JP7361713B2 - 二環式カルボキサミドおよびその使用方法 - Google Patents

二環式カルボキサミドおよびその使用方法 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１８年４月１７日出願の米国仮出願第６２／６５９，０６８号、および２０１８年１０月１７日出願の米国仮出願第６２／７４６，８４３号に基づく利益を主張するものであり、これら仮出願の開示は、その全体を参照することで本明細書に引用される。
ＥＰ２およびＥＰ４受容体の活性を調節し、ＥＰ２およびＥＰ４受容体の活性により媒介される疾患または障害の１つ以上の症状を処置、予防、および改善するための化合物、組成物、および方法が提供される。ある実施形態では、前記化合物はＥＰ２およびＥＰ４受容体両方のアンタゴニストである。
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、膜貫通Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、および／またはＥＰ４の活性化を介して、広範囲のコンテクスト依存性生体応答（ｃｏｎｔｅｘｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を誘発可能な、内在性の生物活性脂質である（Ｌｅｇｌｅｒ，Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１０，４２，ｐ．１９８－２０１）。具体的に、ＰＧＥ２は炎症促進性の免疫応答を強く支持するものである一方、ＰＧＥ２（腫瘍細胞により非常に大量に産生される（Ｏｃｈｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１６，１３６，ｐ．１１４２－１１５４； Ｚｅｌｅｎａｙ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１５，１６２，ｐ．１２５７－１２７０））による腫瘍微小環境内でのＥＰ受容体の永続的および持続的な活性化は、複数の免疫抑制細胞の蓄積を促して、その活性を増強することになる。このようなものとして、２型腫瘍感作マクロファージ（ＴＡＭ）（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２０１１，３２，ｐ．１３３３－１３３９）、Ｔｒｅｇ細胞（Ｍａｈｉｃ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１７７，ｐ．２４６－２５４）、および骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）（Ｍａｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，２０，ｐ．４０９６－４１０６； Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ，Ｔ．Ｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏ．Ｔｈ．２０１０，１０，ｐ．１０１９－１０３５）が挙げられる。加えて、ＰＧＥ２は、腫瘍中で抗原提示樹状細胞（ＤＣ）の蓄積を阻害し、かつ腫瘍浸潤ＤＣ活性化を抑えることにより、免疫寛容を誘導すると報告されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６，２２，ｐ．１－３）。これらすべてのＰＧＥ２媒介性免疫細胞再分極によって、腫瘍細胞が免疫監視を容易に回避してしまっている。実際、免疫抑制腫瘍微小環境の主な特徴の１つは、大量のＭＤＳＣとＴＡＭが存在していることであり、このことは、胃、卵巣、乳房、膀胱、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頚部などの癌を抱える患者の全生存期間の短さと大きく関係している（Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０１０，１４１，ｐ．３９－５１； Ｇａｂｉｔａｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１１，６０，ｐ．１４１９－１４３０）
ＰＧＥ２が持つあまりに多くの免疫抑制効果を媒介する際のＥＰ受容体亜型各々の相対的寄与率は依然として活発に研究されているが（Ｋａｌｉｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，１８８，ｐ．２１－２８）、ＥＰ４受容体は、骨髄性細胞、腫瘍細胞、およびＴリンパ球中で高度に発現されるものであり、様々な腫瘍生存経路を増強し、かつ先天性および適応性両方の抗腫瘍免疫応答を鈍くするのに重要な役割を果たすという一般的合意が存在する（Ａｌｂｕ，Ｄ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１７，６，ｅ１３３８２３９，およびその中の引用文献）。このような腫瘍生存促進経路の１つは近年、腫瘍微小環境中で、腫瘍が分泌するＰＧＥ２による刺激を介してインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびトリプトファン２，３－デオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）活性のＥＰ４媒介性アップレギュレーションであることが明らかになった（Ｏｃｈｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１６，１３６，ｐ．１１４２－１１５４； Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，１６，ｐ．４１０－４２４）。トリプトファン、すなわちＩＤＯ酵素およびＴＤＯの酵素の基質は細胞毒性Ｔｅｆｆ細胞およびキヌレニンの増殖と活性化に不可欠なため、ＩＤＯ酵素およびＴＤＯの酵素の生成物は、免疫抑制Ｔｒｅｇ細胞の増殖と活性化に不可欠であり（Ｄｏｕｎａｙ，Ａ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，ｐ．８７６２－８７８２）、ＩＤＯ活性および／またはＴＤＯ活性の阻害は様々な癌の処置に有望な方法を呈している（Ｊｏｃｈｅｍｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１６，７，ｐ．３７７６２－３７７７２）。実際、ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、すなわちＩｎｃｙｔｅの強力かつ選択的なＩＤＯ阻害剤をペンブロリズマブと組み合わせて使用すると、進行した第ＩＩＩＢ期またはＩＶ期の黒色腫を患う患者の奏効率が大きく増大したことが報告されている。実際、このような、およびその他の観察と研究に照らして、選択的なＥＰ４アンタゴニストは、単一の薬剤として、および他の抗癌治療と組み合わせて進行した癌の処置のために評価されている。
ＥＰ２のＰＧＥ２刺激は母体と胎児の耐用性の調節に重要な役割を果たすことが確立されており（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ２００１，６４，ｐ．１５５７－１５６５； Ｈｉｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９，９６，ｐ．１０５０１－１０５０６）、ＥＰ２選択的アンタゴニストは現在、要求に応じた避妊法として使用するために開発中である（Ｌｉｎｄｅｎｔｈａｌ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，ＵＳ ９６５５８８７）。より最近の研究では、腫瘍細胞はどのように腫瘍細胞が増殖かつ繁殖できる免疫寛容環境を作成する方法とまさに同じＰＧＥ２－ＥＰ２機構を腫瘍細胞がどのように奪うことができるかが明らかにされ始めている（Ｊｉａｎｇ，Ｊ ａｎｄ Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ，Ｒ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０１３，３４，ｐ．４１３－４２３、およびその中の引用文献）。例えば、樹状細胞成熟中のＩＤＯ活性の誘導の大半はＥＰ２により導かれ（Ｂｒａｕｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００５，１０６，ｐ．２３７５－２３８１）、そしてＥＰ２活性化によって好中球およびマクロファージなどの免疫細胞によるＴＮＦ－α産生のほか（Ｙａｍａｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２７８．ｐ．２２４－２２８）、ナチュラルキラーＴ細胞によるＩＦＮγ合成（Ｏｘｆｏｒｄ，Ａ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，ＵＳ ７８０３８４１）もダウンレギュレートされることが示されている。実際、ＥＰ２受容体の遺伝的除去により、同系マウス腫瘍モデルの腫瘍成長が弱まり、生存期間が延びたことが実証されている（Ｙａｎｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００３，１１１，ｐ．７２７－７３５； Ｓｏｎｏｓｈｉｔａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００１，７，ｐ．１０４８－１０５１； Ｓｕｎｇ Ｙ．－Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，６５，ｐ．９３０４－９３１１； Ｓｕｎｇ Ｙ．－Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００６，２５，ｐ．５５０７－５５１６； Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５，７５，ｐ．２８２２－２８３２）。
ＥＰ２とＥＰ４の両方は、それらが結合する刺激性Ｇタンパク質を介してシグナルを伝達する一方で、ＥＰ１とＥＰ３の両受容体は抑制性Ｇタンパク質に結合される（Ｈａｔａ，Ａ．Ｎ．Ｂｒｅｙｅｒ，Ｒ．Ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４，１０３，ｐ．１４７－１６６）。実際、ＥＰ１は転移サプレッサーとして機能し、乳癌患者の核ＥＰ１発現の損失が、より乏しい全体的な予後に関連すると報告されている（Ｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，８，ｐ．１３１０－１３１８）。さらに、ＥＰ３発現は、正常な健康組織に比べてヒトおよびマウスの大腸癌と乳癌では減少すること（Ｓｈｏｊｉ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，Ｇｕｔ ２００４，５３，ｐ．１１５１－１１５８； Ｃｈａｎｇ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，ｐ．５９１－５９６）、およびこれら同じ腫瘍細胞でのＥＰ３発現の増大によりインビボでの腫瘍形成の可能性が実際に減少したこと（Ｍａｒｃｉａｓ－Ｐｅｒｅｚ，Ｉ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２００８，２８３，ｐ．１２５３８－１２５４５）が分かっている。それゆえ、それは、小分子アンタゴニストによるＥＰ２とＥＰ４のシグナル伝達の選択的かつ同時の遮断が、特に後者の有害な心血管性副作用と脳血管性副作用の認識において、癌治療 ｖｓ ＣＯＸ－２阻害剤によるＰＧＥ２産生の非選択的遮断に関する最も有効な治療戦略を構成するという推論を導くことができる（Ａｂｒａｈａｍ，Ｎ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００７，２５，ｐ．９１３－９２４）。
選択的および二重のＥＰ２アンタゴニストおよび／またはＥＰ４アンタゴニストが、他の疾患および障害の処置に有用な場合がある。ＥＰ４アンタゴニストは、関節リウマチおよび変形性関節症のげっ歯類モデルの関節炎および疼痛を軽減するのに有効であると示されている（Ｃｌａｒｋ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００８，３２５，ｐ．４２５－４３４）。ＥＰ４アンタゴニストまた、自己免疫疾患のげっ歯類モデルにも効果的であると示されている（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．２０１７，５（３），ｐ．ｅ００３１６）。
ＰＧＥ２は、ＥＰ２受容体を介して炎症促進性機能を媒介すると示されている主要なプロスタグランジンであるため、ＥＰ２アンタゴニストは、ある種の慢性炎症性疾患、具体的には、てんかん、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および外傷性脳損傷（ＴＢＩ）などの炎症性神経変性疾患に対する治療薬としての有用性を示す場合がある（Ｊｉａｎｇ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１２，１０９，ｐ．３１４９＊３１５４； Ｊｉａｎｇ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１３，１１０，ｐ．３５９１－３５９６）ＥＰ４アンタゴニストＯＮＯ－ＡＥ３－２０８は、アミロイド－βを減らし、アルツハイマー病のマウスモデルにおける行動パフォーマンスを改善した（Ｈｏｓｈｉｎｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１２，１２０，ｐ．７９５－８０５）。
ＥＰ２とＥＰ４は子宮内膜症にて高度に発現され、ＥＰ２／ＥＰ４阻害が子宮内膜症に対する非ステロイド性治療として機能する場合があることを示唆するデータが存在する（Ａｒｏｓｈ Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１５，１１２，ｐ．９７１６－９７２１）。
ＥＰ４経路も血管疾患に関与する。ＥＰ４アンタゴニストＯＮＯ－ＡＥ３－２０８は、血管炎症を減らし、アンジオテンシンＩＩマウスモデルにおける腹部大動脈瘤の発生を減らして重症度を低下させることが分かった（Ｃａｏ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２０１２ １８１，ｐ．３１３－３２１）。ＥＰ４の過剰発現はアテローム斑での炎症反応の増強に関連付けられており、ＥＰ４アンタゴニズムはアテローム動脈硬化症の治療や急性虚血性症候群の予防として示唆されている（Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ａｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００５，２５，ｐ．１９２５－１９３１）。
ＥＰ２受容体やＥＰ４受容体により媒介される疾患の処置に有用とされる新規クラスの化合物を提供する必要が依然としてある。このようなクラスの化合物には、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器疾患、および癌の処置に有用な可能性がある。
本明細書には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、同位体、あるいはプロドラッグが提供される。ある実施形態では、前記化合物はＥＰ２受容体とＥＰ４受容体両方のモジュレーターである。ある実施形態では、前記化合物は、ＥＰ２受容体とＥＰ４受容体両方の強力かつ選択的なアンタゴニストとして有用であり、この点では、ＰＧＥ２媒介性シグナル伝達の選択的遮断に関連する治療効果を与えることになる。
ある実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグが提供され、
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
ここで、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち２つ以下はＮであり；
Ｌ１は－（ＣＲｂ ２）ｔ－であり；
環Ａは、随意に重水素化されたアリールであり；
各Ｒ１は独立して、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
または、環Ａの隣接原子上の２つのＲ１置換基は、それらが結合する原子と一体となって、－Ｏ－、＝Ｎ－、－ＮＲ１０－、－Ｓ－、および－Ｓ（Ｏ）２－から成る群から選択される０～２のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環を形成し、ここで、芳香環または非芳香環は、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｘは独立して、ハロゲン、メチル、Ｃ１ハロアルキル、または－ＣＮであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、重水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；またはＲ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、アルキル、または重水素化アルキルであり；
各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｙ１とＹ２は各々独立して、単結合または－（ＣＲａ ２）ｎ－であり、但しＹ１とＹ２が共に単結合ではないことを前提とし；
Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＲａ ２－であり；
Ｌ２は－（ＣＲｃ ２）ｍ－であり；
Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄ、－１Ｈ－テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、－テトラゾール－５（４Ｈ）－オン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および、以下の式を有する（５－アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基から選択され：
ここでＲｅはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒａは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
各Ｒｂは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、もしくはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって随意にされたシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｃは独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒｄはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
各ｎは独立して、１、２、または３であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１、または２であり；および
ｔは、１、２、または３である。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物の溶媒和物が提供される。一実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物が提供される。一実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物の水和物が提供される。一実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物の同位体変異体が提供される。一実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物の重水素化化合物が提供される。一実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが提供される。
本明細書にはまた、本明細書で提供される有効濃度の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物、およびプロドラッグと、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む、適切な経路による投与のために製剤された医薬組成物および製剤が提供される。
ある実施形態では、前記化合物は、癌、関節炎、疼痛、子宮内膜症、神経変性疾患、および循環器疾患の処置、予防、または改善に有用である。
一態様では、本開示は、本明細書に記載されるような化合物または医薬組成物を患者に投与する工程を含む、前記患者の癌を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記癌は、膠芽腫、骨癌、頭頚部癌、黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌から選択される。いくつかの実施形態では、前記癌は、大腸癌、膀胱癌、肝細胞癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌から選択される。
他の態様では、本開示は、癌の処置に使用するための化合物または医薬組成物（例えば本明細書に記載されるようなもの）を提供する。いくつかの実施形態では、前記癌は、膠芽腫、骨癌、頭頚部癌、黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌から選択される。いくつかの実施形態では、前記癌は、大腸癌、膀胱癌、肝細胞癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌から選択される。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるような化合物または医薬組成物を患者に投与する工程を含む、前記患者の神経変性疾患を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記神経変性疾患は、てんかん、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および外傷性脳損傷（ＴＢＩ）から選択される。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるような化合物または医薬組成物を患者に投与する工程を含む、前記患者の関節炎または炎症性疼痛を処置するための方法を提供する。
ある実施形態では、前記化合物は、薬学的に許容可能な組成物として有用であり、かつ、様々な疾患、具体的に癌を、単独で、または、放射線、細胞毒性ｔ－リンパ球抗原４の抗体（すなわち、イピリムマブなどなどの抗ＣＴＬＡ４剤）、プログラム細胞死リガンド１の抗体（すなわち、アテゾリズマブやアベルマブなどの抗ＰＤ－Ｌ１剤）、プログラム細胞死タンパク質１の抗体（すなわち、ニボルマブやペンブロリズマブなどの抗ＰＤ－１剤）、インターフェロン遺伝子経路を刺激する活性化剤（すなわち、ＡＤＵ－Ｓ１００やＭＫ－１４５４などのＳＴＩＮＧ活性化剤）、および細胞毒性薬（すなわち、シスプラチン、ダカルバジン、クロラムブシルなどのアルキル化薬；メトトレキサート、フルダラビン、ゲムシタビンなどの抗代謝産物；ビンブラスチンやパクリタキセルなどの抗微小管剤；トポテカンやドキソルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；およびその他）と組み合わせて処置するのに有用である。また本明細書には、本発明の化合物の調製プロセスのほか、式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体の調製も提供される。
本明細書に記載される主題のこのような態様は、以下の詳細な説明への言及により明らかとなる。
同系ＣＴ２６大腸癌マウスモデルの腫瘍成長の遅れを表す。１４日間にわたり式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）を１回につき５０ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与することによりＣＴ２６腫瘍を抱えるマウスを処置した結果、ビヒクルまたは内因性ＥＰ４選択的化合物（化合物Ｂ）で処置したマウスに比べて腫瘍サイズが統計的に有意に（ｐ＝０．０２）減少した。 ビヒクル（図２Ａ）または内因性ＥＰ４選択的化合物（化合物Ｂ）（図２Ｃ）で処置した動物に比べて有意な腫瘍成長阻害も実証する、１４日間にわたり式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）（図２Ｂ）の１つで処置したＣＴ２６腫瘍を抱えるマウス個別のスパイダープロットを表す。 同系ＣＴ２６大腸癌マウスモデルの腫瘍成長の遅れを表す。１４日間にわたり式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ－１）を１回につき３０ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与することによりＣＴ２６腫瘍を抱えるマウスを処置した結果、ビヒクルまたは内因性ＥＰ４選択的化合物（化合物Ｂ）で処置したマウスに比べて腫瘍サイズが統計的に有意に（ｐ＝０．００８）減少した。 ビヒクル（図４Ａ）または内因性ＥＰ４選択的化合物（化合物Ｂ）（図４Ｃ）で処置した動物に比べて有意な腫瘍成長阻害も実証する、１４日間にわたり式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ－１）（図４Ｂ）の１つで処置したＣＴ２６腫瘍を抱えるマウス個別のスパイダープロットを表す。 樹状細胞分化アッセイにおける式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）の１つに対するＣＤ１ａ＋／ＣＤ１６－ＤＣ表現型の回復のためのＥＣ５０を表す。
本明細書には、ＥＰ２受容体とＥＰ４受容体両方のアンタゴニストを含む、ＥＰ２およびＥＰ４受容体モジュレーターとして活性を持つ式（Ｉ）の化合物が提供される。さらに、ＥＰ２およびＥＰ４受容体の活性を調節し、ＥＰ２およびＥＰ４受容体により調節される疾患または障害の１つ以上の症状を処置、予防、および改善するための方法、ならびに、該方法に有用な医薬組成物および剤形が提供される。前記化合物、組成物、および方法は、以下の章で詳しく記述する。
Ａ．定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許、特許出願、特許出願公開、およびその他刊行物はすべて、他に明示されない限り、それら全体を参照することにより引用される。本明細書中の用語に複数の定義がある場合、この章の定義が優先される。用語「患者」は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、およびヒトなどの哺乳動物を含む。ヒトには、新生児、幼児、年少者、若年者、成人、または老人が挙げられる。
本明細書では、用語「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」は、他に明記されていない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
本明細書では、用語「アルキル」は、他に明記されていない限り飽和炭化水素を指す。この飽和炭化水素は直鎖または分枝鎖であってもよく、指定数の炭素原子を含有し、またはそうでなければ１～１０、１～８、１～６、または１～４の炭素原子を有しており、単結合により分子の残りに結合されるものである。ある実施形態では、前記炭化水素鎖は随意に重水素化される。例えばＣ１－Ｃ６アルキルは、この基が中に１～６の（包括的）炭素原子を有してもよいことを示す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～６つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを表すＣ１－Ｃ６アルキルである。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、他に明記されていない限り、単環式、二環式、三環式、またはその他多環式の炭化水素基を指し、該炭化水素基は、指定数の環炭素原子を有し、またはそうでなければ３～１０の炭素原子を有しており、完全に飽和されるか、または部分的に不飽和である。多環式シクロアルキルは、縮合され、架橋され、またはスピロ環系であってもよい。シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボリニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、ならびに、シクロブチレン、シクロペンテン、およびシクロヘキセンなどの部分的に不飽和の炭化水素環が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは単環式Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。
本明細書では、用語「ハロアルキル」は、他に明記されていない限り、少なくとも１つの水素原子がハロゲンと置き換えられるアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、１より多く（例えば２、３、４、５、または６）の水素原子がハロゲンと置き換えられる。これら実施形態では、前記水素原子はそれぞれ同じハロゲン（例えばフルオロ）と置き換えることができ、または、異なるハロゲン同士の組み合わせ（例えばフルオロとクロロ）と置き換えることができる。「ハロアルキル」はまた、水素がすべてハロゲンと置き換えられるアルキル部分（時に、トリフルオロメチルなどのペルハロアルキル（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）、例えばペルフルオロアルキルと称される）を含む。
本明細書では、用語「アルコキシ」は、他に明記されていない限り、式－Ｏ－（アルキル）の基を指す。アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンタオキシ、２－ペンタオキシ、３－ペンタオキシ、またはヘキシロキシでもよい。同様に、用語「チオアルコキシ」は式－Ｓ－（アルキル）の基を指す。用語「ハロアルコキシ」と「チオハロアルコキシ」は、それぞれ－Ｏ－（ハロアルキル）と－Ｓ－（ハロアルキル）を指す。
本明細書では、用語「アラルキル」は、他に明記されていない限り、アルキル水素原子がアリール基と置き換えられるアルキル部分を指す。このアルキル部分の炭素の１つは、他の部分に対するアラルキル基の結合点として役立つ。「アラルキル」の非限定的な例として、ベンジル基、２－フェニルエチル基、および３－フェニルプロピル基が挙げられる。
本明細書では、用語「アルケニル」は、他に明記されていない限り、直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。この炭化水素は、指定数の炭素原子を含み、またはそうでなければ２～１０、２～８、または２～６の炭素原子を有しており、１つ以上の炭素炭素二重結合を有しており、かつ、単結合または二重結合により分子の残りに結合される。アルケニル基として、例えばビニル、アリル、１－ブテニル、および２－ヘキセニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルケニルはＣ２－Ｃ６アルケニルである。
本明細書では、用語「アルキニル」は、他に明記されていない限り、直鎖または分枝鎖の炭化水素を指し、この炭化水素は、指定数の炭素原子を含み、または２～１０、２～８、または２～６の炭素原子を有しており、かつ１つ以上の炭素炭素三重結合を有している。アルキニル基として、例えばエチニル、プロパルギル、１－ブチニル、および２－ヘキセニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニルはＣ２－Ｃ６アルキニルである。
本明細書では、用語「シクロアルキルアルキル」は、他に明記されていない限り、シクロアルキルで置換される単価アルキル基を指す。
本明細書では、用語「重水素」は、他に明記されていない限り、記号Ｄまたは２Ｈで表される水素の重同位元素を指す。本明細書では、化合物中の特定の位置が「重水素化」として、または重水素を有すると示されると、この化合物は同位体的に富化された化合物であり、前記位置にある重水素の存在はその天然存在度０．０１５６％より実質的に多いことが理解される。
本明細書では、用語「鏡像異性的に純粋」または「純粋なエナンチオマー」は、前記化合物が、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９８．５重量％、９９重量％、９９．２重量％、９９．５重量％、９９．６重量％、９９．７重量％、９９．８重量％、または９９．９重量％の対応する重ね合わせ不能な鏡像を除いた単一のエナンチオマーを含むことを示している。
本明細書では、用語「複素環式化合物」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、他に明記されていない限り、安定した４員、５員、６員、もしくは７員の単環式複素環系、または安定した６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、もしくは１２員の二環式複素環系を表す。これらの環は、炭素原子、ならびに、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択される１～４、好ましくは最大３のヘテロ原子から成る少なくとも１つの非芳香族（すなわち、飽和された、または部分的に不飽和の）環を含むものであり、ここで、窒素原子および硫黄原子は、Ｎ－オキシド、スルホキシド、またはスルホンとして随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。複素環式化合物は、環炭素原子、または、利用可能な場合には環窒素原子を介して結合することができる。二環式複素環系、縮合二環式複素環系、架橋二環式複素環系、またはスピロ二環式複素環系でもよい。いくつかの実施形態では、複素環式化合物は、４～７、好ましくは４～６の環原子を有する単環式４から７を持って、ヘテロシクリルは単環式であり、前記環原子のうち１または２つは、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から独立して選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は二環式であり、その場合、第２の環は芳香環または非芳香環であり、この芳香環または非芳香環は、炭素原子、ならびに、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から独立して選択される１～４、好ましくは最大３のヘテロ原子から成るものであり、または、第２の環は本明細書で規定されるようなベンゼン環、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」でもよい。このような複素環式基の例として、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、チエタン、チオラン、スルホラン、１，３－ジオキソラン、１，３－オキサゾリジン、１，３－チアゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロトリアジン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、ヘキサヒドロトリアジン、テトラヒドロ－オキサジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロ－１，４－ジアゼピン、ペルヒドロ－１，４－オキサゼピン、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、トロパン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾリル、およびそれらのＮ－オキシド、スルホン、またはスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書では、用語「ヘテロシクリルアルキル」は、他に明記されていない限り、ヘテロシクリルで置換される単価アルキル基を指す。
本明細書では、用語「アリール」は、他に明記されていない限り、各環に最大６員の安定した単環式または二環式炭素環を意味するように意図されており、少なくとも１つの環は芳香族である。アリールの例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、またはビフェニルが挙げられる。
本明細書では、用語「ヘテロアリール」は、他に明記されていない限り、安定した５員、６員、もしくは７員の単環式環系、または安定した９員もしくは１０員の縮合二環式環系を表すものであり、これらの環系は、炭素原子、ならびに、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択される１～４、好ましくは最大３のヘテロ原子から成る少なくとも１つの芳香環を含んでおり、窒素および硫黄のヘテロ原子は随意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は随意に四級化されてもよい。二環式基である「ヘテロアリール」の場合、第２の環は芳香族である必要がなく、かつヘテロ原子を含む必要がない。したがって、二環式「ヘテロアリール」は例えば、炭素原子、ならびに、上記に規定されるような第２の単環式「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」に縮合される、直前に規定されるような１～４、好ましくは最大３のヘテロ原子から成る、安定した５員または６員の単環式芳香環を含む。ヘテロアリール基の例として、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリデン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアジアゾール、イソインドール、ピロロピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンなどのイミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、およびそれらのＮ－オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書では、用語「水和物」は、他に明記されていない限り、非共有結合の分子間力により結合される化学量または非化学量の水をさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩を指す。
本明細書では、用語「溶媒和物」は、他に明記されていない限り、１つ以上の溶媒分子が本明細書で提供される化合物に会合することで形成される溶媒和物を指す。用語「溶媒和物」として、水和物（例えば一水和物、ニ水和物、三水和物など）が挙げられる。
用語「処置すること」、「処置する」、または「処置」は全体として、確立されたときに命名された疾病を調節し、緩和し、改善し、進行を遅くし、または排除することを指す。その慣例的な意味に加えて、用語「予防すること」、「予防する」、または「予防」はさらに、命名された疾病、または、疾病あるいはその症状の再発を引き起こしかねないプロセスの発症を遅らせ、またはその危険性を減らすことを指す。
用語「治療上有効な量」または「有効な量」は、有益または所望の臨床結果を達成するのに十分な量である。有効な量は、１回以上の投与で投与され得る。有効な量は通常、疾患状態を軽減し、改善し、安定化させ、回復に向かわせ、その進行を遅くするか、または遅らせるのに十分な量である。
他に明記されていない限り、または具体的に記載されていない限り、存在する置換は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの基の何れかの原子上で行われる場合があることを理解されたい。
具体的に明記されない限り、化合物が代替的な互変体または立体異性形態を呈してもよい場合、代替的な異性体はすべて、主張された主題の範囲内に包含されることを意図されている。例えば、具体的に明記されない限り、明細書で提供される化合物は、鏡像異性体的に純粋であるか、または鏡像異性体混合物であってもよい。
本明細書中の記載では、化学名と化学構造との間に何らかの相違がある場合、化学構造が優先される。
Ｂ．化合物
本明細書には、ＥＰ２受容体とＥＰ４受容体両方のアンタゴニストである式（Ｉ）の化合物が記載される。これら化合物、およびこれら化合物を含む組成物は、癌、関節炎、疼痛、子宮内膜症、神経変性疾患、および心血管疾患の処置に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグが提供され、
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
ここで、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち２つ以下はＮであり；
Ｌ１は－（ＣＲｂ ２）ｔ－であり；
環Ａは、随意に重水素化されたアリールであり；
各Ｒ１は独立して、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
または、環Ａの隣接原子上の２つのＲ１置換基は、それらが結合する原子と一体となって、－Ｏ－、＝Ｎ－、－ＮＲ１０－、－Ｓ－、および－Ｓ（Ｏ）２－から成る群から選択される０～２のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環を形成し、ここで、芳香環または非芳香環は、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｘは独立して、ハロゲン、メチル、Ｃ１ハロアルキル、または－ＣＮであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、重水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、随意に重水素化されたアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；または
Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、アルキル、または重水素化アルキルであり；
各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｙ１とＹ２は各々独立して、単結合または－（ＣＲａ ２）ｎ－であり、但しＹ１とＹ２が共に単結合ではないことを前提とし；
Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＲａ ２－であり；
Ｌ２は－（ＣＲｃ ２）ｍ－であり；
Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄ、－１Ｈ－テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、－テトラゾール－５（４Ｈ）－オン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄであり；
各Ｒａは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
各Ｒｂは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、もしくはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって随意に重水素化されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；各Ｒｃは独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり；
Ｒｄはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および、以下の式を有する（５－アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基から選択され：
ここでＲｅはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは０、１、または２であり；
各ｎは独立して、１、２、または３であり；
ｐは１または２であり、ｑは０、１、または２であり；および
ｔは１、２、または３である。
式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
ここで、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち２つ以下はＮであり；
Ｌ１は－（ＣＲｂ ２）ｔ－であり；
環Ａはアリールであり；
各Ｒ１は独立して、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
または、環Ａの隣接原子上の２つのＲ１置換基は、それらが結合する原子と一体となって、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－Ｓ－、および－Ｓ（Ｏ）２－から成る群から選択される０～２のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環を形成し、前記芳香環または非芳香環は、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｘは独立して、ハロゲン、メチル、Ｃ１ハロアルキル、または－ＣＮであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、重水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；または
Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立して水素またはアルキルであり；
各Ｒ１１は独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｙ１とＹ２は各々独立して、単結合または－（ＣＲａ ２）ｎ－であり、但しＹ１とＹ２が共に単結合ではないことを前提とし；
Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＲａ ２－であり；
Ｌ２は－（ＣＲｃ ２）ｍ－であり；
Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄ、－１Ｈ－テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、－テトラゾール－５（４Ｈ）－オン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および、以下の式を有する（５－アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基から選択され：
ここでＲｅはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒａは独立して、水素、重水素、アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
各Ｒｂは独立して、水素、重水素、アルキル、もしくはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成し；
各Ｒｃは独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒｄはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
各ｎは独立して、１、２、または３であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１、または２であり；および
ｔは、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグが提供され、
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
ここで、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち２つ以下はＮであり；
Ｌ１は－（ＣＲｂ ２）ｔ－であり；環Ａはアリールであり；
各Ｒ１は独立して、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
または、環Ａの隣接原子上の２つのＲ１置換基は、それらが結合する原子と一体となって、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－Ｓ－、および－Ｓ（Ｏ）２－から成る群から選択される０～２のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環を形成し、前記芳香環または非芳香環は、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｘは独立して、ハロゲン、メチル、Ｃ１ハロアルキル、または－ＣＮであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、重水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；または
Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立して水素またはアルキルであり；
各Ｒ１１は独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｙ１とＹ２は各々独立して、単結合または－（ＣＲａ ２）ｎ－であり、但しＹ１とＹ２が共に単結合ではないことを前提とし；
Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＲａ ２－であり；
Ｌ２は－（ＣＲｃ ２）ｍ－であり；
Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄ、－１Ｈ－テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、－テトラゾール－５（４Ｈ）－オン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および、以下の式を有する（５－アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基から選択され：
ここでＲｅはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒａは独立して、水素、重水素、アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
各Ｒｂは独立して、水素または重水素であり；
各Ｒｃは独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒｄはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
