HEK293-EcR-celler som uttrykker ektysonreseptoren (kommersielt tilgjengelig fra Invitrogen) dyrkes i Growth Medium (Dulbecco's modifiserte Eaglesmedium inneholdende 10% fetalbovineserum (kommersielt tilgjengelig fra HYCLONE, Logan, UT), lx penicillin/streptomycin, lx glutamin, 1 mM natriumpyruvat og 400 u,g/ml Zeocin (kommersielt tilgjengelig fra Invitrogen)). VRl-pIND-konstruktene overføres til HEK293-EcR-celler ved bruk av Fugen transfeksjonsreagens (kommersielt tilgjengelig fra Roche Applied Sciences, Basel, Sveits). Etter 48 timer overføres cellene til seleksjonsmedium (vekstmedium inneholdende 300 u,g/ml G418 (kommersielt tilgjengelig fra Invitrogen)). Ca 3 uker senere isoleres individuelle Zeocin/G418-resistente kolonier og ekspenderes. For å identifisere funksjonelle kloner blir multiple kolonier bragt på plate i 96-brønners plater og ekspresjonen induseres i 48 timer ved bruk av seleksjonsmedium supplert med 5 uM ponasteron A ("PonA") (kommersielt tilgjengelig fra Invitrogen). På analysedagen lastes cellene med Fluo-4 (et kalsiumsensitivt fargestoff som er kommersielt tilgjengelig fra Molecular Probes, Eugene, OR) og CAP-mediert kalsiuminfluks måles ved bruk av en FLIPR som beskrevet ovenfor. Funksjonelle kloner analyseres igjen, ekspanderes og kryooppbevares.
pH- basert analyse: To dager før gjennomføring av denne analyse, sås cellene på poly-D-lysinbelagte 96-brønners klarbunnede sorte plater (kommersielt tilgjengelig fra Becton-Dickinson) ved 75,000 celler/brønn i vekstmedia inneholdende 5 uM PonA (kommersielt tilgjengelig fra Invitrogen) for å indusere ekspresjon. På analysedagen vaskes platene med 0.2 ml lx Hank's balanserte saltoppløsning (kommersielt tilgjengelig fra Life Technologies) inneholdende 1.6 mM CaCb og 20 mM HEPES, pH
7.4 ("vaskebuffer") og lastes ved bruk av 0.1 ml vaskebuffer inneholdende Fluo-4 (3 uM sluttkonsentrasjon, kommersielt tilgjengelig fra Molecular Probes). Etter 1 time, vaskes cellene to ganger med 0.2 ml vaskebuffer og resuspenderes i 0.05 ml lx Hank's balanserte saltoppløsning (kommersielt tilgjengelig fra Life Technologies) inneholdende 3.5 mM CaCh og 10 mM sitrat, pH 7.4 ("analysebuffer"). Platene overføres så til en FLIPR for analyse. Forbindelse A19(c) fortynnes i analysebuffer, 50 ml av den resulterende oppløsning settes til celleplatene og oppløsningen følges i 2 minutter. Sluttkonsentrasjonen av forbindelse A19(c) ligger fra rundt 50 pM til rundt 3 uM. Agonistbuffer (vaskebuffer titrert med IN HC1 med en gjenoppløsning med en pH på 5.5 ved blanding i 1:1 med analysebuffer) (0.1 ml) settes til hver brønn, og platene inkuberes i ytterligere 1 minutt. Data samles over hele tidsforløpet, og analyseres ved bruk av Excel og Graph Pad Prism. Forbindelse A19(c) når analyse i henhold til denne protokoll hadde en IC5opå 735 nM.