各ｎは独立して、１、２、または３であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１、または２であり；および
ｔは、１、２、または３である。
ある実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、ｔは１である。ある実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、ｍは０であり、ｔは１である。ある実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、ｍは０であり、ｑは０であり、ｔは１である。
ある実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒａは水素または重水素である。ある実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒａは水素である。
ある実施形態では、Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；またはＲ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、アルキル、または重水素化アルキルであり；および各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つは、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りは、存在する場合に水素であり；ならびに各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；またはＲ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、アルキル、または重水素化アルキルであり；および各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つは、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りは、存在する場合に水素であり；およびＲ８は独立して、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つはハロゲンであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りは、存在する場合に水素である。ある実施形態では、Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つはハロゲンであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りは、存在する場合、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；ならびにＲ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうち一方はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４のうち他方は、存在する場合に水素であり、Ｒ５は、存在する場合に水素である。ある実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ４とＲ５は水素である。ある実施形態では、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ３とＲ５は水素である。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち１つだけがＮである。
ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち１つはＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち残りはＣＨである。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち１つはＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち残りはＣＨである。
ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；またはＲ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；またはＲ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；またはＲ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つは、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りは、存在する場合に水素であり；およびＲ８は独立して、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４とＸ５はＣＨであり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；ならびにＲ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４とＸ５はＣＨであり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；ならびにＲ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち１つはＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち残りはＣＨである。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち１つはＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち残りはＣＨである。
ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＲ４であり、Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨであり、ならびにＸ５はＣＨである。
ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４は、Ｎであり；Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ３とＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ５はＣＨである。
ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３とＸ４は共にＣＨであり、ならびにＸ５はＮである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は独立して、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々独立して、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され；各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；またはＲ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；各Ｒ１０は独立して水素またはアルキルであり；各Ｒ１１は独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；および各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々独立して、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、各Ｒ１は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々独立して、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、ならびに他の変形は本明細書の別の場所に記載されるとおりである。ある実施形態では、各Ｒ１は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々独立して、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、ならびに他の変形は本明細書の別の場所に記載されるとおりである。ある実施形態では、各Ｒ１は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々独立して、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、ならびに他の変形は本明細書の別の場所に記載されるとおりである。ある実施形態では、各Ｒ１は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々独立して、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、ならびに他の変形は本明細書の別の場所に記載されるとおりである。ある実施形態では、Ｒ１は、１、２、あるいは３つのＲｙで随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、１、２、あるいは３つのＲｙで随意に置換されるシクロアルキルまたはアリールである。ある実施形態では、ｐは１であり、Ｒ１は、１、２、あるいは３つのＲｙで随意に置換されるアルコキシ、ハロアルコキシ、またはアリールである。ある実施形態では、ｐは１であり、Ｒ１は、１、２、あるいは３つのＲｙで随意に置換されるアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、１、２、あるいは３つのＲｙで随意に置換されるアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、１、２、あるいは３つのＲｙで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは１であり、Ｒ１は、１、２、あるいは３つのＲｙで随意に置換されるアルコキシ、ハロアルコキシ、またはフェニルである。ある実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは１であり、Ｒ１は、１、２、あるいは３つのＲｙで随意に置換されるフェニルである。
ある実施形態では、ｑは０である。ある実施形態では、ｑは０または１である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｑは０であり、ｔは１である。
ある実施形態では、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、またはメトキシである。ある実施形態では、Ｒ３は水素またはハロゲンである。
ある実施形態では、Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄ、－１Ｈ－テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、－テトラゾール－５（４Ｈ）－オン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄであり、Ｒｄはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｇは－ＣＯＯＨ、－１Ｈ－テトラゾリル、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、または－テトラゾール－５（４Ｈ）－オンである。ある実施形態では、Ｇは－ＣＯＯＨまたは－１Ｈ－テトラゾリルである。
いくつかの実施形態では、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＨであり；
Ｘ５はＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち２つ以下はＮであり；
Ｌ１は－（ＣＨ２）－であり；
環Ａはフェニルであり；
各Ｒ１は独立して、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
または、環Ａの隣接原子上の２つのＲ１置換基は、それらが結合する原子と一体となって、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－Ｓ－、および－Ｓ（Ｏ）２－から成る群から選択される０～２のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環を形成し、前記芳香環または非芳香環は、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｘは独立して、ハロゲン、メチル、Ｃ１ハロアルキル、または－ＣＮであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ８、シクロアルキル、ハロアルキル、または－ＣＮであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；または
Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立して水素またはアルキルであり；
各Ｒ１１は独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｙ１とＹ２はそれぞれ－ＣＨ２－であり；Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＨ－であり；
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｍ－または－（ＣＦ２）ｍ－であり；
Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄ、－１Ｈ－テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、－テトラゾール－５（４Ｈ）－オン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄであり；
Ｒｄはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍは０または１であり；
ｐは１または２であり；ならびに
ｑは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＨであり；
Ｘ５はＮまたはＣＨであり；
但しＸ３、Ｘ４、およびＸ５のうち２つ以下がＮであることを前提とし；
Ｌ１は－（ＣＨ２）－であり；環Ａはフェニルであり；
各Ｒ１は独立して、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮであり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｘは独立して、ハロゲン、メチル、Ｃ１ハロアルキル、または－ＣＮであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ８、シクロアルキル、ハロアルキル、または－ＣＮであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；または
Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｙ１とＹ２はそれぞれ－ＣＨ２－であり；
Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＨ－であり；
Ｌ２は－（ＣＨ）ｍ－であり；
Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄ、－１Ｈ－テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、－テトラゾール－５（４Ｈ）－オン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄであり；
Ｒｄはアルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
ｍは０であり；
ｐは１であり；ならびに
ｑは０または１である。
いくつかの実施形態では、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３であり；
Ｘ４はＣＨであり；
Ｘ５はＣＨであり；
Ｌ１は－（ＣＨ２）－であり；
環Ａはフェニルであり；
各Ｒ１は独立して、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１または２つのＲｙで随意に置換され；
または、環Ａの隣接原子上のＲ１置換基は、それらが結合する原子と一体となって芳香環を形成し、該芳香環は１または２つのＲｙで随意に置換され；
各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮであり；
各Ｒｘは独立して、ハロゲン、メチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＮであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ８、シクロアルキル、ハロアルキル、または－ＣＮであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｙ１とＹ２はそれぞれ－ＣＨ２－であり；
Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＨ２－であり；
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｍ－であり；
Ｇは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
ｍは０または１であり；
ｐは１または２であり；ならびに
ｑは０または１である。
ある実施形態では、Ｒ７は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、またはヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は水素、重水素、ハロゲン、またはアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は水素または重水素である。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグが提供され、前記化合物は式（ＩＩ）を有している。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、
Ｘ３はＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、
Ｘ３はＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；または
Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、アルキル、または重水素化アルキルであり；および
各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、
Ｘ３はＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つはハロゲンであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りは、存在する場合、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、
Ｘ３はＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つはハロゲンであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りは各々独立して、存在する場合に水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；または
Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、アルキル、または重水素化アルキルであり；および
各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つはハロゲンであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りは各々、存在する場合に水素である。ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；Ｒ３およびＲ４のうち一方はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４の他方は、存在する場合、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；Ｒ５は、存在する場合、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ８は、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；Ｒ３およびＲ４のうち一方はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４のうち他方は、存在する場合に水素であり、Ｒ５は水素である。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち１つだけがＮである。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち１つはＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち残りはＣＨである。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち１つはＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち残りはＣＨである。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４とＸ５はＣＨであり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；ならびにＲ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４とＸ５はＣＨであり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；ならびにＲ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＲ４であり、Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＮであり、Ｘ４とＸ５は共にＣＨである。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ５はＣＲ５であり；Ｒ３とＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ５はＣＨである。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；および各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ３とＸ４は共にＣＨであり、ならびにＸ５はＮである。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、
各Ｒ１は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；または
Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立して水素またはアルキルであり；
各Ｒ１１は独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；および
各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々独立して、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、各Ｒ１は独立して、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（ＯＲ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され；各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；またはＲ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；ならびに各Ｒ１０は独立して、水素またはアルキルである。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｒ７は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、またはヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は水素、重水素、ハロゲン、またはアルキルである。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、ｑは０である。ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、ｑは０または１である。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、ｔは１である。ある実施形態では、ｔは１であり、ｑは０または１である。ある実施形態では、ｔは１であり、ｑは０である。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄ、－１Ｈ－テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、－テトラゾール－５（４Ｈ）－オン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄであり、Ｒｄはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｇは－ＣＯＯＨ、－１Ｈ－テトラゾリル、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、または－テトラゾール－５（４Ｈ）－オンである。ある実施形態では、Ｇは－ＣＯＯＨまたは－１Ｈ－テトラゾリルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の構造を有している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、同位体変異体、もしくはプロドラッグは、式（ＩＩｃ）の構造を有しており、
式中、式（Ｉ）または（ＩＩ）に対する変形は本明細書の別の場所に提供される。
ある実施形態では、本明細書には式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｃ）の化合物が提供され、式中、Ｌ１は－ＣＲｂ ２－であり；各Ｒｂは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、あるいはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、随意に重水素化されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、式（Ｉ）または（ＩＩ）に対する変形は本明細書の別の場所に提供される。ある実施形態では、本明細書には式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｃ）の化合物が提供され、式中、Ｌ１は－ＣＲｂ ２－であり；各Ｒｂは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、あるいはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、随意に重水素化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または１つのヘテロ原子を備えた４～６員のヘテロシクリルを形成し、式（Ｉ）または（ＩＩ）に対する変形は本明細書の別の場所に提供される。ある実施形態では、本明細書には式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｃ）の化合物が提供され、式中、Ｌ１は－ＣＲｂ ２－であり；各Ｒｂは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、あるいはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、随意に重水素化されたＣ３－Ｃ４シクロアルキル、または１つのヘテロ原子を備えた４員ヘテロシクリルを形成し、式（Ｉ）または（ＩＩ）に対する変形は本明細書の別の場所に提供される。
ある実施形態では、本明細書には式（ＩＩｃ）の化合物が提供され、式中、Ｌ１は－ＣＲｂ ２－であり；各Ｒｂは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、式（Ｉ）または（ＩＩ）に対する残りの変形は本明細書の別の場所に提供される。ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、またはハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、式（ＩＩＩ）の構造を有している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、式（ＩＩＩａ）の構造を有している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、同位体変異体、もしくはプロドラッグは、式（ＩＩＩｂ）の構造を有している。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）の化合物が提供され、式中、ｔは１である。いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）の化合物が提供され、式中、ｑは０または１であり、ｔは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、式（ＩＶ）の構造を有している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、式（ＩＶａ）の構造を有している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、式（ＩＶｂ）の構造を有している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、式（Ｖ）の構造を有している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、式（Ｖａ）の構造を有している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、式（Ｖｂ）の構造を有している。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、同位体変異体、またはプロドラッグが提供され、
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
ここで、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち２つ以下はＮであり；
Ｌ１は－（ＣＲｂ ２）ｔ－であり；
環Ａはアリールであり；各Ｒ１は独立して、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
または、環Ａの隣接原子上の２つのＲ１置換基は、それらが結合する原子と一体となって、－Ｏ－、＝Ｎ－、－ＮＲ１０－、－Ｓ－、および－ＳＳ（Ｏ）２－から成る群から選択される０～２のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環を形成し、ここで、芳香環または非芳香環は、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
各Ｒ８’は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；ここで前記アルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され；
各Ｒｘは独立して、ハロゲン、メチル、Ｃ１ハロアルキル、または－ＣＮであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり、各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；または
Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立して水素またはアルキルであり；
各Ｒ１１は独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｙ１とＹ２は各々独立して、単結合または－（ＣＲａ ２）ｎ－であり、但しＹ１とＹ２が共に単結合ではないことを前提とし；
Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＲａ ２－であり；
Ｌ２は－（ＣＲｃ ２）ｍ－であり；
Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄ、－１Ｈ－テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、－テトラゾール－５（４Ｈ）－オン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および、以下の式を有する（５－アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基から選択され：
ここでＲｅはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
各Ｒｂは独立して、水素、アルキル、もしくはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｃは独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒｄはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
各ｎは独立して、１、２、または３であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１、または２であり；および
ｔは１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、本明細書には式（Ｉ）を有する化合物が提供され、式中、
Ｌ１は－（ＣＲｂ ２）ｔ－であり；
環Ａは、随意に重水素化されたアリールであり；
各Ｒ１は独立して、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲ８’であり、ここで、Ｃ２－Ｃ９アルキル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
または、環Ａの隣接原子上の２つのＲ１置換基は、それらが結合する原子と一体となって、－Ｏ－、＝Ｎ－、－ＮＲ１０－、－Ｓ－、および－Ｓ（Ｏ）２－から成る群から選択される０～２のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環を形成し、ここで、芳香環または非芳香環は、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、随意に重水素化されたアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり；
各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；または
Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、アルキル、または重水素化アルキルであり；
各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｙ１とＹ２は各々独立して、単結合または－（ＣＲａ ２）ｎ－であり、但しＹ１とＹ２が共に単結合ではないことを前提とし；
Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＲａ ２－であり；
Ｌ２は－（ＣＲｃ ２）ｍ－であり；
各Ｒａは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
各Ｒｂは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、もしくはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって随意に重水素化されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｃは独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり；
ｍは０、１、または２であり；
各ｎは独立して、１、２、または３であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１、または２であり；および
ｔは１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、本明細書には式（Ｉ）の化合物が提供され、該化合物は以下から選択される：
６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８）；
６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２）；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３）；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９）；
６－（４－フルオロ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２６）；
６－（４－フルオロ－１－（（６－フルオロナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（６－フルオロナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（６－フルオロナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３７）；
６－（４－ブロモ－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６）；
（Ｒａ）－６－（４－ブロモ－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－ブロモ－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７）；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－フルオロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１０）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６５）；
６－（４－フルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１１）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２４）；
６－（４－フルオロ－１－（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５１）；
６－（１－（（４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３）；
（Ｒａ）－６－（１－（（４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－フルオロ－１－（（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１４）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１５）；
（Ｒａ）－６－（１－（（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５５）；
６－（４－フルオロ－１－（（３’－フルオロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１６）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－フルオロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－フルオロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４７）；
６－（１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１７）；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－フルオロ－１－（（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１８）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－フルオロ－１－（（４’－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１９）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（４’－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（４’－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４６）；
６－（１－（（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２０）；
（Ｒａ）－６－（１－（（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４９）；
６－（１－（（３’－クロロ－４’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２１）；
（Ｒａ）－６－（１－（（３’－クロロ－４’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（３’－クロロ－４’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２２）；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－フルオロ－１－（（４’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２３）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（４’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（４’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（（３’－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（３’－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（３’－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２５）；
６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－シアノ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２７）；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－シアノ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－シアノ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（４－（シクロペンチルオキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２８）；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（シクロペンチルオキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（シクロペンチルオキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（４－（シクロヘキシルオキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例２９）；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（シクロヘキシルオキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（シクロヘキシルオキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－フルオロ－１－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３０）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－フルオロ－１－（４－モルホリノベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３１）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－モルホリノベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－モルホリノベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３２）；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３３）；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３４）；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－フルオロ－１－（（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３５）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４５）；
６－（１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３６）；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４８）；
６－（４－フルオロ－１－（（６－メトキシナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（６－メトキシナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（６－メトキシナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３８）；
６－（４－フルオロ－１－（（５－メトキシナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（５－メトキシナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（５－メトキシナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例３９）；
６－（４－フルオロ－１－（（７－メトキシナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（７－メトキシナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（７－メトキシナフタレン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４０）；
６－（１－（（６－シアノナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（６－シアノナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（６－シアノナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４１）；
６－（１－（（６－ブロモナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（６－ブロモナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（６－ブロモナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４２）；
６－（１－（（５－ブロモナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（５－ブロモナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（５－ブロモナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４３）；
６－（１－（（７－ブロモナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（７－ブロモナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（７－ブロモナフタレン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例４４）；
６－（１－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５０）；
６－（４－フルオロ－１－（（３’－メトキシ－ｄ３－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－メトキシ－ｄ３－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－メトキシ－ｄ３－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５２）；
６－（４－フルオロ－１－（（３’－フルオロ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－フルオロ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－フルオロ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５３）；
６－（１－（（３’－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（３’－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（３’－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５４）；
６－（１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５６）；
６－（４－フルオロ－１－（（３’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５７）；
６－（１－（４－（２－エトキシピリミジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（２－エトキシピリミジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（２－エトキシピリミジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５８）；
６－（１－（４－（４－シアノ－６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（４－シアノ－６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（４－シアノ－６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例５９）；
６－（４－フルオロ－１－（４－（２－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（２－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（２－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６０）；
６－（１－（４－（２－（エチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（２－（エチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸：
（Ｓａ）－６－（１－（４－（２－（エチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６１）；
６－（４－フルオロ－１－（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６２）；
６－（４－フルオロ－１－（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６３）；
６－（１－（４－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６４）；
６－（４－フルオロ－１－（（３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６６）；
６－（４－クロロ－１－（４－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－４－クロロ－１－（４－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６７）；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６８）；
６－（４－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例６９）；
６－（４－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７０）；
６－（４－クロロ－１－（４－モルホリノベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－モルホリノベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－モルホリノベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７１）；
６－（１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７２）；
６－（１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７３）；
６－（４－クロロ－１－（４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７４）；
６－（１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－フルオロベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－フルオロベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－フルオロベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７５）；
６－（４－クロロ－１－（４－（１－（ジフルオロメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（（ラセミ）－１－（ジフルオロメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（（ラセミ）－１－（ジフルオロメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７６）；
６－（１－（１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）フェニル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）フェニル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）フェニル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７７）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）フェニル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）フェニル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）フェニル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３２）；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）フェニル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３２）；
６－（４－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７８）；
６－（４－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例７９）；
６－（４－クロロ－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－クロロ－１－（（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８０）；
６－（４－クロロ－１－（（２－フルオロ－２’３’４’５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（２－フルオロ－２’３’４’５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（２－フルオロ－２’３’４’５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８１）；
６－（４－クロロ－１－（４－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８２）；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８３）；
６－（４－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリミジン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリミジン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリミジン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８４）；
６－（４－クロロ－１－（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８５）；
６－（４－クロロ－１－（４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８６）；
６－（４－クロロ－１－（４－（チアゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（チアゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（チアゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８７）；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８８）；
６－（１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例８９）；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９０）；
６－（１－（４－（６－エトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（４－（６－エトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（４－（６－エトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９１）；
６－（４－メトキシ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－メトキシ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－メトキシ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９２）；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９３）；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９４）；
６－（４－クロロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９５）；
６－（４－クロロ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９６）；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９６）；
６－（４－クロロ－１－（４－イソプロピルベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－イソプロピルベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－イソプロピルベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９７）；
６－（４－クロロ－１－（４－シクロプロピルベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－シクロプロピルベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－シクロプロピルベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９８）；
６－（４－クロロ－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例９９）；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－メチルスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１００）；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－メチルスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－メチルスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－ジューテロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１０１）；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－ジューテロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－ジューテロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１０５）；
６－（４－クロロ－１－（４－（２－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）－２－フルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１０２）；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）－２－フルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）－２－フルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１０６）；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１０４）；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１０３）；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１０７）；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１０８）；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１０９）；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１１０）；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
４－フルオロ－Ｎ－（６－（（メチルスルホニル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
（Ｒａ）－４－フルオロ－Ｎ－（６－（（メチルスルホニル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
（Ｓａ）－４－フルオロ－Ｎ－（６－（（メチルスルホニル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（実施例１１１）；
６－（１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１１２）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ） －６－（１－（（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２５）；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２５）；
６－（１－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１１３）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１１４）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２６）；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２６）；
６－（１－（１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１１５）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１１６）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２７）；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２７）；
６－（４－フルオロ－１－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（ラセミ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（ラセミ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１１７）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（Ｓ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２８）；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（Ｓ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２８）；
６－（１－（１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１１８）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２９）；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２９）；
６－（４－フルオロ－１－（１－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（ラセミ）－１－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（ラセミ）－１－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１１９）；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－フルオロ－１－（（Ｓ）－１－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（Ｓ）－１－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２０）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２１）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３０）；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３０）；
６－（４－クロロ－１－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（ラセミ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（ラセミ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２２）；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｒ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｓ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｒ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｓ）－１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－クロロ－１－（１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（ラセミ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（ラセミ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２３）；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｒ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｓ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｒ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｓ）－１－（３’－シアノ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－クロロ－１－（１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（ラセミ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（ラセミ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１２４）；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｒ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｓ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｒ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３１）；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｓ）－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３１）；
６－（１－（１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３３）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－クロロ－１－（１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（ラセミ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（ラセミ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３４）；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｒ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｓ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｒ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（Ｓ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３５）；
６－（５－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（５－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（５－クロロ－１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１３６）；
２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｓａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１３７）；
２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１３８）；
（Ｓａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１３９）；
（Ｓａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１４０）；
（Ｓａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１４１）；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１４２）；
２－（６－（４－クロロ－１－（（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１４３）；
（Ｓａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（４－クロロ－１－（（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１４４）；
（Ｓａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（４－クロロ－１－（（４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（（４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１４５）；
（Ｓａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（（４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（４－クロロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１４６）；
（Ｓａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（５－クロロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（５－クロロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１４７）；
（Ｓａ）－２－（６－（５－クロロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１４８）；
２－（６－（４－クロロ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１４９）；
（Ｓａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１５０）；
（Ｓａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（５－クロロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（５－クロロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１５１）；
（Ｓａ）－２－（６－（５－クロロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１５２）；
６－（５－クロロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（５－クロロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（５－クロロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１５３）；
６－（５－クロロ－１－（３－フルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（５－クロロ－１－（３－フルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（５－クロロ－１－（３－フルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１５４）；
６－（５－クロロ－１－（（３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（５－クロロ－１－（（３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（５－クロロ－１－（（３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１５５）；
６－（５－クロロ－１－（２－フルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（５－クロロ－１－（２－フルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（５－クロロ－１－（２－フルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１５６）；
６－（１－（（［１，１’－ビフェニル］－４－イル－２，３，５，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（［１，１’－ビフェニル］－４－イル－２，３，５，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（［１，１’－ビフェニル］－４－イル－２，３，５，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１５７）；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１５８）；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１５９）；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１６０）
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１６１）；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１６２）；
６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１６３）；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１６４）；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１６５）；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
６－（１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１６６）；
６－（１－（（Ｒ）または（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）または（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）または（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１６７）；
６－（１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１６８）；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）または（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）または（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１６９）；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１７０）；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸；
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１７１）；
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（実施例１７１）；
６－（４－クロロ－１－（４－シクロブチル－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（４－シクロブチル－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－シクロブチル－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１７２）；
６－（１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（ラセミ）１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１７３）；
６－（１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（（Ｒ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
６－（４－クロロ－１－（（２－メトキシキノリン－７－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（４－クロロ－１－（（２－メトキシキノリン－７－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（２－メトキシキノリン－７－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１７５）；
６－（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキセタン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｒａ）－６－（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキセタン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸；
（Ｓａ）－６－（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキセタン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（実施例１７６）
様々な変形について上述される基のあらゆる組み合わせも本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
本開示の化合物は１つ以上の立体中心を含んでいてもよく、これにより、ラセミ化合物およびラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ならびにジアステレオマー混合物として生じる。本開示の化合物は、立体中心の性質、または束縛回転により、異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー）の形態で存在してもよい。
２つ以上の立体中心は本開示の化合物中に存在することも認識されており、例示構造の様々なジアステレオマーおよびエナンチオマーが可能となることが多い。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、およびそれらの混合物は本開示の範囲内にあることが意図されている。化合物が立体化学を含んでいると、この化合物は、立体異性体が分離されなかった場合には「（ラセミ化合物）」または「ｒａｃ」として、立体異性体が分解された場合には「（Ｒ）または（Ｓ）」として示される。ある実施形態では、本明細書に開示される化合物は、特にスピロ環式［３．３］ヘプタン含有化合物の場合には、軸不斉を含んでいる。化合物はまた、単一の立体異性体が存在する時に「（Ｒａ）または（Ｓａ）」として示されており、ここで「ａ」は軸不斉を意味する。
本開示の化合物の異性体はすべて、分離されても、部分的に純粋であっても、またらラセミ混合物中にあっても、本開示の範囲内に含まれる。前記異性体の精製と前記異性体混合物の分離は、様々な方法により達成することができる。例えば、ジアステレオマー混合物はクロマトグラフィープロセスまたは結晶化により個々の異性体へと分離することができ、ラセミ化合物は、キラルフェーズ上でのクロマトグラフィープロセスまたは分解により各々のエナンチオマーへと分離することができる。
本開示の化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体、同様にそれらの混合物をすべて含む。本開示の化合物は複数の互変異性型で表現されてもよく、そのような場合、本開示は、１つの互変異性型のみが表現される場合であっても、本明細書に記載される化合物の互変異性型すべてを明らかに含んでいる。加えて、本開示に使用される用語が、互変異性化する基を含む場合、これに従って互変異性型はすべて明確に含まれる。例えば、ヒドロキシ置換されたヘテロアリールは、２－ヒドロキシピリジンのほか、２－ピリドン、１－ヒドロキシイソキノリン、１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリンなどを包含している。このような化合物の異性型はすべて、本開示に明らかに含まれている。
適用可能な場合、本開示の化合物は、化合物自体に加えて、その塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、およびプロドラッグも含んでいる。本開示の目的に使用される塩は、本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩であることが好ましい。それ自体では医薬用途に適していないが、例えば本開示に係る化合物の単離または精製に使用可能な塩も、含まれている。塩は例えば、本明細書に記載される化合物上で陽イオンと正に帯電した置換基（例えばアミノ）との間に形成することができる。適切な陽イオンとして、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、および酢酸塩が挙げられる。同様に、塩はまた、本明細書に記載される化合物上で陰イオンと負に帯電した置換基（例えばカルボン酸塩）との間に形成することができる。適切な陰イオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、および、テトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウム陰イオンが挙げられる。
本明細書では、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩により修飾される誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物が塩基性であると、薬学的に許容可能な塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような非毒性塩として、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫黄、スルファミン酸、リン、窒素などの無機酸由来の塩；および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコン酸、マンデル酸、粘液酸、パントテン酸、蓚酸、イセチオン酸などの有機酸から調製した塩が挙げられる。
本開示の化合物が酸性であると、塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容可能な非毒性塩基から調製することができる。調製可能なこのような塩として、はリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、アルギニン塩、リジン塩などが挙げられる。
適切な塩を列記したものは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８； Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９、および、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ．Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（ｅｄｓ．） Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２［ＩＳＢＮ ３－９０６３９０－２６－８］に見出すことができる。これら文献の各々はその全体を参照することにより本明細書に引用される。
本開示の文脈中の溶媒和物は、溶媒分子と化学量的に協働することにより固体または液体状態の複合体を形成する、本開示に係る化合物の形態として示される。水和物は、水との協働が生じる溶媒和物の特定形態である。溶媒和物の形成は、“Ｓｏｌｖｅｎｔｓ ａｎｄ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”；Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｃ．ａｎｄ Ｗｅｌｔｏｎ Ｔ．； Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１１ ［ＩＳＢＮ： ９７８－３－５２７－３２４７３－６］において詳しく記載されている。文献の内容はその全体を参照することで本明細書に引用される。
本開示はまた、放射性であるか否かにかかわらず、本開示に係る化合物の適切な同位体変異体をすべて含む。本開示に係る化合物の同位体変異体は、本開示に係る化合物内の少なくとも１つの原子が、同じ原子数ではあるが、通常または優勢的に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量の別の原子と交換された化合物を意味するものと理解される。本開示に係る化合物に組み込み可能な同位体の例として、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、および１３１Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の同位体が挙げられる。本開示に係る化合物の特定の同位体変異体、具体的には１つ以上の放射性同位体が組み込まれた変異体は、例えば作用機構、または体内での活性化合物の分布を調べるのに有益な場合がある。３Ｈ、１４Ｃ、および／または１８Ｆの同位体で標識した化合物は、この目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の取り込みにより、前記化合物の代謝安定性が向上したことで特定の治療利益、例えば体内での半減期の延長や、必要な有効投与量の減少がもたらされる場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の水素原子は重水素で置換されてもよい。ある実施形態では、化学基に適用される「重水素化」は、他に明記されていない限り、その自然の存在量より実質的に多い量の重水素が同位体的に豊富な化学基を指す。本開示に係る化合物の同位体変異体は、特定の試薬、および／またはその中の化合物の対応する同位体修飾を使用することで、様々な方法、例えば、後述のまたは実施例中の方法によって調製することができる。
本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、および（Ｖａ）の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。プロドラッグは一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、被験体に投与した後、化学的加水分解または代謝経路による変換など、いくつかのプロセスを介して、活性な、またはより活性な種へと変換される。ゆえに、本開示の処置方法では、化合物の「投与」、または化合物を「投与する」との用語は、具体的に開示された化合物、または、具体的に開示されていないが患者への投与後にインビボで特定の化合物へと変換する化合物による、記載された様々な疾病の処置を包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製に関する手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬ）に記載されている。プロドラッグの例としてカルボン酸基のＣ１－Ｃ６アルキルエステルが挙げられ、これは被験体に投与した後、活性化合物を提供することができる。
Ｃ．製剤
本明細書では、用語「医薬組成物」は、有効成分、および担体を構成する不活性成分を含む産物のほか、複数の成分のうちいずれか２つ以上の併用、複合、もしくは凝集により直接または間接的に得られる、または複数の成分のうち１つ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用により得られる任意の産物を包含するように意図されている。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の混合、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは前記塩の溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体とを混合することにより作られる任意の組成物を包含する。
用語「薬学的に許容可能な担体」は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、またはプロドラッグと共に患者に投与されてもよく、かつ、本開示の化合物を治療量で送達するのに十分な投与量で投与したときに薬理活性を破壊せず、非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
投与量は、化合物の製剤や投与経路などに左右され、通常は経験に基づいて決められるものであり、標的、宿主、投与経路などに応じて必ず変更が生じる。通常、調製物の単位投与量中の活性化合物の質量は、特定用途に応じて、約１ミリグラム（ｍｇ）～約１００ｍｇ、または約１ｍｇ～約１０００ｍｇの間で変更または調整されてもよい。便宜上、一日量の合計は、分割された後にその日の間に複数回投与されてもよい。
注射用の本開示の医薬組成物は、薬学的に許容可能な滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョンのほか、使用直前に無菌注射液または分散液へ再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、ならびにその適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材を使用して、分散液の場合に必要な粒径を維持して、および界面活性剤を使用して、適切な流動性を維持することができる。
これら医薬組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも包含してもよい。微生物作用の予防は、様々な抗菌薬や抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを封入することにより確保されてもよい。糖や塩化ナトリウムなどの等張薬剤を含むことも望ましい。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を封入することにより、注射可能な剤形の長期間吸収を生じさせてもよい。この化合物は、ポリマーマトリクス、リポソーム、およびミクロスフェアなどの遅延放出システムまたは標的送達システムへ組み込むことができる。このような製剤により、化合物をより効率的に分布することができる。
例えば、細菌保持フィルターを介した濾過により、または、使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌培地に溶解させる、もしくは分散させることが可能な固形の滅菌医薬組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、注射可能な製剤である医薬組成物を滅菌することができる。
経口投与用の医薬組成物の固形剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。こうした固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムなどの少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性賦形剤または担体と混合され、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、アカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンやタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンやベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形には緩衝剤も含まれてもよい。