Capsaicinbasert analyse: To dager før gjennomføring av denne analyse, sås cellene i poly-D-lysinbelagte 96-brønners klarbunnede sorte plater (50,000 celler/brønn) i vekstmedia inneholdende 5 uM PonA (kommersielt tilgjengelig fra Invitrogen) for å indusere ekspresjon. På analysedagen vaskes platene med 0.2 ml lx Hank's balanserte saltoppløsning (kommersielt tilgjengelig fra Life Technologies) inneholdende 1 mM CaCh og 20 mM HEPES, pH 7.4 og celler lastes ved bruk av 0.1 ml vaskebuffer inneholdende Fluo-4 (sluttverdi 3 uM). Etter en time vaskes cellene to ganger med 0.2 ml vaskebuffer, og resuspenderes i 0.1 ml vaskebuffer. Platene overføres til en FLIPR for analyse. 50 uL av forbindelse A19(c) fortynnet med analysebuffer settes til celleplatene og inkuberes i 2 minutter. Sluttkonsentrasjonen av forbindelse A19(c) ligger fra rundt 50 pM til rundt 3 uM. Human VRI aktiveres ved tilsetning av 50 uL capsaicin (400 nM) og platene inkuberes i ytterligere 3 min. Data samles over hele tidsforløpet og analyseres ved bruk av Excel og GraphPad Prism. Forbindelse A19(c) når analyse i henhold til denne protokoll hadde en IC50på 19 nM.
Resultatene av pH-basert analyse og capsaicinbasert analyse demonstrerer at forbindelse A19(c), en illustrativ tetrahydropiperidylforbindelse, binder til og modulerer aktiviteten til human VRI.

Claims (19)

1. Forbindelse,karakterisert vedved formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der Ar]er
Ar2er X er O, S, N-CN, N-OH eller N-OR10; Ri er-halo, -CH3, -C(halo)3, -CH(halo)2eller-CH2(halo); eller -halo, -CH3, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo) eller H i de tilfeller hvor Ari er
hver R2er uavhengig: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN eller -N02; (b) -(Ci-Cio)alkyl, -(C2-Ci0)alkenyl, -(C2-Ci0)alkynyl, -(C3-Ci0)cykloalkyl, hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere Rs-grupper; eller hver R3er uavhengig: (a) -halo, -CN, -OH, -N02eller -NH2; (b) -(Ci-Cio)alkyl, -(C2-Ci0)alkenyl, -(C2-Ci0)alkynyl, -(C3-Ci0)cykloalkyl, -(C8-Ci4)bicykloalkyl, -(C8-Ci4)tricykloalkyl, -(C5-Cio)cykloalkenyl, -(Cg-Ci4)bicykloalkenyl, -(Cg-C^tricykloalkenyl, 3- til 7-leddet heterosykel, eller 7- til 10-leddet bicykloheterosykel, hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere Rs-grupper; eller (c) -fenyl, -naftyl, -(Ci4)aryl eller 5- til 10-leddet heterosykel, hver av hvilke eventuelt er substituert med en eller flere R6-grupper; hver R5er uavhengig -CN, -OH, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7; hver Réer uavhengig -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-Cg)cykloalkyl, -(C5-Cg)cykloalkenyl, -fenyl, 3- til 5-leddet heterosykel, -C(halo)3, - CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7; hver R7er uavhengig -H, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-Ce)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, -fenyl, 3- til 5-leddet heterosykel, -C(halo)3, - CH(halo)2eller CH2(halo); hver R8er uavhengig -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-Cg)cykloalkyl, -(C5-Cg)cykloalkenyl, -fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7; Rio er -(Ci-C4)alkyl; hver Rner uavhengig -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(C5-C8)cykloalkenyl, -fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7eller -S(0)2R7; hver halo er uavhengig -F, -Cl, -Br eller -I; m er 0 eller 1;
0er et helt tall fra 0 til 4; p er et helt tall fra 0 til 2; n er et helt tall fra 0 til 3; q er et helt tall fra 0 til 6; s er et helt tall fra 0 til 4; og r er et helt tall fra 0 til 5; hvori 3- til 7-leddet heterosykel betyr en 3- til 7-leddet monosyklisk heterosyklisk ring som er enten mettet, umettet, ikke-aromatisk eller aromatisk; hvori en 3- eller en 4-leddet heterosykel kan inneholde opptil 3 heteroatomer, en 5-leddet heterosykel kan inneholde opptil 4 heteroatomer, en 6-leddet heterosykel kan inneholde opptil 6 heteroatomer og en 7-leddet heterosykel kan inneholde opptil 7 heteroatomer; og hvori hvert heteroatom er uavhengig valgt blant nitrogen, som kan være quaternisert; oksygen og svovel, inkludert sulfoksid og sulfon; hvori 3- til 5-leddet heterosykel betyr en 3- til 5-leddet monosyklisk, heterosyklisk ring som er enten mettet, umettet ikke-aromatisk eller aromatisk; hvori en 3- eller 4-leddet heterosykel kan inneholde opptil 3 heteroatomer og en 5-leddet heterosykel kan inneholde opptil 4 heteroatomer; og hvori hvert heteroatom er uavhengig valgt blant nitrogen som kan være quaternisert; oksygen; og svovel inkludert sulfoksid og sulfon; og hvori 7- til 10-leddet bicykloheterosykel betyr en 7- til 10-leddet bisyklisk, heterosyklisk ring som enten er mettet, umettet, ikke-aromatisk eller aromatisk; hvori en 7- til 10-leddet bicykloheterosykel inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen som kan være quaternisert; oksygen; og svovel, inkludert sulfoksid og sulfon.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er O, m er 0, p er 0, n er 0 og Ari er en pyridazinyl- eller en pyridinylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat Ri er-Cl eller-CH3.