同様のタイプの固形医薬組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤のほか、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する充填済みソフトゼラチンカプセルやハードゼラチンカプセル中の充填剤として利用可能である。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤である医薬組成物固形剤形は、腸溶コーティングなどの医薬コーティングといったコーティングおよびシェルと共に調製することができる。これらは随意に乳白剤を含有してもよく、かつ、有効成分のみを放出し、または好ましくは随意に遅延が生じるように腸管の特定の部分で有効成分を放出する製剤でもよい。使用可能な埋め込み用医薬組成物の例として、高分子物質やワックスが挙げられる。
活性化合物はまた、適切な場合に上述の賦形剤のうち１つ以上を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
経口投与用の医薬組成物の液体剤形として、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。前記活性化合物に加えて、前記液体剤形は、例えば水などの溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物など、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。
不活性希釈剤に加えて、前記経口医薬組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含んでもよい。
本化合物の懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天とトラガント、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
直腸投与または膣投与用の医薬組成物は坐薬であることが好ましい。この坐薬は、室温では固形であるが体温では液体となり、ゆえに直腸または鞘状腔中で溶けて活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体に、前記化合物を混合することにより調製可能である。
本開示の化合物または医薬組成物を局所投与するための剤形として、粉末、パッチ、噴霧、軟膏、および吸入が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容可能な担体、および必要に応じて防腐剤、バッファー、または噴射剤と混合される。
本明細書に記載の化合物または組成物は、４～１２０時間毎に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ）の投与量で、経口、非経口（例えば、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、嚢内、鞘内、損傷内、および頭蓋内の注射や注入技術）、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、頬側、経膣、埋め込みリザーバー、注射、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）、腫瘍内、腹腔内、口腔粘膜内、または眼用調製物中で投与され、または、特定の薬物、剤形、および／または投与経路の要件に従って投与されてもよい。（体表面のｍｇ／ｍ２に基づく）動物およびヒト用の用量の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．５０，２１９－２４４ （１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長と体重からほぼ決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，５３７（１９７０）を参照。ある実施形態では、前記組成物は経口投与または注射により投与される。本明細書中の方法は、有効量の化合物または組成物を投与することで所望のまたは明示された効果を達成することを企図している。通常、本開示の医薬組成物は、１日約１～６回、または代替的に持続注入として投与される。このような投与は長期的または短期的な治療として使用することができる。
上述よりも少ないか多い投与量も必要な場合がある。任意の特定患者に対する特定の用量と処置レジメンは様々な要因に左右される。その要因としては、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物併用、疾患、疾病、もしくは少女言うの重症度と経過、疾患に対する患者の性質、ならびに主治医の判断が挙げられる。
剤形は、本明細書中のあらゆる場所に規定されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、および（Ｖａ）のうちいずれかの化合物、またはその塩（例えば薬学的に許容可能な塩）を約０．００１ｍｇ～約２，０００ｍｇ（約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１，０００ｍｇ）含む。前記剤形はさらに、薬学的に許容可能な担体および／またはその他の治療薬を含んでもよい。
適切な用量レベルは、任意の適切な方法により決定されてもよい。好ましくは、活性物質は、局所投与では１日１～４回の頻度、または薬物送達システムが使用される場合にはより少ない頻度で投与される。それにもかかわらず、本開示の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルと投与期間は、患者が耐えられないほどの毒性をもたらすことなく、特定の患者、組成物、および投与形態に対する所望の治療効果を達成するのに有効な有効成分の量をもたらすように変更されてもよい。ある場合には、用量は、特に患者の年齢、性別、体重、食事、および健康状態、投与経路、有効成分に対する個々の反応、調製物の性質、ならびに投与を行う時間または間隔に応じて、明示された量から逸脱してもよい。ゆえに、いくつかの場合では前述の最小量未満で維持するので十分な場合があり、一方で他の場合には明示された上限を超えてもよい。大量の投与を行う場合には、この量を複数の個別投与量に分割してその日中に投与することが望ましい場合がある。
Ｄ．併用療法
一態様では、本開示の化合物は、癌の処置に使用される１つ以上の他の薬剤と共に投与されてもよい。他の治療剤の例として、限定されないが、シクロホスファミド、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、またはメルファランなどのアルキル化剤；メトトレキサート、シタラビン、ゲムシタビン、フルダラビン、６－メルカプトプリン、アザチオプレン、または５－フルオロウラシルなどの代謝拮抗物質；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、またはドセタセルなどの抗有糸分裂薬剤；シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンなどの白金誘導体；タモキシフェンなどのホルモン治療薬；ビカルタミド、アナストロゾール、エキセメスタン、またはレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；イマチニブ（チロシンキナーゼ阻害剤；Ｇｌｅｅｖａｃ）、ゲフィチニブ（ＥＧＦＲ阻害剤；Ｉｒｅｓｓａ）、またはエルロチニブ（ＥＧＦＲに作用する受容体ＴＫＩ；Ｔａｒｃｅｖａ）などのシグナル伝達阻害剤；トラスツズマブ、ペルツズマブ、イノツズマブ、またはオゾガマイシンのほか、アドトラスツズマブエムタンシンなどの抗体薬物複合体といったモノクローナル抗体；ベバシズマブ、ソラフェニブ（チロシンプロテインキナーゼ）、パゾパニブ、またはスニチニブ（受容体チロシンキナーゼ阻害剤）などの抗血管新生剤；チボザニブ、アキシチニブ、およびセディラニブ；インターフェロンαなどの生物学的応答調節剤；カンプトテシン（イリノテカンやトポテカンを含む）、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、またはテニポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、サバルビシン、アクラルビシン、カルビシン、およびバルルビシンなどのアントラサイクリン；アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、またはマイトマイシンなどの他の細胞毒性薬；ラパマイシン、テムシロリムス、およびエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；ＡＤＵ－Ｓ１００やＭＫ－１４５４などのＳＴＩＮＧ活性化剤；エパカドスタット、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、またはＢＭＳ－９８６２０５などのＩＤＯ阻害剤；ならびにＣＴＬＡ４抗体治療薬、ＰＤ－Ｌ１抗体治療薬、およびＰＤ－１抗体治療薬などの抗体治療薬が挙げられる。
「ＣＴＬＡ４抗体」または「抗ＣＴＬＡ４」は、細胞毒性ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）を対象とする抗体を指す。典型的な抗体として、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである抗体、または米国特許第８，６８５，３９４号と８，７０９，４１７号に記載のＣＴＬＡ４抗体が挙げられるがこれらに限定されない。抗体のいくつかの実施形態として、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）やＣＰ－６７５，２０６（トレメリムマブ、Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。特定の実施形態では、前記抗体はイピリムマブである。
「ＰＤ－Ｌ１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１」は、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を対象とする抗体を指す。典型的な抗体として、米国特許第８，２１７，１４９号、８，３８３，７９６号、８，５５２，１５４号、および８，６１７，５４６号に記載される抗体が挙げられるがこれらに限定されない。抗体のいくつかの実施形態として、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ ＫＧＡ／Ｐｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標），Ｒｏｃｈｅ）が挙げられる。特定の実施形態では、前記抗体はアテゾリズマブである。
「ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－１」は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－Ｌ１）を対象とする抗体を指す。典型的な抗体として、米国特許第７，０２９，６７４号、７，４８８，８０２号、７，５２１，０５１号、８，００８，４４９号、８，３５４，５０９号、８，６１７，５４６号、および８，７０９，４１７号に記載される抗体が挙げられるがこれらに限定されない。抗体の特定の実施形態として、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）やペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる。
本明細書では、用語「抗体」は、本明細書に開示される医療用途に適切な場合がある、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ、またはそれらのフラグメントを含む、免疫グロブリンの全種類を含む。この抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であってもよく、かつ、例えばマウス、ラット、ウサギ、ウマ、またはヒトを含む任意の生物種の抗体であってもよい。本開示に使用される抗体に結合されるタンパク質またはエピトープの特異的結合を保持する抗体フラグメント、例えばＣＴＬＡ４、ＰＤ－Ｌ１、あるいはＰＤ－１は、用語「抗体」の範囲内に含まれている。この抗体は、特に治療目的で使用した時に、キメラであるか、またはヒト化されてもよい。抗体と抗体フラグメントは様々な方法を使用して入手または調製することができる。
ある実施形態では、前記その他の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として本開示の化合物とは別個に投与されてもよい（例えば連続的に、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、および（Ｖａ）の１つ以上の化合物の投与と共に異なる重複スケジュールで）。他の実施形態では、これら薬剤は、単一の組成物中の本開示の化合物と共に混合された単一剤形の一部であってもよい。また別の実施形態では、これら薬剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、および（Ｖａ）の１つ以上の化合物が投与されるのとほぼ同時に（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、および（Ｖａ）の１つ以上の化合物と同時に）投与される別個の投与量として提供されてもよい。いくつかの実施形態では、併用療法での治療薬の少なくとも１つは、その治療薬が癌治療の単独療法薬として使用されるときに通常利用されるのと同じ投与レジメン（処置の投与量、頻度、および持続期間）を使用して投与される。他の実施形態では、患者は、併用療法薬中の治療薬の少なくとも１つを、治療薬が単独療法薬であるときよりも少ない総量、例えば、より少ない投与量、より少ない頻度の投与、および／またはより短い持続時間で投与される。
本開示の組成物が本明細書に記載される式の化合物と１つ以上の他の薬剤との組み合わせを含むとき、前記化合物と他の薬剤は共に、単独療法レジメンで通常投与され用量の１～１００％、より好ましくは約５～９５％の用量レベルで提供することができる。
Ｅ．化合物の活性の評価
標準の生理学的、薬学的、および生化学的な処置は、ＥＰ２およびＥＰ４の受容体モジュレーター、または、ＥＰ２およびＥＰ４の受容体アンタゴニストとして、生物活性を有するものを同定するべく化合物を試験するために利用可能である。
インビトロアッセイ：本開示における化合物は、安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を使用して、機能的なカルシウムフラックスアッセイにおいて試験された。ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４でトランスフェクトされた細胞を、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ミズーリ州セントチャールズ）から購入した。各受容体のサブタイプは、カルシウムシグナル伝達経路に前記の受容体を結合するために、添加された付加的な乱雑なＧタンパク質を有する。使用された親細胞株はさらに、感度のよい発光検出を可能にするために、カルシウム活性化光タンパク質であるクリチン（ｃｌｙｔｉｎ）の新規性の変異体を発現する。簡単に、黒色の透明な９６ウェルプレートにおいて、細胞を、１ウェル当たり５０，０００個の細胞で蒔いた。蒔いた細胞を３０分間室温で静置した後、１８～２４時間、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに移した。アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳを有するＨＢＳＳ）およびローディングバッファー（アッセイ緩衝液プラス１０μＭのセレンテラジン）を、アッセイの日に調製した。アッセイは、アッセイプレートからの媒体を吸引し、アッセイ緩衝液で一度洗浄し、その後、ローディングバッファーと置き換え、細胞を室温で１．５時間インキュベートすることにより、行われた。化合物は非結合プレートにおいて３ｘ最終濃度でアッセイ緩衝液中で調製された。化合物を細胞プレートに添加し、室温で３０分間培養した。プロスタノイド受容体リガンドＰＧＥ２は、１０ｎＭの最終濃度のために４ｘ希釈比で調製された。プレートは、リガンド添加１５秒の合計で６０秒間、１００ｍｓの統合発光プロトコルを使用して、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（商標）で実行された。データは、曲線下面積によって測定される相対的な光の単位から得られた。
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、５０ｎＭ未満のＥＰ２ Ｃａ２＋－フラックスアッセイＩＣ５０、および１０ｎＭ未満のＥＰ４ Ｃａ２＋－フラックスアッセイＩＣ５０を有する。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、５０ｎＭ未満のＥＰ２ Ｃａ２＋－フラックスアッセイＩＣ５０、および１ｎＭ未満のＥＰ４ Ｃａ２＋－フラックスアッセイＩＣ５０を有する。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、２５ｎＭ未満のＥＰ２ Ｃａ２＋－フラックスアッセイＩＣ５０、および１０ｎＭ未満のＥＰ４ Ｃａ２＋－フラックスアッセイＩＣ５０を有する。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、２５ｎＭ未満のＥＰ２ Ｃａ２＋－フラックスアッセイＩＣ５０、および１ｎＭ未満のＥＰ４ Ｃａ２＋－フラックスアッセイＩＣ５０を有する。
同系のＣＴ２６大腸癌マウスモデルにおける有効性評価：化合物Ａと呼ばれる式（Ｉ）の化合物は、ＣＴ２６大腸癌マウスモデルにおける有効性について、評価され、化合物Ｂ、内部選択的なＥＰ４アンタゴニストと比較された。
細胞培養：ＣＴ２６細胞は、アメリカンタイプ組織培養（ＡＴＣＣカタログ＃ ＣＲＬ－２６３８）から入手された。細胞は、３７℃で素早く解凍され、１０％のＦＢＳを有するＲＰＭＩ－１６４０に配され、３日ごとに継代培養された。細胞は、最小限で３回の継代培養のために拡張され、細胞移植のために５０％の培養密度での最後の継代培養の２日後に採取された。細胞は移植のために採取され、ＤＰＢＳで洗浄され、２０Ｅ６細胞／ｍｌの濃度でＤＰＢＳ中に再懸濁され、氷の上に置かれた。
移植：Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの生後７～８週齢のメスのＢａｌｂ－ｃマウスを、細胞移植前に１週間順応させた。各動物の左側腹部を、細胞注射の３日前に剃った。採取されたＣＴ２６細胞を優しく回転させ、各注射の前にピペットで再懸濁した。１Ｅ６細胞を含む５０マイクロリットルの細胞懸濁液を、各動物の左側腹部へ皮下注射した。腫瘍を１０日目にカリパスにより測定し、９３ｍｍ３の平均腫瘍サイズを含む、ｎ＝１０の動物の２つの群へと無作為化した。体積計算は以下の式に基づいた：（幅２＊長さ）／２。
薬物処置：９３ｍｍ３の平均腫瘍サイズを有する動物は、ビヒクル、化合物Ａ、あるいは化合物Ｂの群に分割され、１つの群当たりｎ＝１０であった。メチルセルロース（ｃＰ ４００；Ｓｉｇｍａ）をビヒクルとして使用し、滅菌水中の０．５重量％／体積％で調製した。化合物Ａを５ｍｇ／ｍｌの濃度で０．５％のメチルセルロース中で調製した。１０ｍｌ／ｋｇのビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂを、経口で１日２回、動物に投薬した。投薬量の調節を考慮してマウスを３日ごとに計量した。投薬は移植後の１０日目に始まり１４日間継続し、その後、動物を屠殺した。
腫瘍体積測定：１０日目に開始して、カリパスを使用して１４日間２－３日ごとに腫瘍を測定し、以下の式に基づいて体積を計算した：（幅２＊長さ）／２。データはＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）でプロットされた。ビヒクルで処理された群の腫瘍が１５００ｍｍ３の平均サイズに到達し、動物が瀕死の状態にあるときに試験を終了した。
統計分析：統計分析は、適切な場合に、ｔ検定または二元配置分散分析を使用してＰｒｉｓｍで実行された。このとき、＊ｐ＜．０５、＊＊ｐ＜．０１である。
結果：１４日間、５０ｍｇ／ｋｇのデュアルＥＰ２／４アンタゴニスト化合物Ａ（経口、１日２回）で処理されたＣＴ２６腫瘍を有するマウスは、ビヒクルまたは化合物Ｂで処理された動物と比較して、腫瘍の大きさの統計的に有意な減少を引き起こした（一元配置分散分析によるｐ＝０．０２）（図１）。スパイダープロット（図２Ａ－Ｃ）はさらに、１４日間化合物Ａで処理された個々のＣＴ２６腫瘍マウスにおいて有意な腫瘍成長阻害を実証している。ビヒクル化合物Ａ、または化合物Ｂを用いる１４日間の投与後、動物を犠牲にし、腫瘍を計量し、パーセント腫瘍体積増加を計算した。５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで１４日間処理されたマウスは、ビヒクルまたは化合物Ｂで処理されたＣＴ２６腫瘍マウスと比較して、統計的に有意な（ｐ＜０．０５）腫瘍重量の２倍の減少、および統計的に有意な（ｐ＜０．０５）１．８倍のパーセント腫瘍体積の減少を示した。データは、ｎ＝１０動物／群の平均の±ＳＥＭとして提示される。
化合物Ａ－１と命名された式（Ｉ）の別の化合物も、開始時の平均腫瘍サイズが１６３ｍｍ３であったことを除いて、同じ手順を用いて同系のＣＴ２６大腸癌マウスモデルで評価した。化合物Ａ－１は３ｍｇ／ｍｌの濃度で０．５％メチルセルロース中で調製された。１０ｍｌ／ｋｇのビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ－１、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂを、経口で１日２回、動物に投薬した。化合物Ａ－１の３０ｍｇ／ｋｇ（経口、１日２回）で１４日間処理されたＣＴ２６腫瘍マウスは、ビヒクルで処理された動物と比較して腫瘍の大きさが統計的に有意（一元配置分散分析によってｐ＝０．００８）に減少し、化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回）で処理された動物と比較して腫瘍の成長の減少が改善された（図３）。スパイダープロット（図４Ａ－Ｃ）はさらに、１４日間化合物Ａ－１で処理された個々のＣＴ２６腫瘍マウスにおいて有意な腫瘍成長阻害を実証している。ビヒクル化合物Ａ－１、または化合物Ｂを用いる１４日間の投与後、動物を犠牲にし、腫瘍を計量し、パーセント腫瘍体積増加を計算した。１４日間３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ－１で処理されたマウスは、ビヒクルと化合物Ｂとそれぞれ比較して、腫瘍重量の統計的に有意な（ｐ＜０．０３）２．２倍の減少と１．５倍の減少をもたらした。ビヒクルまたは化合物Ｂでそれぞれ処理されたＣＴ２６腫瘍マウスと比較して、パーセント腫瘍体積の増加も、化合物Ａ－１で処理された動物において、パーセント腫瘍体積の２．５７倍および１．５倍の減少と、有意に減少した（ｐ＜０．００９、一元配置分散分析）。データは、ｎ＝１０動物／群の平均の±ＳＥＭとして提示される。
樹状細胞（ＤＣ）分化アッセイ：化合物Ａと指定された式（Ｉ）の化合物は、ＤＣ分化アッセイで評価され、内部選択的なＥＰ４アンタゴニスト、化合物Ｂに対して比較された。
健康な志願者の血液はサンディエゴ血液銀行から購入した。ＰＢＭＣはフィコール勾配（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ＣＡＴ＃９５０２１－２０５）を使用して単離された。単球は、製造者の指示に従ってＣＤ１４ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ；ＣＡＴ＃１３０－０５０－２０１）を使用して、ＰＢＭＣから単離された。
ＣＤ１４＋細胞は、１．５ｍｌの媒体（以下を補充されたＲＰＭＩ １６４０媒体（Ｇｉｂｃｏ ＣＡＴ＃１１８７５－０９３）：５０μＭの２－メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ，ＣＡＴ＃ Ｍ７５２２）、５ｍｌのＨＥＰＥＳ、ストックは１００Ｘ（１Ｍ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＣＡＴ＃ １５６３００８０）、５ｍｌのペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ－グルタミン、ストックは１００ｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＣＡＴ＃１０３７８０１６）、および不活性化された１０％のＦＣＳ熱（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ； １００８２－１４７）において１２ウェルのプレート中で１．５ｘ１０＾６細胞／ウェルで蒔かれた。培養の０日目に、ＤＭＳＯだけが対照ウェルに添加された。プロスタグランジンＥ２のみ（ＰＧＥ２）の対照を、別の対照ウェルに３０ｎＭの最終濃度（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，ＣＡＴ＃Ｐ６５３２）で添加した。ＥＰ２／４デュアルアンタゴニスト（化合物Ａ）とＥＰ４選択的なアンタゴニスト（化合物Ｂ）の用量反応を、３０ｎＭで培養物とＰＧＥ２に添加した。化合物中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であり、０．１％のＤＭＳＯはビヒクル対照として使用された。ＩＬ－４の５０ｎｇ／ｍｌ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃ ２０４－ＩＬ－０５０／ＣＦ）および２０ｎｇ／ｍｌのＧＭＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ； ＃２１５－ＧＭ－０５０／ＣＦ）を、培養の２日目と０日目に細胞に添加した。細胞を３７℃／５％ ＣＯ２インキュベーター内で培養した。未成熟の樹状細胞（ＤＣ）を培養の５日目に採取し、フローサイトメトリーによって細胞表面抗原発現について分析した。
ＤＣを集め、すべてＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した以下の抗体を使用して、染色した：フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）－コンジュゲートアイソタイプ対照（ＣＡＴ＃ ５５５７４８）；Ｒ－フィコエリトリン（ＰＥ）－コンジュゲートアイソタイプ対照（ＣＡＴ＃ ５５９３２０）；ＣＤ１ａ－ＦＩＴＣ（ＣＡＴ＃ ５５５８０６）；ＣＤ１６－ＰＥ（ＣＡＴ＃ ６２２９３）；ＣＤ１６３－ＰＥ（ＣＡＴ＃ ５５６０１８）。細胞を暗所で氷上にて２０分間抗体でインキュベートし、２分２０００ｒｐｍを２分使用して、ＰＢＳ／１０％のＦＣＳで３回洗浄した。最後の洗浄後、細胞を２％ＰＦＡ／ＰＢＳを用いて固定し、Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６（Ａｃｃｕｒｉ）を用いてフローサイトメトリーで分析した。データは、ＣＦｌｏｗＰｌｕｓソフトウェア（Ａｃｃｕｒｉ）を用いて分析された。
ＰＧＥ２はＣＤ１ａ＋／ＣＤ１６－ＤＣｓのダウンレギュレーションを引き起こし、このレベルを０％とした。ＰＧＥ２（ＤＭＳＯ対照を含む）の不在下でのレベルを１００％とした。ＣＤ１６３はＭ２マクロファージのマーカーであり、ＰＧＥ２によってアップレギュレーションされる。ＣＤ１６３＋細胞の分析のために、ＰＧＥ２対照細胞のレベルを１００％とし、ＤＭＳＯ対照を０％とした。２０種類のドナーからＤＣを生成し、評価した。
結果：ＰＧＥ２は試験された２０人のドナーすべてにおいてＣＤ１ａ＋／ＣＤ１６－ＤＣの数を減少させ、これは２０人のドナーすべてにおいてＥＰ２／４デュアルアンタゴニスト（化合物Ａ）では逆になった。内部ＥＰ４選択的アンタゴニストである化合物Ｂは、ＣＤ１ａ＋／ＣＤ１６－細胞におけるＰＧＥ２媒介性の減少の逆転を示さなかった。ＰＧＥ２は１５／２０ドナーにおいてＣＤ１６３＋細胞の割合を増加させ、それらのすべてのケースで、ＥＰ２／４デュアルアンタゴニスト（化合物Ａ）はＣＤ１６３＋細胞の減少をベースラインレベルに戻したが、ＥＰ４選択的アンタゴニスト（化合物Ｂ）ではそうはならなかった。化合物ＡのＣＤ１ａ＋／ＣＤ１６－ＤＣｓ表現型の回復に対するＥＣ５０は５１１ ｎＭ（図３）であり、ＣＤ１６３＋マクロファージ表現型の阻害に対するＩＣ５０は３６７ ｎＭである。
Ｆ．使用方法
特定の実施形態において、癌、関節炎、疼痛、子宮内膜症、神経変性疾患、および循環器疾患の処置、予防、または改善のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、および（Ｖａ）のいずれかの化合物を使用する方法が本明細書で提供される。
一態様において、本開示は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、および（Ｖａ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、あるいはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、限定されないが、以下を含む：膠芽腫および髄芽腫を含む脳癌、骨癌、肉腫、頭頚部癌、網膜芽細胞腫、甲状腺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、黒色腫を含む皮膚癌、基底細胞癌、有棘細胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胆管癌、腸癌、大腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝細胞癌を含む肝臓癌、腎細胞癌を含む腎癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、子宮癌、尿管癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、髄芽腫、頭頚部癌、黒色腫を含む皮膚癌、基底細胞癌および有棘細胞癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌、尿管癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌である。
特定の実施形態において、癌は、食道癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、乳癌、または卵巣癌である。
一態様において、関節リウマチおよび変形性関節症を含む関節炎の処置のための方法が本明細書で提供される。他の態様では、本明細書で提供される。急性および慢性の疼痛、ならびに関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）または関節の炎症（ｊｏｉｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）によって引き起こされた関節痛を含む、疼痛の処置のための方法が本明細書で提供される。さらに他の態様において、子宮内膜症の処置のための方法が本明細書で提供される。さらに他の態様において、癲癇、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を含む神経変性疾患の処置のための方法が本明細書で提供される。さらに他の態様において、心筋梗塞などの冠動脈疾患、および脳卒中などの脳血管障害を含む、循環器疾患の処置のための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、癌の発症および／または再発を予防する方法を対象としている。別の実施形態では、神経変性疾患の発症および／または再発を予防する方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、関節炎の発症および／または再発を予防する方法が本明細書で提供される。さらに別の実施形態では、心血管疾患の発症および／または再発を予防する方法が本明細書で提供される。
Ｇ．化合物の調製
合成に使用される出発物質は、合成されたか、または商業的な供給源、例えば、限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｅｎａｍｉｎｅ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＶＷＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどから入手したものである。逆相クロマトグラフィーカラムおよび順相クロマトグラフィーカラムは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ，Ｉｎｃ．ＮＥ）から購入した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｆｏｕｒｉｅｒ ３００ ＭＨｚ分光計またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ４００分光計を用いて、適切な重水素化溶媒を用いて行った。ＬＣＭＳスペクトルは、３．５分かけて０．７ｍＬ／分の流量で９５：５～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％のギ酸で溶出する、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）とＬｕｎａ Ｃ１８ ５μＭ，２．０×５０ ｍｍカラムを使用するＳｈｉｍａｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０ Ｓｅｒｉｅｓ Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計、または、３．５分かけて０．６ｍＬ／分の流量で９５：５～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％のギ酸で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８ ＢＥＨ １．７ μＭ，２．１×５０ ｍｍカラムを使用する、ＱＤＡ ＭＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣのいずれかで得られた。ＱＤＡ ＭＳ検出器は、１００～１２００ダルトンの範囲のイオンを正負の両モードでスキャンするように設定された。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供されるような構造に見られる様々な部分を導入するための適切な試薬と条件を用いて修正可能である。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７ ７２（１）：２２３Ａ－２４Ａで定義されるような標準的な略語と頭字語が本明細書で使用される。本明細書で使用される他の略語と頭字語は以下の通りである：
一般的な合成スキーム
いくつかの実施形態において、以下の一般的な合成スキームにおいて概説されるように本明細書に記載された化合物は調製できる。
一般構造
方法１：カルボン酸（Ａ）の合成
複素環式エステル１は、ｔｅｒｔ－五酸化ナトリウム、炭酸セシウムなどの適切な塩基を用いて、０－２２°ＣのＤＭＦ中で、アルキル化剤２（ここで、Ｘはヨウ化物、臭化物、塩化物、メシレートなどの離脱基である）でＮ－アルキル化され、３を生成することができる。このエステルが、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどの剤を使用して加水分解されることで、対応するカルボン酸４を得ることできる。この酸は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基などの標準的なアミドカップリング条件を用いてアミノエステル５にカップリングされ、エステル６を生成することができる。エステル５のラセミに由来するエステル６は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等を用いて加水分解し、ラセミカルボン酸Ａが提供され得る。エステル５の単一エナンチオマーに由来するエステル６は、適切な条件（例えば、８０℃のジクロロエタン中のトリメチルスズ水酸化物を）で加水分解されることで、エナンチオ純度を損なうことなくカルボン酸Ａが提供され得る。Ａのラセミ混合物は、ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ ＯＤ、ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ ＡＤなどのキラルカラムを用いるクロマトグラフィーなどの既知の方法を用いて、両エナンチオマーに分解されてもよい。
方法２：ビアリール（Ｂ）の合成
Ｒ１が適切に官能化されたアリールまたはヘテロアリールである実施形態では、標的のビアリールＢは、ハロゲン化アリール７と（ヘテロ）アリールボロン酸または（ヘテロ）アリールボロン酸エステルとの間のパラジウム触媒によるクロスカップリングから形成され得る。この反応は、ＸＰｈｏｓパラダサイクルＧｅｎ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２または任意の他の適当なパラジウム配位子錯体を利用してもよい。これらの反応は、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行うのが最も有利であり、１００－１５０℃で、マイクロ波反応器中で１０分間－４０分間、またはオイルバス中で２－１８時間加熱することができる。代替的に、例えば、ホウ素化条件（例えば、ジオキサン中の触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、酢酸カリウム、およびビス（ピナコラート）ジボロンなどを用いて８０℃で加熱する）を用いて、対応するアリールピナコールボロン酸エステルまたはボロン酸８にハロゲン化アリール７を最初に変換し、その後、適切に官能化された（ヘテロ）ハロゲン化アリールへのクロスカップリングを可能にすることのほうがより有利であり得る。単一のエナンチオマーは、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤなどの適切なキラルカラムを利用するＢのクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって提供されてもよい。代替的に、７または８の合成において５の単一エナンチオマーを利用することによって単一エナンチオマーを得ることもある。ボロン酸やボロン酸塩に加えて、オルガノチン、オルガノシリコン、オルガノジンク、およびオルガノマゼンシウム試薬などの他の有機金属クロスカップリング剤が、以下のスキームにおける適切なカップリング試薬として関与することが知られている。
方法３：アリールアミン（Ｃ）の合成
アリールアミンＣは、マイクロ波反応器中で３０分間１２０℃で、あるいは、オイルバス中で１０－１８時間、ｔｅｒｔ－五酸化ナトリウム、ヘキサメチルジシラジドナトリウムなどの塩基の存在下における、ハロゲン化アリール７と適切に官能化された一級または二級アミンとのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、調製可能である。単一のエナンチオマーは、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤなどの適切なキラルカラムを利用するＣのクロマトグラフィーによって提供されてもよい。代替的に、７の合成において５の単一エナンチオマーを利用することによってＣの単一エナンチオマーを得ることもある。
方法４：アリールエーテル（Ｄ）の合成
アリールエーテル１０は、フェノール９とアルキルアルコールとの標準的な条件下での光延反応（すなわち、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリブチルホスフィンなど）を用いて調製することができる。次いで、このアリールエーテルＤは、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の水酸化リチウム水溶液などの標準的なケン化条件を用いて１０を加水分解することにより、容易に入手することができる。単一のエナンチオマーは、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤなどの適切なキラルカラムを利用するＤのクロマトグラフィーを含むキラル分離などの標準的な方法によって提供されてもよい。代替的に、９の合成において５の単一エナンチオマーを利用することによってＤの単一エナンチオマーを得ることもある。
方法５：アミン（５）の分解
アミン５は、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、Ｃｂｚ－Ｃｌなどの保護基と反応させることで、Ｃｂｚカルバメート１１を得ることができる。その後、エナンチオマー１１の各エナンチオマーは、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ、ＣｈｉｒａｌＰａｃ ＡＤなどの適切なキラルカラム上でのクロマトグラフィーにより分離することができる。エナンチオマー１１Ａと１１Ｂの各々は、特定の保護基のための適切な条件を使用して、一級アミンを得るために脱保護することができる。Ｃｂｚ基の場合、これは、単一のエナンチオマー５Ａおよび５Ｂを提供するために、例えば、ＥｔＯＡｃ中のパラジウム炭素を使用して水素化を必要とすることになる。これらのエナンチオマーも、取り扱いを容易にするために、固形物として対応する５Ａおよび５Ｂの塩を提供するために、ＨＣｌなどの酸で独立して処理可能である。
方法６：エステル（１５）のαアルキル化
エステル１２は、塩基として炭酸カリウムを用いて臭化ベンジルで一級アミンをアルキル化することにより、ビスベンジルアミン１３として保護可能である。このエステルは、ＴＨＦ中のテトラメチルピペリジドリチウムを用いて脱プロトン化され、その後、Ｒ７－Ｘ（ここで、Ｘは適切な離脱基である）でクエンチし、Ｒ７がデウテロ、アルキル、フルオロまたはヒドロキシルであり得る化合物１４を提供することができる。一級アミン１５は、その後、水素雰囲気下で、例えば、水酸化パラジウムを触媒として、および、ヘキサフルオロイソプロパノールを溶媒として使用して、エステル１４から容易に明らかにすることができる。
方法７：アミド（１６）の後期官能化
化合物１６中のＸ３、Ｘ４、またはＸ５がＣ－ＢｒまたはＣ－Ｉである例において、例えば、シアニド１７またはアルキルエーテル１８へその形質転換を達成することが望ましいと考えられ得る。そのような官能基変換は金属触媒反応を使用して容易に実現することができる。そのような変換の例としては、限定されないが、（ａ）カップリングパートナーとしてシアン化亜鉛を、触媒としてｔＢｕＸＰｈｏｓ パラダサイクル Ｇｅｎ３；および、（ｂ）カップリングパートナーとして脂肪族アルコール、塩基として炭酸セシウム、金属触媒としてＣｕＩ、リガンドとして３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリンを使用するシアノ化を含む。
上記の一般的な合成スキームは、例示的な方法で記載されており、限定ではなく記載の性質であることが意図されている。したがって、溶媒の選択、反応温度、反応量、反応時間などの条件は、所望の化合物を生成しながら変化してもよいことが理解されるであろう。さらに、以下の実施例で提供される試薬の多くは、他の適切な試薬で置換され得ることが理解されるであろう（例えば、Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７ｔｈ Ｅｄ．（２０１３）を参照）。限定されないが、本明細書で提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関連するものを含むそのような変更および修正は、その精神と範囲から逸脱することなく行われ得る。
Ｈ．実施例
中間体Ａ：４－フルオロ１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸の調製
工程１：メチル４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレートの調製
氷槽で冷却されたＤＭＦ（０．１Ｍ）中のメチル４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（１当量、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＣＡＳ＃ ３１３３３７－３５－８）の溶液に、ｔｅｒｔ－五酸化ナトリウム（１．５当量）を添加し、混合物を３０分間０°Ｃで撹拌した。この後、１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃ ５０８２４－０５－０）を５分かけて注射器で滴下し、氷槽を取り除き、混合物を１．２５時間２２°Ｃで撹拌した。この時間のＬＣＭＳ分析は生成物への完全な転換を明らかにした。混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し（１×）、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、シリカゲルプレカートリッジに充填し、その後、真空下で乾燥させた。このあらかじめ吸収された材料を、勾配としてヘキサン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。１５％のＥｔＯＡｃで溶出する主要なピークからの画分を組み合わせて、真空下で濃縮することで、固形物（７５％の収率）として表題化合物を得た。
工程２：４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸の調製
メチル４－フルオロ－１－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］インドール－７－カルボキシレート（１当量）、ＴＨＦ（０．２Ｍ）、およびＭｅＯＨ（０．２Ｍ）を、Ｎ２下で、磁気撹拌棒を搭載したサンプルバイアルへ添加した。溶液を１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）で処理し、結果として生じた溶液を１８時間５０°Ｃに加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮することでＴＨＦとＭｅＯＨを取り除き、その後、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。結果として生じた懸濁液をＣｌ相の分離用カートリッジへ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。結合した有機抽出物を減圧下で濃縮することで、表題化合物（９９％）を得た。
中間体Ｂ：１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸の調製
工程１：メチル１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレートの調製
メチル４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（１．０当量、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＣＡＳ＃ ３１３３３７－３５－８）とＤＭＦ（０．５Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコに添加した。混合物を氷槽内で０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－五酸化ナトリウム（１．１当量）を添加し、反応を２０分間０°Ｃで撹拌した。この後、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１．０当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ５８９－１５－１）を、氷槽で撹拌しながら少量ずつ添加した。反応物を２２℃まで温め、１８時間夜通し撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、３０分間真空下で濃縮した。結果として生じた粗製油を、ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルプレカートリッジに充填し、１時間高真空下で乾燥させた。この後、このあらかじめ吸収された材料を、２０分かけて勾配としてヘキサン中の０％～２０％ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中の１１％ＥｔＯＡｃで溶出する最初のピークの画分を組み合わせて、真空下で濃縮した。表題生成物は無色の油（５６％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６４（Ｍ＋１）＋．
工程２：１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸の調製
メチル１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＨＦ（０．４Ｍ）、ＭｅＯＨ（０．４Ｍ）、および１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）を、磁気撹拌棒を搭載した丸底フラスコに添加した。反応混合物を１８時間５０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物への転換を明らかにした。反応混合物を濃縮することで、ＴＨＦとＭｅＯＨのほとんどを除去した。結果として生じた溶液を、１．０ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２－３に酸性化した。オフホワイト固形沈殿物を吸引濾過によって集め、水で２回洗浄し、一晩空気乾燥させた。ＬＣＭＳは、いかなる生成物も母液にとどまっていないことを示した。表題生成物を結晶性固形物（９８％の収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５０（Ｍ＋１）＋．
中間体Ｃ：（ラセミ）－６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：（ラセミ）－メチル６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
中間体Ｂ（１．０当量）、（ラセミ）－メチル２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレートヒドロクロリド（１．３当量、エナミン、ＣＡＳ＃ １８０８２４９－６７－３）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）を、磁気撹拌棒を搭載した丸底フラスコに添加した。反応混合物に、ヒューニッヒ塩基（４当量）を添加した。溶液を２２℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。この溶液を濃縮し、水で希釈し、およびＥｔＯＡｃで２回抽出した。結合した抽出物を、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で、１ＭのＨＣｌ水溶液で、その後、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた白色固形物をＥｔＯＡｃに溶かし、シリカゲルプレカートリッジへ充填した。プレカートリッジを１５分間空気乾燥させ、３０分間、高真空下で乾燥させた。このあらかじめ吸収された材料を、２０分かけてヘキサン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有するピークがヘキサン中の９０－１００％のＥｔＯＡｃの間で溶出された。所望の画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。表題生成物を白色の結晶性固形物（９１％の収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（Ｍ＋１）＋．