4. Forbindelse ifølge krav log2,karakterisert vedat Ar2er en benzotiazolyl-, benzoimidazolyl- eller benzooksazolylgruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat s er 0.
6. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Ar2er
hver (R8)aog (R$)buavhengig er -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C3-C6)alkynyl, - (C3-C8)sykloalkyl, -(C5-C8)sykloalkenyl, -fenyl, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), - CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, OR7, -COR7, -C(0)OR7, OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, eller-S(0)2R7.
7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat (R8)a er -H og (R8)ber -(Ci-C6)alkyl eller -halo.
8. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat (R8)ber en wo-propylgruppe, en tert-butylgruppe eller en -halo valgt fra -F, -Cl, -Br og -I.
9. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat Ar2er
10. Forbindelse ifølge krav 9,karakterisert vedat r er 1 og R8er en -(Ci-C6)alkyl- og fortrinnsvis en tert-butylgruppe, fortrinnsvis når Ar2er substituert i 4-posisjon.
11. Preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
12. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte i et dyr.
13. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av et medikament for behandling av urininkontinens i et dyr.
14. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av et medikament for behandling av en ulcer i et dyr.
15. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av et medikament for behandling av irritabelt tarmsyndrom i et dyr.
16. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatorisk tarmsykdom i et dyr.
17. Fremgangsmåte for inhibering av VRl-funksjonen i en celle in vitro,karakterisert vedat den omfatter å in vitro bringe en celle som kan uttrykke VRI i kontakt med en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9.
18. Sett,karakterisert vedat det omfatter en beholder inneholdende en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat,karakterisertv e d at den omfatter å blande en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
NO20060911A 2003-07-24 2006-02-24 Heteroaryl-terahydropiperidylforbindelse, preparat, anvendelse samt fremgangsmate NO331675B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48951603P 2003-07-24 2003-07-24
PCT/US2004/023914 WO2005009988A1 (en) 2003-07-24 2004-07-23 Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060911L NO20060911L (no) 2006-04-04
NO331675B1 true NO331675B1 (no) 2012-02-20

Family

ID=34102893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060911A NO331675B1 (no) 2003-07-24 2006-02-24 Heteroaryl-terahydropiperidylforbindelse, preparat, anvendelse samt fremgangsmate

Country Status (29)

Country Link
US (4) US7776861B2 (no)
EP (2) EP2080757A1 (no)
JP (1) JP4521777B2 (no)
KR (2) KR100896499B1 (no)
CN (3) CN101935315A (no)
AT (2) ATE431822T1 (no)
AU (1) AU2004259358B2 (no)
BR (1) BRPI0412248B1 (no)
CA (1) CA2533515C (no)
CY (1) CY1109318T1 (no)
DE (2) DE602004017316D1 (no)
DK (2) DK1867644T3 (no)
EA (1) EA009480B1 (no)
EG (1) EG25185A (no)
ES (1) ES2327684T3 (no)
GE (1) GEP20094675B (no)
HK (1) HK1119159A1 (no)
HR (1) HRP20090442T1 (no)
IL (2) IL173344A (no)
IS (1) IS2593B (no)
MA (1) MA27948A1 (no)
MX (1) MXPA06000940A (no)
NO (1) NO331675B1 (no)
NZ (1) NZ544009A (no)
PT (1) PT1867644E (no)
SI (1) SI1867644T1 (no)
UA (1) UA83855C2 (no)
WO (1) WO2005009988A1 (no)
ZA (1) ZA200509997B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7867516B2 (en) 2001-01-29 2011-01-11 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
US7157462B2 (en) * 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
MY142655A (en) * 2003-06-12 2010-12-15 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
EP2080757A1 (en) 2003-07-24 2009-07-22 Euro-Celtique S.A. Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
PL1867644T3 (pl) 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Związki heteroarylo-tetrahydropiperydylowe przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólu
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US8315162B2 (en) 2006-08-24 2012-11-20 Research In Motion Limited System and method for determining that a maximum number of IP sessions have been established
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
MX2009011600A (es) 2007-04-27 2010-11-26 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpvi y usos de los mismos.