工程２：（ラセミ）－６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
（ラセミ）－メチル６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＨＦ（０．６Ｍ）、ＭｅＯＨ（０．６Ｍ）、および１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコへ添加した。反応混合物を２時間２２℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物への完全転換を明らかにした。反応混合物を濃縮することで、ＴＨＦとＭｅＯＨのほとんどを除去した。結果として生じた溶液を、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ＝２－３に酸性化した。結果として生じた懸濁液を水とＥｔＯＡｃで分割し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題生成物を白色固形物（９８％の収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ＋１）＋．
中間体Ｄ：４－フルオロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸の調製
表題化合物は、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼンを、１－ヨード－４－（ブロモメチル）ベンゼン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ １６００４－１５－２）に取り替える中間体Ｂと似た手法で調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９６（Ｍ＋１）＋．
中間体Ｅ：（ラセミ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチルの－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２当量）、中間体Ｃ（１当量）、および酢酸カリウム（３当量）の脱気した混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド・ジクロロメタン複合体（０．０５当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９５４６４－０５－４）を添加した。混合物をＮ２下でパージし、その後、５時間１００℃に加熱した。反応混合物を水（３体積）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。結合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン勾配中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中の５５％のＥｔＯＡｃで溶出する主要なピークからの画分を組み合わせて、真空下で濃縮することで、白色泡状物（７５％の収率）として表題化合物を得た。
中間体Ｆ：（Ｒａ）または（Ｓａ）－メチル６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヒドロクロリドの調製
工程１：（ラセミ）－メチル６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
（ラセミ）－メチル２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート塩酸塩（１．０当量、エナミン、ＣＡＳ＃１８０８２４９－６７－３）、クロロギ酸ベンジル（１．５当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）、およびヒューニッヒ塩基（３当量）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコに、Ｎ２下で添加した。反応混合物を２時間２２℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を明らかにした。反応混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。結合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２５分かけて勾配としてヘキサン中の０％－５０％のＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆでのシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによる精製。生成物を含有する画分を濃縮し、３時間真空下で乾燥させた。表題生成物は無色の油（９４％の収率）として得られた。
工程２：（Ｒａ）または（Ｓａ）－メチル６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートのキラル分割
エナンチオマーは、３５℃のカラム温度を維持して、１０分かけて１８ｍＬ／分の流量で１０％のＭｅＯＨにて溶出する、２０μｍのＣｈｉｒａｌＰａｃ ＡＤカラム（５０×５００ｍｍ）での超臨界流体キラルクロマトグラフィーによって分離された。第１の溶出ピークは２．２３分の保持時間を有し、２．５３分での第２の溶出エナンチオマーを有していた。第１の溶出エナンチオマーは、より活性のあるエナンチオマーであると決定された。
工程３：（Ｒａ）または（Ｓａ）－メチル６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヒドロクロリドの調製
ＥｔＯＡｃ中の（Ｒａ）または（Ｓａ）－メチル２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（１当量）の脱気した溶液に、１０％の炭素パラジウム（１０重量％、０．１当量）を添加した。この混合物を脱気して、排気して、その後、水素ガスのバルーン下に置き、１６時間２２°Ｃで撹拌した。この混合物はセライトを介して濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。結合した濾液を真空下で濃縮した。この油の残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、その後、ｐＨ＝４になるまでジオキサン中の４ＭのＨＣｌで酸性化した。結果として生じた懸濁液をＥｔ２Ｏでさらに希釈し、その後、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、その後、高真空下で乾燥させることで、白色固形物（６５％の収率）として表題化合物を得た。
中間体Ｇ：２－（ブロモメチル）－６－フルオロナフタレンの調製
工程１：（６－フルオロナフタレン－２－イル）メタノールの調製
エーテル（０．５Ｍ）中のＬｉＡｌＨ４（２．０当量）の溶液に、６－フルオロ－２－ナフトエ酸（１．０当量、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ５０４３－０１－６）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、氷槽で冷却し、Ｈ２Ｏの液滴でクエンチした。混合物をさらに４０分間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮することで、表題化合物を得た。
工程２：２－（ブロモメチル）－６－フルオロナフタレンの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中の（６－フルオロナフタレン－２－イル）メタノール（１．０当量）の溶液に、ＰＢｒ３を添加した。混合物は２２°Ｃで３時間撹拌し、その後、氷槽で冷却し、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、真空下で濃縮することで、表題化合物を得た。
中間体Ｈ：（ラセミ）－メチル６－アミノ－２－フルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
工程１：（ラセミ）－メチル６－（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
（ラセミ）－メチル２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート塩酸塩（１．０当量、エナミン、ＣＡＳ＃１８０８２４９－６７－３）、臭化ベンジル（２当量）、炭酸カリウム（５当量）、およびアセトニトリル（０．３Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコに、Ｎ２パージ下で添加した。反応混合物を２４時間２２℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を確認した。反応混合物を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分割された。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出した（２×）。結合した有機層をブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として生じた無色の油を高真空下で一晩乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（ラセミ）－メチル６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１．５当量）とＴＨＦ（０．４Ｍ）を、Ｎ２下で、磁気撹拌棒を搭載した過熱乾燥式丸底フラスコへ添加した。ヘキサン（２．５Ｍ、１．５当量）中のｎ－ブチルリチウムが５分かけて滴下される前に、混合物を－７８°Ｃに冷却した。結果として生じた黄色の混合物を、メチル２－（ジベンジルアミノ）－スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（１．０当量）のＴＨＦ（０．４Ｍ）溶液を含む他の加熱乾燥フラスコに添加する前に、さらに３０分間－７８°Ｃで撹拌した。反応混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。その後、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（１．３当量）を添加し、反応混合物をゆっくりと夜通し室温まで温めた。ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を明らかにした。反応を０°Ｃに冷却し、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液を慎重に添加することによってクエンチした。その後、揮発性物質を真空内で取り除き、結果として生じた残渣を分液漏斗へと注ぎ、ＥｔＯＡｃと飽和したＮａＨＣＯ３水溶液との間で分割した。有機層を分離し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。こうして得られた粗製の黄色油を、２５分かけて勾配として水＋０．１％ギ酸中において５％－４０％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上のＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。結果として生じた残渣を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分割した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２×で再度抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空下での濾液の濃縮は、黄色油（２工程にわたって３５％の収率）として表題生成物を生じさせた。
工程３：（ラセミ）－メチル６－アミノ－２－フルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
メチル６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０当量）とヘキサフルオロ－２－プロパノール（０．１５Ｍ）を、磁気撹拌棒を搭載した丸底フラスコへ添加した。Ｐｄ（ＯＨ）２（２０重量％、充填０．１当量）を添加する前に、Ｎ２による表面下での泡立てによって混合物を徹底的に脱気した。結果として生じた懸濁液を排気し、その後、Ｈ２で徹底的にパージした。その後、バルーンによって維持された静的な水素雰囲気下で、反応混合物を１８時間２２°Ｃで撹拌した。この混合物はセライトのパッドを介して濾過し、不溶性物質をＣＨ２Ｃｌ２でさらに洗浄した。真空内での結合した濾液の濃縮は、黄色油として表題化合物を生じさせた。
中間体Ｉ：（ラセミ）－メチル６－アミノ－２－メチルスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
表題化合物は、工程２でＮ－フルオロベンゼンスルホンイミドをヨードメタンに取り替える中間体Ｈと似た方法で調製された。
中間体Ｊ：（ラセミ）－メチル６－アミノ－２－ジュウテロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
表題化合物は、工程２においてＮ－フルオロベンゼンスルホンイミドをＤ２Ｏ（２．５当量、ケンブリッジアイソトープ、Ｄ、９９．９６％）に取り替える中間体Ｈと似た手法において調製された。
中間体Ｋ：（ラセミ）－２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アセトニトリルヒドロクロリドの調製
工程１：（ラセミ）－メチル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
（ラセミ）－メチル２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート塩酸塩（１．０当量、エナミン、ＣＡＳ＃１８０８２４９－６７－３）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．２当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）、およびＥｔ３Ｎ（４当量）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコに、Ｎ２下で添加した。反応混合物を１８時間２２℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を明らかにした。反応混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。結合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。こうした得られた粗製生成物混合物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆシステム（勾配溶出、ヘキサン中０％－５０％のＥｔＯＡｃ）上のシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含有している画分を組み合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させた。表題生成物は無色の油として得られた。
工程２：（ラセミ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメートの調製
（ラセミ）－メチル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートメチル（１．０当量）とＴＨＦ（０．２Ｍ）を、磁気撹拌棒を搭載した丸底フラスコへ添加した。水素化ホウ素リチウム（７．０当量、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）を滴下する前に、反応混合物を０°Ｃに冷却した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、２２℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を明らかにした。反応混合物を０°Ｃに冷却し、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。こうした得られた粗製生成物混合物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆシステム（勾配溶出、ヘキサン中０％－５０％のＥｔＯＡｃ）上のシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させることで、白色固形物として表題化合物を得た。
工程３：（ラセミ）－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチルメタンスルホネートの調製
（ラセミ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメート（１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。メタンスルホニルクロリド（１．３当量）を反応混合物に滴下し、結果として生じた混合物を１８時間２２°Ｃで撹拌した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全転換を明らかにした。混合物を、水を含む分液漏斗へと注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。結合した有機抽出物をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空内での濾液の濃縮は、黄色油として表題化合物を生じさせた。
工程４：（ラセミ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（シアノメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメートの調製
（ラセミ）－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチルメタンスルホネート（１．０当量）、シアン化ナトリウム（２．５当量）、およびＤＭＳＯ（０．２Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。反応懸濁液を１８時間７０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全転換を明らかにした。混合物を室温に冷まし、水を含む分液漏斗へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。結合した有機層をブラインでさらに洗浄し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。こうした得られた粗製生成物混合物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆシステム（勾配溶出、ヘキサン中０％－５０％のＥｔＯＡｃ）上のシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させることで、白色固形物として表題化合物を得た。
工程５：（ラセミ）－２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アセトニトリルヒドロクロリドの調製
（ラセミ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（シアノメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメート（１．０当量）とＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。ＨＣｌ（１５当量、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を反応混合物に滴下し、その反応を１８時間２２°Ｃで撹拌した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、高真空下で乾燥させることで、表題化合物を得た。
中間体（Ｓａ）－Ｌ：（Ｓａ）－エチル２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アセテートヒドロクロリドの調製
工程１：（Ｓａ）－ベンジル（６－（ヒドロキシメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメートの調製
（Ｓａ）－メチル６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０当量、中間体Ｆ、工程２）とＴＨＦ（０．２５Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。水素化ホウ素リチウム（７．０当量、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）を滴下する前に、反応混合物を０°Ｃに冷却した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、２２℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を明らかにした。反応混合物を０°Ｃに冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空内での濾液の濃縮は、無色油として表題化合物を生じさせた。
工程２：（Ｓａ）－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチルメタンスルホネートの調製
（Ｓａ）－ベンジル（６－（ヒドロキシメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメート（１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。メタンスルホニルクロリド（１．３当量）を反応混合物に滴下し、結果として生じた混合物を１８時間２２°Ｃで撹拌した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全転換を明らかにした。混合物を、水を含む分液漏斗へと注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。結合した有機抽出物をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空内での濾液の濃縮は、黄色油として表題化合物を生じさせた。
工程３：（Ｓａ）－ベンジル（６－（シアノメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメートの調製
（Ｓａ）－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチルメタンスルホネート（１．０当量）、シアン化ナトリウム（２．５当量）、およびＤＭＳＯ（０．２Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。反応懸濁液を１８時間７０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全転換を明らかにした。混合物を室温に冷まし、水を含む分液漏斗へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。結合した有機層をブラインでさらに洗浄し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。こうした得られた粗製生成物混合物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆシステム（勾配溶出、ヘキサン中０％－５０％のＥｔＯＡｃ）上のシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させることで、白色固形物として表題化合物を得た（３工程にわたって９３％の収率）。
工程４：（Ｓａ）－エチル２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アセテートヒドロクロリドの調製
（Ｓａ）－ベンジル（６－（シアノメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメート（１．０当量）とエタノール（０．２Ｍ）を、磁気撹拌棒とテフロン（登録商標）スクリューキャップを装備した壁の厚い反応フラスコに添加した。反応混合物を５分間、ＨＣｌガスの激しい流れで泡立たせた。その後、反応フラスコをしっかりと密封し、１８時間６０°Ｃで加熱した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全転換を明らかにした。その後、混合物を室温に冷まし、慎重に換気し、揮発性物質を真空内で取り除いた。このようにして得られた粗製生成物をその後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで徹底的にすりつぶし、真空濾過した。このようにして得られた固形物を、冷たいメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでさらに洗浄し、一定重量になるまで乾燥させることで、白色固形物として表題化合物を得た。
中間体（Ｒａ）－Ｌ：（Ｒａ）－エチル２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アセテートヒドロクロリドの調製
表題化合物は、第１の工程の（Ｓａ）－メチル６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを、（Ｓａ）－メチル６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートと置き換える中間体（Ｓａ）－Ｌと似た方法で調製された。
中間体Ｍ：メチル４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
工程１：２－アミノ－４－クロロ－３－安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（０．４３Ｍ）中の２－アミノ－４－クロロ－３－メチル安息香酸（１当量、エナミン、ＣＡＳ＃ ９８９６８－６８－４）と炭酸セシウム（１．５当量）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。ヨードメタン（１．２当量）をこの反応懸濁液に添加し、混合物を１８時間２２°Ｃで撹拌した。この時間のＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全な転換を明らかにした。混合物を、ブラインを含む分液漏斗へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として生じた残渣を、シリカゲルプレカートリッジに充填し、その後、真空下で乾燥させた。このあらかじめ吸収された材料を、勾配としてヘキサン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として表題生成物を得た。
工程２：メチル４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
クロロホルム（０．１７Ｍ）中のメチル２－アミノ－４－クロロ－３－安息香酸メチル（１当量）と無水酢酸（１．２当量）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で組み合わせた。結果として生じた溶液を１時間２２℃で撹拌した。この後、酢酸カリウム（０．３当量）と 亜硝酸イソアミル（２．２当量）を、反応フラスコに１回分を迅速に添加した。還流冷却器を取り付け、黄色の反応懸濁液を１８時間、還流で加熱した。この時間のＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全な転換を明らかにした。その後、反応混合物を２２°Ｃに冷却し、水を含有する分液漏斗へ注いだ。水層を分離し、ジクロロメタンでさらに抽出した（３×）。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。その後、結果として生じた残渣をエーテルですりつぶし、真空濾過した。このようにして得られた固形物を、冷たいエーテルでさらに洗浄し、一定重量になるまで乾燥させることで、淡黄色固形物として表題化合物を得た。
中間体Ｎ：メチル５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
表題化合物は、工程１において、２－アミノ－４－クロロ－３－メチル安息香酸を２－アミノ－５－クロロ－３－メチル安息香酸（１当量、エナミン、ＣＡＳ＃ ２０７７６－６７－４）に取り替える中間体Ｍと似た方法で調製された。
中間体Ｏ：メチル５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
表題化合物は、工程１において、２－アミノ－４－クロロ－３－メチル安息香酸を２－アミノ－５－フルオロ－３－メチル安息香酸（１当量、エナミン、ＥＮ３００－５９０６３）に取り替える中間体Ｍと似た方法で調製された。
中間体Ｐ：１－（４－ブロモベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２ｃ］ピリジン－７－カルボン酸の調製工程１：エチル１－（４－ブロモベンジル）－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートの調製
４－ブロモベンジルアミン（５．０当量）と１，４－ジオキサン（２．５Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。その後、これに、－１０°Ｃのジエチル１，３－アセトンジカルボキシレート（１．０当量）の１，４－ジオキサン（２．５Ｍ）溶液を滴下し、結果として生じた反応混合物を３０分かけて０°Ｃにゆっくりと温めた。その後、クロロアセトアルデヒド（１．７当量、水中４５％ｗ／ｗ）を、内部反応温度を１５°Ｃより下で維持する速度で１．５時間かけて滴下した。その後、冷却槽を取り除き、反応懸濁液を１８時間２２°Ｃで撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を明らかにした。その後、揮発性物質を真空内で蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃと２ＭのＨＣｌ水溶液との間で分割した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した（２×）。結合した有機抽出物をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。こうした得られた粗製生成物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（勾配溶出、ヘキサン中０％－３０％のＥｔＯＡｃ）上のシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含有する画分を組み合わせ、真空で濃縮することで、白色固形物として表題化合物を得た。
工程２：エチル（Ｚ）－１－（４－ブロモベンジル）－２－（３－エトキシ－１－ヒドロキシ－３－オキソプロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートの調製
エチル１－（４－ブロモベンジル）－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１．０当量）とＴＨＦ（０．１５Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。この反応混合物に、水素化ナトリウム（４．０当量、油に対して６０％の分散）を１５分かけて３回にわけて添加した。ギ酸エチル（２．０当量）を添加する前に、反応懸濁液をさらに２０分間撹拌した。２時間後、より多くのギ酸エチル（２．０当量）を添加し、反応混合物を１６時間２２°Ｃで撹拌した。その後、反応を最小量のエタノールで０°Ｃで慎重にクエンチした。揮発性物質を蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃと飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分割した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した（２×）。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を真空内で濃縮した。こうした得られた粗製生成物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（勾配溶出、ヘキサン中０％－５０％のＥｔＯＡｃ）上のシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含有する画分を組み合わせ、真空で濃縮することで、表題化合物を得た。
工程３：エチル（Ｚ）－２－（１－アミノ－３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－２－イル）－１－（４－ブロモベンジル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートの調製
エチル（Ｚ）－１－（４－ブロモベンジル）－２－（３－エトキシ－１－ヒドロキシ－３－オキソプロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１．０当量）、酢酸アンモニウム（４．７５当量）、およびエタノール（０．２Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。反応混合物を５時間６０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全転換を明らかにした。その後、揮発性物質を真空内で蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分割した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した（２×）。結合した有機層をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空内での濃縮により表題化合物を得た。
工程４：エチル１－（４－ブロモベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレートの調製
エチル（Ｚ）－２－（１－アミノ－３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－２－イル）－１－（４－ブロモベンジル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１．０当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．５当量）、およびＤＭＦ（０．２５Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。反応混合物を１５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物の形成の成功を明らかにした。反応混合物を室温に冷まし、１ＭのＨＣｌ水溶液を含む分液漏斗へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。結合した有機抽出物を水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。こうした得られた粗製生成物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（勾配溶出、ヘキサン中０％－１００％のＥｔＯＡｃ）上のシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含有する画分を組み合わせ、真空で濃縮することで、表題化合物を得た。
工程５：エチル１－（４－ブロモベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２ｃ］ピリジン－７－カルボキシレートの調製
エチル１－（４－ブロモベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート（１．０当量）、炭酸銀（２．０当量）、およびクロロホルム（０．１Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。ヨードメタン（２．０当量）を５分かけて滴下し、反応懸濁液を１８時間６０°Ｃで加熱した。より多くのヨードメタン（２．０当量）を今回添加し、反応懸濁液をさらに６時間６０°Ｃで加熱した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全転換を明らかにした。反応懸濁液を２２℃に冷まし、セライトのパッドに通して濾過した。不溶性物質をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、このように得られた濾液を真空内で濃縮した。こうした得られた粗製生成物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（勾配溶出、ヘキサン中０％－１００％のＥｔＯＡｃ）上のシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含有する画分を組み合わせ、真空で濃縮することで、表題化合物を得た。
工程６：１－（４－ブロモベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２ｃ］ピリジン－７－カルボン酸の調製
エチル１－（４－ブロモベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＨＦ（０．０９Ｍ）、およびメタノール（０．１７Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。これに、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（３．０当量）を添加し、結果として生じた混合物を１８時間４０°Ｃで加熱した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物への完全転換を明らかにした。反応混合物を室温に冷まし、１ＭのＨＣｌ水溶液で慎重に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空内での濾液の濃縮は、白色固形物として表題化合物を生じさせた。
中間体Ｑ：１－（４－ブロモベンジル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２ｃ］ピリジン－７－カルボン酸の調製
表題化合物は、工程５でヨードメタンをヨードエタンに取り替える中間体ｐと似た方法で調製された。
中間体Ｒ：（ラセミ）－６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン２－－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｃに似た手法であるが、（ラセミ）－メチル２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレートヒドロクロリドを、（Ｓａ）－メチル２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレートヒドロクロリド（中間体Ｆ）と置き換えた手法で調製された。
中間体Ｓ：（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｒに似た手法であるが、中間体Ｂを中間体Ｄと置き換えた手法で調製された。
中間体Ｔ：（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｅに似た手法であるが、中間体Ｃを中間体Ｒと置き換えた手法で調製された。
中間体Ｕ：（Ｓａ）－６－（１－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｒと似た手法であるが、中間体Ｂを合成するために使用された４－ブロモベンジルブロミドの代わりに、４－ブロモ－３－フルオロベンジルブロミド（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ １２７４２５－７３－４）を使用して、調製された。
中間体Ｖ：（Ｓａ）－６－（１－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｒと似た手法であるが、中間体Ｂを合成するために使用された４－ブロモベンジルブロミドの代わりに、４－ブロモ－２－フルオロベンジルブロミド（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ７６２８３－０９－５）を使用して、調製された。
中間体Ｗ：（Ｓａ）－６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｒと似た方法であるが、中間体Ｂを合成するために使用されるメチル４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレートの代わりに、メチル４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（エナミン、ＣＡＳ＃ １４２７４１３－４５－３）を使用して調製された。
中間体Ｘ：（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：メチル４－クロロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（０．５３Ｍ）中の中間体Ｍ（１．０当量）と炭酸セシウム（３当量）を、磁気撹拌棒を搭載した丸底フラスコに懸濁した。この懸濁液を０°Ｃに冷却し、１－（ブロモメチル）－４－ヨードベンゼン（１．２当量）を５分かけて少量ずつ添加した。結果として生じた反応混合物を１６時間かけて２２°Ｃに温めた。その後、反応を、氷水を添加して慎重にクエンチし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。結合した有機抽出物を水とブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で処理し、セリットのパッドを通して濾過した。このようにして得られた濾液の真空内での濃縮は、赤油として粗製反応生成物を生じさせた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の１０％－７０％のＥｔＯＡでの勾配溶出）上でのシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによる精製は、静置時に凝固した淡黄色油として表題化合物を生じさせた。
工程２：４－クロロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸の調製
ＴＨＦとＭｅＯＨの３：２（ｖ／ｖ）溶液（０．１５Ｍ）中のメチル４－クロロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１当量）を、磁気撹拌棒を装備したガラス製の丸底フラスコで溶解させた。これに、２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加し、結果として生じた溶液を１８時間２２°Ｃで撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ水溶液（３当量）を滴下することで、反応混合物を慎重に中和した。結果として生じた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機抽出物を水とブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。このようにして得られた濾液の真空内での濃縮は、淡黄色半固形物として粗製反応生成物を生じさせた。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとヘキサン中の粗製生成物をすりつぶすことで、オフホワイト固形物として表題化合物を得た。
工程３：（Ｓａ）－メチル６－（４－クロロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（０．１８Ｍ）中の４－クロロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（１当量）、中間体Ｆ（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を、磁気撹拌棒を搭載した丸底フラスコに溶解させた。これにヒューニッヒ塩基（５当量）を添加し、結果として生じた黄色の溶液を２時間２２℃で撹拌した。粗製の反応混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで希釈し、水、１ＭのＨＣｌ水溶液、１ＭのＮａＯＨ水溶液、水、およびブラインで連続して洗浄した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の１０％－７０％のＥｔＯＡでの勾配溶出）でのシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物を生じさせた。
工程４：（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
ＴＨＦとＭｅＯＨの３：２（ｖ／ｖ）溶液（０．１Ｍ）中の（Ｓａ）－メチル６－（４－クロロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１当量）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコで溶解させた。これに、２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加し、結果として生じた溶液を１６時間２２°Ｃで撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ水溶液（３当量）を滴下することで、反応混合物を慎重に中和した。結果として生じた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機抽出物を水とブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。このようにして得られた濾液の真空内での濃縮は、ベージュ色の固形物として粗製反応生成物を生じさせた。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとヘキサン中で粗製生成物をすりつぶすことで、オフホワイト固形物として表題化合物を得た。
中間体Ｙ：（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において４－ヨードベンジルブロミドを３－フルオロ－４－ヨードベンジルブロミド（Ａｓｔａｔｅｃｈ、ＣＡＳ＃ １０２２９３１－８３－４）と置き換えた手法で調製された。
中間体Ｚ：（Ｓａ）－６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において４－ヨードベンジルブロミドを４－ブロモベンジルブロミドと置き換えた手法で調製された。
中間体ＡＡ：（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｅに似た手法であるが、中間体Ｃを中間体Ｚと置き換えた手法で調製された。
中間体ＢＢ：（Ｓａ）－６－（１－（１－４－ブロモフェニル）エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において４－ヨードベンジルブロミドを１－ブロモ－４－（１－ブロモエチル）ベンゼン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ １５９７５５－１１－０）と、中間体Ｍをメチル１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ７５５７５２－８２－０）を置き換える手法で調製された。
中間体ＣＣ：（Ｓａ）－６－（１－（１－４－ブロモフェニル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において４－ヨードベンジルブロミドを、１－ブロモ－４－（１－ブロモエチル）ベンゼン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ １５９７５５－１１－０）と置き換えた手法で調製された。
中間体ＤＤ：（Ｓａ）－６－（１－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｒと似た手法であるが、中間体Ｂを合成するために使用される４－ブロモベンジルブロミドの代わりに、１－ブロモ－４－（１－ブロモエチル）ベンゼン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ １５９７５５－１１－０）を使用して、調製された。
中間体ＥＥ：（Ｓａ）－６－（１－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｅに似た手法であるが、中間体Ｃを中間体ＢＢに置き換える手法で調製された。
中間体ＦＦ：（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｅに似た手法であるが、中間体Ｃを中間体ＣＣに置き換える手法で調製された。
中間体ＧＧ：（Ｓａ）－６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｒに似た手法であるが、中間体Ｂを中間体Ｐと置き換えた手法で調製された。
中間体ＨＨ：（Ｓａ）－６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｒに似た手法であるが、中間体Ｂを中間体Ｑと置き換えた手法で調製された。
中間体ＩＩ：（Ｓａ）－６－（４－メトキシ－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｅに似た手法であるが、中間体Ｃを中間体ＧＧに置き換える手法で調製された。
中間体ＪＪ：（Ｓａ）－６－（１－（１－（４－ヨードフェニル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において４－ヨードベンジルブロミドを１－（１－ブロモエチル）－４－ヨードベンゼンと置き換えた手法で調製された。１－（１－ブロモエチル）－４－ヨードベンゼンそれ自体は、中間体Ｇと似た手法であるが、工程２において（６－フルオロナフタレン－２－イル）メタノールを１－（４－ヨードフェニル）エタン－１－オール（エナミン、ＣＡＳ＃ ５３２０７－２９－７）と置き換える手法で調製された。
中間体ＫＫ：（Ｓａ）－２－（６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、中間体Ｃに似た手法であるが、（ラセミ）－メチル２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレートヒドロクロリドを、（Ｓａ）－エチル２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アセテートヒドロクロリド（中間体（Ｓａ）－Ｌ）と置き換えた手法で調製された。
中間体ＬＬ：（Ｒａ）－２－（６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、中間体Ｃに似た手法であるが、（ラセミ）－メチル２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレートヒドロクロリドを、（Ｒａ）－エチル２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アセテートヒドロクロリド（中間体（Ｒａ）－Ｌ）と置き換えた手法で調製された。
中間体ＭＭ：（Ｓａ）－２－（６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において４－ヨードベンジルブロミドを４－ブロモベンジルブロミドと取り替え、工程３において中間体Ｆを中間体（Ｓａ）－Ｌに取り替える手法で調製された。
中間体ＮＮ：（Ｒａ）－２－（６－（１－（４－ブロモベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において４－ヨードベンジルブロミドを４－ブロモベンジルブロミドと取り替え、工程３において中間体Ｆを中間体（Ｒａ）－Ｌに取り替える手法で調製された。
中間体ＯＯ：（Ｒａ）－２－（６－（１－（４－ブロモベンジル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において中間体Ｍを中間体Ｎと取り替え、かつ、４－ヨードベンジルブロミドを４－ブロモベンジルブロミドと取り替え、工程３において中間体Ｆを中間体（Ｒａ）－Ｌに取り替える手法で調製された。
中間体ＰＰ：（Ｓａ）－２－（６－（１－（４－ブロモベンジル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において中間体Ｍを中間体Ｎと取り替え、かつ、４－ヨードベンジルブロミドを４－ブロモベンジルブロミドと取り替え、工程３において中間体Ｆを中間体（Ｓａ）－Ｌに取り替える手法で調製された。
中間体ＱＱ：（Ｒａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、中間体Ｅに似た手法であるが、中間体Ｃを中間体ＮＮに置き換える手法で調製された。
中間体ＲＲ：（Ｒａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、中間体Ｅに似た手法であるが、中間体Ｃを中間体ＬＬと置き換える手法で調製された。
中間体ＳＳ：（Ｓａ）－２－６－（５－クロロ－１－（３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において中間体Ｍを中間体Ｎと取り替え、かつ、４－ヨードベンジルブロミドを３－フルオロ－４－ヨードベンジルブロミドと取り替え、工程３において中間体Ｆを中間体（Ｓａ）－Ｌに取り替える手法で調製された。
中間体ＴＴ：（Ｒａ）－２－６－（５－クロロ－１－（３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において中間体Ｍを中間体Ｎと取り替え、かつ、４－ヨードベンジルブロミドを３－フルオロ－４－ヨードベンジルブロミドと取り替え、工程３において中間体Ｆを中間体（Ｒａ）－Ｌに取り替える手法で調製された。
中間体ＵＵ：（Ｓａ）－６－（５－クロロ－１－（３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において中間体Ｍを中間体Ｎと取り替え、４－ヨードベンジルブロミドを３－フルオロ－４－ヨードベンジルブロミドに取り替える手法で調製された。
中間体ＶＶ：（Ｓａ）－６－（１－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において中間体Ｍを中間体Ｎと取り替え、４－ヨードベンジルブロミドを４－ブロモ－２－フルオロベンジルブロミドに取り替える手法で調製された。
中間体ＷＷ：１－（ブロモメチル－ｄ２）－４－ヨードベンゼン－２，３，５，６－ｄ４の調製
四塩化炭素（０．０２Ｍ）中の４－ヨードトルエン－ｄ７（１当量、ＣＤＮアイソトープ、ＣＡＳ＃ １０３９６７８）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃ １２８－０８－５）、過酸化ベンゾイル（０．５当量、シグマ・Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃ ９４－３６－０）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコに添加した。結果として生じた溶液を還流で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製残渣を、ヘキサン勾配中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組み合わせ、濃縮することで、表題化合物を得た。
中間体ＸＸ：（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（４－ヨードフェニル－２，３，５，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において中間体Ｍを中間体Ｎと取り替え、４－ヨードベンジルブロミドを中間体ＷＷに取り替える手法で調製された。
中間体ＹＹ：メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
工程１：メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
この化合物は、中間体Ａの第１の工程に似た手法であるが、市販されているメチル５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートと４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルを利用して、調製された。所望の生成物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中１０％－７０％のＥｔＯＡｃでの勾配溶出）上のシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによる精製後に、白色固形物として得られた。
工程２：メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒（０．１当量）、酢酸カリウム（３．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５当量）、およびＤＭＦ（０．２Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。結果として生じた混合物を１５分間Ｎ２の定常流で脱気して、その後、１８時間８０℃に夜通し加熱した。反応混合物をシリカゲルプレカートリッジへと充填し、乾燥させ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の１０％－７０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）でのシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥させることで、白色固形物（８６％の収率）を得た。
工程３：メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１．０当量）、ＭｅＣＮ（０．２Ｍ）、および過酸化水素（水中の３０％、１０当量）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。反応混合物は、ＬＣＭＳ分析がフェノール生成物の形成を明らかにした後に、１５分間室温で撹拌された。反応混合物を濃縮してＭｅＣＮを取り除き、水溶液混合物をＣｌ相の分離用カートリッジへ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。結合した有機層を減圧下で濃縮し、残渣は２：１ ＭｅＣＮ：水（０．３Ｍ）で希釈し、固形の水酸化カリウム（１２当量）を添加し、混合物を溶液になるまで撹拌した。この段階において、ジフルオロメチルトリフレート（３．０当量、ＣＡＳ＃ １８８５－４６－７）を添加し、混合物を１５分間室温で撹拌した。混合物のＬＣＭＳ分析は、生成物の形成、ただし、残存フェノールを明らかにする。混合物を水（２容量）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＣｌ相の分離用カートリッジへ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、シリカゲルカラムへと充填した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の１０％－５０％のＥｔＯＡでの勾配溶出）でのシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによる精製は、無色の油（１０％の収率）として所望の生成物を生じさせた。
中間体ＺＺ：メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
表題化合物は、中間体ＹＹと似た手法であるが、メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートを、メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートと置き換えた手法で調製された：これは、市販されているメチル４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートと４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルを利用して、中間体Ｘの第１の工程に似た手法で製造された。
中間体ａａａ：メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
表題化合物は、中間体ＺＺと似た手法であるが、工程２においてジフルオロメチルトリフレートをヨウ化メチルと置き換える手法で調製された。
中間体ｂｂｂ：メチル１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
工程１：１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－オン－２，２，２－ｄ３の調製
１－（４－フェニルフェニル）エタノン（１．０当量）、ピロリジン（０．１当量）、およびＤ２Ｏ（Ｄ、９９．９６％、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）／ＴＨＦ／ジオキサン（０．３Ｍ、ｖ／ｖ／ｖ＝２／１／１）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。結果として生じた混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をシリカゲルプレカートリッジへと充填し、乾燥させ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の１０％－７０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）でのシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥させることで、白色固形物（９６％の収率）を得た。
工程２：１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１，２，２，２－ｄ４－１－オールの調製
２，２，２－トリジュウテリオ－１－（４－フェニルフェニル）エタノン（１．０当量）とＣＤ３ＯＤ（０．５Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。ＮａＢＤ４（１．５当量）を少量ずつ添加した。反応混合物をシリカゲルプレカートリッジへと充填し、乾燥させ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の０％－１００％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）でのシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥させることで、白色固形物（９８％の収率）を得た。
工程３：メチル１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１，２，２，２－ｄ４－１－オール（１．５当量）、メチル４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．３当量）、およびＴＨＦ（０．３Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコにＮ２下で添加した。混合物を氷槽で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２当量）を滴下し、反応物が溶けるように１０分間撹拌した。この後、冷却槽を取り除き、混合物をさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をシリカゲルプレカートリッジに充填し、乾燥させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の０％－８０％のＥｔＯＡでの勾配溶出）でのシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによる精製は、所望の生成物（６８％の収率）を生じさせた。
中間体ｃｃｃ：メチル１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
工程１：メチル１－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル－１，２，２，２－ｄ４）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１，２，２，２－ｄ４－１－オール（１．５当量）、メチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．３当量）、およびＴＨＦ（０．３Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコに添加した。混合物を氷槽で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２当量）を滴下し、反応物が溶けるように１０分間撹拌した。この後、冷却槽を取り除き、混合物を１８時間７０℃で加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をシリカゲルプレカートリッジに充填し、乾燥させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の０％－６０％のＥｔＯＡでの勾配溶出）でのシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによる精製は、所望の生成物（２８％の収率）を生じさせた。
中間体ｄｄｄ：２－アミノ－５－クロロ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸の調製
ＤＭＦ（０．１２Ｍ）中の２－アミノ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸（１当量、エナミン、ＣＡＳ＃ １２９８３３－２８－９）の溶液に、２２°ＣでＮ－クロロスクシンイミド（１当量、シグマ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃ １２８－０９－６）を添加した。結果として生じた溶液を撹拌し、１６時間７０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を明らかにした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製残渣を、ヘキサン勾配中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組み合わせ、濃縮することで、表題化合物を得た（５８％の収率）。
中間体ｅｅｅ：メチル５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
表題化合物は、工程１において２－アミノ－４－クロロ－３－メチル安息香酸を中間体ｄｄｄに取り替える中間体Ｍと似た手法で調製された。
中間体ｆｆｆ：メチル４－クロロ－１－（４－シクロブチル－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
工程１：メチル４－クロロ－１－（３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
中間体Ｙの工程１に似た手法で調製された。
工程２：メチル４－クロロ－１－（４－シクロブチル－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレートの調製
ジオキサン（０．０６Ｍ）中のメチル４－クロロ－１－（３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１当量）とビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＣＡＳ＃ ５３１９９－３１－８）を、磁気撹拌棒を装備した丸底フラスコに添加した。結果として生じた懸濁液を１０分間窒素ガスで表面下パージし、その後、シクロブチル亜鉛ブロミド（１．５当量、ＴＨＦ中の０．５Ｍ、Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ、ＣＡＳ＃ １０１９２０５－６５－２）を加えた。フラスコを密封し、５０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は多くの残存出発物質を明らかにした。さらなる量の触媒を添加し、Ｎ２ガスで表面下をパージし、２．５当量のジンケートを添加し、５０°Ｃで一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物の良好な形成を明らかにした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌとの間で分割した。有機層を１ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製残渣を、ヘキサン勾配中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組み合わせ、濃縮することで、表題化合物を得た。
中間体ｇｇｇ：（Ｓａ）－６－（１（１－４－ブロモフェニル）エチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｘに似た手法であるが、工程１において中間体Ｍを中間体Ｎに置き換え、かつ、４－ヨードベンジルブロミドを、１－ブロモ－４－（１－ブロモエチル）ベンゼン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ １５９７５５－１１－０）と置き換えた手法で調製された。
実施例１
（ラセミ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：（ラセミ）－メチル６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
中間体Ａ（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、（ラセミ）－メチル６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート塩酸塩（１．１当量、エナミン、ＣＡＳ＃ １８０８２４９－６７－３）とジクロロメタン（０．２５Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備したサンプルバイアルにＮ２下で添加した。懸濁液を１０分間２２°Ｃで撹拌し、その後ヒューニッヒ塩基（３．０当量）で処理し、２時間２２°Ｃで撹拌した。この後のＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全転換を明らかにした。反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｃｌ相分離用カートリッジへ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。結合した有機層を濃縮し、シリカゲルプレカートリッジ上に直接充填し、乾燥させた。２０分かけて勾配としてヘキサン中の５％－７５％のＥｔＯＡｃで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシンでのシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによる精製。所望の画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、乾燥させることで、白色固形物（７７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０５（Ｍ＋１）＋．
工程２：（ラセミ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
（ＭｅＯＨ（０．４Ｍ）とＴＨＦ（０．４Ｍ）中のメチル６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの溶液に、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）を添加した。溶液を１８時間加熱ブロック上で５０℃に一晩加熱した。結果として生じた溶液を２２℃に冷まし、１０％のクエン酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、Ｃｌ相分離用カートリッジへ注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、結合した有機層を減圧下で濃縮した。２０分かけて勾配として水＋０．１％ギ酸中において５％－８０％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上のＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の画分を組み合わせて、濃縮し、真空下で乾燥させることで、白色固形物（７１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １２．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，６Ｈ），１．９８－１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９１（Ｍ＋１）＋．
以下の化合物は、中間体Ａの調製において４－トリフルオロメトキシベンジルブロミドを一連の市販の臭化ベンジルと置き換えて、実施例１に似た手法で調製された。実施例５は、４－トリフルオロメトキシベンジルブロミドを中間体Ｇと置き換えて、実施例１に似た手法で調製された。
実施例６
（ラセミ）－６－（４－ブロモ－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
表題化合物は、中間体Ｂの工程１において、メチル４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレートを、メチル４－ブロモ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、ＣＡＳ＃ １２２４７２４－３９－３）と置き換えて、中間体ＢとＣ、工程１－３に似た手法で調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３／５２５（Ｍ＋１）＋．
実施例７
（ラセミ）－６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：メチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレートの調製
メチル４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（１．０当量、エナミン、ＣＡＳ＃ １４２７４１３－４５－３）、ｔｅｒｔ－五酸化ナトリウム（１．５当量）、およびＤＭＦ（０．４Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備したサンプルバイアルにＮ２下で添加した。溶液を氷槽で０°Ｃに冷却し、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジルブロミド（１．２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃ １８８８０－００－７）で処理し、混合物を１８時間２２℃まで夜通し温めた。反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｃｌ相分離用カートリッジへ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。結合した有機層を濃縮し、シリカゲルプレカートリッジ上に直接充填し、乾燥させた。２５分かけて勾配としてヘキサン中の０％－５０％のＥｔＯＡｃで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシンを使用するシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによる精製。所望の画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、乾燥させることで、透明な油（２９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５（Ｍ＋１）＋．
工程２：１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸の調製
ＴＨＦ（０．４Ｍ）およびＭｅＯＨ（０．４Ｍ）の混合物におけるメチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（１．０当量）の溶液を、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）で処理し、１８時間５０°Ｃまでアルミニウムブロックで加熱した。結果として生じた溶液を２２℃に冷まし、１０％のクエン酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、Ｃｌ相分離用カートリッジへ注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、結合した有機層を減圧下で濃縮した。２５分かけて勾配として水＋０．１％ギ酸中において５％－７０％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上のＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の画分を組み合わせて、濃縮し、真空下で乾燥させることで、白色固形物（９４％の収率）を得た。
工程３：（ラセミ）－メチル６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、およびジクロロメタン（０．３Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した２０ｍＬのサンプルバイアルにＮ２下で添加した。溶液を１０分間２２°Ｃで撹拌し、その後、（ラセミ）－メチル６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート塩酸塩（１．１当量、エナミン、ＣＡＳ＃ １８０８２４９－６７－３）と、その後、ヒューニッヒ塩基（３．０当量）で処理し、２時間２２°Ｃで撹拌した。この後のＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全転換を明らかにした。反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｃｌ相分離用カートリッジへ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。結合した有機層を濃縮し、シリカゲルプレカートリッジ上に直接充填し、乾燥させた。２５分かけて勾配としてヘキサン中の０％－４０％のＥｔＯＡｃで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシンを使用するシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによる精製。所望の画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物（９６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９３（Ｍ＋１）＋．
工程４：（ラセミ）－６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
メチル６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＨＦ（０．４Ｍ）、およびＭｅＯＨ（０．４Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備した２０ｍＬのサンプルバイアルにＮ２下で添加した。溶液を１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）で処理し、アルミニウムブロックを使用して１８時間５０°Ｃで加熱した。反応混合物を１０％のクエン酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８プレカートリッジに充填し、真空下で乾燥させた。２０分かけて勾配として水＋０．１％ギ酸中において５％－７０％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上のＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の画分を組み合わせて、濃縮し、真空下で乾燥させることで、白色固形物（７０％の収率）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １２．０２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．１６（見かけ上の五重線，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋１）＋．
実施例８
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（第２の溶出エナンチオマー）の調製
化合物例１は、キラルＳＦＣを使用して、両方のエナンチオマーへ分割された。エナンチオマーは、５μｍのＣｈｉｒａｌＰａｃ ＩＣカラム（１０×２５０ｍｍ）を使用し、１５分かけて１０ｍＬ／分の流量で３０％のｉＰｒＯＨで溶出し、３５℃のカラム温度を維持して、分離された。第１の溶出ピークは７．４分の保持時間を有し、９．９分での第２の溶出エナンチオマーを有していた。第２の溶出エナンチオマー、実施例８は、より活性のあるエナンチオマーであると決定された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９１（Ｍ＋１）＋．
実施例８を調製する代替的な手順：キラル中間体Ｆを使用する、（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（第２の溶出エナンチオマー）。
工程１：（Ｓａ）－メチル６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
中間体Ａ（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、第１の溶出エナンチオマー中間体Ｆ（１．２当量）、およびジクロロメタン（０．２５Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備したサンプルバイアルにＮ２下で添加した。懸濁液を１０分間２２°Ｃで撹拌し、ヒューニッヒ塩基（３．０当量）で処理し、２時間２２°Ｃで撹拌した。この後のＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全転換を明らかにした。反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｃｌ相分離用カートリッジへ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。結合した有機層を濃縮し、シリカゲルプレカートリッジ上に直接充填し、真空下で乾燥させた。２０分かけて勾配としてヘキサン中の５％－７５％のＥｔＯＡｃで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシンでのシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーによる精製。所望の画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させることで、白色固形物（９０％の収率）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０５（Ｍ＋１）＋．
工程２：（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
（Ｓａ）－メチル６－（４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１当量）、水酸化トリメチルスズ（５．０当量、Ａｌｆａ、ＣＡＳ＃ ５６－２４－６）、およびジクロロエタン（０．２Ｍ）の溶液を、３時間油槽において８０℃に加熱した。結果として生じた溶液を２２℃に冷まし、１０％のクエン酸水溶液でクエンチし、Ｃｌ相分離用カートリッジへ注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、結合した有機層を減圧下で濃縮した。２０分かけて勾配として水＋０．１％ギ酸中において５％－８０％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上のＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の画分を組み合わせて、濃縮し、真空下で乾燥させることで、白色固形物（７０％の収率）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９１（Ｍ＋１）＋．キラルＳＦＣ分析は、異性化が生じておらず、材料が＞９９％のエナンチオ純度を維持したことを明らかにした。
実施例９
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（第２の溶出エナンチオマー）の調製
実施例３のラセミ化合物は、キラルＳＦＣを使用して、両方のエナンチオマーへ分割された。エナンチオマーは、５μｍのＣｈｉｒａｌＰａｃ ＯＪカラム（１０×２５０ｍｍ）を使用し、１０分かけて１０ｍＬ／分の流量で５５％のＭｅＯＨで溶出し、３５℃のカラム温度を維持して、分離された。第１の溶出ピークは４．１分の保持時間を有し、５．３分での第２の溶出エナンチオマーを有していた。実施例９の第２の溶出エナンチオマーは、より活性のあるエナンチオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋１）＋．
実施例１０
（ラセミ）－６－（４－フルオロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１－４：（ラセミ）－６－（１－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
中間体Ｂの工程１において４－ブロモベンジルブロミドの代わりに、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃ ７６２８３－０９－５））を使用して、中間体ＢとＣに似た方法で調製された。
工程５：（ラセミ）－６－（４－フルオロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
（ラセミ）－６－（１－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（１．０当量）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３触媒（０．０２当量、Ｓｔｒｅｍ、ＣＡＳ＃１４４５０８５－５５－１）、フェニルボロン酸（１．５当量）、リン酸カリウム（３．０当量）、およびジオキサン：水（１０：１、０．３Ｍ）を、磁気撹拌棒を装備したマイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、１５分間Ｎ２の定常流でパージした。バイアルを３０分間１００°Ｃでマイクロウェーブ反応器において加熱し、室温に冷まし、Ｃ１８シリカゲルプレカートリッジ上へ直接充填し、真空下で乾燥させた。２０分かけて勾配として水＋０．１％ギ酸中において５％－８０％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上のＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の画分を組み合わせて、濃縮し、真空下で乾燥させることで、白色固形物（２６％の収率）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（Ｍ＋１）＋．
実施例１１
（ラセミ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
中間体Ｃ（１当量）、４－ピリジニルボロン酸（３．０当量）、およびＸＰｈｏｓＰｄ－Ｇ３触媒（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ、ＣＡＳ＃１４４５０８５－５５－１）を、磁気撹拌棒を装備したマイクロ波バイアルに添加し、バイアルをテフロン（登録商標）キャップで密封した。バイアルを排気し、Ｎ２雰囲気で再充填することを３回した。２ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（３．０当量）とジオキサン（０．１４Ｍ）を添加する前に、バイアルを真空下に置いた。バイアルをマイクロ波反応器中で３０分間１５０℃に加熱した。結果として生じた反応混合物を２２°Ｃに冷まし、勾配として水＋０．１％ギ酸中の１０％－１００％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上でＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによる精製に直接晒された。所望の生成物を有する画分を組み合わせて、凍結乾燥させることで、白色粉末（２６％の収率）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．５６（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．８７（見かけ上の五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８４（Ｍ＋１）＋．
以下の表の化合物を、実施例１１に似た手法で製造した。マイクロ波反応器中で１０－３０分の範囲の持続時間にわたって１２０－１５０°Ｃの範囲の温度で、中間体Ｃと対応する市販のボロン酸またはボロン酸エステルを使用して、反応は実行された。
実施例１７
（ラセミ）－６－（１－（４－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
中間体Ｃ（１．０当量）、（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（２．０当量、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ９４２４３８－８９－３）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン添加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９５４６４－０５－４）を、磁気撹拌棒を装備したマイクロ波バイアルに添加し、バイアルをテフロン（登録商標）キャップで密封した。バイアルを排気し、Ｎ２雰囲気で再充填することを３回した。２ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（３．０当量）とジオキサン（０．１４Ｍ）を添加する前に、バイアルを真空下に置いた。バイアルをマイクロ波反応器中で２０分間１３０℃に加熱した。結果として生じた反応混合物を２２°Ｃに冷まし、２０分かけて勾配として水＋０．１％ギ酸中の１０％－１００％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上でＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによる精製に直接晒した。所望の生成物を有する画分を組み合わせて、凍結乾燥させることで、白色粉末として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．８７（見かけ上の五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４８（Ｍ＋１）＋．
以下の表の化合物を、実施例１７に似た手法で製造した。マイクロ波反応器中で１０－３０分の範囲の持続時間にわたって１００－１３０°Ｃの範囲の温度で、中間体Ｃと対応する市販のボロン酸を使用して、反応は実行された。
実施例２１
（ラセミ）－６－（１－（（３’－クロロ－４’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：３－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）オキセタンの調製
４－ブロモ－２－クロロ－１－フルオロベンゼン（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ６０８１１－２１－４）、オキセタン－３－オール（１０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１当量）を、撹拌棒を装備したマイクロ波バイアルで組み合わせた。バイアルを密封し、脱気し、油槽で２０時間１２０°Ｃに加熱した。反応混合物を、２０分かけて勾配として水＋０．１％ギ酸中の１０％－１００％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上でＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の化合物を含有する画分を組み合わせ、真空下で濃縮することで、表題化合物を得た。
工程２：（ブドウ）－６－（１－（（３’－クロロ－４’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
中間体Ｅ（１．０当量）、３－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）オキセタン（１．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン添加物（０．１当量）を、磁気撹拌棒を装備したマイクロ波バイアルに組み合わせた。バイアルをテフロン（登録商標）キャップで密封した。バイアルを真空下で排気し、Ｎ２雰囲気で再充填することを３回した。２ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（３．０当量）とジオキサン（０．０６Ｍ）を添加する前に、バイアルを真空下に置いた。バイアルをマイクロ波反応器中で１５分間１２０℃に加熱した。結果として生じた反応混合物を２２°Ｃに冷まし、２０分かけて勾配として水＋０．１％ギ酸中の１０％－１００％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上でＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーに直接晒した。所望の生成物を有する画分を組み合わせて、凍結乾燥させることで、白色粉末として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．１７（ｍ，１Ｈ），２．８８（見かけ上の五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ＋１）＋．
この表の化合物を工程２、実施例２１に似た方法で製造した。マイクロ波反応器中で１０－３０分の範囲の持続時間にわたって１００－１３０°Ｃの範囲の温度で、中間体Ｅと対応するハロゲン化アリールを使用して、反応は実行された。
実施例２３
（ラセミ）－６－（４－フルオロ－１－（（４’－（オキセタン－３－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（０．００８Ｍ）中の実施例２１（１．０当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（化合物の１０％重量／重量）を添加した。容器を排気し、１時間２２°ＣのＨ２の大気圧下で撹拌した。結果として生じた反応混合物を、２０分かけて勾配として水＋０．１％ギ酸中の１０％－１００％のアセトニトリルで溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシン上でＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーに直接晒した。所望の生成物を有する画分を組み合わせて、凍結乾燥させることで、白色粉末として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．７６（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．１７（ｍ，１Ｈ），２．８７（見かけ上の五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５５（Ｍ＋１）＋．
実施例２４
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
ｓｃＣＯ２中の５％～５５％のＭｅＯＨ＋０．１ｍＭのギ酸アンモニウムの勾配で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用するキラルＳＦＣによって、化合物実施例１１を、両方のエナンチオマーへと分解した。第２の溶出エナンチオマー（実施例２４）を、より活性なエナンチオマーであると決定した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （見かけ上の五重線， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － １．８７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８４ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４８４ （Ｍ＋１）＋．
実施例２５
（Ｓａ）－６－（１－（（３’－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：１－（（３’－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルにおいて、中間体Ｄ（１．０当量）、３－クロロ－４－メトキシフェニルボロン酸（２．０当量、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋ、ＣＡＳ＃ １７５８８３－６０－０）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン付加物（０．１当量）を組み合わせ、テフロン（登録商標）キャップで密封した。バイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填し戻すことを３回した。その後、そのバイアルを、２ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（３．０当量）およびジオキサン（０．１４Ｍ）の添加前に、真空下に置いた。そのバイアルを、マイクロ波反応器において１３０°Ｃに２０分間加熱した。結果として生じた反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分かけて勾配として、水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、真空下で濃縮することで、オフホワイト粉末として表題化合物を得た。
工程２：（Ｓａ）－メチル６－（１－（（３’－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の１－（（３’－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸の溶液に、中間体Ｆ（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、およびヒューニッヒ塩基（３当量）を添加した。混合物を２２°Ｃで１時間撹拌し、その後、２０分かけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、真空下で濃縮することで、オフホワイト固形物として表題化合物を得た。
工程３：（Ｓａ）－６－（１－（（３’－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルにおいて、（Ｓａ）メチル６－（１－（（３’－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０当量）、およびトリメチルヒドロキシスズ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｔｉｎ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（５当量）を、ジクロロエタン（０．０５Ｍ）に懸濁した。その後、そのバイアルを密封し、８０°Ｃに１８時間加熱した。そのバイアルを開き、１．０Ｍのクエン酸水溶液を添加し、その混合物を１０分間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、真空下で濃縮することで、茶色の固形物を得た。２０分かけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって、その固形物を精製した。所望の生成物を有する画分を凍結乾燥することで、白色粉末として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ａ見かけ上の五重線， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５４７ （Ｍ＋１）＋．
実施例２６
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１および２：４－フルオロ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸の調製
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを、２－（ブロモメチル）ナフタレン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ９３９－２６－４）と置き換えた、中間体Ａと似た手法での調製。
工程３および４：（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
４－フルオロ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸を、４－フルオロ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸と置き換えた、実施例８の方法の代替手順と似た手法での調製。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４５７ （Ｍ＋１）＋．
実施例２７
実施例２７の調製：（ラセミ）－６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－シアノ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸
工程１：（ラセミ）－メチル６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－シアノ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
ジオキサン（０．１９Ｍ）中の実施例６の工程３（メチル２－［［４－ブロモ－１－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］インドール－７－カルボニル］アミノ］スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート、１当量）からの化合物およびシアン化亜鉛（１当量）の脱気した混合物に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１５当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ １４４７９６３－７５－８）を添加し、９０°Ｃに１８時間加熱した。その混合物をギ酸で酸性化し、２０分かけて勾配として水中の０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する、逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。９５％のＡＣＮで溶出させる所望の生成物の画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、表題化合物を得た。
工程２：（ラセミ）－６－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－４－シアノ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（０．１１Ｍ）およびＴＨＦ（０．１１Ｍ）中の（ラセミ）－メチル２－［［１－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］－４－シアノ－インドール－７－カルボニル］アミノ］スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（１当量）に、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２当量）を添加し、反応物を５０°Ｃに１時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、有機溶媒を除去し、その後、ギ酸（４当量）を滴下することにより酸性化した。この混合物をＤＭＳＯに溶解し、勾配として水中の０％～８０％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシンで、Ｃ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。６５％のアセトニトリルで溶出させる望ましい画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色固形物（７３％の収率）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４７０ （Ｍ＋１）＋．
実施例２８
（ラセミ）－６－（１－（４－（シクロペンチロキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１－３：（ラセミ）－メチル６－（１－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
中間体Ｂの合成の工程１における１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを、１－（ベンジルオキシ）－４－（ブロモメチル）ベンゼン（エナミン、ＣＡＳ＃ ５５４４－６０－５）と置き換えて、中間体Ａのように表題化合物を調製した。
工程４：（ラセミ）－メチル６－（４－フルオロ－１－（４－ヒドロキシベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）およびＴＨＦ（０．０５Ｍ）中のメチル２－［［１－［（４－ベンジルオキシフェニル）メチル］－４－フルオロ－インドール－７－カルボニル］アミノ］スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（１当量）の脱気した溶液に、１０％のパラジウム炭素（１０％の重量）を添加した。この混合物を、排気し、窒素でパージすることを３回繰り返し、その後、排気し、次に、水素バルーン下で２時間撹拌した。この混合物を脱気し、セライトパッドに通して濾過し、および、このパッドを追加のＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。組み合わせた濾液を真空下で濃縮した。この粗製残渣を、シリカゲルプレカートリッジにあらかじめ吸収させ、その後、２５分かけて勾配としてヘキサン中の０％～８０％のＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆで、シリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによって精製した。７５％のＥｔＯＡｃで溶出させる、主要なピークからの画分を組み合わせ、真空下で濃縮することで、白色泡状物（７９％の収率）として表題化合物を得た。
工程５：（ラセミ）－メチル６－（１－（４－（シクロペンチロキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の（ラセミ）－メチル６－（４－フルオロ－１－（４－ヒドロキシベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１当量）、シクロペンタノール（１当量）、およびトリフェニルホスフィン（２当量）の冷たい溶液（－８０°Ｃ）に、ＤＩＡＤ（２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃ ２４４６－８３－５）を添加し、その後、混合物を２２°Ｃで１６時間撹拌した。この時間の後に、反応混合物を、シリカゲルプレカートリッジにあらかじめ直接吸収させ、その後、勾配としてヘキサン中の０％～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆでシリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによって精製した。主要なピークからの画分を組み合わせ、真空下で濃縮することで、白色固形物（８０％の収率）として表題化合物を得た。
工程６：（ラセミ）－６－（１－（４－（シクロペンチロキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）およびＴＨＦ（０．２Ｍ）中の（ラセミ）－メチル６－（１－（４－（シクロペンチロキシ）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１当量）の溶液に、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２当量）を添加し、反応物を５０°Ｃに１８時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、結果として生じる固形物を、ギ酸（４当量）を有するＤＭＳＯに溶解した。この混合物を、勾配として水中の０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。水中の８５％のアセトニトリルに溶出させる望ましい画分を、組み合わせ、凍結乾燥することで、白色固形物（８０％の収率）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５１３ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程５におけるシクロペンタノールを市販のアルコールと置き換えて、実施例２８と似た手法で、以下の化合物を調製した。
実施例３１
（ラセミ）－６－（４－フルオロ－１－（４－モルホリノベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
窒素下で磁気攪拌棒を備えたマイクロ波反応バイアルに、中間体Ｃ（１．０当量）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．０５当量、Ｓｔｒｅｍ、ＣＡＳ＃ １３７５３２５－６８－０）、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（２．５当量）、モルホリン（２．０当量）、およびジオキサン（無水、０．１Ｍ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素で１０分間パージした後、密封し、マイクロウェーブ反応器において１２０°Ｃに３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により生成物への変換が明らかになった。反応混合物を、シリカゲルプレカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨですすいだ。２０分かけて勾配として水中の０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。所望の画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色固形物（９０％の収率）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （見かけ上の五重線， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１５ － ２．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４９２ （Ｍ＋１）＋．
実施例３２
（ラセミ）－６－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：メチル１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコにおいて、メチル１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１．０当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ７５５７５２－８２－０）および炭酸セシウム（３当量）をＤＭＦ（０．７１Ｍ）に溶かしたものを懸濁した。この懸濁液を０°Ｃに冷却し、ニート４－（トリフルオロメトキシ）臭化ベンジル（１．２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃ ５０８２４－０５－０）で処置し、５分の期間にわたって滴下処理した。結果として生じる反応混合物を、１６時間かけて２２°Ｃにした。その後、反応物を、氷水の添加により慎重にクエンチし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。したがって、真空下で得られた濾液を濃縮することにより、黄金油として粗製反応生成物を得た。勾配としてヘキサン中の１０％～１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆで、シリカゲルを介してカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を得た。
工程２：１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたガラス丸底フラスコにおいて、ＴＨＦおよびＭｅＯＨの３：２（ｖ／ｖ）溶液（０．１１Ｍ）中のメチル１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１当量）を溶解した。その後、これに、２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加し、結果として生じる溶液を２２°Ｃで１６時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ水溶液（３当量）を滴下することにより、反応混合物を慎重に中和した。結果として生じる懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。したがって、真空下で得られた濾液を濃縮することで、粘性油として粗製反応生成物を得て、これは静置させると凝固した。その後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびヘキサンにおいて粗製生成物をすりつぶすことで、白色結晶性固形物として表題化合物を得た。
工程３：（ラセミ）－メチル６－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコにおいて、ＤＭＦ（０．１９Ｍ）中の１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（１当量）、メチル６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート塩酸塩（１．５当量、Ｅｎａｍｉｎｅ、ＣＡＳ＃ １８０８２４９－６７－３）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を溶解した。その後、これにヒューニッヒ塩基（５当量）を添加し、結果として生じた黄色の溶液を２２°Ｃで４時間撹拌した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液、１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液、水およびブラインを用いて連続して洗浄した。その後、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。勾配としてヘキサン中の５０％～１００％のＥｔＯＡｃを溶出させるＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆで、シリカゲルを介してカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物を得た。
工程４：（ラセミ）－６－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、ＴＨＦおよびＭｅＯＨの３：２（ｖ／ｖ）溶液（０．０３Ｍ）中の（ラセミ）メチル－６－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１当量）を溶解した。その後、これに２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加し、結果として生じる溶液を２２°Ｃで１６時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ水溶液（３当量）を滴下することにより、反応混合物を慎重に中和した。結果として生じる懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。したがって、真空下で得られた濾液を濃縮することで、粘性油として粗製反応生成物を得て、これは静置させると凝固した。トルエンにおいて粗製生成物をすりつぶすことで、白色結晶性固形物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ６．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９１ － ５．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４７４ （Ｍ＋１）＋．
工程１における４－（トリフルオロメトキシ）臭化ベンジルを市販の臭化ベンジルと置き換え、および／または、メチル１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートを工程１における代替的に入手可能なインダゾールと置き換えて、実施例３２と似た手法で、以下の化合物を調製した。
実施例３５
（ラセミ）－６－（４－フルオロ－１－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸）の調製
実施例１７と似た手法であるが、（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を、３－フルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ ＣＡＳ＃ ７６８－３５－４）と置き換えて、表題化合物を製造した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５０１ （Ｍ＋１）＋．
実施例３６
（ラセミ）－６－（１－（４－（２－エトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
実施例１７と似た手法で、しかし、（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を、４－エトキシピリジン－４－ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ ＣＡＳ＃ １０７２９４６－５８－７）と置き換えて、表題化合物を製造した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５２８ （Ｍ＋１）＋．
実施例３７－４４
工程１における２－（ブロモメチル）ナフタレンと、適切に官能化された２－（ブロモメチル）ナフタレンと置き換えて、実施例２６と似た手法で以下の化合物を調製した。
実施例４５
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（３’－フルオロ－［１－１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、中間体Ｒ（１．０当量）、３－フルオロフェニルボロン酸（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ７６８－３５－４）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９５４６４－０５－４）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．１４Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルを、マイクロ波反応器において１３０°Ｃに２０分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分かけて勾配として、水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５０１ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例４５と似た手法で製造した。マイクロ波反応器において、１０－３０分の持続期間にわたって、１００－１３０°Ｃの範囲の温度で、中間体Ｒおよび対応する市販のボロン酸を使用して、反応を行った。
実施例５６
（Ｓａ）－６－（１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、中間体Ｔ（１．０当量）、２－クロロ－６－エトキシピリジン（１．５当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ４２１４４－７８－５）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９５４６４－０５－４）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．０６Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルをマイクロ波反応器において１２０°Ｃに１５分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分かけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５２８ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例５６と似た手法で製造した。マイクロ波反応器において、１０－３０分の持続期間にわたって、１００－１３０°Ｃの範囲の温度で、中間体Ｔおよび対応する市販の（ヘテロ）ハロゲン化アリールを使用して、反応を行った。
実施例６５
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、中間体Ｕ（１．０当量）、フェニルボロン酸（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ７６８－３５－４）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９８－８０－６）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．１４Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルをマイクロ波反応器において１１０°Ｃに１５分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分かけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５０１ （Ｍ＋１）＋．
実施例６６
（Ｓａ）－６－（４－フルオロ－１－（（３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、中間体Ｖ（１．０当量）、フェニルボロン酸（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ７６８－３５－４）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９８－８０－６）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．１４Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルをマイクロ波反応器において１１０°Ｃに１５分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分かけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５０１ （Ｍ＋１）＋．
実施例６７
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、中間体Ｗ（１．０当量）、ピリジン－４－ボロン酸（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ １６９２－１５－５）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９８－８０－６）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．１１Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルをマイクロ波反応器において１２０°Ｃに１５分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分にかけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５００ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例６７と似た手法で製造した。マイクロ波反応器において、１０－３０分の持続期間にわたって、１００－１３０°Ｃの範囲の温度で、中間体Ｗおよび対応する市販のボロン酸を使用して、反応を行った。
実施例７１
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－モルホリノベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
窒素下で磁気攪拌棒を備えたマイクロ波反応バイアルに、中間体Ｗ（１．０当量）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．０５当量、Ｓｔｒｅｍ、ＣＡＳ＃ １３７５３２５－６８－０）、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（２．５当量）、モルホリン（２．０当量）、およびジオキサン（無水、０．１Ｍ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素で１０分間パージした後、密封し、マイクロウェーブ反応器において１２０°Ｃに３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、生成物への変換が明らかになった。反応混合物を、シリカゲルプレカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨですすいだ。２０分かけて勾配として水中の０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。所望の画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５０８ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例７１と似た手法で製造した。マイクロ波反応器において、１０－３０分の持続期間にわたって、８０－１８０°Ｃの範囲の温度で、適切なハロゲン化アリール（実施例７２、７３、および７４の中間体Ｘ；実施例７５および７６の中間体Ｙ；実施例７７の中間体ＪＪ）ならびに対応する市販の二級アミンを使用して、反応を行った。
実施例７８
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、中間体Ｚ（１．０当量）、２－メトキシピリジン－４－ボロン酸（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ７６２２６２－０９－９）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９８－８０－６）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．０９Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルをマイクロ波反応器において１２０°Ｃに１５分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分にかけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５３１ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例７８と似た手法で製造した。中間体Ｚ（実施例７９および８０）または中間体Ｙ（実施例８１および８２）のいずれか、および対応する市販のボロン酸またはホウ素ピナコラートエステル（ｂｏｒｏｎ ｐｉｎａｃｏｌａｔｅ ｅｓｔｅｒ）を使用して、反応を行った。
実施例８３
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、中間体ＡＡ（１．０当量）、２－クロロ－６－エトキシピリジン（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ４２１４４－７８－５）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９５４６４－０５－４）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．１１Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルをマイクロ波反応器において１４０°Ｃに３０分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分かけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５４５ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例８３と似た手法で製造した。マイクロ波反応器において、１０－３０分の持続期間にわたって、１００－１５０°Ｃの範囲の温度で、中間体ＡＡおよび対応する市販の（ヘテロ）ハロゲン化アリールを使用して、反応を行った。
実施例８８
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えた密閉可能な反応バイアルに、中間体ＧＧ（１．０当量）、フェニルボロン酸（１．５当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ７６８－３５－４）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９８－８０－６）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．０５Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルを、ステンレス鋼の加熱ブロックにおいて、１００°Ｃに１５０分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分かけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、濃縮することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４９６ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例８８と似た手法で製造した。中間体ＧＧ（実施例８９および９１）または中間体ＨＨ（実施例９０）のいずれか、ならびに対応する市販のボロン酸を使用して、反応を行った。
実施例９２
（Ｓａ）－６－（４－メトキシ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えた密封可能な反応バイアルに、中間体ＩＩ（１．０当量）、２－ブロモ－６－メトキシピリジン（１．４当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ４０４７３－０７－２）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９５４６４－０５－４）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．０５Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルを、ステンレス鋼の加熱ブロックにおいて、１００°Ｃに１５０分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分かけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、濃縮することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５２７ （Ｍ＋１）＋．
実施例９３
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート）の調製
磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、ＤＭＦ（０．７１Ｍ）中の中間体Ｎ（１．０当量）および炭酸セシウム（３当量）を懸濁した。この懸濁液を０°Ｃに冷却し、その後、４－（ブロモメチル）－１，１’ビフェニル（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ２５６７－２９－５）を５分かけて少しずつ添加した。結果として生じる反応混合物を、１８時間にわたって２２°Ｃに温めた。その後、反応物を、氷水の添加により慎重にクエンチし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。したがって、真空内で得られた濾液を濃縮することで、黄金油として粗製反応生成物を得た。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の１０％－１００％のＥｔＯＡｃでの勾配溶出）で、シリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色油として表題化合物を得て、それを静置すると凝固した。
工程２：１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸）の調製
磁気攪拌棒を備えたガラス丸底フラスコに、ＴＨＦおよびＭｅＯＨの３：２（ｖ／ｖ）溶液（０．１１Ｍ）中のメチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１当量）を溶解した。その後、これに、２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加し、結果として生じる溶液を２２°Ｃで１６時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ水溶液（３当量）を滴下することにより、反応混合物を慎重に中和した。結果として生じる懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。したがって、真空内で得られた濾液を濃縮することで、白色固形物として粗製反応生成物を得た。その後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびヘキサンにおいて粗製生成物をすりつぶすことで、白色結晶性固形物として表題化合物を得た。
工程３：（Ｓａ）メチル６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、ＤＭＦ（０．２２Ｍ）中の１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（１当量）、中間体Ｆ（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を溶解した。その後、これにヒューニッヒ塩基（５当量）を添加し、結果として生じた黄色の溶液を２２°Ｃで３時間撹拌した。粗製反応混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで希釈し、水、１ＭのＨＣｌ水溶液、１ＭのＮａＯＨ水溶液、水およびブラインを用いて連続して洗浄した。その後、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。したがって、真空内で得られた濾液の濃縮により、黄色の半固形物として粗製反応生成物を得た。その後、メタノールにおいて粗製生成物をすりつぶすことで、白色結晶性固形物として表題化合物を得た。
工程４：（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、ＴＨＦおよびＭｅＯＨの３：２（ｖ／ｖ）溶液（０．１Ｍ）中の（Ｓａ）－メチル６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１当量）を溶解した。その後、これに２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加し、結果として生じる溶液を２２°Ｃで１６時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ水溶液（３当量）を滴下することにより、反応混合物を慎重に中和した。結果として生じる懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。したがって、真空内で得られた濾液を濃縮することで、白色固形物として粗製反応生成物を得た。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルにおいて粗製生成物をすりつぶすことで、白色結晶性固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５００ （Ｍ＋１）＋．
工程１における４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルを適切な市販の（ブロモメチル）アレーンと置き換え、および、工程１における中間体Ｎを中間体Ｍと置き換えて、実施例９３と似た手法で、以下の化合物を調製した。
実施例１００
（ラセミ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－メチルスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：メチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート）の調製
磁気攪拌棒を備えたサンプルバイアルに、Ｎ２下で、メチル４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（１．０当量、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＣＡＳ＃ ３１３３３７－３５－８）、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（１．５当量）、およびＤＭＦ（０．４Ｍ）を添加した。その溶液を氷浴で０°Ｃに冷却し、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニル（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ２５６７－２９－５）で処理し、混合物を一晩１８時間かけて２２°Ｃに温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｃｌ相分離用カートリッジに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。組み合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルプレカートリッジ上に直接載せて、乾燥させた。２５分かけて勾配として、ヘキサン中の０％～５０％のＥｔＯＡｃで溶出させる自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシンを使用する、シリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させることで、表題化合物を得た。
工程２：１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸）の調製
ＴＨＦ（０．４Ｍ）およびＭｅＯＨ（０．４Ｍ）の混合物中のメチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（１．０当量）の溶液を、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）で処理し、アルミニウムブロック上で５０°Ｃに１８時間加熱した。結果として生じる溶液を２２°Ｃに冷却し、１０％のクエン酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、Ｃｌ相分離用カートリッジに注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、組み合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。２５分かけて勾配として水中の５％－７０％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下で組み合わせ、濃縮し、乾燥させることで、白色固形物として表題化合物を得た。
工程３：（ラセミ）－メチル６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－メチルスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
磁気撹拌を備え反応バイアルに、Ｎ２下で、１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、およびジクロロメタン（０．３Ｍ）を添加した。その溶液を２２°Ｃに１０分間撹拌し、その後、中間体Ｉ（１．１当量）で処理し、次に、ヒューニッヒ塩基（３．０当量）で処理し、２２°Ｃに２時間撹拌した。この時間の後、ＬＣＭＳ分析により、出発原料の完全な転換が明らかになった。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｃｌ相分離用カートリッジに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。組み合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルプレカートリッジ上に直接載せて、乾燥させた。２５分かけて勾配として、ヘキサン中の０％～４０％のＥｔＯＡｃで溶出させる自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシンを使用して、シリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させることで、白色固形物として表題化合物を得た。
工程４：（ラセミ）－６－（１－［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－メチルスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えた反応バイアルに、Ｎ２下で、（ラセミ）－メチル６－（１－［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－メチルスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＨＦ（０．４Ｍ）、およびＭｅＯＨ（０．４Ｍ）を添加した。その溶液を、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）で処理し、２２°Ｃに１８時間撹拌した。反応混合物を１０％のクエン酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８プレカートリッジ上に載せ、真空下で乾燥させた。２０分かけて勾配として水中の５％～７０％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。所望の画分を真空下で組み合わせ、濃縮し、乾燥させることで、白色固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４９７ （Ｍ＋１）＋．
以下の化合物を、実施例１００と似た手法で、工程３における中間体Ｉを適切なアミンと置き換えて調製した。
実施例１０５
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）－２－ジュウテロスピロ（ジューテロスピロ）［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（第２の溶出エナンチオマー）の調製
ラセミ化合物（実施例１０１）を、キラルＳＦＣを使用して、両方のエナンチオマーに分解した。５分にわたって５ｍＬ／分の流量で５％～５５％のＭｅＯＨの勾配で溶出させる、５μｍのＣｈｉｒａｌＰａｃ ＯＪカラム（１０×２５０ｍｍ）を使用して、３５°Ｃのカラム温度を維持しながらそのエナンチオマーを分離した。第１の溶出ピークは３．３分の保持時間を有し、第２の溶出エナンチオマーは３．５分の保持時間を有していた。第２の溶出エナンチオマー（実施例１０５）を、より活性なエナンチオマーであると決定した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４８４ （Ｍ＋１）＋．
実施例１０６
（ラセミ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
工程１：（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－Ｎ－（６－（シアノメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２イル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）の調製
磁気撹拌を備えた反応バイアルに、Ｎ２下で、１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（１．０当量、実施例１００、工程２）、ＨＡＴＵ（１．３当量）、およびＤＭＦ（０．０５Ｍ）を添加した。その溶液を２２°Ｃに１０分間撹拌し、その後、中間体Ｋ（１．５当量）で処理し、次に、ヒューニッヒ塩基（４．０当量）で処理し、２２°Ｃに１６時間撹拌した。この時間の後、ＬＣＭＳ分析により、出発原料の完全な転換が明らかになった。反応混合物をＣ１８プレカートリッジ上に直接載せ、真空下で乾燥させた。２０分かけて勾配として水中の５％～７０％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。所望の画分を真空下で組み合わせ、濃縮し、乾燥させることで、白色固形物として表題化合物を得た。
工程２：（ラセミ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
磁気撹拌を備えた反応バイアルに、Ｎ２下で、（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－Ｎ－（６－（シアノメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２イル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１．０当量）、およびエタノール（０．０３Ｍ）を添加した。その後、この溶液に、水酸化ナトリウム（１７０当量）の６Ｍの水溶液を添加し、結果として生じる混合物を８０°Ｃに３日間加熱した。この時間の後のＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の形成が成功したことが明らかになった。その後、反応混合物を、６ＭのＨＣｌ水溶液を用いて中和し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し、Ｃ１８プレカートリッジ上に直接載せ、真空下で乾燥させた。２０分かけて勾配として水中の５％～７０％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。所望の画分を真空下で組み合わせ、濃縮し、乾燥させることで、白色固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４９７ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例１０６と似た手法で製造した。工程１における中間体Ｋおよび適切なインドール、または下に示されるように変化させたインダゾール中間体を使用して反応を行った。
実施例１１１
（Ｓａ）－４－フルオロ－Ｎ－（６－（（メチルスルホニル）カルバミル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの調製
磁気撹拌を備えた反応バイアルに、Ｎ２下で、実施例８（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、メタンスルホンアミド（１．２当量）、およびＤＭＦ（０．１１Ｍ）を添加した。その溶液を２２°Ｃに２分間撹拌し、その後、ヒューニッヒ塩基（４．５当量）で処理した。結果として生じる溶液を２２°Ｃで１６時間撹拌した。その後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、水でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。したがって、勾配として、ヘキサン中の５％～１００％のＥｔＯＡｃで溶出させる自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆマシンで、シリカゲルを介した順相カラムクロマトグラフィーによって、得られた粗製生成物を最初に精製した。さらに、勾配として水中２０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、Ｃ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５６８ （Ｍ＋１）＋．
実施例１１２
（Ｓａ）－６－（１－（ラセミ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、中間体ＢＢ（１．０当量）、フェニルボロン酸（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ７６８－３５－４）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９８－８０－６）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．１Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルをマイクロ波反応器において１００°Ｃに２０分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分かけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４８０ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例１１２と似た手法で製造した。中間体ＢＢ（実施例１１３、１１４、および１１５）あるいは中間体ＣＣ（実施例１２１、１２２、１２３、および１２４）、あるいは中間体ＤＤ（実施例１１６、１１７、１１８、１１９、および１２０）のいずれか、および対応する市販のボロン酸を使用して反応を行った。
実施例１２５
（Ｓａ）－６－（１－（Ｒ）または（Ｓ）－１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（第１の溶出ジアステレオマー）の調製
ジアステレオマー化合物（実施例１１２）を、キラルＳＦＣを使用して両方のジアステレオマーに分解した。５μｍのＣｈｉｒａｌＰａｃ ＩＡカラム（１０×２５０ｍｍ）を使用して、３５°Ｃのカラム温度を維持しながら、これらのエナンチオマーを分離し、１０分かけて１０ｍＬ／分の流量で５５％のイソプロパノール上で溶出した。第１の溶出ピークの保持時間は２．８分であり、第２の溶出ピークの保持時間は６．２分である。第１の溶出ジアステレオマー（実施例１２５）を、より活性なジアステレオマーであると決定した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４８０ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例１２５と似た手法で、キラルＳＦＣを使用して分解した。これらの場合において、より活性なジアステレオマーは第１の溶出ピークであった。
実施例１３３
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）－エチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、中間体ＥＥ（１．０当量）、２－クロロ－６－エトキシピリジン（１．５当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃ ４２１４４－７８－５）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．の当量、Ｓｔｒｅｍ ＣＡＳ＃ ９５４６４－０５－４）を添加した。テフロン（登録商標）キャップでそのバイアルを密封した。そのバイアルを、排気し、Ｎ２雰囲気下で再充填することを３回した。その後、そのバイアルを真空下に置いた後に、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびジオキサン（０．１０Ｍ）の２Ｍの水溶液を添加した。そのバイアルをマイクロ波反応器において１４０°Ｃに３０分間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、その後、２０分かけて勾配として水中の１０％～１００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸で溶出する、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｆマシンでＣ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５２５ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、実施例１３３と似た手法で製造した。中間体ＥＥの代わりに中間体ＦＦを使用して反応を行った。
実施例１３５
（Ｓａ）－６－（５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：メチル５－クロロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、ＤＭＦ（０．６３Ｍ）中の中間体Ｎ（１．０当量）および炭酸セシウム（３当量）を懸濁した。この懸濁液を５分かけて０°Ｃに冷却し、その後、１－（ブロモメチル）－４－ヨードベンゼン（１．２当量）を少しずつ添加した。結果として生じる反応混合物を、１８時間にわたって２２°Ｃに温めた。その後、反応物を、氷水の添加により慎重にクエンチし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理し、セライトパッドに通して濾過した。したがって、真空内で得られた濾液を濃縮することで、赤色油として粗製反応生成物を得た。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の１０％－７０％のＥｔＯＡｃでの勾配溶出）で、シリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色として表題化合物を得て、それを静置すると凝固した。
工程２：メチル５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
磁気攪拌棒およびテフロン（登録商標）スクリューキャップを備えた、壁の厚い反応フラスコに、メチル５－クロロ－１－（４－ヨードベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１当量）、（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（１．２当量）、およびｓＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２触媒（０．１当量、Ｓｔｒｅｍ、ＣＡＳ＃１３７５３２５－６４－６）を添加した。その後、その容器を排気してＮ２で充填した。２ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（４当量）およびジオキサン（０．１４Ｍ）を添加した。その容器をしっかりと密封し、５０°Ｃに１２時間加熱した。結果として生じる反応混合物を２２°Ｃに冷却し、水中に注ぎ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した（３×）。組み合わせた有機抽出物をブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の１０％－７０％のＥｔＯＡｃでの勾配溶出）で、シリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油として表題化合物を得た。
工程３：５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えたガラス丸底フラスコに、ＴＨＦおよびＭｅＯＨの３：２（ｖ／ｖ）溶液（０．１５Ｍ）中のメチル５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１当量）を溶解した。その後、これに、２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加し、結果として生じる溶液を２２°Ｃで１６時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ水溶液（３当量）を滴下することにより、反応混合物を慎重に中和した。結果として生じる懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。したがって、真空内で得られた濾液の濃縮により、淡黄色の半固形物として粗製反応生成物を得た。その後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびヘキサンにおいて粗製生成物をすりつぶすことで、オフホワイト固形物として表題化合物を得た。
工程４：（Ｓａ）６－（５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート－メチルの調製
磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、ＤＭＦ（０．２２Ｍ）中の５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（１当量）、中間体Ｆ（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を溶解した。その後、これにヒューニッヒ塩基（５当量）を添加し、結果として生じた黄色の溶液を２２°Ｃで３時間撹拌した。粗製反応混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで希釈し、水、１ＭのＨＣｌ水溶液、１ＭのＮａＯＨ水溶液、水およびブラインを用いて連続して洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒｆ（ヘキサン中の１０％－７０％のＥｔＯＡｃでの勾配溶出）で、シリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油として表題化合物を得て、それを静置すると凝固した。
工程５：（Ｓａ）－６－（５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、ＴＨＦおよびＭｅＯＨの３：２（ｖ／ｖ）溶液（０．１Ｍ）中の（Ｓａ）－メチル６－（５－クロロ－１－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１当量）を溶解した。その後、これに２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加し、結果として生じる溶液を２２°Ｃで１６時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ水溶液（３当量）を滴下することにより、反応混合物を慎重に中和した。結果として生じる懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。したがって、真空内で得られた濾液を濃縮することで、ベージュ固形物として粗製反応生成物を得た。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルにおいて粗製生成物をすりつぶすことで、オフホワイト固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５３１ （Ｍ＋１）＋．
実施例１３５と似た手法で、工程２における（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸を市販のボロン酸と置き換えて、以下の化合物を調製した。
実施例１３７
（Ｓａ）－２－（６－（４－フルオロ－１－（４－（２－メトキシキノリン－６－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
マイクロ波反応器において、１０－３０分の持続期間にわたって、１００－１３０°Ｃの範囲の温度で、中間体Ｒの代わりに中間体ＫＫ、および対応する市販のボロン酸を使用して、表題化合物を実施例４５と似た手法で製造した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５７８ （Ｍ＋１）＋．
以下の表中の化合物を、中間体ＫＫの代わりに中間体ＬＬ、および対応する市販のボロン酸を使用して、似た手法で製造した。
実施例１４１
（Ｓａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
以下の表中の化合物を、実施例７８と似た手法で製造した。中間体ＭＭおよび対応する市販のボロン酸またはホウ素ピナコラートエステルを使用して、反応を行った。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５１４ （Ｍ＋１）＋
中間体ＭＭの代わりに、中間体ＮＮ、中間体ＯＯ、または中間体ＰＰを使用して、似た手法で、下記の表中の化合物を調製した。
実施例１４９
（Ｒａ）－２－（６－（４－クロロ－１－（４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
実施例８３と似た手法で、マイクロ波反応器において、１０－３０分の持続期間にわたって、１００－１５０°Ｃの範囲の温度で、中間体ＡＡの代わりに中間体ＱＱ、および対応する市販の（ヘテロ）ハロゲン化アリールを使用して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５４５ （Ｍ＋１）＋
下記の表中の化合物を、中間体ＱＱの代わりに中間体ＲＲを使用して、似た手法で調製した。
実施例１５１
（Ｒａ）－２－（６－（５－クロロ－１－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
中間体ＭＭの代わりに中間体ＳＳ、および対応する市販のボロン酸またはホウ素ピナコラートエステルを使用して、実施例１４１と似た手法で、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ５３２ （Ｍ＋１）＋．
中間体ＳＳの代わりに、中間体ＴＴ、中間体ＵＵ、中間体ＶＶ、または中間体ＸＸを使用して、似た手法で下記の表中の化合物を製造した。
実施例１５８
（Ｓａ）－６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸の代わりに中間体ＹＹを使用して、および適切なアミンを使用し、工程３から開始して、実施例９３に記載されるように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５４４ （Ｍ＋１）＋
中間体ＹＹの代わりに、中間体ＺＺ、中間体ａａａ、または中間体ｂｂｂを使用し、適切なアミンを使用して、似た手法で下記の表中の化合物を調製した。
実施例１７０
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
表題化合物を実施例９３と似た手法で調製したが、工程１における中間体Ｎの代わりに中間体ｅｅｅを使用し、および工程３における中間体Ｆの代わりに中間体（Ｒａ）－Ｌを使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５３２ （Ｍ＋１）＋
実施例１７１
（Ｒａ）－２－（６－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製
表題化合物は、実施例１７０の合成中のメトキシ基の取り込みと塩素の置換から、実施例１７０の工程２における加水分解中に得られる副精製物である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５４４ （Ｍ＋１）＋．
実施例１７２
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（４－シクロブチル－３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１の生成物であるメチル１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートを、中間体ｆｆｆに置き換えて、実施例９３と似た手法で、以下の化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４９６ （Ｍ＋１）＋．
実施例１７３
（Ｓａ）－６－（１－（（ラセミ）１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
以下の表中の化合物を、中間体ＢＢの代わりに中間体ｇｇｇを使用し、対応する市販のボロン酸を使用して、実施例１１２と似た手法で製造した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５１４ （Ｍ＋１）＋．
実施例１７４
（Ｓａ）－６－（１－（（Ｒ）または（Ｓ））－ １－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸－の調製
実施例１７３のラセミ化合物を、実施例１２５と似た手法でキラルＳＦＣを使用して分解することで、第２の溶出ピークとして表題化合物を得て、それを、より活性なジアステレオマーであると決定した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５１４ （Ｍ＋１）＋
実施例１７５
（Ｓａ）－６－（４－クロロ－１－（（２－メトキシキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：（２－クロロキノリン－６－イル）メタノールの調製
氷浴で冷却したＴＨＦ（２００ｍＭ）中のメチル２－クロロキノリン－６－カルボキシレートの溶液に、水素化ホウ素リチウム、９５％（２Ｍ、２当量）を添加し、その後、２５°Ｃに１８時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。組み合わせた抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、表題化合物を得た。
工程２：（２－メトキシキノリン－６－イル）メタノールの調製
マイクロ波バイアルにおけるＭｅＯＨ（２００ｍＭ）中の（２－クロロ－６－キノリル）メタノールの溶液に、ナトリウムｔ－ペントキシド（１当量）を添加し、この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器において３０分間１２０°Ｃに照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭを使用するプレカートリッジに残渣を適用した。０－４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって、この物質を精製した。４０％のＥｔＯＡｃで溶出する主要なピークからの画分を組み合わせ、真空下で濃縮することで、白色固形物として表題化合物を得た。
工程３：（２－メトキシキノリン－６－イル）メチルメタンスルホン酸の調製
氷浴上で撹拌したＤＣＭ（３００ｍＭ）中の（２－メトキシ－６－キノリル）メタノールの冷たい溶液に、塩化メシル（１．１当量）およびＴＥＡ（１．１４当量）を添加し、冷却浴上で１時間撹拌した。この時間の後、混合物を０．１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで分配した（２ｘ）。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、黄褐色の固形物として表題化合物を得た。
工程４：メチル４－クロロ－１－（（２－メトキシキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製
氷浴上で冷却したＤＭＦ（２７５ｍＭ）中の（２－メトキシ－６－キノリル）メチルメタンスルホン酸およびメチル４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１当量）を添加し、氷浴上で３０分間撹拌し、その後、２３°Ｃで１８時間撹拌した。この混合物を水（３体積）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。組み合わせた抽出物を真空下で濃縮し、結果として生じる残渣を、ＤＣＭを使用するプレカートリッジに適用した。この材料を、５－４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。２５％のＥｔＯＡｃで溶出する主要なピークからの画分を、組み合わせ、真空下で濃縮することで、白色固形物として表題化合物を得た。
工程５：４－クロロ－１－（（２－メトキシキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸の調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（１００ｍＭ）中のメチル４－クロロ－１－［（２－メトキシ－６－キノリル）メチル］インダゾール－７－カルボキシレートの懸濁液に、水酸化リチウム（１Ｍ、２当量）を添加し、５０°Ｃに１８時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、有機溶媒を除去した。この懸濁液を、ＨＣｌ（１Ｍ、２．９当量）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、白色固形物として表題化合物を得た。
工程６：メチル６－（４－クロロ－１－（（２－メトキシキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２３０ｍＭ）中の４－クロロ－１－［（２－メトキシ－６－キノリル）メチル］インダゾール－７－カルボン酸の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を添加し、窒素下で１５分間撹拌した。この時間の後、この溶液を、メチル２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（１．１当量、ＨＣｌ）およびヒューニッヒ塩基（２０２．２０ｍｇ、３当量）で処理し、２３°Ｃに１時間撹拌した。その混合物は白色固形物を析出した。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ＤＣＭを使用するプレカートリッジにこの残渣を適用し、その後、０－６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に、１００％のＥｔＯＡｃで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。５４％のＥｔＯＡｃで溶出する主要なピークからの画分とトレイル（ｔｒａｉｌｓ）を組み合わせ、真空下で濃縮することで、白色固形物として表題化合物を得た。
工程７：６－（４－クロロ－１－（（２－メトキシキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（５０ｍＭ）中のメチル２－［［４－クロロ－１－［（２－メトキシ－６－キノリル）メチル］インダゾール－７－カルボニル］アミノ］スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレートの溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ、２当量）を添加し、その後、５０°Ｃに１８時間加熱した。この混合物を、真空下で濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し、その後、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、白色固形物泡状物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５０５ （Ｍ＋１）＋．
実施例１７６
（Ｓａ）－６－（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキセタン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
工程１：メチル１－（３－（４－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレートの調製。
氷浴上で冷却したＴＨＦ（２００ｍＭ）中のメチル４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート、３－（４－ブロモフェニル）オキセタン－３－オール（ＡｓｔａＴｅｃｈ、ｃａｔ＃ ３２９１０、２当量）、およびトリフェニルホスフィン（２．２５当量）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．１当量）を添加し、１０分間冷却撹拌し、その後、冷却浴を取り除き、２３°Ｃで１時間撹拌した。０－３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって、この粗製生成物を精製した。１３％のＥｔＯＡｃで溶出した主要なピークからの画分を組み合わせ、真空下で濃縮することで、表題化合物を得た。
工程２：１－（３－（４－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸の調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（７０ｍＭ）中のメチル１－［３－（４－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル］－４－クロロ－インダゾール－７－カルボキシレートの溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ、３当量）を添加し、２３°Ｃで４時間撹拌し、その後、１６時間４０°Ｃに加熱した。この混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる固形物を、ＨＣｌ（１Ｍ、３００μＬ）で酸性化し、その後、水およびＥｔＯＡｃに分配した（２ｘ）。組み合わせた抽出物を真空下で濃縮することで、金色残渣として表題化合物を得た。
工程３：メチル６－（１－（３－（４－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１３０ｍＭ）中の１－［３－（４－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル］－４－クロロ－インダゾール－７－カルボン酸、メチル２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（１．４当量）、およびＨＡＴＵ（１．４当量）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（３当量）を添加し、２３°Ｃで２時間撹拌した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した（２ｘ）。組み合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。０－５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘｎａｅｓ）の勾配で溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって、この残渣を精製した。４２％のＥｔＯＡｃで溶出した主画分からの画分を組み合わせ、真空下で濃縮することで、表題化合物を得た。
工程４：メチル６－（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキセタン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
ジオキサン（７０ｍＭ）中のメチル２－［［１－［３－（４－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル］－４－クロロ－インダゾール－７－カルボニル］アミノ］スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート、フェニルボロン酸（１当量）、およびｄｐｐｆ ＰｄＣｌ２ ＤＣＭ（０．１当量）の脱気した溶液に、リン酸カリウム（２Ｍ、３当量）を添加し、および、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器上で１５分間１００°Ｃに照射した。この混合物をシリカプレカートリッジに適用し、その後、０．１％のＨＣＯ２Ｈを含有する１０－８０％のＡＣＮ／水の勾配で溶出する、Ｃ１８ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。８０％のＡＣＮで溶出した主要なピークからの画分を真空下で組み合わせ、濃縮することで、表題化合物を得た。
工程５：６－（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキセタン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸の調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（７０ｍＭ）中のメチル２－［［４－クロロ－１－［３－（４－フェニルフェニル）オキセタン－３－イル］インダゾール－７－カルボニル］アミノ］スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレートの溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ、４当量）を添加し、１時間５０°Ｃに加熱した。この混合物を真空下で濃縮して有機溶媒を除去し、ＨＣｌ（１Ｍ、４当量）で酸性化し、その後、真空下で再び濃縮することで、固形物を得た。この固形物をＤＭＳＯに溶解し、０．１％のＨＣＯ２Ｈを含有する１０－１００％のＡＣＮ／水の勾配で溶離する、Ｃ１８ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。９０％のＡＣＮで溶出した主要なピークからの画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５４２ （Ｍ＋１）＋．
上述の実施形態は、単に例示的であることが意図されており、当業者は、特定の化合物、材料、および手順の多数の同等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができる。そのような同等物はすべて、請求される主題の範囲内であるとみなされ、添付された請求項に含まれる。
本開示の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されてきたが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。多数の変形、変更、および置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって想到されるものである。本明細書に記載される本開示の実施形態の様々な代替が、本開示を実施する際に利用可能であることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を定義するものであり、これら特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造は、それにより包含されることが意図されている。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体であって、
    式中、
    Ｘ１はＮまたはＣＨであり、
    Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり、
    Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり、
    Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり、
    ここで、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうち２つ以下はＮであり、
    Ｌ１は－（ＣＲｂ ２）ｔ－であり、
    環Ａはアリールであり、
    各Ｒ１は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１、２、または３つのＲｙで随意に置換され、
    各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、ここで前記アルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、
    各Ｒｘは独立して、ハロゲン、メチル、Ｃ１ハロアルキル、または－ＣＮであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、
    Ｒ６は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
    Ｒ７は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり、
    各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、または
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１０は独立して水素またはアルキルであり、
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、
    Ｙ１とＹ２は各々独立して、単結合または－（ＣＲａ ２）ｎ－であり、但しＹ１とＹ２が共に単結合ではないことを前提とし、
    Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＲａ ２－であり、
    Ｌ２は－（ＣＲｃ ２）ｍ－であり、
    Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄ、－１Ｈ－テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－１，２，４－オキザジアゾール－５（４Ｈ）－オン、－テトラゾール－５（４Ｈ）－オン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｄであり、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＣＨ（Ｒ１３）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および、以下の式を有する（５－アルキル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基から選択され、
    ここでＲｅはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１３は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
    各Ｒｂは独立して、水素、アルキル、もしくはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｃは独立して、水素またはハロゲンであり、
    Ｒｄはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｍは０、１、または２であり、
    各ｎは独立して、１、２、または３であり、
    ｐは１であり、
    ｑは０、１、または２であり、および
    ｔは１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  2. Ｌ１は－（ＣＲｂ ２）ｔ－であり、
    環Ａは、随意に重水素化されたアリールであり、
    各Ｒ１は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され、
    Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、
    Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、随意に重水素化されたアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり、
    各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、または
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを
    形成し、
    各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、アルキル、または重水素化アルキルであり、
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、
    Ｙ１とＹ２は各々独立して、単結合または－（ＣＲａ ２）ｎ－であり、但しＹ１とＹ２が共に単結合ではないことを前提とし、
    Ｚ１とＺ２はそれぞれ－ＣＲａ ２－であり、
    Ｌ２は－（ＣＲｃ ２）ｍ－であり、
    各Ｒａは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
    各Ｒｂは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、もしくはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって随意に重水素化されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｃは独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり、
    ｍは０、１、または２であり、
    各ｎは独立して、１、２、または３であり、
    ｐは１であり、
    ｑは０、１、または２であり、および
    ｔは１、２、または３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能
    な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立
    体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  3. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、各Ｒｂは独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、もしくはハロアルキルであり、または、２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって随意に重水素化されたシクロアルキルを形成し、および
    Ｒ８は独立して、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  4. 各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、
    各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、または
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１０は独立して水素またはアルキルであり、
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、および
    各Ｒｂは独立して、水素または重水素である、請求項１、２、または３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  5. 式（ＩＩ）を有する化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物を有する、請求項１から４のいずれか１つに記載の化合物。
  6. 式（ＩＩｃ）の化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物を有し、ここでＬ１が－ＣＲｂ ２－であり、各Ｒｂが独立して、水素、重水素、随意に重水素化されたアルキル、またはハロアルキルである、請求項１から４のいずれか１つに記載の化合物。
  7. Ｘ３はＣＲ３であり、
    Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり、
    Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり、
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、および
    各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキ
    ル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、または
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し、および
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される、請求項１、５、または６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  8. Ｘ３はＣＲ３であり、
    Ｘ４はＣＲ４であり、
    Ｘ５はＣＲ５であり、
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、および
    各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、または
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し、および
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される、請求項１、５、６、または７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  9. Ｘ１がＣＨである、請求項１、５、６、７、または８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  10. Ｘ１がＮである、請求項１、５、６、７、または８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  11. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つは、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りは、存在する場合に水素であり、および
    Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、または
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し、および
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される、請求項１、５、６、７、８、９、または１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  12. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つはハロゲンであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りは各々独立して、存在する場合に水素、アルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＣＮ、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、および
    各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、または
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し、および
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される、請求項１、５、６、７、８、９、または１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  13. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つがハロゲンであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち残りがそれぞれ存在する場合に水素である、請求項１から１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  14. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つがハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４のうち残りが、存在する場合に水素であり、Ｒ５が水素である、請求項１から１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  15. 各Ｒ１は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々独立して、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され；
    各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、
    各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、または
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、アルキル、または重水素化アルキルであり、および
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される、
    請求項１から１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  16. 各Ｒ１は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々独立して、随意に重水素化され、かつ１、２、または３つのＲｙで随意に置換され、
    各Ｒｙは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＳＲ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、ここでアルキルは－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９で随意に置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、
    各Ｒ８と各Ｒ９は独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換され、または
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、アルキル、または重水素化アルキルであり、および
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択された１、２、または３つの基で随意に置換される、請求項１から１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  17. ｐが１であり、Ｒ１がアリールである、請求項１から１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  18. ｐが１であり、環Ａがフェニルであり、Ｒ１がフェニルである、請求項１から１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  19. Ｒ７が水素または重水素である、請求項１から１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  20. ｑが０または１である、請求項１から１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  21. ｔが１である、請求項１から２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  22. 前記化合物が、






    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくは同位体変異体。
  23. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  24. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  25. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  26. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  27. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  28. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  29. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  30. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  31. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  32. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  33. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  34. 前記化合物が、
    である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  35. 請求項１から３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
  36. 患者の癌を処置するための薬剤の製造における、請求項１から３４のいずれか１つに記載の化合物、または請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
  37. 前記癌が、膠芽腫、骨癌、頭頚部癌、黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌から選択される、請求項３６に記載の使用。
  38. 前記癌が、大腸癌、膀胱癌、肝細胞癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌から選択される、請求項３６または３７に記載の使用。
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