AU2011226773C1 (en) * 2007-04-27 2012-07-26 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists and uses thereof
EP2479173A1 (en) 2007-04-27 2012-07-25 Purdue Pharma LP Therapeutic agents useful for treating pain
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
EP2585446A4 (en) * 2010-06-22 2013-12-25 Shionogi & Co COMPOUNDS WITH ANTAGONISTIC EFFECT AGAINST TRPV1 AND THEIR USE
EP2606033A1 (de) * 2010-08-20 2013-06-26 Grünenthal GmbH Substituierte cyclische carboxamid- und harnstoff-derivate als liganden des vanilloid-rezeptors
AR084457A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Lundbeck & Co As H Derivados de biciclo[3,2,1]octilamida
JP6130827B2 (ja) * 2011-05-17 2017-05-17 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環化合物
SI2723732T1 (sl) 2011-06-22 2017-05-31 Purdue Pharma Lp One Stamford Forum Antagonisti trpv1, vključno z dihidroksi substituentom, in njihova uporaba
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US8924211B2 (en) * 2012-07-09 2014-12-30 Nuance Communications, Inc. Detecting potential significant errors in speech recognition results
US9064492B2 (en) 2012-07-09 2015-06-23 Nuance Communications, Inc. Detecting potential significant errors in speech recognition results
EP3049082B1 (en) 2013-09-24 2019-05-22 Purdue Pharma L.P. Treatment of burn pain by trpv1 modulators
WO2015148271A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Vivid Pharma, Inc. Compositions for treating or preventing alcohol-induced symptoms
JP6923440B2 (ja) * 2014-12-08 2021-08-18 ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー 中鎖トリグリセリドを含むてんかんの治療用の組成物及び方法
US10668041B2 (en) 2014-12-08 2020-06-02 Societe Des Produits Nestle Sa Compositions and methods comprising medium chain triglycerides for treatment of epilepsy
HUE057041T2 (hu) 2015-07-06 2022-04-28 Alkermes Inc Hiszton deacetiláz hetero-halogén gátlói
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017202376A1 (zh) * 2016-05-26 2017-11-30 南京明德新药研发股份有限公司 磺酰胺衍生物
UA124972C2 (uk) 2016-07-29 2021-12-22 Янссен Фармацевтика Нв Способи лікування раку передміхурової залози
PL3570834T3 (pl) 2017-01-11 2022-05-23 Alkermes, Inc. Bicykliczne inhibitory deacetylazy histonowej
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
GB201709459D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Intrabio Ltd Treatment for migraine
RS63343B1 (sr) 2017-08-07 2022-07-29 Alkermes Inc Biciklični inhibitori histonske deacetilaze
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
BE757436A (fr) * 1969-10-27 1971-03-16 Robins Co Inc A H 1-carbamoyl-4-phenyl-piperidines et -tetrahydropyridines, leur procede de preparation et leurs applications comme anticonvulsivants et relaxants musculaires
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3440141A1 (de) 1984-11-02 1986-05-07 Heiner Dipl.-Chem. Dr. 8000 München Eckert Verwendung von kohlensaeure-bis-trichlormethylester als proreagens fuer phosgen
JPH0680054B2 (ja) 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4797419A (en) * 1986-11-03 1989-01-10 Warner-Lambert Company Method of treating the symptoms of senile cognitive decline employing di- or trisubstituted urea cholinergic agents
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5198459A (en) * 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
US5506191A (en) * 1987-11-02 1996-04-09 Sandoz Ltd. Heterocyclic hydrazines and hydrazones
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5075341A (en) * 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5698155A (en) * 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US6204284B1 (en) * 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5232934A (en) * 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5556837A (en) * 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5762925A (en) * 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
JPH11507670A (ja) * 1995-06-12 1999-07-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターと５−リポキシゲナーゼインヒビターの組合せによる炎症と炎症関連疾患の治療
NZ315677A (en) * 1995-09-07 2000-02-28 F 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency
FR2740134B1 (fr) 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2744448B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
US6166038A (en) * 1996-12-13 2000-12-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
FR2758328B1 (fr) * 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
AU742391B2 (en) * 1997-08-20 2002-01-03 Regents Of The University Of California, The Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof
EP0943683A1 (en) * 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
WO1999065896A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Eli Lilly And Company Preparation of heteroaryl compounds
ES2151828B1 (es) * 1998-07-10 2001-08-16 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de tetrahidropiridinas (ohidroxi-piperidinas)-b utilazoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento del dolor.
WO2000017163A1 (fr) 1998-09-22 2000-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanophenyle
SE9803773D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Pharma Prod Compounds
CA2358095A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor xa
EP1146790A4 (en) 1999-01-25 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
GB9907097D0 (en) * 1999-03-26 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
EP1183238A1 (en) * 1999-05-17 2002-03-06 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
AU7514700A (en) * 1999-09-07 2001-04-10 Syngenta Participations Ag Cyanopiperidines
US20030087917A1 (en) * 2000-03-27 2003-05-08 Dorothea Strack Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
US6930185B2 (en) * 2000-04-28 2005-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
BR0111206A (pt) 2000-05-22 2003-04-15 Aventis Pharma Inc Derivados de arilmetilamina para uso como inibidores de triptase
CA2413086C (en) * 2000-06-21 2011-06-28 Alexander Alanine Benzothiazole derivatives
WO2002005819A1 (en) 2000-07-15 2002-01-24 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
MXPA03000458A (es) 2000-07-20 2004-06-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de capsaicina.
JPWO2003029199A1 (ja) * 2001-09-28 2005-01-13 武田薬品工業株式会社 ベンゼン誘導体、その製造法および用途
JP2005516950A (ja) * 2001-12-19 2005-06-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換イミダゾールモジュレータ
US7390813B1 (en) * 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
ATE465993T1 (de) * 2002-02-01 2010-05-15 Euro Celtique Sa 2-piperazinpyridine für die schmerzbehandlung
TW200403223A (en) 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030232836A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-18 Stewart Andrew O. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003099266A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
EP1522314B1 (en) 2002-06-26 2014-03-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation
DE60318875T2 (de) * 2002-06-28 2009-01-15 Euro-Celtique S.A. Therapeutische piperazin-derivate für die behandlung von schmerzen
US7262194B2 (en) * 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
US7582635B2 (en) * 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004080411A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
DE10311065A1 (de) * 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
CA2521951A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
EP1627869B1 (en) * 2003-05-20 2012-05-02 Ajinomoto Co., Inc. Vanilloid receptor modulators
MY142655A (en) 2003-06-12 2010-12-15 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
US20050009841A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Zheng Guo Zhu Novel amides useful for treating pain
US7129235B2 (en) * 2003-07-11 2006-10-31 Abbott Laboratories Amides useful for treating pain
EP1648878B9 (en) 2003-07-24 2011-03-16 Euro-Celtique S.A. Piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP2080757A1 (en) 2003-07-24 2009-07-22 Euro-Celtique S.A. Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
MXPA06001202A (es) * 2003-07-29 2006-08-31 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados piridilo y su uso como agentes terapeuticos.
PT1651620E (pt) * 2003-07-30 2012-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de piperizina e sua utilização como agentes terapêuticos
RU2006105716A (ru) * 2003-07-30 2007-09-10 Зинон Фармасьютиклз Инк. (Ca) Производные пиридазина и их применение в качестве терапевтических средств
CN1832935A (zh) 2003-08-01 2006-09-13 欧洲凯尔特公司 用于治疗疼痛的治疗药
WO2005030766A1 (en) * 2003-09-22 2005-04-07 Euro-Celtique S.A. Phenyl - carboxamide compounds useful for treating pain
WO2005037845A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
RU2006121990A (ru) * 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт

Also Published As

Publication number Publication date
EA009480B1 (ru) 2008-02-28
CY1109318T1 (el) 2014-07-02
CN102442995A (zh) 2012-05-09
ATE411988T1 (de) 2008-11-15
GEP20094675B (en) 2009-05-10
EP1648879B1 (en) 2008-10-22
KR20080092473A (ko) 2008-10-15
CN1856484A (zh) 2006-11-01
JP2006528643A (ja) 2006-12-21
US20060128717A1 (en) 2006-06-15
CA2533515C (en) 2011-05-31
KR100896499B1 (ko) 2009-05-08
SI1867644T1 (sl) 2009-10-31
EA200600077A1 (ru) 2006-06-30
CA2533515A1 (en) 2005-02-03
EP1648879A1 (en) 2006-04-26
MA27948A1 (fr) 2006-06-01
IL173344A (en) 2011-09-27
WO2005009988A1 (en) 2005-02-03
MXPA06000940A (es) 2006-03-30
KR20060037397A (ko) 2006-05-03
US7776861B2 (en) 2010-08-17
US20110071192A1 (en) 2011-03-24
US8637548B2 (en) 2014-01-28
HK1119159A1 (en) 2009-02-27
ATE431822T1 (de) 2009-06-15
US8178560B2 (en) 2012-05-15
ZA200509997B (en) 2006-10-25
DE602004021206D1 (de) 2009-07-02
DK1867644T3 (da) 2009-09-21
US20140249185A1 (en) 2014-09-04
ES2327684T3 (es) 2009-11-02
AU2004259358A1 (en) 2005-02-03
NZ544009A (en) 2009-07-31
EP2080757A1 (en) 2009-07-22
UA83855C2 (uk) 2008-08-26
PT1867644E (pt) 2009-08-27
BRPI0412248B1 (pt) 2018-12-26
DK1648879T3 (da) 2009-02-23
BRPI0412248A (pt) 2006-09-26
AU2004259358B2 (en) 2008-03-20
DE602004017316D1 (de) 2008-12-04
EG25185A (en) 2011-10-16
IL173344A0 (en) 2006-06-11
NO20060911L (no) 2006-04-04
IL214852A0 (en) 2011-09-27
CN101935315A (zh) 2011-01-05
IS8173A (is) 2005-12-09
IS2593B (is) 2010-03-15
CN1856484B (zh) 2010-09-22
US9301953B2 (en) 2016-04-05
US20100331369A1 (en) 2010-12-30
HRP20090442T1 (hr) 2009-09-30
JP4521777B2 (ja) 2010-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331675B1 (no) Heteroaryl-terahydropiperidylforbindelse, preparat, anvendelse samt fremgangsmate
US20130012541A1 (en) Therapeutic Agents Useful for Treating Pain
CA2533509C (en) Piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6864261B2 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
US8030310B2 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
WO2004058754A1 (en) Benzoazolypiperazine derivatives having mglur1- and mglur5-antagonistic activity
EP1562936A2 (en) Therapeutic piperazine compounds
EP1556354A2 (en) Therapeutic piperazine derivates useful for treating pain
EP1664016A2 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
EP1664041A1 (en) Phenyl-carboxamide compounds useful for treating pain
WO2003093236A1 (en) 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
EP1727801A1 (en) Piperazines useful for treating pain
EP1542991A1 (en) Pyrimidine compounds as therapeutic agents
WO2005035500A2 (en) Therapeutic agents useful for treating pain

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees