EA044270B1

EA044270B1 - Бициклические карбоксамиды и способы их применения

Info

Publication number: EA044270B1
Application number: EA202092273
Authority: EA
Inventors: Ялда Браво; Остин Чих-Ю Чэнь; Цзиньюэ Дин; Роберт Гомез; Хизер Лэм; Джо Фред Нагамизо; Рената Марселла ОБАЛЛА; Дэвид Эндрю Пауэлл; Тао ШЭН
Original assignee: Темпест Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2018-04-17
Filing date: 2019-04-17
Publication date: 2023-08-09

Description

Родственные заявки

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками

США №№ 62/659068, поданной 17 апреля 2018 г., и 62/746843, поданной 17 октября 2018 г.; раскрытия вышеупомянутых заявок включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

Область техники, к которой относится изобретение

Предусмотрены соединения, композиции и способы для модулирования активности рецепторов ЕР₂и ЕР₄, а также для лечения, предупреждения и облегчения одного или более симптомов заболеваний или нарушений, опосредованных активностью рецепторов ЕР2 и ЕР₄. В соответствии с определенными вариантами осуществления соединения представляют собой антагонисты обоих рецепторов ЕР2 и ЕР4.

Предшествующий уровень техники изобретения

Простагландин Е2 (PGE2) представляет собой эндогенный биоактивный липид, который посредством активации трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), ЕР1, ЕР2, ЕР₃ и/или ЕР4, может вызывать широкий спектр контекстно-зависимых биологических ответов (Legler, D.F. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2010, 42, p. 198-201). В частности, хотя PGE2 незамедлительно способствует провоспалительному иммунному ответу, стойкая и продолжительная активация рецепторов ЕР в микроокружении опухоли с помощью PGE₂ (который продуцируется в значительно больших количествах опухолевыми клетками (Ochs et al., J. Neurochem. 2016, 136, p. 1142-1154; Zelenay, S. et al., Cell 2015, 162, p. 12571270)), вместо этого будет способствовать накоплению и усилению активности многочисленных иммуносупрессорных клеток. Они включают в себя макрофаги, ассоциированные с опухолью 2-го типа (ТАМ) (Nakanishi Y. et al., Carcinogenesis. 2011, 32, p. 1333-1339), T_reg клетки (Mahic, M. et al., J. Immunol. 2011, 177, p. 246-254) и супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) (Мао, et al., Clin. Cancer Res. 2014, 20, p. 40964106; Whiteside, T.L., Expert Opin. Bio. Th. 2010, 10, p. 1019-1035). Кроме того, сообщалось, что PGE2 индуцирует иммунную толерантность за счет ингибирования накопления антигенпрезентирующих дендритных клеток (DC) в опухолях, а также подавления активации DC, инфильтрирующих опухоль (Wang et al., Trends in Molecular Medicine 2016, 22, p. 1-3). Вся эта реполяризация иммунных клеток, опосредованная PGE₂, будет способствовать ускользанию опухолевых клеток от иммунного надзора (Adams et al., Nat Rev Drug Discov. 2015, 14, p. 603-622). Действительно, одним из основных отличительных признаков иммуносупрессорного микроокружения опухоли является присутствие большого количества MDSC и ТАМ, которые, в свою очередь, в значительной степени связаны с неблагоприятной общей выживаемостью у пациентов с раком желудка, раком яичников, раком молочной железы, раком мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциномой (НСС), раком головы и шеи и другими различными видами рака (Qian et al., Cell 2010, 141, p. 39-51; Gabitass et al., Cancer Immunol. Immunother. 2011, 60, p. 1419-1430). В то время как относительный вклад каждого из подтипов рецепторов ЕР в опосредование множества иммуносупрессорных эффектов PGE2 остается областью активных исследований (Kalinski, P. J Immunol. 2012, 188, р. 21-28), существует общее мнение, что рецептор ЕР₄; который в значительной степени экспрессируется в миелоидных клетках, опухолевых клетках и Т-лимфоцитах, играет важную роль в усилении различных путей выживания опухоли и в подавлении как врожденных, так и адаптивных противоопухолевых иммунных ответов (Albu, D. I. et al., Oncoimmunology 2017, 6, е1338239, и ссылки в ней). Недавно было обнаружено, что одним из таких путей выживания опухоли является ЕР₄опосредованное повышение активности индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и триптофан-2,3дезоксигеназы (TDO); посредством его стимуляции секретируемым опухолью PGE₂ в микроокружении опухоли (Ochs et al., J. Neurochem. 2016, 136, p. 11421154; Chen, J.-Y. et al., Breast Cancer Research, 2014, 16, p. 410-424). Поскольку триптофан; субстрат ферментов IDO и TDO, необходим для пролиферации и активации цитотоксических T_eff- клеток, и кинуренин; продукт ферментов IDO и TDO, необходим для пролиферации и активации иммуносупрессорных T_reg клеток (Dounay, А. В. et al., J. Med. Chem. 2015, 58, p. 8762-8782), ингибирование активности IDO и/или TDO представляет собой перспективное средство для лечения различных видов рака (Jochems, С. et al., Oncotarget 2016, 7, p. 37762-37772). Фактически, при применении эпакадостата, мощного и селективного ингибитора IDO от Incyte, при использовании в комбинации с пембролизумабом, сообщалось о значительном увеличении общей скорости ответа у пациентов с меланомой на поздней стадии IIIB или IV. Действительно, в свете этого и других наблюдений и исследований селективные антагонисты ЕР₄ оцениваются для лечения рака на поздних стадиях; как в качестве единственного средства, так и в сочетании с другими противоопухолевыми видами терапии.

Было установлено, что стимуляция PGE2 EP2 играет важную роль в регуляции материнско-плодной толерантности (Matsumoto et al., Biology of Reproduction 2001, 64, p. 1557-1565; Hizaki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, p. 10501-10506), a ЕР₂селективные антагонисты в настоящее время находятся в разработке для применения в качестве контрацепции по требованию (Lindenthal, В. et al., US 9655887). Совсем недавно в исследованиях также начали изучать, как опухолевые клетки могут пользоваться тем же самым механизмом PGE2-EP2 в качестве способа создания иммунотолерантной среды, в которой опухолевые клетки могут размножаться и процветать (Jiang, J and Dingledine, R. Trends in Pharm Sci. 2013, 34, p. 413-423, и ссылка в ней). Например, было показано, что индукция активности IDO во время созревания дендритных клеток осуществляется главным образом посредством ЕР₂ (Braun, D. el al., Blood 2005,

- 1 044270

106, p. 2375-2381) и что активация ЕР₂ подавляет продуцирование TNF-α иммунными клетками, такими как нейтрофилы и макрофаги (Yamane, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 278. p. 224228), а также синтез IFNy естественными Т-клетками-киллерами (Oxford, A. W. et al., US 7803841). Действительно, было продемонстрировано, что генетическое устранение рецептора ЕР₂ ослабляет опухолевый рост и продлевает выживаемость в сингенных опухолевых моделях у мышей (Yang, L. et al., J. Clin. Invest. 2003, 111, p. 727-735; Sonoshita, M. et al., Nat. Med. 2001, 7, p. 1048-1051; Sung Y.-M. et al., Cancer Res. 2005, 65, p. 9304-9311; Sung Y.-M. et al., Oncogene 2006, 25, p. 5507-5516; Narumiya, S. et al., Cancer Res. 2015, 75, p. 2822-2832).

В то время как ЕР₂, так и ЕР₄ передают сигнал посредством стимулирующих G-белков, с которыми они связаны, оба, рецептора EP1 и ЕР₃, с другой стороны, связаны с ингибирующими G-белками (Hata, А. N. Breyer, R.M. Pharmacol. Ther. 2004, 103, p. 147166). Действительно, сообщалось, что EP1 функционирует в качестве супрессора метастазов, и что потеря ядерной экспрессии EP1 у пациентов с раком молочной железы ассоциированы с более неблагоприятным общим прогнозом (Ma, et al., Mol. Cancer Res. 2010, 8, p. 1310-1318). Кроме того, обнаружено, что экспрессия ЕР₃ снижена при раке толстой кишки и молочной железы у мышей и человека по сравнению с нормальной здоровой тканью (Shoji, Y. et. al, Gut 2004, 53, p. 1151-1158; Chang, S.H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, p. 591-596), и что повышение экспрессии ЕР₃ в тех же самых опухолевых клетках фактически снижало их канцерогенный потенциал in vivo (MarciasPerez, I. M. et al., J. Bio. Chem. 2008, 283, p. 12538-12545). Следовательно, это служит аргументом в пользу того, что селективная и одновременная блокада передачи сигналов с участием ЕР₂ и ЕР₄низкомолекулярным антагонистом будет составлять наиболее эффективную терапевтическую стратегию для лечения рака по сравнению с неселективной блокадой продуцирования PGE₂ посредством ингибиторов СОХ-2; особенно с учетом вредных побочных эффектов последнего на сердечно-сосудистую и цереброваскулярную системы (Abraham, N. S. et al., Alimet. Pharmacol. Ther. 2007, 25, p. 913-924).

Селективные и двойные антагонисты ЕР₂ и/или ЕР4 могут быть пригодны в лечении других заболеваний и нарушений. Было показано, что антагонисты ЕР₄ являются эффективными в облегчении воспаления и боли в суставах в моделях ревматоидного артрита и остеоартритау грызунов (Clark P. et al., J Pharmacol Exp Ther. 2008, 325, p. 425-434). Было показано, что антагонисты ЕР₄ являются эффективными в моделях аутоиммунного заболевания у грызунов (Chandrasekhar S. et al., Pharmacol Res Persped. 2017, 5(3), p. e00316).

Поскольку PGE2 представляет собой основной простагландин, который, как было показано, опосредует провоспалительные функции через рецепторы ЕР₂, антагонисты ЕР₂ могут оказаться пригодными в качестве терапевтического средства для определенных хронических воспалительных заболеваний, особенно воспалительных нейродегенеративных заболеваний, таких как эпилепсия, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), латеральный амиотрофический склероз (ALS) и черепномозговая травма (TBI) (Jiang J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012, 109, p. 3149-3154; Jiang J. et al., Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 2013, 110, p. 3591-3596). Антагонист ЕР4 ONOAE3-208 снижал амилоид-β и улучшал поведенческие характеристики в мышиной модели болезни Альцгеймера (Hoshino Т. et al., J Neurochem. 2012, 120, p. 795-805). EP2 и ЕР4 в значительной степени экспрессируются при эндометриозе, и имеются данные, свидетельствующие о том, что ингибирование ЕР2/ЕР4 может выступать в качестве нестероидной терапии при эндометриозе (Arosh J.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2015, 112, p. 9716-9721).

Путь с участием ЕР4 также имеет значение в сосудистых заболеваниях. Было обнаружено, что антагонист ЕР₄ ONO-AE3-208 снижает сосудистое воспаление и снижает частоту и тяжесть аневризмы брюшной аорты в модели ангиотензина II у мышей (Cao R. et al., Am J Pathol 2012 181, p. 313-321). Сверхэкспрессия ЕР₄ была ассоциирована с усилением воспалительной реакции в атеросклеротических бляшках, а антагонизм ЕР₄ был предложен в качестве терапии атеросклероза и предупреждения острых ишемических синдромов (Cipollone F. et al., Ateriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2005, 25, p. 1925-1931).

Остается потребность в создании новых классов соединений, которые пригодны в лечении заболеваний, опосредованных рецепторами ЕР2 и ЕР4. Такие классы соединений потенциально могут быть пригодны в лечении воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, сердечно-сосудистого заболевания и рака.

Сущность изобретения

В данном документе предусмотрены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с определенными вариантами осуществления соединения представляют собой модуляторы обоих рецепторов ЕР₂ и ЕР₄.

В соответствии с определенными вариантами осуществления соединения пригодны в качестве сильнодействующих и селективных антагонистов рецепторов ЕР₂ и ЕР₄ и в этом отношении будут оказывать терапевтические эффекты, ассоциированные с селективной блокадой передачи сигналов, опосредованной PGE2.

- 2 044270

Согласно определенным вариантам осуществления представлено соединение, характеризующееся формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль „Х*

Формула (I), где X¹ представляет собой N или СН;

X³ представляет собой CR³;

X⁴ представляет собой N или CR⁴;

X⁵ представляет собой CR⁵;

L¹ представляет собой -(CR^b2)_t-;

кольцо А представляет собой С6-С₁₀ арил;

R¹ представляет собой C₃-C₈ циклоалкил, гетероциклил, С6-С₁₀ арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^y; где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно являются дейтерированным; или два R¹ заместителя на смежных атомах кольца А взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием ароматического кольца, содержащего 0-2 гетероатома, которые представляют собой=N-, причем ароматическое кольцо необязательно дейтерировано и необязательно замещено одним, двумя или тремя R^y;

каждый R^y независимо представляет собой С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ галогеналкил, C₃-C₈ циклоалкил, гетероциклил, галоген, -OR⁸, -NR8R⁹, -CN, -C(O)R^h или -C(O)NR⁸R⁹;

каждый R^x независимо представляет собой галоген, метил, С1галогеналкил или -CN;

R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, СгС6 алкил, галоген, -OR⁸, -CN или С1-С₆ галогеналкил;

R6 представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген или С₁-С₆ алкил;

каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, С₁-С₆ алкил, дейтерированный С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ галогеналкил, C₃-C₈ циклоалкил или гетероциклил;

каждый R¹¹ независимо представляет собой С₁-С₆ алкил или С₁-С₆ галогеналкил;

Y¹ и Y², каждый, представляют собой -(CR^a2)n-;

Z¹ и Z², каждый, представляют собой -CR^a2—;

L² представляет собой -(CR^c2)_m—;

G представляет собой -C(O)OR¹² или -1H-тетразолил;

R¹² выбран из водорода и С_гС₆алкила;

каждый R^a независимо представляет собой водород или С₁-С₆ алкил;

каждый R^b независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно дейтерированный С_гС₆ алкил;

каждый R^c независимо представляет собой водород или галоген;

R^d представляет собой алкил;

m представляет собой 0 или 1;

каждый n представляет собой 1;

р представляет собой 1;

q представляет собой 0 или 1 и t представляет собой 1;

где гетероциклил представляет собой 4-7-членное насыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и гетероарил представляет собой 5-7-членную ароматическую моноциклическую или 9- или 10-членную конденсированную бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, каждое из которых содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S.

Согласно одному варианту осуществления представленное в настоящем изобретении соединение представляет собой соединение формулы (I). Согласно одному варианту осуществления представленное в настоящем изобретении соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). Согласно одному варианту осуществления в настоящем изобретении представлено дейтерированное соединение формулы (I).

- 3 044270

В соответствии с определенными вариантами осуществления соединения пригодны для лечения, предупреждения или облегчения рака.

В соответствии с одним аспектом в настоящем раскрытии предусмотрен способ лечения рака у пациента, предусматривающий введение пациенту соединения, как описано в данном документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления рак выбирают из глиобластомы, рака костей, рака головы и шеи, меланомы, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, аденокарциномы, рака полости рта, рака пищевода, рака желудка, рака кишечника, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака легких, рак молочной железы и рака предстательной железы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления рак выбирают из рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциномы, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака легких, рака молочной железы и рака предстательной железы

В соответствии с другим аспектом в настоящем раскрытии предусмотрено применение соединения (например, как описано в данном документе) для лечения рака. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления рак выбирают из глиобластомы, рака костей, рака головы и шеи, меланомы, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, аденокарциномы, рака полости рта, рака пищевода, рака желудка, рака кишечника, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака легких, рак молочной железы и рака предстательной железы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления рак выбирают из рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциномы, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака легких, рака молочной железы и рака предстательной железы.

Эти и другие аспекты предмета, описываемого в данном документе, станут очевидными при обращении к следующему подробному описанию.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 изображена задержка опухолевого роста у животных в сингенной модели карциномы толстой кишки СТ26 у мышей. Мыши, несущие опухоль СТ26, обрабатываемые перорально, два раза в сутки 50 мг/кг одним из соединений формулы (I) (соединение А) в течение 14 суток, демонстрировали статистически значимое (р=0,02) снижение размера опухоли по сравнению с животными, обрабатываемыми носителем или внутренним селективным к ЕР4 соединением (соединением В).

На фиг. 2А-С изображены лепестковые диаграммы отдельных мышей, несущих опухоль СТ26, обрабатываемых одним из соединений формулы (I) (соединением А) в течение 14 суток (фиг. 2В), которые также демонстрируют значительное ингибирование опухолевого роста по сравнению с животными, которых обрабатывали носителем (фиг. 2А) или внутренним селективним к ЕР4 соединением, соединением В (фиг. 2С). На фиг. 3 изображена задержка опухолевого роста у животных в сингенной модели карциномы толстой кишки СТ26 у мышей. Мыши, несущие опухоль СТ26, обрабатываемые перорально, два раза в день 30 мг/кг одним из соединений формулы (I) (соединением А-1) в течение 14 суток, демонстрировали статистически значимое (р=0,008) снижение размера опухоли по сравнению с животными, которых обрабатывали носителем или внутренним селективным к ЕР4 соединением (соединением В).

На фиг. 4А-С изображены лепестковые диаграммы отдельных мышей, несущих опухоль СТ26, обрабатываемых одним из соединений формулы (I) (соединением А-1) в течение 14 суток (фиг. 2В), которые также демонстрируют значительное ингибирование опухолевого роста по сравнению с животными, которых обрабатывали носителем (фиг. 4А) или внутренним селективным к ЕР4 соединением, соединением В (фиг. 4С).

На фиг. 5 изображена ЕС₅₀ для восстановления фенотипа CD1a⁺/CD16^- DC для одного из соединений формулы (I) (соединение А) в анализе дифференцировки дендритных клеток.

Подробное описание изобретения

В данном документе предусмотрены соединения формулы (I), которые обладают активностью в качестве модуляторов рецепторов ЕР₂ и ЕР4, в том числе в качестве антагонистов рецепторов ЕР₂ и ЕР₄. Кроме того, предусмотрены способы модуляции активности рецепторов ЕР2 и ЕР4 и лечения, предупреждения и облегчения одного или более симптомов заболеваний или нарушений, которые модулируются рецепторами ЕР2 и ЕР4; и фармацевтические композиции и лекарственные формы, пригодные для таких способов. Соединения, композиции и способы подробно описаны в разделах ниже.

А. Определения.

Если не отмечено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, обладают тем же значением, что и обычно является понятным специалисту настоящей области техники. Все патенты, патентные заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упомянутые в настоящем описании, включены при помощи ссылки во всей ее полноте, если не отмечено иное. В том случае, в котором присутствует множество определений для термина по настоящему изобретению, такой случай в этом разделе преобладает, если не отмечено иное. Термин пациент включает в себя млекопитающих, таких как мыши, крысы, коровы, овцы, свиньи, кролики, козы, лошади, обезьяны, собаки, кошки и люди, включая в себя новорожденных, младенческих, подростков, юношеских, взрослых или пожилых пациентов.

- 4 044270

Используемый в настоящем изобретении термин гало, галоген или галогенид и если не отмечено иное, относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или йода. Используемый в настоящем изобретении термин алкил и если не отмечено иное, относится к насыщенной углеводородной цепи, которая может быть с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей указанное число атомов углерода или иным образом содержащей от одного до десяти, от одного до восьми, от одного до шести или от одного до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы простой связью. Согласно определенным вариантам осуществления углеводородная связь является необязательно дейтерированной. Например, С₁-С₆ алкил означает, что группа может содержать от 1 до 6 (включительно) атомов углерода в себе. Согласно некоторым вариантам осуществления алкил представляет собой С₁-С₆ алкил, который представляет собой насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкила включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Используемый в настоящем изобретении термин циклоалкил, и если не отмечено иное, относится к моноциклической, бициклической, трициклической или другой полициклической углеводородной группе, содержащей указанное число кольцевых атомов углерода или иным образом содержащей от трех до десяти атомов углерода и которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной. Полициклический циклоалкил может быть конденсирован, с мостиковыми связями или спиро-кольцевыми системами. Циклоалкильные группы включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил и частично ненасыщенные углеводородные кольца, такие как циклобутилен, циклопентен и циклогексен. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкил представляет собой моноциклический С₃-С₈ циклоалкил.

Используемый в настоящем изобретении термин галогеналкил, и если не отмечено иное, относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен галогеном. Согласно некоторым вариантам осуществления более чем один атом водорода (например, 2, 3, 4, 5 или 6) заменен атомами галогена. В таких вариантах осуществления каждый из атомов водорода может быть заменен тем же атомом галогена (например, фтором) или атомы водорода могут быть заменены комбинацией различных галогенов (например, фтором и хлором). Галогеналкил также включает в себя алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода были заменены атомами галогена (иногда упоминаемый в настоящем описании как пергалогеналкил, например, перфторалкил, такой как трифторметил).

Используемый в настоящем изобретении термин алкокси, и если не отмечено иное, относится к группе формулы -О-(алкил). Алкокси может быть, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, 2пентокси, 3-пентокси или гексилокси. Аналогично, термин тиоалкокси относится к группе формулы -S-(алкил). Термины галогеналкокси и тиогалогеналкокси относятся к -О-(галогеналкил) и -S-(галогеналкил), соответственно.

Используемый в настоящем изобретении термин аралкил, и если не отмечено иное, относится к алкильному фрагменту, в котором атом водорода алкила заменен арильной группой. Один из атомов углерода алкильного фрагмента служит в качестве точки присоединения аралкильной группы к другому фрагменту. Неограничивающие примеры аралкил включают в себя бензильные, 2-фенилэтильные и 3фенилпропильные группы. Используемый в настоящем изобретении термин алкенил, и если не отмечено иное, относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода, или иным образом содержащей от двух до десяти, от двух до восьми или от двух до шести атомов углерода, содержащей одну или более двойных связей углерод-углерод, и которая присоединены к остатку молекулы простой связью или двойной связью. Алкенильные группы могут включать в себя, например, винил, аллил, 1-бутенил и 2-гексенил. Согласно некоторым вариантам осуществления алкенил представляет собой С₂-С₆ алкенил.

Используемый в настоящем изобретении термин алкинил, и если не отмечено иное, относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода, или иным образом содержащей от двух до десяти, от двух до восьми или от двух до шести атомов углерода и содержащей одну или более тройных связей углерод-углерод. Алкинильные группы могут включать в себя, например, этинил, пропаргил, 1-бутинил и 2-гексинил. Согласно некоторым вариантам осуществления алкинил представляет собой С₂-С₆ алкинил.

Используемый в настоящем изобретении термин циклоалкилалкил, и если не отмечено иное, относится к моновалентной алкильной группе, замещенной циклоалкилом. Используемый в настоящем изобретении термин дейтерий, и если не отмечено иное, относится к тяжелому изотопу водорода, представленному символом D или ²Н. Как используется в настоящем изобретении, если конкретное положение в соединении обозначено как дейтерированное или как содержащее дейтерий, является понятным, что соединение представляет собой изотопно-обогащенное соединение и присутствие дейтерия в таком положении в соединении в основном больше, чем его распространенность в природе 0,0156%.

Используемый в настоящем изобретении термин энантиомерно чистый или чистый энантиомер означает, что соединение содержит более чем 75 мас.%, более чем 80 мас.%, более чем 85 мас.%, более чем 90 мас.%, более чем 91 мас.%, более чем 92 мас.%, более чем 93 мас.%, более чем 94 мас.%, более чем 95 мас.%, более чем 96 мас.%, более чем 97 мас.%, более чем 98 мас.%, более чем 98,5 мас.%, более

- 5 044270 чем 99 мас.%, более чем 99,2 мас.%, более чем 99,5 мас.%, более чем 99,6 мас.%, более чем 99,7 мас.%, более чем 99,8 мас.% или более чем 99,9 мас.% простого энантиомера за исключением его соответствующего несовпадающего при наложении зеркального отображения.

Используемый в настоящем изобретении термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический, и если не отмечено иное, представляет собой стабильную 4-, 5-, 6-или 7-членную моноциклическую или стабильную 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое (т.е. насыщенное или частично ненасыщенное) кольцо, которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех, предпочтительно до трех, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, причем атомы азота и серы могут быть необязательно окислены в виде N-оксида, сульфоксида или сульфона, и где атом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероцикл может быть связан через кольцевой атом углерода или, если возможно, через кольцевой атом азота. Бициклические гетероциклические кольцевые системы могут быть конденсированы, с мостиковыми связями или спиробициклической(ими) гетероциклической(ими) кольцевой(ыми) системой(ами). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклил является моноциклическим, содержащим от 4 до 7, предпочтительно от 4 до 6 кольцевых атомов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильная группа является бициклической, и в этом случае второе кольцо может быть ароматическим или не ароматическим кольцом, которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех, предпочтительно до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S, или второе кольцо может быть бензольным кольцом или циклоалкилом или циклоалкенилом, как определено в настоящем описании. Примеры таких гетероциклических групп включают в себя азетидин, хроман, дигидрофуран, дигидропиран, диоксан, диоксолан, гексагидроазепин, имидазолидин, имидазолин, индолин, изохроман, изоиндолин, изотиазолин, изотиазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, морфолин, оксазолин, оксазолидин, оксетан, пиперазин, пиперидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиридазин, пиран, пиразолидин, пиразолин, пирролидин, пирролин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тиаморфолин, тетрагидротиофен, тиазолин, тиазолидин, тиоморфолин, тиэтан, тиолан, сульфолан, 1,3-диоксолан, 1,3-оксазолидин, 1,3-тиазолидин, тетрагидротиопиран, тетрагидротриазин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, гексагидротриазин, тетрагидрооксазин, тетрагидропиримидин, пергидроазепин, пергидро-1,4-диазепин, пергидро-1,4-оксазепин, 7-азабицикло[2.2.1]гептан, 3азабицикло[3.2.0]гептан, 7-азабицикло[4.1.0]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан, тропан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, дигидробензофуран, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазол и дигидробензотиазолил, и их N-оксиды или сульфоны или сульфоксиды.

Используемый в настоящем изобретении термин гетероциклилалкил, и если не отмечено иное, относится к моновалентной алкильной группе, замещенной гетероциклилом.

Предусмотрено, что используемый в настоящем изобретении термин арил, и если не отмечено иное, означает любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо из членов в количестве до 6 в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры арила включают в себя фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.

Используемый в настоящем изобретении термин гетероарил, и если не отмечено иное, представляет собой стабильную 5-, 6- или 7-членную моноциклическую или стабильную 9- или 10-членную конденсированную бициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех, предпочтительно до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. В случае гетероарила, который представляет собой бициклическую группу, второе кольцо не должно быть ароматическим и не должно содержать гетероатом. Соответственно, бициклический гетероарил включает в себя, например, стабильное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, состоящее из атомов углерода и от одного до четырех, предпочтительно до трех гетероатомов, как определено непосредственно выше, конденсированное с бензольным кольцом, или второй моноциклический гетероарил, или гетероциклил, циклоалкил или циклоалкенил, как определено выше. Примеры гетероарильных групп включают в себя без ограничения бензимидазол, бензопиразол, бензизотиазол, бензизоксазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксазол, фуран, фуразан, имидазол, индазол, индол, индолизин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хиназолин, хинолин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазин, триазол, бензимидазол, бензотиадиазол, изоиндолин, пирролопиридины, имидазопиридины, такие как имидазо[1,2а]пиридин, пиразолопиридин, пирролопиримидин и их N-оксиды. Термин лечение, лечить или процесс лечения в основном относится к контролю, облегчению, ослаблению, замедлению прогресса или устранению указанного состояния, как только это состояние было установлено. В дополнение к своему обычному значению термин предупреждение, предупреждать или способ предупреждения также относится к задержке начала или снижению риска развития указанного состояния или процесса, которые могут привести к состоянию или к повторению симптомов состояния. Термин терапевтически эффективное количество или эффек- 6 044270 тивное количество представляет собой количество, достаточное для достижения положительных или требуемых клинических результатов. Эффективное количество может быть введено одним или более введениями. Эффективного количества обычно достаточно для временного облегчения, ослабления, стабилизации, изменения, замедления или задержки развития состояния заболевания.

Если не отмечено иное или конкретно не описано, является понятным, что замещения, если присутствуют, могут происходить при любом атоме алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной групп.

Если конкретно не отмечено иное, если соединение может предполагать альтернативные таутомерные или стереоизомерные формы, предусмотрено, что все альтернативные изомеры охватываются в пределах объема заявленного объекта изобретения. Например, если конкретно не указано иное, представленные в настоящем изобретении соединения могут быть энантиомерно чистыми или быть энантиомерными смесями.

Если в описании настоящего изобретения присутствует любое несоответствие между химическим названием и химической структурой, химическая структура является преимущественной.

В. Соединения.

В настоящем изобретении описаны соединения формулы (I), которые являются антагонистами обоих рецепторов ЕР2 и ЕР4. Такие соединения и композиции, содержащие такие соединения, применимы для лечения рака, артрита, боли, эндометриоза, нейродегенеративного заболевания и сердечнососудистого заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения, характеризующиеся формулой (I), или их фармацевтически приемлемая соль

где X¹ представляет собой N или СН;

X³ представляет собой N или CR³;

X⁴ представляет собой N или CR⁴; X⁵ представляет собой N или CR⁵;

где не более двух X³, X⁴ и X⁵ представляют собой N; L¹ представляет собой -(CR^b2)_t-;

кольцо А представляет собой необязательно дейтерированный арил;

каждый R¹ независимо представляет собой С2-С9алкил, С2-С9алкенил, С2-С9алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, причем С2-С₉алкил, С₂-С₉алкенил, С₂-С₉алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил являются необязательно дейтерированными и необязательно замещены одним, двумя или тремя R^y; или два R¹ заместителя на смежных атомах кольца А взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием ароматического или не ароматического кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из -O-,=N-, -NR¹⁰-, -S- и -S(O)₂-, причем ароматическое или не ароматическое кольцо необязательно дейтерировано и необязательно замещено одним, двумя или тремя R^y;

каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R¹¹, -NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S^R¹¹, -S(O)R¹¹, -sr⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, -S(O)NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)R^h, -NR⁸S(O)2R¹¹ или -NR¹⁰S(O)2NR⁸R⁹; причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR⁸R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -NR8R⁹, -SR⁸, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -CN, циклоалкил или галогеналкил;

R⁶ представляет собой водород, дейтерий, алкил или галогеналкил;

R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген, необязательно дейтерированный алкил, алкокси, галогеналкокси, гидроксил или галогеналкил;

каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоедине- 7 044270 ны, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород, дейтерий, алкил или дейтерированный алкил; каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

Y¹ и Y², каждый независимо, представляют собой связь или -(CR^a2)_n-, при условии, что Y¹ и Y², оба, не представляют собой связь;

Z¹ и Z², каждый, представляют собой -CR^a2-;

L² представляет собой -(CR^c2)_m-;

G представляет собой -C(O)OR¹², -C(O)NHOH, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHR^d, -SO2NHC(O)R^d, -NHC(O)NHSO2R^d, -1H-тетразолил, -Р(О)(ОН)2, -1,2,4-оксадиазол-5(4H)он, -тетразол-5(4H)-он или -C(O)NHSO2R^d; каждый R^a независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно дейтерированный алкил, галоген или галогеналкил; каждый R^b независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно дейтерированный алкил или галогеналкил, или два R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно дейтерированный циклоалкил или гетероциклил;

каждый R^c независимо представляет собой водород, дейтерий или галоген;

R^d представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил; R¹² выбран из Н, С₁-С₆ алкила, арила, аралкила, CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁴ и (5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен4-ил)метильной группы, характеризующейся следующей формулой:

где R^e представляет собой C₁-C₆ алкил;

R¹³ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил;

R¹⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил или С₃-С₆-циклоалкил;

m представляет собой 0, 1 или 2;

каждый n независимо представляет собой 1, 2 или 3;

р представляет собой 1 или 2;

q представляет собой 0, 1 или 2 и t представляет собой 1, 2 или 3.

Соединение, характеризующееся формулой (I), или фармацевтически приемлемая соль

где X¹ представляет собой N или СН;

X³ представляет собой N или CR³;

X⁴ представляет собой N или CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

где не более двух X³, X⁴ и X⁵ представляют собой N;

L¹ представляет собой -(CR^b2)_t-; кольцо А представляет собой арил;

каждый R¹ независимо представляет собой С2-С9алкил, С2-С9алкенил, С2-С9алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, где С2-С₉алкил, С₂-С₉алкенил, С₂-С₉алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^y;

или два R¹ заместителя на смежных атомах кольца А взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием ароматического или не ароматического кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из -О-, -NR¹⁰-, -S- и -S(O)₂-, причем ароматическое или не ароматическое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя R^y;

каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R¹¹, -NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, - S(O)R¹¹, -SR⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, -S(O)NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)R¹¹, -NR⁸S(O)2R¹¹ или -NR¹⁰S(O)2NR⁸R⁹;

- 8 044270 причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR8R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

каждый R^x независимо представляет собой галоген, метил, С1галогеналкил или -CN; R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил;

R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил, алкокси, галогеналкокси, гидроксил или галогеналкил;

каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или

R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород или алкил;

каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

Y¹ и Y², каждый независимо, представляют собой связь или -(CR^a ₂)_n-, при условии, что Y¹ и Y², оба, не представляют собой связь;

Z¹ и Z², каждый, представляют собой -CR^a2-, L² представляет собой -(CR^c2)_m-;

G представляет собой -C(O)OR¹², -C(O)NHOH, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHR^d, -SO2NHC(O)R^d, -NHC(O)NHSO2R^d, -1Н-тетразолил, -Р(О)(ОН)2, -1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он, -тетразол-5(4Н)-он или -C(O)NHSO2R^d;

R¹² выбран из водорода, С1-С₆ алкила, арила, аралкила, CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁴ и (5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильной группы, характеризующейся следующей формулой:

где R^e представляет собой Ci-C₆ алкил;

R¹³ представляет собой водород или C1-C6 алкил;

R¹⁴ представляет собой С1-С₆ алкил или С₃-С₆-циклоалкил;

каждый R^a независимо представляет собой водород, дейтерий, алкил, галоген или галогеналкил;

каждый R^b независимо представляет собой водород, дейтерий, алкил или галогеналкил, или два R^bвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;

R^d представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил; m представляет собой 0, 1 или 2;

р представляет собой 1 или 2;

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения, характеризующиеся формулой (I), или их фармацевтически приемлемая соль

X³ представляет собой N или CR³;

X⁴ представляет собой N или CR⁴;

X³ представляет собой N или CR⁵;

- 9 044270

L¹ представляет собой -(CR^b2)t;

кольцо А представляет собой арил;

каждый R¹ независимо представляет собой С₂-С₉алкил, С₂-С₉алкенил, С₂-С₉алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, где С₂-С₉алкил, С₂-С₉алкенил, С₂-С₉алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^y; или два R¹ заместителя на смежных атомах кольца А взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием ароматического или не ароматического кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из -О-, -NR¹⁰-, -S- и -S(O)₂-, причем ароматическое или не ароматическое кольцо необязательно замещен одним, двумя или тремя R^y;

каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R¹¹, -NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, -S(O)R¹¹, -SR⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)2R¹¹ или -NR'S(( ЛАО;

причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR⁸R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

Z¹ и Z², каждый, представляют собой -CR^a ₂-;

L² представляет собой -(CR^c2)m-;

R¹² выбран из Н, C1-C6 алкила, арила, аралкила, CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁴ и (5-алкил2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильной группы, характеризующейся следующей формулой:

где R^e представляет собой С1-С₆ алкил;

R¹³ представляет собой водород или С1-С₆ алкил;

каждый R^b независимо представляет собой водород или дейтерий;

R^d представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил;

m представляет собой 0, 1 или 2;

р представляет собой 1 или 2;

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где t представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где m представляет собой 0 и t представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где m представляет собой 0, q представляет собой 0 и t представляет собой 1.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R^a представляет собой водород или дейтерий.

- 10 044270

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R^a представляет собой водород.

Согласно определенным вариантам осуществления X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой N или CR⁴; X⁵ представляет собой N или CR⁵; R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

Согласно определенным вариантам осуществления X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой N или CR⁴; X⁵ представляет собой N или CR⁵; R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -SR⁸, -S(O)Rⁿ, - S(O)2Rⁿ, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород, дейтерий, алкил или дейтерированный алкил; и каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

Согласно определенным вариантам осуществления один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой алкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -SR⁸, -S(O)R, -S(O)2R¹¹, -CN, циклоалкил или галогеналкил, а оставшийся R³, R⁴и R⁵, если присутствует, представляет собой водород; и каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород, дейтерий, алкил или дейтерированный алкил; и каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил, а оставшийся из R³, R⁴ и R⁵, если присутствует, представляет собой водород; и R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, а оставшийся из R³, R⁴ и R⁵, если присутствует, представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой N или CR⁴; X⁵ представляет собой N или CR⁵; один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, а оставшийся из R³, R⁴ и R⁵, если присутствует, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой N или CR⁴; X⁵ представляет собой N или CR⁵; и R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород или галоген. Согласно определенным вариантам осуществления один из R³ и R⁴ представляет собой галоген, а другой R³ и R⁴, если присутствует, представляет собой водород, и R⁵, если присутствует, представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой галоген и R⁴ и R⁵ представляют собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ представляет собой галоген и R³ и R⁵ представляют собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН и не более чем один из X³, X⁴ и X⁵ представляет собой N.

Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; один из X³, X⁴и X⁵ представляет собой N, а оставшийся из X³, X⁴ и X⁵ представляет собой СН. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН; один из X³, X⁴ и X⁵ представляет собой N, а оставшийся из X³, X⁴ и X⁵ представляет собой СН.

Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой CR⁴; X⁵ представляет собой CR⁵; R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо,

- 11 044270 представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -SR⁸, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂R¹¹, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; и каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой CR⁴; X⁵ представляет собой CR⁵; R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -SR⁸, -S(O)Rⁿ, -S(O)2R¹¹, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; и каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой N; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой CR⁴; X⁵ представляет собой CR⁵; R³, R⁴и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -SR⁸, -S(O)Rⁿ, -S(O)2R¹¹, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; и каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

Согласно определенным вариантам осуществления один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил, а оставшийся R³, R⁴ и R⁵, если присутствует, представляет собой водород; и R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³представляет собой CR³; X⁴ представляет собой CR⁴; X⁵ представляет собой CR⁵; R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой CR⁴; X⁵ представляет собой CR⁵; R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -SR⁸, -S(O)Rⁿ, -S(O)2R¹¹, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой CR⁴; X⁵представляет собой CR⁵; R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой CR³; X⁴ и X⁵ представляют собой СН; R³ представляет собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и R⁸ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН; X³ представляет собой CR³; X⁴ и X⁵

- 12 044270 представляют собой СН; R³ представляет собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и R⁸ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой N; X⁴ представляет собой CR⁴ и X⁵ представляет собой CR⁵; R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой N; X⁴ представляет собой СН и X⁵ представляет собой СН.

Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой N; X⁵ представляет собой CR⁵; R³ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой СН; X⁴ представляет собой N; X⁵ представляет собой СН.

Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой CR⁴; X⁵ представляет собой N; R³ и R⁴, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ и X⁴, оба, представляют собой СН и X⁵ представляет собой N.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹ независимо представляет собой гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, причем гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно замещен одним, двумя или тремя R^y; каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)Rⁿ, -C(O)NR⁸R⁹, -NR^OIR¹¹, -NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, -S(O)Rⁿ, -SR⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)2R1 или -NR¹⁰S(O)₂NR⁸R⁹; причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR⁸R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород или алкил; каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹ независимо представляет собой циклоалкил гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно замещен одним, двумя или тремя R^y; каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила и каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R¹¹, NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, -S(O)R¹¹, -SR⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, S(O)NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)R¹¹, -NR⁸S(O)2R¹¹ или -NR¹⁰S(O)2NR⁸R⁹; причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR⁸R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила, а другие перемен- 13 044270 ные описаны в другом месте в настоящем изобретении. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹ независимо представляет собой циклоалкил гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно дейтерированный и необязательно замещен одним, двумя или тремя R^y; каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила и каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R¹¹, NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, -S(O)R¹¹, -sr⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, S(O)NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)R¹¹, -NR⁸S(O)2R¹¹ или -NR¹⁰S(O)2NR⁸R⁹; причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR⁸R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила, а другие переменные описаны в другом месте в настоящем изобретении. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹независимо представляет собой циклоалкил гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно замещен одним, двумя или тремя R^y; каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R, -C(O)NR⁸R⁹, NR⁸C(O)R, -NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, -S(O)R¹¹, -SR⁸, S(O)2NR⁸R⁹, -S(O)NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)R¹¹, -NR⁸S(O)2R¹¹ или -NR¹⁰S(O)2NR⁸R⁹; причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR⁸R⁹и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила, а другие переменные описаны в другом месте в настоящем изобретении. Согласно определенным вариантам осуществления каждый R¹ независимо представляет собой циклоалкил гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно дейтерированный и необязательно замещен одним, двумя или тремя R^y; каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R¹¹, NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, -S(O)R¹¹, -SR⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, S(O)NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)R¹¹, -NR⁸S(O)2R¹¹ или -NR¹⁰S(O)2NR⁸R⁹; причем алкил необязательно замещен -OR⁸или -NR⁸R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила, а другие переменные описаны в другом месте в настоящем изобретении. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^y. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой циклоалкил или арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^y. Согласно определенным вариантам осуществления р представляет собой 1 и R¹ представляет собой алкокси, галогеналкокси или арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^y. Согласно определенным вариантам осуществления р представляет собой 1 и R¹ представляет собой арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^y. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^y. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^y. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, р представляет собой 1 и R¹ представляет собой алкокси, галогеналкокси или фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^y. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, р представляет собой 1 и R¹ представляет собой фенил необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^y.

Согласно определенным вариантам осуществления q представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления q представляет собой 0 или 1. Согласно определенным вариантам осуществления m представляет собой 0, q представляет собой 0 и t представляет собой 1.

Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой водород, галоген, циано или метокси. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой водород или галоген.

Согласно определенным вариантам осуществления G представляет собой -С(О)ОН, -C(O)NHOH, -SO₃H, -SO2NH2, -SO2NHR^d, -SO2NHC(O)R^d, -NHC(O)NHSO2R^d, -1H-тетразолил, -Р(О)(ОН)₂, -1,2,4оксадиазол-5(4H)-он, -тетразол-5(4H)-он или -C(O)NHSO2R^d и R^d представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления G представляет собой -СООН, -1H-тетразолил, -1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он или -тетразол-5(4H)-он. Согласно определенным вариантам осуществления G представляет собой -СООН или -1H-тетразолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления

X¹ представляет собой N или СН;

X³ представляет собой N или CR³;

X⁴ представляет собой N или СН;

X⁵ представляет собой N или СН;

- 14 044270

L¹ представляет собой -(СН₂)-; кольцо А представляет собой фенил;

каждый R¹ независимо представляет собой С2-С9 алкил, С2-С9 алкенил, С2-С9 алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, где С₂-С₉ алкил, С2-С9 алкенил, С2-С9 алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^y; или два R¹ заместителя на смежных атомах кольца А взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием ароматического или не ароматического кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из -О-, -NR¹⁰-, -S- и -S(O)₂-, причем ароматическое или не ароматическое кольцо необязательно замещен одним, двумя или тремя R^y;

каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил или гетероциклил, причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R¹¹, -NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, -S(O)R¹¹, -SR⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)2R¹¹ или NR¹⁰S(O)₂NR⁸R⁹; причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR⁸R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

каждый R^x независимо представляет собой галоген, метил, C₁ галогеналкил или -CN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород, галоген, -OR⁸, циклоалкил, галогеналкил или -CN;

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил, алкокси, галогеналкокси, гидроксил или галогеналкил; каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил или гетероциклил, причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или

каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил или гетероциклил, причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

Y¹ и Y², каждый, представляют собой -СН2-;

Z¹ и Z², каждый, представляют собой -СН2-;

L² представляет собой -(СН₂)_m- или -(CF₂)_m-;

G представляет собой -С(О)ОН, -C(O)NHOH, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHR^d, -SO2NHC(O)R^d, -NHC(O)NHSO2R^d, -1H-тетразолил, -Р(О)(0н)₂, -1,2,4-оксадиазол-5(4Н)он, -тетразол-5(4H)-он или -C(O)NHSO2R^d;

m представляет собой 0 или 1;

р представляет собой 1 или 2 и q представляет собой 0, 1 или 2.

X¹ представляет собой N или СН;

X³ представляет собой N или CR³;

X⁴ представляет собой N или СН;

X⁵ представляет собой N или СН;

при условии, что не более двух из X³, X⁴ и X⁵ представляют собой N;

L¹ представляет собой -(СН₂)-;

кольцо А представляет собой фенил;

каждый R¹ независимо представляет собой С2-С9 алкил, С3-С9 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, причем С2-С₉ алкил, С₃-С₉ циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^y;

каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN; причем алкил необязательно замещен -OR⁸или -NR⁸R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

R² представляет собой водород;

- 15 044270

R⁶ представляет собой водород;

каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил или гетероциклил, причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или

Y¹ и Y², каждый, представляют собой -СН₂-;

Z¹ и Z², каждый, представляют собой -СН₂-;

L² представляет собой -(СН₂)_m-;

G представляет собой -С(О)ОН, -C(O)NHOH, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHR^d, -SO2NHC(O)R^d, -NHC(O)NHSO2R^d, -1H-тетрαзолил, -Р(О)(ОН)2, -1,2,4-оксадиазол-5(4H)он, -теmразол-5(4H)-он или -C(O)NHSO₂R^d;

R^d представляет собой алкил, галогеналкил или циклоалкил;

m представляет собой 0;

р представляет собой 1 и q представляет собой 0 или 1.

X¹ представляет собой N или СН;

X³ представляет собой CR³;

X⁴ представляет собой СН;

X⁵ представляет собой СН; L¹ представляет собой -(СН₂)-;

Кольцо А представляет собой фенил;

каждый R¹ независимо представляет собой С2-С9 алкил, С3-С9 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, причем С2-С₉ алкил, С₃-С₉ циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя R^y; или два R¹ заместителя на смежных атомах кольца А взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием ароматического кольца, причем ароматическое кольцо необязательно замещен одним или двумя R^y;

каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN;

каждый R^x независимо представляет собой галоген, метил, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F или -CN;

R² представляет собой водород;

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил, алкокси, галогеналкокси, гидроксил или галогеналкил; каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил или гетероциклил, причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

Y¹ и Y², каждый, представляют собой -СН2-;

Z¹ и Z², каждый, представляют собой -СН2-,

L² представляет собой -(СН₂)_m-;

G представляет собой -С(О)ОН;

m представляет собой 0 или 1;

р представляет собой 1 или 2 и q представляет собой 0 или 1.

Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил или гидроксил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген или алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой водород или дейтерий. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, характеризующиеся формулой (II)

- 16 044270

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где

X³ представляет собой CR³;

X⁴ представляет собой N или CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, цик лоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

X³ представляет собой CR³;

X⁴ представляет собой N или CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -SR⁸, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или

R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород, дейтерий, алкил или дейтерированный алкил; и каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где: X³ представляет собой CR³;

один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, а оставшийся R³, R⁴ и R⁵, если присутствует, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

X³ представляет собой CR³;

один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, а оставшийся R³, R⁴ и R⁵, если присутствует, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -SR⁸, -S(O)Rⁿ, -S(O)2R¹¹, -CN, циклоалкил или галогеналкил;

каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород, дейтерий, алкил или дейтерированный алкил; и каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

- 17 044270

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой N или CR⁴; X⁵ представляет собой N или CR⁵; один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, а оставшийся R³, R⁴ и R⁵, если присутствует, каждый, представляют собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой N или CR⁴; X⁵ представляет собой N или CR⁵; один из R³ и R⁴ представляет собой галоген, а другой из R³ и R⁴, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; R⁵, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, CN, циклоалкил или галогеналкил и R⁸ представляет собой водород, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой N или CR⁴; X⁵представляет собой N или CR⁵; один из R³ и R⁴ представляет собой галоген, а другой из R³ и R⁴, если присутствует, представляет собой водород и R⁵ представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X¹представляет собой СН и не более чем один из X³, X⁴ и X⁵ представляет собой N.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X¹ представляет собой СН или N; один из X³, X⁴ и X⁵ представляет собой N, а оставшийся из X³, X⁴ и X⁵ представляет собой СН. Согласно определенным вариантам осуществления X¹представляет собой СН; один из X³, X⁴ и X⁵ представляет собой N, а оставшийся из X³, X⁴ и X⁵ представляет собой СН.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой CR⁴; X⁵ представляет собой CR⁵; R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X¹ представляет собой СН; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой CR⁴; X⁵ представляет собой CR⁵; R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой CR³; X⁴ и X⁵ представляют собой СН; R³ представляет собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и R⁸ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X¹ представляет собой СН; X³ представляет собой CR³; X⁴ и X³ представляют собой СН; R³ представляет собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и R⁸ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой N; X⁴ представляет собой CR⁴ и X⁵ представляет собой CR⁵; R⁴ и R^5, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой N; X⁴ и X⁵, оба, представляют собой СН.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой N; X⁵ представляет собой CR⁵; R³ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой СН; X⁴ представляет собой N; X⁵ представляет собой СН.

- 18 044270

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где X¹ представляет собой СН или N; X³ представляет собой CR³; X⁴ представляет собой CR⁴; X⁵ представляет собой N; R³ и R^4, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -CN, циклоалкил или галогеналкил; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой СН или N; X³ и X⁴, оба, представляют собой СН и X⁵ представляет собой N.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где R¹ независимо представляет собой циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно замещен одним, двумя или тремя R^y; каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R¹¹, -NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, -S(O)R¹¹, -sr⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, -S(O)NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)R¹¹, -NR⁸S(O)2R¹¹ или -NR¹⁰S(O)₂NR⁸R⁹; причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR⁸R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород или алкил;

каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где каждый R¹ независимо представляет собой гетероциклил, арил, гетероарил или OR⁸, причем гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно замещен одним, двумя или тремя R^y; каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила, и каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R¹¹, -NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, -S(O)R¹¹, -SR⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)2R¹¹ или

-NR¹⁰S(O)₂NR⁸R⁹; причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR8R⁹ и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; и каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород или алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил или гидроксил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген или алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где q представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где q представляет собой 0 или 1.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где t представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления t представляет собой 1 и q представляет собой 0 или 1. Согласно определенным вариантам осуществления t представляет собой 1 и q представляет собой 0.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (II), где G представляет собой -С(О)ОН, -C(O)NHOH, -SO₃H, -SO2NH2, -SO2NHR^d, -SO2NHC(O)R^d, -NHC(O)NHsO2R^d, -1H-тетразолил, P(O)(OH)₂, -1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он, -тетразол5(4H)-oh или -C(O)NHSO2R^d и R^d представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены со- 19 044270 единения формулы (II), где G представляет собой -СООН, -1H-тетразолuл, -1,2,4оксадиазол-5(4H)-он или

-тетразол-5(4H)-он. Согласно определенным вариантам осуществления G представляет собой -СООН или

-1H-тетразолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль характеризуется структурой формулы (IIa) или (IIb)

соединение формулы (I) или его фармацевтически

Согласно некоторым вариантам осуществления приемлемая соль характеризуется структурой формулы (IIc)

где переменные представлены в другом месте в настоящем изобретении для формулы (I) или (II).

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), (II) или (IIc), где L¹ представляет собой -CR^b2-; каждый R^b независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно дейтерированный алкил или галогеналкил или два R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно дейтерированный циклоалкил или гетероциклил, а другие переменные представлены в другом месте в настоящем изобретении для формулы (I) или (II). Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), (II) или (IIc), где L¹ представляет собой -CR^b2-; каждый R^b независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно дейтерированный алкил или галогеналкил или два R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно дейтерированный С3-С6 циклоалкил или 4-6 членный гетероциклил с одним гетероатомом, а другие переменные представлены в другом месте в настоящем изобретении для формулы (I) или (II). Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), (II) или (IIc), где L¹ представляет собой -CR^b2-; каждый R^b независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно дейтерированный алкил или галогеналкил или два R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно дейтерированный С3-С4 циклоалкил или 4-членный гетероциклил с одним гетероатомом, а другие переменные представлены в другом месте в настоящем изобретении для формулы (I) или (II).

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IIc), где L¹ представляет собой -CR^b2-; каждый R^b независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил, а оставшиеся переменные представлены в другом месте в настоящем изобретении для формулы (I) или (II). Согласно определенным вариантам осуществления каждый R^b независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно дейтерированный алкил или галогеналкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль характеризуется структурой формулы (III)

- 20 044270

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль характеризуется структурой формулы (IIIa)

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль характеризуется структурой формулы (IIIb)

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), где t представляет собой 1. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), где q представляет собой 0 или 1 и t представляет собой 1. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль характеризуется структурой формулы (IV)

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль характеризуется структурой формулы (IVa)

- 21 044270

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) или его приемлемая соль характеризуется структурой формулы (IV) фармацевтически

R⁴

(IVb)

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) или его приемлемая соль характеризуется структурой формулы (V) фармацевтически

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) или его приемлемая соль характеризуется структурой формулы (Va) фармацевтически

R⁴

(Va).

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль характеризуется структурой формулы (Vb)

R⁴

(Vb).

-22 044270

Формула (I) где X¹ представляет собой N или СН; X³ представляет собой N или CR³; X⁴ представляет собой N или CR⁴; X⁵ представляет собой N или CR⁵;

L¹ представляет собой -(CR^b2)t-; кольцо А представляет собой арил;

каждый R¹ независимо представляет собой С2-С9алкил, С2-С9алкенил, С2-С9алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -OR⁸, причем С2-С₉алкил, С₂-С₉алкенил, С₂-С₉алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^y; или два R¹ заместителя на смежных атомах кольца А взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием ароматического или не ароматического кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из -O-,=N-, -NR¹⁰-, -S- и -S(O)₂-, причем ароматическое или не ароматическое кольцо необязательно дейтерировано и необязательно замещено одним, двумя или тремя R^y;

каждый R^y независимо представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -CN, -C(O)R, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R¹¹, -NR⁸C(O)OR⁹, -NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -S(O)2R¹¹, -S(O)R¹¹, -SR⁸, -S(O)2NR⁸R⁹, -S(O)NR⁸R⁹, -NR⁸S(O)R¹¹, -NR⁸S(O)2R¹¹ или -NR¹⁰s(o)2NR⁸R⁹; причем алкил необязательно замещен -OR⁸ или -NR⁸R⁹и причем циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; каждый R^x независимо представляет собой галоген, метил, С1галогеналкил или -CN;

R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галоген, -OR⁸, -NR8R⁹, SR⁸, -S(O)R^u, -S(O)₂R¹¹, -CN, циклоалкил или галогеналкил;

R⁶ представляет собой водород, алкил или галогеналкил;

R⁷ представляет собой водород, галоген, алкил, алкокси, галогеналкокси, гидроксил или галогеналкил;

Y¹ и Y², каждый независимо, представляют собой связь или -(CR^a ₂)n-, при условии, что Y¹ и Y², оба, не представляют собой связь;

Z¹ и Z², каждый, представляют собой -CR^a ₂-;

L² представляет собой -(CR^c ₂)m-;

G представляет собой -C(O)OR¹², -C(O)NHOH, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHR^d, -SO2NHC(O)R^d, -NHC(O)NHSO2R^d, -1Н-тетразолил, -Р(О)(ОН)2, -1,2,4-оксадиазол-5(4Н)он, -тетразол-5(4Н)-он или -C(O)NHSO2R^d;

R¹² выбран из Н, Ci-C₆ алкила, арила, аралкила, CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁴ и (5-алкил2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильной группы, характеризующейся следующей формулой:

- 23 044270 где R^e представляет собой C₁-O₆ алкил;

R¹³ представляет собой водород или С₁-С_б алкил;

R¹⁴ представляет собой C1-C6 алкил или С₃-С_б-циклоалкил;

каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил, галоген или галогеналкил;

каждый R^b независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил, или два R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил;

M представляет собой 0, 1 или 2;

р представляет собой 1 или 2;

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения, характеризующиеся формулой (I), где

L¹ представляет собой -(CR^b ₂)_t-;

каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила; или

каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород, дейтерий, алкил или дейтерированный алкил; каждый R¹¹ независимо представляет собой алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, алкила и галогеналкила;

Z¹ и Z², каждый, представляют собой -CR^a ₂-;

L² представляет собой -(CR^c ₂)m-;

каждый R^a независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно дейтерированный алкил, галоген или галогеналкил; каждый R^b независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно дейтерированный алкил или галогеналкил, или два R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно дейтерированный циклоалкил или гетероциклил;

m представляет собой 0, 1 или 2;

р представляет собой 1 или 2;

- 24 044270

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где соединение выбрано из

6-(4-фтор-1 -(4-(трифторметокси)бензил)-1 Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 1);

(К_я)-6-(4-фтор-1 -(4-(трифторметокси)бензил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-(4-φτορ-1 -(4-(трифторметокси)бензил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 8);

6-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-фтор-1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2карбоновой кислоты (Пример 2);

-(4-(т/?ет-бутил)бензил)-4-фтор-1 Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -(4-(отре/я-бутил)бе из ил )-4-фтор-I Я-и ндол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил] -4-илметил)-4-фтор- 1Я-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ]гептан2-карбоновой кислоты (Пример 3);

(7?_а)-6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Sa)-6-( 1 -([ 1, Г-бифенил] -4-илметил)-4-фтор- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 9);

6-(4-фтор-1 -(нафталин-2-илметил)- 1Я-индол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан2карбоновой кислоты (Пример 4);

(7?_о)-6-(4-фтор-1 -(нафталин-2-илметил)- 1Я-индол-7 карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан2-карбоновой кислоты;

($_а)-6-(4-фтор-1-(нафталин-2-илметил)-1Я-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2-карбоновой кислоты (Пример 26);

- 25 044270

6-(4-φτορ-1 -((6-фторнафталин-2-ил)метил)-I Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 5);

(7?_α)-6-(4-φτορ-1 -((6-фторнафталин-2-ил)метил)-I Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5'_о)-6-(4-фтор-1 -((6-фторнафталин-2-ил)метил)-1Н- и ндол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 37);

6-(4-бром-1 -(4-(т/2еот-бутил)бензил)- 1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ]гептан· 2карбоновой кислоты (Пример 6);

(7?„)-6-(4-бром-1 -(4-(трет-бутил)бенз ил)- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-(4-бром-1 -(4-(/и/?е/и-бутил)бензил)-I Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(1-(4-(/77рщт7-бутил)бензил)-4-хлор-1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2карбоновой кислоты (Пример 7);

(7?_а)-6-(1 -(4-(/77ре/?7-бутил)бензил)-4-хлор-I Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-( 1 -(4-(щ/?ет-бутил)бе из ил )-4-хлор-I Я-и ндол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

- 26 044270

6-(4-φτορ-1 -((2-φτορ-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1 Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 10);

(7?_α)-6-(4-φτορ-1 -((2-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_о)-6-(4-фтор-1 -((2-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- Ш-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 65);

6-(4-фтор-1-(4-(пиридин-4-ил)бензил)-1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан· 2-карбоновой кислоты (Пример 11);

(Α_α)-6-(4-φτορ-1 -(4-(пиридин-4-ил)бензил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(Χ_α)-6-(4-φτορ-1 -(4-(пирид ин-4-ил)бензил)- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 24);

6-(4-фтор-1 -((4'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-I Я- ин д ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 12);

(7?_о)-6-(4-фтор-1 -((4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

($_α)-6-(4-φτορ-1 -((4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 51);

6-( 1 -((4'-циано-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 13);

(//,,)-6-(1 -((4'-циано- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-4-фтор- Ш-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -((4'-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-фтор-1 -((3 '-метокси- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-I Я- инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 14);

(7?_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 '-метокси-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 '-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

6-( 1 -((3 '-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил )метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 15);

карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

- 27 044270 (R_a)-6-(l -((3'-циано-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор-I Я-индол-7(\,)-6-(1 -((3' циано- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-4-фтор- I //-и ндол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 55);

6-(4-фтор-1 -((3 '-фтор-4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1 Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 16);

(7?_а)^-6-(4-фтор-1 -((3 '-фтор-4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1/7-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-фтор-1-((3'-фтор-4'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 47);

6-( 1 -(4-(5 -хлор-6-метоксипир идин-3 -ил)бензил)-4-фтор- I Я-и нд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 17);

(R J-6-( 1-(4-(5 -хлор-6-метоксипир идин-3 -ил)бензил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Зд) -6-(1 -(4-(5-хлор-6-метоксипирид ин-3 -ил)бензил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-фтор-1 -((2'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-I Я- инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 18);

(7?_α)-6-(4-φτορ-1 -((2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-(4-фтор-1 -((2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-фтор-1 -((4'-фтор-3 '-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 19);

(Я_а)-6-(4-фтор-1 -((4'-фтор-3 '-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5^,„)-6-(4-фтор-1-((4'-фтор-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 46);

6-( 1 -((3 '-циано-5 '-метокси- [ 1, Г-бифенил] -4-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 20);

(//,,)-6-(1 -((3 '-циано-5'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(1-((3'-циано-5'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 49);

- 28 044270

6-(1-((3'-хлор-4'-(оксетан-3-илокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор-1/7-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 21); (7?_а)-6-(1-((3'-хлор4'-(оксетан-3 -илокси)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- 177индол-7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_о)-6-( 1-((3'-хлор-4'-(оксетан-3-илокси)-[ 1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор17/индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-( 1 -(4-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)бензил)-4-фтор- 177-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 22);

(R_a)-6-( 1 -(4-(2-(д иметиламино)пиридин-4-ил)бензил)-4-фтор- 177-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-( 1 -(4-(2-(диметиламино)пирид ин-4-ил)бензил)-4-фтор- 177-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-фтор-1 -((4'-(оксетан-3 -илокси)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 177-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 23);

(7?_о)-6-(4-фтор-1 -((4'-(оксетан-3 -илокси)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 177-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5'_α)-6-(4-φτορ-1 -((4'-(оксетан-3 -илокси)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- Ш-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

6-( 1 -((3 '-хлор-4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- 177-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(1-((3'-хлор-4'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор-177-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Sa)-6-( 1 -((3 '-хлор-4'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-4-фтор- 177-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 25);

6-( 1 -(4-(т/?ет-бутил)бензил)-4-циано-177- и нд ол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан· 2-карбоновой кислоты (Пример 27);

(7?_а)-6-( Г(4-(/ире/и-бутил)бензил)-4-циано-177-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -(4-(трет-бутнл)бе нз ил )-4-циано-177-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-( 1 -(4-(циклопентилокси)бензил)-4-фтор- 177-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 28);

(7?_а)-6-(Г(4-(циклопентилокси)бензил)-4-фтор-1/7-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(Г(4-(циклопентилокси)бензил)-4-фтор-177-индол-7·

- 29 044270

6-( 1-(4-(циклогексилокси)бензил)-4-фтор-\Н- инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 29);

(R_a)-6-( 1 -(4-(циклогексилокси)бензил)-4-фтор- I //-и ндол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(S/)-6-( 1 -(4-(циклогексилокси)бензил)-4-фтор- I //-и ндол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-фтор-1-(4-((тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)окси)бензил)-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 30);

(7?_я)-6-(4-фтор-1 -(4-((тетрагидро-2Я-п иран-4-ил )окси)бензил)-1Н- и ндол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-(4-фтор-1-(4-((тетрагидро-2//-пиран-4-ил)окси)бензил)-1//-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-фтор-1-(4-морфолинобензил)-7Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2карбоновой кислоты (Пример 31);

(7?_а)-6-(4-фтор-1-(4-морфолинобензил)-7Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-(4-φτορ-1 -(4-морфолинобензил)-7Я-инд ол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ]гептан2-карбоновой кислоты;

6-(1-(4-(трифторметокси)бензил)-17/-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2карбоновой кислоты (Пример 32);

(7?_в)-6-(1-(4-(трифторметокси)бензил)-Ш-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(ЛД-6-(1-(4-(трифторметокси)бенз ил )-Ш-индазол-7 карбоксамид о)спиро[3.3] гептан2-карбоновой кислоты;

6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-Ш-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2карбоновой кислоты (Пример 33);

(7?„)-6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан· 2-карбоновой кислоты;

(S/)-6-( 1 -([ 1, Г -бифенил]-4-илметил)- 177-инд азол-7- карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан2-карбоновой кислоты;

6-( 1 -([ 1,1 ’-бифенил] -4-илметил)-4-фтор-I //-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 34);

- 30 044270 (R_a)-6-(l -([1,1’ -бифенил] -4-илметил)-4-фтор-1Н- и ндазол-7 (5/)-6-(1 -([1,1’ -бифенил] 4-илметил)-4-фтор-1Я-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-фтор-1 -((3 ’ -фтор-[ 1, Г -бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 35);

(7?_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 ’ -фтор-[ 1,1 ’ -бифенил]-4-ил)метил)- I Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-(4-фтор-1 -((3 ’ -фтор-[ 1,1’ -бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 45);

6-( 1 -(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)бензил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 36);

(R_a)-6-(l-(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)бензил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-( 1 -(4-(2-этоксипир идин-4-ил)бензил)-4-фтор- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 48);

6-(4-фтор-1 -((6-метоксинафталин-2-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Α_α)-6-(4-φτορ-1 -((6-метоксинафталин-2-ил)метил)-I Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-(4-фтор-1 -((6-метоксинафталин-2-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 38);

6-(4-фтор-1-((5-метоксинафталин-2-ил)метил)-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Α_α)-6-(4-φτορ-1 -((5-метоксинафталин-2-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-(4-фтор-1 -((5-метоксинафталин-2-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 39);

6-(4-фтор-1 -((7-метоксинафталин-2-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_α)-6-(4-φτορ-1 -((7-метоксинафталин-2-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-(4-фтор-1 -((7-метоксинафталин-2-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 40);

- 31 044270

6-(1 -((6-цианонафталин-2-ил)метил)-4-фтор-1И-и ндол-7 (//,)-6-( 1 -((6цианонафталин-2-ил)метил)-4-фтор-1 Я-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3] гептан-2· карбоновой кислоты;

(5/)-6-( 1 -((6-цианонафталин-2-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 41);

6-( 1 -((6-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(6/)-6-( 1-((6-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор-1.Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Sa)-6-( 1 -((6-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор-I Я- и нд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 42);

6-( 1 -((5 -бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(6/)-6-(1-((5-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-( 1-((5-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 43);

6-( 1 -((7-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7/,)-6-( 1-((7-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-( 1-((7-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 44);

6-( 1 -((3 ’ -(дифторметокси)- [ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(6/)-6-(1 -((3 ’ -(д ифтор метокси)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-4-фтор- I Я- и ндол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Sa)-6-( 1 -((3 ’ -(дифторметокси)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-4-фтор-I Я- инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 50);

6-(4-фтор-1 -((3 ’ -метокси-<1₃-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 ’ -метокси-б₃-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

- 32 044270 (5_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 ’ -метокси-с!₃-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1 Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 52); 6-(4-фтор-1-((3’фтор-5 ’ -метокси- [1,1 '-бифенил ] -4-ил)метил)- 1Я-инд ол-7 карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2· карбоновой кислоты;

(К_й)-6-(4-фтор-1 -((3 ’ -фтор-5 ’ -метокси- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 ’ -фтор-5 ’ -метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 53);

6-( 1 -((3 ’ -этокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_о)-6-(1 -((3 ’ -этокси-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Sa)-6-( 1 -((3 ’ -этокси- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 54);

6-( 1 -(4-(6-этоксипирид ин-2-ил)бензил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_й)-6-(1-(4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -(4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил)-4-фтор-1 Я- и нд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 56);

6-(4-фтор-1 -((3 ’ -(оксетан-3 -илокси)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_й)-6-(4-фтор-1 -((3 ’ -(оксетан-3 -илокси)- [ 1,1 -бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

($_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 ’ -(оксетан-3 -илокси)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 57);

6-( 1 -(4-(2-этоксипиримидин-4-ил)бензил)-4-фтор- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(R_a)-6-( 1 -(4-(2-этоксипир имидин-4-ил)бензил)-4-фтор- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -(4-(2-этоксипиримид ин-4-ил)бензил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 58);

- 33 044270

6-(1 -(4-(4-циано-6-метокси пирид ин-2-ил (бензил )-4-фтор-1Я-и идол 7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Λ_α)-6-( 1 -(4-(4-циано-6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-4-фтор- Ш-индол-7(5_а)-6-( 1 -(4 (4-циано-6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-4-фтор-177-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 59);

6-(4-фтор-1 -(4-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)бензил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Л_а)-6-(4-фтор-1 -(4-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)бензил)- 177-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(07)-6-(4-фтор-1-(4-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)бензил)-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 60);

6-( 1 -(4-(2-(этилкарбамоил)пиридин-4-ил)бензил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?„)-6-(1-(4-(2-(этилкарбамоил)пиридин-4-ил)бензил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5),)-6-( 1-(4-(2-(этил карбамоил)пиридин-4-ил)бензил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 61);

6-(4-фтор-1 -(4-(6-(метилкарбамоил)пиридин-2-ил)бензил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_σ)-6-(4-φτορ-1 -(4-(6-(метилкарбамоил)пиридин-2-ил)бензил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5),)-6-(4-фтор-1-(4-(6-(метилкарбамоил)пиридин-2-ил)бензил)-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 62);

6-(4-фтор-1 -(4-(6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)бензил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_д)-6-(4-фтор-1-(4-(6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)бензил)-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-фтор-1-(4-(6-(метилкарбамоил)пир идин-3 -ил)бензил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 63);

6-( 1 -(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)бензил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7Q-6-( 1-(4-(2-(дифторметил(пиридин-4-ил (бензил )-4-фтор-1//-индол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -(4-(2-(дифторметил)пирид ин-4-ил)бензил)-4-фтор- Ш-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 64);

6-(4-фтор-1 -((3 -фтор- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

- 34 044270 (7?_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 -φτορ-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1 Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 -фтор- [ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 66);

6-(4-хлор-1-(4-(пиридин-4-ил)бензил)-177-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(пирид ин-4-ил)бензил)- Ш-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-4-хлор-1 -(4-(пиридин-4-ил)бензил)- 1/7-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 67);

6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил] -4-илметил)-4-хлор- 17/-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан· 2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -([ 1, Г -бифенил]-4-илметил)-4-хлор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 68);

6-(4-хлор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)- I /7-и пдол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)- I /7-и ндол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(2-метоксипирид ин-4-ил)бензил)-I /7- и ндол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 69);

6-(4-хлор-1 -(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)бензил)- I /7- и нд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(2-этоксипир идин-4-ил)бензил)-1Н- и ндол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5'_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(2-этоксипиридин-4-ил)бензил)- 1/7-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 70);

6-(4-хлор-1 -(4-морфолинобензил)- 1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ]гептан2карбоновой кислоты;

(Л_о)-6-(4-хлор-1-(4-морфолинобензил)-1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан· 2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1-(4-морфолинобензил)-Ш-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан- 35 044270

2-карбоновой кислоты (Пример 71); 6-(1-(4-((17?,55)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3ил)бензил)-4-хлор-1Я-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(R_a)-6-( 1 -(4-((17?, 55)-3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -ил)бензил)-4-хлор- 1Я-инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(1 -(4-((17?,55)-3-азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил)бензил)-4-хлор-1 Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 72);

6-(1-(4-( 1Я-пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор- 1Я-инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Ra)-6-( 1 -(4-( 177-пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор- I Я- и нд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-( 1 -(4-( 1Н- и иразол-1 -ил)бензил)-4-хлор- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 73);

6-(4-хлор-1 -(4-(3,3 -дифтор пирролидин-1 -ил)бензил)- I Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(3,3-дифтор пирролидин-1 -ил)бенз ил)-1 Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бенз ил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 74);

6-( 1 -(4-(( 1R, 55)-3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -ил)-3 -фторбензил)-4-хлор- 1Я-индазол7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-( 1 -(4-((17?, 55)-3 -азабицикло[3.1. 0]гексан-3-ил)-3 -фторбензил)-4-хлор1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-( 1 -(4-(( 17?, 55)-3 -азабицикло[3.1.0]гексан-3 -ил)-3 -фторбензил)-4-хлор1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 75);

6-(4-хлор-1-(4-(1 -(дифтор метил)-3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -ил)-3 -фторбензил)1 Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-((рац)- 1 -(дифтор метил)-3 -азабицикло[3.1.0]гексан-3 -ил)Зфторбензил)-1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1-(4-((2?«г/)-1-(дифторметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)Зфторбензил)-1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 76);

6-(1-( 1 -(4-(( 17?, 55)-3 -азабицикло[3.1.0]гексан-3 -ил)фенил)этил)-4-хлор- 1Я-индазол7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-( 1 -((рац) -1 -(4-(( 17?, 55)-3 -азабицикло[3.1.0]гексан-3 -ил)фенил)этил)-4-хлор- 36 044270

17/-индазол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты; (5))-6-(1 -{(рац) -1 -(4· ((17?, 55)-3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -ил)фенил)этил)-4-хлор17/-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 77);

(7?_а)-6-(1-((7?)-1-(4-((17?,55)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)фенил)этил)-4-хлор17/индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-( 1 -((5)-1 -0-(( 17?, 55)-3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -ил)фенил)этил)-4-хлор17/индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S1 -((7?)-1 -(4-(( 17?, 55)-3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -ил)фенил)этил)-4-хлор17/индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 132);

(5))-6-( 1 -((5)-1 -(4-(( 17?, 55)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3 -ил)фенил)этил)-4-хлор17/индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 132);

6-(4-хлор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)- I /7-и ндазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-17/-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 78);

6-(4-хлор-1 -(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)бензил)- I /7- инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?,,)-6-(4-х лор-1 -(4-(2-этоксипир идин-4-ил)бензил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1-(4-(2-этоксипир идин-4-ил)бенз ил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 79);

6-(4-хлор-1 -(4-(6-этоксипирид ин-2-ил)бензил)- I /7- инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-хлор-1 -((3 ’ -циано- [ 1, Г -бифенил] -4-ил)метил)- 17/-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -((3 ’ -циано- [ 1, Г -бифенил]-4-ил)метил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1-((3 ’ -циано-[ 1,1 ’ -бифенил]-4-ил)метил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 80);

6-(4-хлор-1 -((2-фтор-2’ 3’4’5’ -тетрагидро-[ 1,1 ’ -бифенил]-4-ил)метил)- 1/7-индазол-7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

- 37 044270 (7?_а)-6-(4-хлор-1 -((2-фтор-2 ’3’4’5’ -тетрагидро- [ 1, Г -бифенил] -4-ил)метил)11/индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-(4-х лор-1 -((2-фтор-2 ’3’4’5’ -тетрагидро- [ 1, Г -бифенил]-4-ил)метил)1//индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 81);

6-(4-хлор-1 -(4-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-3 -фторбензил)-177-инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-3 -фторбензил)- 177-инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-(4-х лор-1 -(4-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-3 -фторбензил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 82);

(\,)-6-(4-х лор-1 -(4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 83);

6-(4-хлор-1 -(4-(2-этоксипир имидин-6-ил)бенз ил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(2-этокс ипиримидин-6-ил)бензил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(\,)-6-(4-х лор-1 -(4-(2 -этоксипиримид ин-6-ил)бенз ил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 84);

6-(4-хлор-1 -(4-(6-(метилкарбамоил)пиридин-2-ил)бензил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(//,,)-6-(4^ лор-1 -(4-(6-(метилкарбамоил)пирид ин-2-ил)бензил)-I /7-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(6-(метилкарбамоил)пиридин-2-ил)бензил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 85);

6-(4-хлор-1 -(4-(6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)бензил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(6-(трифторметокси)пирид ин-2-ил)бензил)-1 //- инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-(4-х лор-1 -(4-(6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)бензил)-1Н- и ндазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 86);

6-(4-хлор-1 -(4-(тиазол-2-ил)бензил)- 17/-индазол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан2-карбоновой кислоты;

- 38 044270 (74)-6-(4-хлор-1 -(4-(тиазол-2-ил)бензил)-1 Я-индазол-7(5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(тиазол-2ил)бензил)-177-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 87);

6-(1 -([ 1,1 ’-бифенил]-4-илметил)-4-метокси- 177-пирроло[3,2-с]пиридин7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4-илметил)-4-метокси- 17/-пирроло[3,2-с]пиридин7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Sa)-6-( 1 -([ 1, Г -бифенил]-4-илметил)-4-метокси- 177-пирроло[3,2-с] пиридин7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 88);

6-( 1-(4-(2 -этоксипир ид ин-4-ил)бензил)-4-метокси-177-пирроло[3,2-с]пиридин7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(74)-6-(1-(4-(2-этоксипиридин-4-ил)бензил)-4-метокси-177-пирроло[3,2-с]пиридин7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты, (Х)-6-(1-(4-(2-этоксипиридин-4-ил)бензил)-4-метокси-Ш-пирроло[3,2-с] пиридин7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 89);

6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил] -4-илметил)-4-этокси- 177-пирроло [3,2-с] пир ид ин7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(74)-6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-этокси-177-пирроло[3,2-с]пиридин7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

¢4)-6-( 1 -([ 1, Г -бифенил]-4-илметил)-4-этокси- 17/-пирроло[3,2-с] пиридин7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 90);

6-( 1 -(4-(6-этоксипир идин-3 -ил)бензил)-4-метокси- 17/-пирроло[3,2-с]пиридин7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(74)-6-(1-(4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил)-4-метокси-177-пирроло[3,2-с]пиридин7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

¢4)-6-( 1 -(4-(6-этоксипир идин-3 -ил)бензил)-4-метокси-177-пирроло[3,2-с] пиридин7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 91);

6-(4-метокси-1 -(4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-177-пирроло[3,2-с]пиридин7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(74)-6-(4-метокси-1-(4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-177-пирроло[3,2с]пиридин7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(4)-6-(4-метокси-1-(4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-177-пирроло[3,2-с]пиридин· 7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 92);

- 39 044270

6-(1 -([ 1, Г -бифенил]-4-илметил)-5-хлор- 17/-индазол-7(7?_а)-6-(1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4илметил)-5 -хлор- 1//-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Sa)-6-( 1 -([ 1, Г -бифенил]-4-илметил)-5 -хлор- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 93);

6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил] -4-илметил)-4-хлор- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(А^-6-(1-([1Д’-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(8,,)-6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4-илметил)-4-хлор- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 94);

6-(4-хлор-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(трифторметокси)бензил)- Ш-и ндазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-(4-х л op-1 -(4-(трифторметокси)бензил)- Ш- и нд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 95);

6-(4-хлор-1 -(нафталин-2-илметил)- 1Я-инд азол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан2карбоновой кислоты (Пример 96);

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(нафталин-2-илметил)-1Н- и ндазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-(4-х л op-1 -(нафталин-2-илметил)-1 Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 96);

6-(4-хлор-1 -(4-изопропилбензил)-1Я-индазол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан2карбоновой кислоты;

(Я„)-6-(4-хлор-1 -(4-изопропилбензил)- I Я- и ндазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

($_а)-6-(4-хлор-1-(4-изопропилбензил)-1Я-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан· 2-карбоновой кислоты (Пример 97);

6-(4-хлор-1 -(4-циклопропилбензил)- 1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ]гептан2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-циклопропилбензил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-циклопропилбензил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 98); карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

- 40 044270

6-(4-хлор-1 -(4-(/и/?е/и-бутил )бе нз ил)- I /7- и нд азол-7-карбоксамидо)сп иро[3.3 ] гептан2-карбоновой кислоты;

(7(,)-6-(4-х лор-1 -(4-(/и/д?/и-бутил)бензил)-I /7- и н дазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_о)-6-(4-хлор-1 -(4-(т/?е/и-бутил )бензил)-I /7-и ндазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 99);

6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил] -4-илметил)-4-фтор- I /7- инд ол-7-карбоксамидо)2метилспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 100);

(7?_а)-6-(1-([1,1’-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1Я-индол-7-карбоксамидо)2метилспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(8,,)-6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4-илметил)-4-фтор- 177-индол-7-карбоксамидо)2метилспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил] -4-илметил)-4-фтор-177-инд ол-7-карбоксамидо)2дейтероспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 101);

(7?_а)-6-(1-([1,1’-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1Я-индол-7-карбоксамидо)2дейтероспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4-илметил)-4-фтор- 1/7-индол-7-карбоксамидо)2дейтероспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 105);

6-(4-хлор-1 -(4-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)бензил)- 177-индазол7карбоксамидо)-2-фторспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 102);

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(2-(метилкарбамоил)пирид ин-4-ил)бензил)- 177-индазол7карбоксамидо)-2-фторспиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1-(4-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)бензил)-177-индазол7карбоксамидо)-2-фторспиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

2-(6-(1-([1,1’-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-177-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил))уксусной кислоты (Пример 106);

(7?_о)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-177-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил))уксусной кислоты (Пример 104);

(S_a)-2-(6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил] -4-илметил)-4-фтор- 177-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил))уксусной кислоты (Пример 103);

2-(6-(1-([1,1’-бифенил]-4-илметил)-5-фтор-177-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил))уксусной кислоты (Пример 107);

- 41 044270 (7?_а)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-фтор-Ш-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты; (5_а)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4илметил)-5-фтор-1Я-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4-илметил)-4-метокси- 1Я-пирроло[3,2-с]пиридин7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил))уксусной кислоты (Пример 108);

(7?_а)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-метокси-1Я-пирроло[3,2-с]пиридин7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(5_а)-2-(6-(1-([1,1’-бифенил]-4-илметил)-4-метокси-1//-пирроло[3,2-с]пиридин7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(1 -([1,1 ’-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-1Я-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил))уксусной кислоты (Пример 109);

(7?_а)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-Ш-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(5_а)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(1 -([1,1 ’-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1Я-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил))уксусной кислоты (Пример 110);

(7?_а)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(5_о)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

4-фтор-Я-(6-((метилсульфонил)карбамоил)спиро[3.3 ] гептан-2-ил)-1 -(4(трифторметокси)бензил)-1Я-индол-7-карбоксамида;

(7?_а)-4-фтор-А^г-(6-((метилсульфонил)карбамоил)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1-(4(трифторметокси)бензил)-1Я-индол-7-карбоксамида;

(5_а)-4-фтор-Я-(6-((метилсульфонил)карбамоил)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1-(4(трифторметокси)бензил)-1Я-индол-7-карбоксамида (Пример 111);

6-( 1 -(1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ]гептан· 2карбоновой кислоты;

(Ra)-6-( 1 -((рац)-1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)- IЯ и ндазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -((pay)-1 -([ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 112);

- 42 044270 (/(,)-6-(]-{(R)-1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил )этил)-1 Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты; (R_a)-6-( 1 -((5)-1 -([ 1, Г -бифенил]

4-ил)этил)-1//-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-{ 1 -((R)-1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 125);

(5),)-6-( 1 -((5)-1 -([ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 125);

6-(1-(1-(3⁵ -метокси- [ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)- П/-инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(R_a)-6-( 1 -{(рац) -1 -(3 ’ -метокси- [ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -{(рац)-1 -(3 ’ -метокси-[ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример ИЗ);

(/ф )-6-(1 -((R)-1 -(3 ’ -метокси-[ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)- I /7-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(/(,)-6-( 1 -((5)-1 -(3 ’ -метокси- [ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)- 1Я-инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -((R)-1 -(3 ’ -метокси- [ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)- I /7- инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -((5)-1 -(3 ’ -метокси- [ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(1-(1-(3⁵ -циано-5⁵ -метокси- [ 1, Г -бифенил]-4-ил )этил)- 1/7-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(R_a)-6-(l-((рац)-1 -(3⁵ -циано-5⁵ -метокси- [ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5),)-6-( 1 -{(рац)-1 -(3⁵ -циано-5⁵ -метокси-[ 1,1⁵ -бифенил]-4-ил)этил)- Ш-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 114);

(7ф)-6-(1 -((R)-1 -(3⁵ -циано-5⁵ -метокси-[ 1,1⁵ -бифенил]-4-ил)этил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(R_a)-6-( 1 -((5)-1 -(3⁵ -циано-5⁵ -метокс и-[ 1,1’ -бифенил]-4-ил )этил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -((R)-1 -(3⁵ -циано-5⁵ -метокс и-[ 1,1’ -бифенил]-4-ил )этил)- 1/7-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 126);

- 43 044270 (Sa)-6-( 1 -((5)-1 -(3 ’ -циано-5 ’ -метокси-[ 1,1 ’ -бифенил]-4-ил )этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 126); 6-(1-( 1-(4-(2 этоксипиридин-4-ил)фенил)этил)-1Я-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновой кислоты;

(R_ay6-(l-((pay)-l -(4-(2-этоксипиридин-4-ил)фенил)этил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]геитан-2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-( 1 -{(рац)-1 -(4-(2 -этоксипир идин-4-ил)фенил)этил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 115);

(R_a)-6-(l-((R)-1 -(4-(2-этоксипиридин-4-ил)фенил)этил)- I Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Я_а)-6-(1 -((5)-1 -(4-(2 -этоксипир идин-4-ил)фенил)этил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]геитан-2-карбоновой кислоты;

(5,,)-6-(1 -((R)- 1-(4-(2 -этоксипир идин-4-ил)фенил)этил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_о)-6-( 1-((5)-1-(4-(2-этоксипиридин-4-ил)фенил)этил)-1Я-индазол7карбоксамидо)сииро[3 3]геитан-2-карбоновой кислоты;

6-( 1 -(1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5(,)-6-( 1 -((рац)-1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-( l-((pm/J-l-([l, Г-бифенил]-4-ил )этил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)сииро[3.3]геитан-2-карбоновой кислоты (Пример 116);

(Rp-eR 1 -((5)-1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]геитан-2-карбоновой кислоты;

(R_a)-6-(i-((R)-1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4-ил )этил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)сииро[3 3]геитан-2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-( 1 -((R)- 1 -([1, Г -бифенил]-4-ил)этил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 127);

(5_α)-6-( 1 -((5)-1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)сииро[3.3]геитан-2-карбоновой кислоты (Пример 127);

6-(4-фтор-1 -(1 -(3 ’ -метокси-[ 1,1 ’ -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-индол7карбоксамидо)сииро[3 3]геитан-2-карбоновой кислоты;

(7?_α)-6-(4-φτορ-1 -((рай)-1 -(3 ’ -метокси-[ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-(4-φτορ-1 -{(рац) -1 -(3 ’ -метокси- [ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 117);

- 44 044270 (7?_α)-6-(4-φτορ-1 -((7?)-1 -(3 ’ -метокси-[ 1,1 ’ -бифенил]-4-ил)этил)-I Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-фтор-1 -((5)-1 -(3 ’ -метокси-[ 1,1’ -бифенил] -4-ил )этил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_о)-6-(4-фтор-1 -((5)-1 -(3 ’ -метокси-[ 1,1’ -бифенил] -4-ил)этил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 128);

(5_α)-6-(4-φτορ-1 -((5)-1 -(3 ’ -метокси- [ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 128);

6-(1-(1 -(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)фенил)этил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(1 -((рац)-\-(4-(2-этоксипиридин-4-ил)фенил)этил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-( 1 -((рсщ)-1 -(4-(2-этоксипир идин-4-ил)фенил)этил)-4-фтор- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 118);

(7?_а)-6-( 1-((7?)-1-(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)фенил)этил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(1-((5)-1-(4-(2-этоксипир идин-4-ил)фенил)этил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(1-((7?)-1-(4-(2 -этоксипир идин-4-ил)фенил)этил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 129);

(5_а)-6-( 1 -((5)-1 -(4-(2-этоксипир идин-4-ил)фенил)этил)-4-фтор- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 129);

6-(4-фтор-1 -(1 -(4-(6-метоксипирид ин-3 -ил)фенил)этил)- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-фтор-1 -((рсщ)-1 -(4-(6-метоксипирид ин-3 -ил)фенил)этил)- 1Я-инд ол· 7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-фтор-1 -((рац) -1 -(4-(6-метоксипир идин-3 -ил)фенил)этил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 119);

(7?_а)-6-(4-фтор-1 -((7?)-1 -(4-(6-метоксипир идин-3 -ил)фенил)этил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

- 45 044270 (7/_α)-6-(4-φτορ-1 -((5)-1 -(4-(6-метоксипирид ин-3 -ил)фенил)этил)- I Я- и ндол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-фтор-1 -((R)-1 -(4-(6-метоксипир идин-3 -ил)фенил)этил)-I Я- и ндол-7(5))-6(4-фтор-1 -((5)-1 -(4-(6-метоксипир идин-3 -ил)фенил)этил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(1-(1 -(4-(5 -хлор-6-метоксипир ид ин-3 -ил)фенил)этил)-4-фтор- 1Я-инд ол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Ra)-6-( 1-((рац) -1-(4-(5 -хлор-6-метоксипир ид ин-3 -ил)фенил)этил)-4-фтор-1Яиндол7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5))-6-(1 -((/2ж/)-1-(4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)фенил)этил)-4-фтор-1Я-индол· 7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 120);

(7?_а)-6-(1-((/?)-1-(4-(5-хлор-6-метоксипир идин-3-ил)фенил )этил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Ra)-6-( 1 -((5)-1 -(4-(5 -хлор-6-метоксипирид ин-3 -ил)фенил)этил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5))-6-( 1-((7/)-1-(4-(5-хлор-6-метоксипир ид ин-3-ил)фенил)этил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5))-6-( 1-((5)-1-(4-(5-хлор-6-метоксипир идин-3-ил)фенил)этил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-( 1 -(1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4-ил)этил)-4-хлор- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7/_а)-6-( 1 -((рай)-1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)-4-хлор- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5))-6-( 1 -((рац)-1 -([ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)-4-хлор- 1Я-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 121);

(7/_а)-6-(1 -((7/)-1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)-4-хлор- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7/_α)-6-( 1 -((5)-1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)-4-хлор- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5))-6-(1-((7/)-1-([1,Г-бифенил]-4-ил)этил)-4-хлор-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 130);

- 46 044270 (S_a)-6-( 1 -((5)-1 -([ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)-4-хлор- Ш- индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 130);

6-(4-хлор-1 -(1 -(3 ’ -метокси- [1,1’ -бифенил]-4-ил )этил)- I Я- и нд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_о)-6-(4-хлор-1 -{(рац) -1 -(3 ’ -метокси-[ 1,1 ’ -бифенил] -4-ил)этил)- 1Я-инд азол-7 (5/)-6-(4хлор-1 -(/рай)-1 -(3 ’-метокси-[ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 122);

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -((Λ)-1 -(3 ’ -метокси-[ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_о)-6-(4-хлор-1 -((5)-1 -(3 ’ -метокси- [ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-(4-хлор-1 -(/R)-1 -(3 ’ -метокси- [ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-(4-хлор-1 -((5)-1-(3 ’ -метокси-[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил )этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-хлор-1 -(1 -(3 ’ -циано-5 ’ -метокси-[ 1,1 ’ -бифенил] -4-ил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -((рац)-1 -(3 ’ -циано-5 ’ -метокси-[ 1,1’ -бифенил] -4-ил)этил)1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-(4-хлор-1 -{(рац)-1 -(3 ’ -циано-5 ’ -метокси- [1,1’ -бифенил]-4-ил)этил)1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 123);

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -((/?)-1 -(3 ’ -циано-5 ’ -метокси- [1,1’ -бифенил]-4-ил )этил)- 1Я-индазол7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -((5)-1 -(3 ’ -циано-5 ’ -метокси-[ 1,1’ -бифенил]-4-ил)этил)- Ш-индазол7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-(4-хлор-1 -((/?)-1 -(3 ’ -циано-5 ’ -метокси-[ 1,1’ -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-индазол7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-(4-хлор-1 -((5)-1-(3 ’ -циано-5 ’ -метокси-[ 1,1’ -бифенил]-4-ил)этил)- 1Я-индазол7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-хлор-1 -(1 -(4-(2-этоксипир идин-4-ил)фенил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

- 47 044270 (7?_а)-6-(4-хлор-1 -((рац)-1-(4-(2-этоксипиридин-4-ил)фенил)этил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5))-6-(4-х лор-1 -((рац) -1 -(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)фенил)этил)- 1Я-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 124);

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -((R)-1 -(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)фенил)этил)-I Я- инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -((5)-1 -(4-(2-этоксипир идин-4-ил)фенил)этил)-1 Я-индазол-7(5_а)-6· (4-хлор-1 -((А)-1 -(4-(2-этоксипир идин-4-ил)фенил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 131);

(Х)-6-(4-хлор-1-((5)-1-(4-(2 -этоксипир ид ин-4-ил)фенил)этил)-1Я- инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 131);

6-( 1 -(1 -(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(А_а)-6-(1-((/?аг/)-1-(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5))-6-( 1 -{(рац)-1 -(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 133);

(5))-6-(1 -((R)-1 -(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(1-((5)-1-(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5))-6-(1-((/?)-!-(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фснил)этил)-Ш-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -((5)-1 -(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-хлор-1 -(1 -(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1-((раг/)-1-(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5))-6-(4-хлор-1 -((рац) -1 -(4-(6-этоксипирид ин-2-ил)фенил)этил)-1 Я- инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 134);

- 48 044270 (7?_а)-6-(4-хлор-1 -((//)-1 -(4-(6-этоксипирид ин-2-ил)фенил)этил)-I Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1-((5)-1 -(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)-I Я-и ндазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1 -((//)-1 -(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)- I Я-и ндазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-(4-хлор-1-((5)- 1-(4-(6-этоксипир ид ин-2-ил)фенил)этил)- 1Н- инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(5 -хлор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)- 1Я-индазол-7 карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

- 49 044270 (Ra)-6-(5 -хлор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1 Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(5-хлор-1-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 135);

6-(5-хлор-1-(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)бензил)-1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Ra)-6-(5 -хлор-1 -(4-(2-этоксипир идин-4-ил)бензил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Х)-6-( 5-х лор-1 -(4-(2-этоксипиридин-4-ил)бензил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 136);

2-(6-(4-фтор-1-(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)-1Н-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(7?_а)-2-(6-(4-фтор-1-(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)-1Н-индол· 7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(5_α)-2-(6-(4-φτορ-1-(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)-1 Н-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 137);

2-(6-(4-фтор-1 -(4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил)-1Н-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(Я_а)-2-(6-(4-фтор-1-(4-(6-метоксипир идин-3-ил)бензил)-1 Н-индол· 7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 138);

(5_а)^-2-(6-(4-фтор-1-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил)-1Н-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(4-фтор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1Н-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(Я_а)-2-(6-(4-фтор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1 Н-индол· 7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 139);

(5_а)-2-(6-(4-фтор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1 Н-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(4-фтор-1 -(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)- 1Н-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(7?Э-2-(6-(4-фтор-1-(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)-1Н-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 140);

- 50 044270

Г5^-2-(6-(4-фтор-1-(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)-1Н-индол7карбоксамид о)спиро[3.3]гептан-2-ил)у ксу сной кислоты; 2-(6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил]-4илметил)-4-хлор-1Н-индазол-7 карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-ил)у ксу сной кислоты;

(5_а)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 141);

(Ra)-2-(6-(\-([1,1 '-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 142);

2-(6-(4-хлор-1-((2'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты, (R J-2-(6-(4-xnop-1 -((2'-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 143);

(3'_ф)-2-(6-(4-хлор-1-((2'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(4-хлор-1 -((3 '-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(R J-2-(6-(4-xnop-1 -((3 '-циано-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)метил)- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 144);

(S/ -2-(6-(4-хлор-1 -((3 '-циано- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты,

2-(6-(4-хлор-1 -((4'-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(К_1})-2-(6-(4-хлор-1-((4'-циано-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 145);

(8/ -2-(6-(4-хлор-1 -((4'-циано- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(4-хлор-1 -(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(7?ф)-2-(6-(4-хлор-1-(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 146);

('5_а)-2-(6-(4-хлор-1-(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(5-хлор-1 -(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

- 51 044270 (7?ф)-2-(6-(5-хлор-1 -(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 147); f5J-2-(6-(5-xnop-l (4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)-1Н-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)уксусной кислоты;

2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(Ra)-2-(6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил] -4-илметил)-5 -хлор-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(5/)-2-(6-(1-((1, Г-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 148);

2-(6-(4-хлор-1 -(4-(6-метоксипирид ин-2-ил)бензил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(7?ф)-2-(6-(4-хлор-1 -(4-(6-метоксипирид ин-2-ил)бензил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 149);

(SJ -2-(6-(4-хлор-1 -(4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(4-фтор-1 -(4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(7?ф)-2-(6-(4-фтор-1 -(4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-1 Н-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 150);

(SJ -2-(6-(4-фтор-1 -(4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-1 Н-индол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(5 -хлор-1 -((2-фтор- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(R ,/-2-(6-(5-хлор-1 -((2-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 151);

(5/)-2-(6-(5-хлор-1-((2-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 152);

6-(5 -хлор-1 -((2-фтор- [ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1 Н-инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(R_a)-6-(5 -хлор-1 -((2-фтор- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-инд азол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5/)-6-(5 -хлор-1 -((2-фтор-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 153);

- 52 044270

6-(5-хлор-1 -(3-фтор-4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1 Н-инд азол7карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты; (R_a)-6-(5 -хлор-1 -(3 -фтор-4-(2метоксипиридин-4-ил)бензил)-1Н-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Sa)-6-(5 -хлор-1 -(3 -фтор-4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 154);

6-(5 -хлор-1 -((3 -фтор- [ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1 Н-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(R_a)-6-(5 -хлор-1 -((3 -фтор- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(5-хлор-1-((3-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 155);

6-(5 -хлор- 1-(2-фтор-4-(2-метоксипир ид ин-4-ил)бензил)-1 Н-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?₀)-6-(5-хлор-1-(2-фтор-4-(2-метоксипир ид ин-4-ил)бенз ил)-1 Н-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_о)-6-(5-хлор-1-(2-фтор-4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 156);

6-(1-((( 1,Г-бифенил]-4-ил-2,3,5,6-сЦ)метил-с12)-4-хлор-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_о)-6-(1-(([1,Г-бифенил]-4-ил-2,3,5,6-0₄)метил-42)-4-хлор-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_о)-6-( 1-(((1, Г-бифенил]-4-ил-2,3,5,6-б4)метил-0₂)-4-хлор-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 157);

6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-илметил)-5-бром- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(К_а)-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-бром-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Sa)-6-( 1 -([ 1, Г-бифенил] -4-илметил)-5 -бром-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 158);

6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-илметил)-5-метокси- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-метокси-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

- 53 044270 (5_α)-6-( 1 -([ 1, Г-бифенил]-4-илметил)-5-метокси-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 159); 6-(1-([1,1'бифенил]-4-илметил)-5-метил-1Н-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_я)-6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-метил-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(5))-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-метил-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 160);

2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-метокси-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(Ra)-2-(6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил] -4-илметил)-4-метокси-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(5))-2-(6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил] -4-илметил)-4-метокси-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 161);

2-(6-(1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-илметил)-4-(д ифтор метокси)- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(Ra)-2-(6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил] -4-илметил)-4-(дифторметокси)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(5_а)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-(дифторметокси)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 162);

6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-(дифторметокси)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-(дифторметокси)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(S_a)-6-( 1 -([ 1, Г-бифенил] -4-илметил)-5 -(дифторметокси)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 163);

2-(6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-метокси-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(7?ф)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-метокси-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 164);

(S^ -2-(6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил] -4-илметил)-5 -метокси-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-илметил)-5-(д ифтор метокси)- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

- 54 044270 (7?J-2-(6-(l -([1,1 '-бифенил]-4-илметил)-5-(дифторметокси)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 165); (5^)-2-(6-(1-((1,1бифенил]-4-илметил)-5-(дифторметокси)-1Н-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)уксусной кислоты;

6-( 1 -(1 -([ 1, Г-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-й₄)-4-хлор- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(Ко)-6-(О((рац)Л -([1,1 '-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-й₄)-4-хлор- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(5,,)-6-(1-(7/хщ/-1-([1,Г-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-d₄)-4-xnop-l Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 166);

6-( 1 -((7?) или (5)-1 -([ 1, Г-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-й₄)-4-хлор- 1Н-индазол·

7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(1 -((7?) или (5)-1 -([ 1, Г-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-d₄)-4-xлop-lH-индaзoл карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_α)-6-( 1 -((R) или (5)-1 -([ 1, Г-бифенил] -4-ил)этил-1,2,2,2-d₄)-4-xлop-1 Н-индазол·

7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 167);

6-(1-(1-((1,1 '-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-d₄)- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(/7,)-6-(1 -((рсщ)-1 -([1,1 '-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-d₄)- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(Sa)-6-( 1 -((рай)-1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-ил )этил-1,2,2,2-d₄)- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 168);

(7?_а)-6-(1 -((7?) или (5)-1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-d₄)-lH-индaзoл карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты;

(57)-6-(1-((77) или (5)-1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-ил )этил-1,2,2,2-d₄)-l Н-индазол

7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 169);

2-(6-(1 -([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-4-фтор-1Н-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-ил)уксусной кислоты;

(7?ф)-2-(6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-4-фтор-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 170);

(Sa) -2-(6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил] -4-илметил)- 5 -хлор-4-фтор-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

2-(6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-4-метокси-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусной кислоты;

- 55 044270 (7?J-2-(6-(l -([1 ,1 '-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-4-метокси-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (Пример 171); (5^-2-(6-(1-((1,1бифенил]-4-илметил)-5-хлор-4-метокси-1Н-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)уксусной кислоты (Пример 171);

6-(4-хлор-1 -(4-циклобутил-З -фторбензил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -(4-циклобутил-З -фторбензил)-1 Н-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-циклобутил-З -фторбензил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 172);

6-(1-(1-((1, Г-бифенил]-4-ил)этил)-5-хлор- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(1 -((рсщ) 1 -([ 1,1 '-бифенил] -4-ил )этил)-5-хлор- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(1-((/?ш^1-([1,Г-бифенил]-4-ил)этил)-5-хлор-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 173);

6-(1-(1-((1,1 '-бифенил]-4-ил)этил)-5-хлор- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(Ra)-6-( 1 -((R)-1-((1,1 '-бифенил] -4-ил)этил)-5 -хлор-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(57)-6-(1-((5)-1-((1, Г-бифенил]-4-ил)этил)-5-хлор-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

6-(4-хлор-1-((2-метоксихинолин-7-ил)метил)-1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(7?_а)-6-(4-хлор-1 -((2-метоксихинолин-7-ил)метил)-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-(4-хлор-1-((2-метоксихинолин-7-ил)метил)-1 Н-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 175);

6-( 1-(3-((1,1 '-бифенил]-4-ил)оксетан-3 -ил)-4-хлор-1 Н-инд азол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(R_a)-6-( 1 -(3-((1,1 '-бифенил] -4-ил)оксетан-3 -ил)-4-хлор- 1Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-карбоновой кислоты;

(5_а)-6-( 1-(3-((1,1 '-бифенил] -4-ил)оксетан-3 -ил)-4-хлор-1 Н-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (Пример 176).

В настоящем изобретении рассматривали любую комбинацию групп, описанных выше для различных переменных. По всему описанию группы и их заместители выбирались специалистом настоящей области техники с обеспечением стабильных фрагментов и соединений.

Соединения по настоящему раскрытию могут содержать один или более стереогенных центров и, таким образом, встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей, простых энантиомеров, отдельных диастереомеров и диастереомерных смесей. Соединения по настоящему раскрытию могут, или по природе стереогенных центров или путем ограниченного вращения, присутствовать в форме изомеров (например, энантиомеров, диастереомеров).

Также будет отмечено, что если присутствует два или более стереогенных центра в соединениях по настоящему раскрытию, часто будут возможны несколько диастереомеров и энантиомеров приведенных

- 56 044270 в пример структур. Предусмотрено, что чистые стереоизомеры, чистые диастереомеры, чистые энантиомеры и их смеси находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Если соединения содержат стереохимию, соединения назывались '(рацемические)' или рац, если стереоизомеры не были разделены, и '(R) или (S)', если стереоизомеры были расщеплены. Согласно определенным вариантам осуществления раскрытые в настоящем изобретении соединения содержат осевую хиральность, в частности в случае соединений, содержащих спироциклический [3.3]гептан. Они также были обозначены как или '(R_a), или (S_a)', если простой стереоизомер, где 'а' означает осевую хиральность.

Все изомеры, являются ли они разделенными, чистыми, частично чистыми или в рацемической смеси, соединений по настоящему раскрытию охватываются в пределах объема настоящего раскрытия. Очистка указанных изомеров и разделение указанных изомерных смесей может быть выполнена различными способами. Например, диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные изомеры хроматографическими процессами или кристаллизацией, и рацематы могут быть разделены на соответственные энантиомеры или хроматографическими процессами на хиральных фазах, или расщеплением.

Соединения по настоящему раскрытию включают в себя все цис, транс, син, анти, находящиеся с разных сторон (Е) и с одной (Z) изомеры, а также их смеси. Соединения по настоящему раскрытию также могут быть представлены во многих таутомерных формах, в таких случаях настоящее раскрытие точно включает в себя все таутомерные формы описанных в настоящем изобретении соединений, даже несмотря на то, что может быть представлена только простая таутомерная форма. Кроме того, если термин, используемый в настоящем раскрытии, охватывает группу, которая таутомеризирует, все таутомерные формы прямо включены в этот термин. Например, гидроксизамещенный гетероарил включает в себя 2гидроксипиридин, а также 2-пиридон, 1-гидроксиизохинолин, а также 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин, и т.п. Все такие изомерные формы таких соединений прямо включены в настоящее раскрытие.

Соединение по настоящему раскрытию включает в себя сами соединения, а также их соли, если применимо. Соли в целях настоящего раскрытия предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему раскрытию. Соли, которые сами по себе не подходят для фармацевтических применений, но могут быть использованы, например, для выделения или очистки соединений по настоящему раскрытию, также включены. Соль, например, может быть образована между анионом и положительно заряженным заместителем (например, амино) на соединении, описанном в настоящем изобретении. Подходящие анионы включают в себя хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат и ацетат. Подобным образом, соль также может быть образована между катионом и отрицательно заряженным заместителем (например, карбоксилатом) на соединении, описанном в настоящем изобретении. Подходящие катионы включают в себя ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Используемые в настоящем описании фармацевтически приемлемые соли относятся к производным, где исходное соединение модифицировано образованием его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя без ограничения соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Если соединение по настоящему раскрытию является основным, фармацевтически приемлемые соли включают в себя не токсичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из не токсичных неорганических или органических кислот. Например, такие не токсичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, сульфоновая, серная, сульфамовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталиндисульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, камфорсульфоновая, глюконовая, миндальная, муциновая, пантотеновая, щавелевая, изетиновая и т.п.

Если соединение по настоящему раскрытию является кислотным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых не токсичных оснований, включая неорганические и органические основания. Такие соли, которые могут быть получены, включают в себя соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния, соль кальция, соль дициклогексиламина, соль К-метилЮ-глюкамина, соль трис(гидроксиметил)метиламина, соль аргинина, соль лизина и т.п.

Перечни подходящих солей могут быть представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; S.M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; и Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook; Wermuth, C.G. and Stahl, P.H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]; каждый из которых включен в настоящее описание при помощи ссылки в своей полноте.

Е. Оценка активности соединений.

Стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры доступны для исследования соединений с целью выявления тех, которые обладают биологической активностью в качестве модуляторов рецепторов ЕР2 и ЕР₄ или в качестве антагонистов рецепторов ЕР2 и ЕР₄.

- 57 044270

Анализ in vitro.

Соединения в настоящем раскрытии исследовали в анализе функционального переноса кальция с использованием стабильно трансфицированных клеток HEK293. Клетки, трансфицированные ЕР1, ЕР2, ЕР₃ и ЕР4, приобретали в Eurofins Discovery Services (Сент-Чарльз, Миссури). К каждому подтипу рецептора добавляли дополнительный неизбирательный G-белок для того, чтобы связать вышеупомянутый рецептор с путем передачи сигнала с участием кальция. Используемая исходная клеточная линия также экспрессирует новый вариант клитина, активируемого кальцием фотобелка, для обеспечения чувствительного люминесцентного обнаружения. Вкратце, клетки высевали из расчета 50000 клеток/лунка в черные 96-луночные планшеты с прозрачным дном. Посеянные клетки оставляли на 30 мин. при комнатной температуре перед переносом в увлажненный инкубатор с температурой 37°С и 5% СО2 на 18-24 ч. Буфер для анализа (HBSS с 20 мМ HEPES) и загрузочный буфер (буфер для анализа плюс 10 мкМ коэлентеразин) готовили в день проведения анализа. Анализы выполняли путем аспирации среды из аналитического планшета и однократной промывки аналитическим буфером, затем замены загрузочным буфером, и оставляли клетки инкубироваться в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Соединения получали в буфере для анализа при 3-кратной конечной концентрации в несвязывающих планшетах. Соединения добавляли в планшеты для клетками и инкубировали 30 мин. при комнатной температуре. Лиганд простаноидного рецептора PGE2 получали при 4-кратном разбавлении для конечной концентрации 10 нМ. Планшеты обрабатывали на Flexstation™ с использованием протокола интегральной люминесценции 100 мс в общей сложности в течение 60 с с добавлением лиганда через 15 с. Данные получали на основании относительных световых единиц, измеряемых по площади под кривой.

Таблица 1

Данные о переносе кальция против ЕР2 и ЕР4 для описанных примеров

Пример	1С₅₀ в анализе ЕР₂ Са²⁺- переноса (нМ)	IC50 в анализе ЕР₄ Са²⁺переноса (нМ)
1	34	< 1
2	30	< 1
3	<25	< 1

4	<25	17
5	<25	< 1
6	32	< 1
7	<25	< 1
8	43	< 1
9	<25	< 1
10	<25	< 1
11	70	< 1
12	<25	< 1
13	39	< 1

- 58 044270

14	<25	< 1
15	<25	< 1
16	<25	< 1
17	<25	7
18	34	< 1
19	<25	< 1
20	<25	< 1
21	51	1
22	78	< 1
23	60	1
24	100	2
25	<25	< 1
26	34	< 1
27	45	< 1
28	84	4
29	76	32
30	39	36
31	44	< 1
32	<25	< 1
33	<25	3
34	<25	< 1
35	34	< 1
36	72	<1
37	70	<1
38	<25	<1

-59044270

39	46	<1
40	<25	<1
41	95	<1
42	37	<1
43	<25	<1
44	30	<1
45	62	< 1
46	88	< 1
47	79	<1
48	27	<1
49	<25	<1
50	67	<1
51	<25	<1
52	<25	<1
53	<25	<1
54	43	<1
55	46	<1
56	76	<1
57	99	<1
58	95	2,4
59	51	2,5
60	40	<1
61	<25	<1
62	54	<1
63	90	<1
64	48	<1
65	43	3,0

66	<25	<1
67	100	6,6

- 60 044270

68	<25	<1
69	33	2,2
70	<25	<1
71	94	<1
72	<25	4,1
73	71	1,3
74	<25	1,2
75	<25	1,4
76	56	<1
77	71	<1
78	99	4,4
79	<25	<1
80	55	1,1
81	<25	<1
82	<25	<1
83	<25	<1
84	<25	<1
85	30	<1
86	36	1,8
87	65	3,8
88	29	<1
89	97	1,3
90	57	<1

91	59	<1
92	<25	<1
93	28	11
94	<25	<1
95	83	9,θ
96	<25	<1
97	60	<1
98	42	<1
99	45	<1

- 61 044270

100	91	<1
101	44	<1
102	81	8,9
103	<25	<1
104	<25	<1
105	<25	<1
106	<25	<1
107	33	<1
108	<25	<1
109	<25	5,2
110	<25	<1
111	38	1,2
112	<25	1,8
113	<25	1,3
114	57	5,5
115	69	2,9
116	<25	2,8
117	87	14
118	31	2,6
119	59	3,8
120	<25	И
121	<25	6,6
122	<25	4,7
123	60	12
124	<25	3,9
125	<25	<1
126	<25	<1
127	<25	1,2
128	<25	1,9
129	61	3,0
130	<25	<1
131	<25	<1

- 62 044270

132	<25	2,2
133	65	<1
134	<25	1,3
135	<25	<1
136	<25	<1
137	64	3,2
138	25	<1
139	<25	<1
140	<25	<1

141	<25	3,8
142	40	17,3
143	35	<1
144	<25	<1
145	100	<1
146	82	<1
147	<25	<1
148	<25	1,4
149	38	<1
150	61	<1
151	<25	<1
152	49	<1
153	95	<1
154	<25	2,8
155	44	2,6
156	<25	<1
157	<25	<1
158	64	<1
159	65	<1
160	56	4,0
161	63	<1
162	52	1,2
163	30	<1
164	<25	<1
165	<25	1,0

- 63 044270

166	26	3,9
167	41	3,5
168	28	1,2
169	63	1,5
170	<25	5,1
171	<25	1,4
172	<25	2,1
173	<25	7,2
174	<25	6,4
175	<25	5,6
176	<25	2,9

В соответствии с определенными вариантами осуществления соединения, предусмотренные в данном документе, имеют IC50 в анализе ЕР2 Са²⁺-переноса менее 50 нМ и IC50 в анализе ЕР4 Са²⁺-переноса менее 10 нМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления соединения, предусмотренные в данном документе, имеют IC50 в анализе ЕР2 Са²⁺-переноса менее 50 нМ и IC50 в анализе ЕР4 Са²⁺переноса менее 1 нМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления соединения, предусмотренные в данном документе, имеют IC50 в анализе ЕР2 Са²⁺-переноса менее 25 нМ и IC50 в анализе ЕР4 Са²⁺-переноса менее 10 нМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления соединения, предусмотренные в данном документе, имеют IC50 в анализе ЕР₂ Са²⁺-переноса менее 25 нМ и IC50 в анализе ЕР4 Са²⁺-переноса менее 1 нМ. Оценка эффективности в сингенной модели карциномы толстой кишки СТ26 у мышей: соединение формулы (I), обозначаемое как соединение А, оценивали и сравнивали с соединением В, внутренним селективным антагонистом ЕР4, в отношении эффективности в модели карциномы толстой кишки СТ26 у мышей.

Культивирование клеток: клетки СТ26 получали из Американской типовой культуры тканей (№ CRL-2638 в каталоге АТСС). Клетки быстро размораживали при 37°С, помещали в RPMI-1640 с 10% FBS и пассировали каждые 3 суток. Клетки размножали как минимум в течение 3 пассажей и собирали через 2 суток после последнего пассажа при 50% конфлюэнтности для имплантации клеток. Клетки собирали для имплантации, промывали в DPBS, ресуспендировали в DPBS при концентрации 20Е6 клеток/мл и помещали на лед.

Имплантация: самкам мышей Balb-c в возрасте семи-восьми недель из Harlan Laboratories давали акклиматизироваться в течение 1 недели перед имплантацией клеток. Левый бок каждого животного брили за 3 суток до инъекции клеток. Собранные клетки СТ26 осторожно вращали и ресуспендировали с помощью пипетки перед каждой инъекцией. Пятьдесят микролитров клеточной суспензии, содержащей клетки 1Е6, вводили подкожно в левый бок каждого животного. Опухоли измеряли штангенциркулем на 10-е сутки и рандомизировали на две группы по n=10 животных со средним размером опухоли 93 мм³. Расчет объема производили по формуле: (ширина²· длина)/2. Обработка лекарственными средствами: животных со средним размером опухоли 93 мм³ разделяли на группы соединения А или соединения В с n=10 на группу. Метилцеллюлозу (сР 400; Sigma) использовали в качестве носителя и готовили из расчета 0,5% масс/об, в стерильной воде. Соединение А готовили в 0,5% метилцеллюлозе в концентрации 5 мг/мл. Животным вводили перорально, два раза в сутки 10 мл/кг носителя, 50 мг/кг соединения А или 30 мг/кг соединения В. Мышей взвешивали каждые 3 суток для учета корректировки объема дозы. Введение начинали на 10-е сутки после имплантации и продолжали в течение 14 суток, после чего животных умерщвляли.

Измерения объема опухоли: Начиная с 10-х суток, опухоли измеряли каждые 23 суток в течение 14 суток с помощью штангенциркуля и рассчитывали объем по формуле: (ширина²· длина)/2. Данные представляли в виде графика в Prism (GraphPad). Исследование завершали, когда опухоли в группе обработки носителем достигали среднего размера ~1500 мм³ и животных умерщвляли.

Статистический анализ: статистический анализ выполняли в Prism с использованием t-критерия или двухфакторного дисперсионного анализа, при необходимости. При этом * р <0,05, ** р < 0,01.

Результаты: Мыши, несущие опухоль СТ26, обрабатываемые 50 мг/кг двойного антагониста ЕР2/4 соединения А (перорально, два раза в сутки) в течение 14 суток, демонстрировали статистически значимое (р=0,02 на основе однофакторного дисперсионного анализа) снижение размера опухоли по сравнению с животными, обрабатываемыми носителем или соединением В (фиг. 1). Лепестковые диаграммы

- 64 044270 (фиг. 2А-С) также демонстрируют значительное ингибирование опухолевого роста у отдельных мышей, несущих опухоль СТ26, обрабатываемых соединением А в течение 14 суток. Через 14 суток после введения соединения А или соединения В животных умерщвляли, взвешивали опухоли и рассчитывали повышение объема опухоли в процентах. Мыши, обрабатываемые 50 мг/кг соединения А в течение 14 суток, имели статистически значимое (р <0,05) 2-кратное снижение массы опухоли и статистически значимое (р <0,05) 1,8 кратное снижение объема опухоли в процентах по сравнению с мышами, несущими опухоль СТ26, обрабатываемыми носителем или соединением В. Данные представлены в виде среднего значения ± SEM для n=10 животных/группа.

Другое соединение формулы (I), обозначенное как соединение А-1, также оценивали в сингенной модели карциномы толстой кишки СТ26 у мышей с использованием той же процедуры, за исключением того, что исходный средний размер опухоли составлял 163 мм³. Соединение А-1 готовили в 0,5% метилцеллюлозе в концентрации 3 мг/мл. Животным вводили перорально, два раза в сутки 10 мл/кг носителя, 30 мг/кг соединения А-1 или 30 мг/кг соединения В. Мыши, несущие опухоль СТ26, обработанные 30 мг/кг соединения А-1 (перорально, два раза в сутки) в течение 14 суток, демонстрировали статистически значимое (р=0,008 на основании однофакторного дисперсионного анализа) снижение размера опухоли по сравнению с животными, обрабатываемыми носителем, а также к улучшенному снижению опухолевого роста по сравнению животными, обрабатываемыми соединением В (30 мг/кг, перорально, один раз в двое суток) (фиг. 3). Лепестковые диаграммы (фиг. 4А-С) также демонстрируют значительное ингибирование опухолевого роста у отдельных мышей, несущих опухоль СТ26, обрабатываемых соединением А-1 в течение 14 суток. Через 14 суток после введения соединения А-1 или соединения В животных умерщвляли, взвешивали опухоли и рассчитывали повышение объема опухоли в процентах. Мыши, обрабатываемые 30 мг/кг соединения А-1 в течение 14 суток, демонстрировали статистически значимое (р < 0,03) снижение массы опухоли в 2,2 раза и снижение массы опухоли в 1,5 раза по сравнению с носителем и соединением В соответственно. Процент повышения объема опухоли также было значительно снижался (р < 0,009, однофакторный дисперсионный анализ) у животных, обрабатываемых соединением А-1, с 2,57-кратным и 1,5-кратным снижением процента объема опухоли по сравнению с мышами с опухолью СТ26, обрабатываемыми носителем или соединение В соответственно. Данные представлены в виде среднего значения ± SEM для n=10 животных/группа.

Анализ дифференцировки дендритных клеток (DC): соединение формулы (I), обозначенное как соединение А, оценивали в анализе дифференцировки DC и сравнивали с внутренним селективным антагонистом ЕР₄, соединением В.

Кровь здоровых добровольцев приобретали в банке крови Сан-Диего. РВМС выделяли с использованием градиента фиколла (VWR International; № в кат. 95021-205). Моноциты выделяли из РВМС с использованием CD14-гранул (Miltenyi; № в кат. 130-050201) в соответствии с инструкциями производителя.

Клетки CD14+ высевали из расчета 1,5x106 клеток/лунка в 12-луночный планшет в 1,5 мл среды (среда RPMI 1640 (Gibco, № в кат. 11875-093) с добавлением: 50 мкМ 2меркаптоэтанола (Sigma, № в кат. М7522), 5 мл HEPES, исходный раствор представлял собой 100x (1 М) (Thermo Fisher, № в кат. 15630080), 5 мл пенициллина, стрептомицина, L-глутамина, исходный раствор представлял собой 100x (Thermo Fisher, № в кат. 10378016) и 10% инактивированной нагреванием FCS (Invitrogen; 10082-147)). На 2-е сутки культивирования в контрольную лунку добавляли только DMSO. В отдельную контрольную лунку добавляли в конечной концентрации 30 нМ (Sigma Aldrich, № в кат. Р6532) только контроль простагландином Е₂ (PGE2). Дозозависимый двойной антагонист ЕР2/4 (соединение А) и селективный к ЕР4 антагонист (соединение В) добавляли к культурам плюс совместно с PGE2 в концентрации 30 нМ. Конечная концентрация DMSO в соединении составляла 0,1%, и 0,1% DMSO использовали в качестве контроля носителем. 50 нг/мл IL-4 (R&D Systems, № 204-IL-050/CF) и 20 нг/мл GMCSF (R&D Systems; № 215GM-050/CF) добавляли к клеткам на 0-е и 2-е сутки культивирования. Клетки инкубировали в инкубаторе при 37°С/5% СО₂. Незрелые дендритные клетки (DC) собирали на 5-е сутки культивирования и анализировали в отношении экспрессии антигена на клеточной поверхности с помощью проточной цитометрии.

DC собирали и окрашивали, используя следующие антитела, все из которых приобретали в BD Biosciences: изотопический контроль, конъюгированный с флуоресцеинизотиоцианатом (№ в кат. 555748); изотипический контроль, конъюгированный с R-фикоэритрином (РЕ) (№ в кат. 559320); CD1a-FITC (№ в кат. 555806); CD16-PE (№ в кат. 62293); CD163-PE (№ в кат. 556018). Клетки инкубировали с антителами в течение 20 мин на льду в темноте и 3 раза промывали PBS/10% FCS при 2000 об/мин в течение 2 мин. После последней промывки клетки фиксировали с использованием 2% PFA/PBS и анализировали с помощью проточной цитометрии с использованием Accuri C6 (Accuri). Данные анализировали с использованием программного обеспечения CFlowPlus (Accuri).

PGE2 вызывал снижение CD1a⁺/CD16^- DC, и этот уровень принимали за 0%. Уровень в отсутствие PGE2 (с контролем DMSO) принимали за 100%. CD163 представляет собой маркер макрофагов М2, который активируется PGE2. Для анализа клеток CD163+ уровень контрольных клеток с PGE2 принимали за 100%, а контроль DMSO принимали за 0%. DC получали и оценивали от 20 различных доноров.

- 65 044270

Результаты: PGE2 снижал количество CD1a+/CD16- DC у всех 20 исследованных доноров, и это обращали с помощью двойного антагониста ЕР2/4 (соединение А) у всех 20 доноров. Соединение В, внутренний селективный антагонист ЕР₄, не продемонстрировало обращение опосредованного PGE2 снижения CD1a+/CD16^- клеток. PGE2 повышал процент клеток CD163+ у 15/20 доноров, и во всех этих случаях двойной антагонист ЕР2/4 (соединение А) вызывал снижение количества CD163+ клеток до исходного уровня, тогда как избирательный антагонист ЕР4 (соединение В) не приводил к этому. ЕС50 для восстановления фенотипа CD1a⁺/CD16^- DC для соединения А составляет 511 нМ (фиг. 3), a IC50 для ингибирования фенотипа CD163+ макрофагов составляет 367 нМ.

F. Способы применения.

B соответствии с определенными вариантами осуществления в данном документе предусмотрены способы применения соединения любой из формул (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) и (Va) для лечения, предупреждения или облегчения рака, артрита, боли, эндометриоза, нейродегенеративного заболевания и сердечно-сосудистого заболевания.

B соответствии с одним аспектом в настоящем раскрытии предусмотрен способ лечения рака, предусматривающий введение пациенту, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества соединения любой из формул (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) и (Va), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата соли или пролекарственного средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления различные виды рака включают без ограничения: рак головного мозга, в том числе глиобластому и медуллобластому, рак костей, саркому, рак головы и шеи, ретинобластому, рак щитовидной железы, лейкоз, в том числе острый миелоидный лейкоз, рак кожи, в том числе меланому, базальноклеточную карциному, плоскоклеточный рак, аденокарциному, рак полости рта, рак пищевода, рак желудка, рак желчных протоков, рак кишечника, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак мочевого пузыря, рак печени, в том числе гепатоцеллюлярный рак, рак почек, в том числе почечноклеточный рак, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак эндометрия, рак шейки матки, рак матки, рак мочеточника, рак легких, рак молочной железы и рак предстательной железы. В соответствии с определенными вариантами осуществления рак представляет собой глиобластому, медуллобластому, рак головы и шеи, рак кожи, в том числе меланому, базальноклеточную карциному и плоскоклеточный рак, рак пищевода, рак желудка, колоректальный рак, рак печени, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак эндометрия, рак мочеточника, рак легких, рак молочной железы и рак предстательной железы.

B соответствии с определенными вариантами осуществления рак представляет собой рак пищевода, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак молочной железы или рак яичников.

В соответствии с одним аспектом в данном документе предусмотрены способы лечения артрита, в том числе ревматоидного артрита и остеоартрита. В соответствии с другим аспектом в данном документе предусмотрены способы лечения боли, в том числе острой и хронической боли, и в том числе боли в суставах, вызванной артритом или воспалением суставов. В соответствии с еще одним аспектом в данном документе предусмотрены способы лечения эндометриоза. В соответствии с еще одним аспектом в данном документе предусмотрены способы лечения нейродегенеративного заболевания, в том числе эпилепсии, болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), лательного амиотрофического склероза (ALS) и черепно-мозговой травмы (TBI). В соответствии с еще одним аспектом в данном документе предусмотрены способы лечения сердечнососудистого заболевания, в том числе заболевания коронарной артерии, такое как инфаркт миокарда, и цереброваскулярное заболевание, такое как инсульт. B соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее раскрытие направлено на способ предупреждения начала и/или рецидива рака. В соответствии с другим вариантом осуществления в данном документе предусмотрены способы предупреждения начала и/или рецидива нейродегенеративного заболевания. В соответствии с другим вариантом осуществления в данном документе предусмотрены способы предупреждения начала и/или рецидива артрита. В соответствии с еще одним вариантом осуществления в данном документе предусмотрены способы предупреждения начала и/или рецидива сердечнососудистого заболевания.

G. Получение соединений.

Исходные вещества, используемые для синтеза, были или синтезированы, или получены из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich, Combi-Blocks, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, Enamine, PharmaBlock, VWR Scientific, и т.п. Хроматографические колонки с обращенной фазой и нормальной фазой закупали у Teledyne ISCO, Inc. (NE). Анализ ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили с применением спектрометра Bruker Fourier 300 МГц или спектрометра Bruker Avance DRX400 с соответствующим дейтерированным растворителем. Спектры LCMS получали или на масс-спектрометре Shimazu LCMS-2020 Series с применением ионизации электрораспылением (ESI) и колонки Luna C₁₈5 мкМ, 2,0x50 мм, с элюированием от 95:5 до 0:100 H2O:MeCN + 0,1% муравьиной кислоты при скорости потока 0,7 мл/мин в течение 3,5 мин, или на Waters Acquity UPLC с детектором QDA MS с применением колонки Waters С18 ВЕН 1,7 мкМ, 2,1x50 мм, с элюированием от 95:5 до 0:100 H2O:MeCN+0,1% муравьиной кислоты при скорости потока 0,6 мл/мин в течение 3,5 мин. Детектор QDA MS устанавливали для исследования как в режиме положительных, так и отрицательных ионов в диапазоне

- 66 044270

100-1200 Да. Общие способы получения соединений могут быть модифицированы применением соответствующих реагентов и условий для введения различных фрагментов, встречающихся в структурах, как представлено в настоящем изобретении. B настоящем изобретении использовали стандартные аббревиатуры и сокращения, определенные в J. Org. Chem. 2007 72(1):223А-24А. Другие используемые в настоящем изобретении аббревиатуры и сокращения представляют собой следующее.

Таблица 2

Аббревиатуры

Ас	ацетат
DCM	дихлорметан
DIAD	ди-изо-пропил азодикарбоксилат
DTPEA	ди-изо-пропилэтиламин
dppf	1, Г -бис(дифенилфосфино)ферроцен
э. и.	энантиомерный избыток
EtN(zPr)₂	ди-изо-пропилэтиламин
EtOAc	этилацетат
G2	предкатализатор второго поколения
G3	предкатализатор третьего поколения
HATU	1-[бис(диметиламино)метилен]-177-1,2,3-триазоло[4,5-й]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат
HBSS	сбалансированный солевой раствор Хэнкса
HEPES	4-(2-гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновая кислота
iPr	изо-пропил
LCMS	жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
M+ 1	исходная масса + 1 дальтон
M + Na	исходная масса + 1 ион натрия
MeCN	ацетонитрил
MeOH	метанол
MM	миллиметр
NFSI	А-фторбензолсульфонимид
нМ	наномолярный
P	пентет
Pd/C	палладиевый катализатор на углеродном носителе
RuPhos	2-дициклогексилфосфино-2’,6’-ди-изо-пропоксибифенил
нас.	насыщенный
scCO₂	диоксид углерода в сверхкритическом состоянии
SFC	сверхкритическая жидкостная хроматография
tBuXPhos	2-ди-(щреи?-бутил)фосфино-2’,4’,6’-три-изо-пропилбифенил
MKM	микрометр
XPhos	2-дициклогексилфосфино-2’ ,4’ ,6’ -три-изо-пропилбифенил

- 67 044270

Общие схемы синтеза

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения могут быть получены как изложено в следующих общих схемах синтеза.

Общая структура.

Способ 1. Синтез карбоновой кислоты (А).

Гетероциклический сложный эфир 1 может быть N-алкилирован при помощи алкилирующего средства 2 (где X представляет собой уходящую группу, такую как йодид, бромид, хлорид, мезилат или т.п.) в DMF при 0-22°С с применением соответствующего основания, такого как трет-пентоксид натрия, карбонат цезия или т.п. с получением соединения 3. Такой сложный эфир может быть гидролизован с применением средства, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или т.п. в THF/МеОН, с получением соответствующей карбоновой кислоты 4. Такая кислота может быть соединена со сложным аминовым эфиром 5 с применением стандартных условий амидного сочетания, такого как HATU и основание Хунига в DMF, с получением сложного эфира 6. Рацемический сложный эфир 6, полученный от рацемата сложного эфира 5, может быть гидролизован с применением гидроксида лития, гидроксида натрия или т.п. с получением рацемической карбоновой кислоты А. Сложный эфир 6, который получен из простого энантиомера соединения 5, может быть гидролизован с применением соответствующих условий (например, триметилолова гидроксид в дихлорэтане при 80°С) с получением карбоновой кислоты А без потери энантиомерной чистоты. Рацемическая смесь соединения А может быть расщеплена на, оба, энантиомера с применением известных способов, таких как хроматография, с применением хиральных колонок, таких как ChiralPak OD, ChiralPak AD или т.п.

Способ 2. Синтез биарила (В).

Согласно вариантам осуществления, если R¹ представляет собой соответствующим образом функционализированный арил или гетероарил, указанный биарил В может быть образован из катализированного палладием кросс-сочетания между арилгалогенидом 7 и (гетеро)арилбороновыми кислотами или (гетеро)арилборонатными сложными эфирами. В такой реакции может быть использован XPhos палладацикл Gen 3, Pd(dppf)Cl₂ или любые другие подходящие палладиевые лигандные комплексы. Такие реакции наилучшим образом проводить в присутствии основания, такого как K₃PO₄, Na₂CO₃ или т.п., и они могут нагреваться от 100 до 150°С в течение 10-40 мин в микроволновом реакторе или в течение 2-18 ч в масляной бане. Альтернативно, может быть более предпочтительно сначала превратить арилгалогенид 7 в соответствующий арилпинаколборонатный сложный эфир или бороновую кислоту 8 с применением, например, условий борилирования (т.е. нагревание при 80°С с каталитическим количеством Pd(dppf)Cl₂, ацетата калия и бис-(пинаколято)диборона в диоксане или т.п.) для обеспечения возможности его последующего кросс-сочетания с соответствующим образом функционализированным (гетеро)арилгалогенидом. Простой энантиомер может быть обеспечен стандартными способами, такими как хроматография соединения В с применением соответствующей хиральной колонки, такой как ChiralPak OD, ChiralPak AD или т.п. Альтернативно, простой энантиомер может быть получен с применением про- 68 044270 стого энантиомера соединения 5 при синтезе соединений 7 или 8. В дополнение к бороновым кислотам и боронатам, другие металлорганические средства кросс-сочетания, такие как оловоорганические, кремнийорганические, цинкорганические и магнийорганический реагенты, известны для участия в качестве подходящих реагентов сочетания в схеме ниже.

Способ 3. Синтез ариламина (С).

Ариламин С может быть получен катализированной палладием реакцией кросссочетания арилгалогенида 7 с соответствующим образом функционализированным первичным или вторичным амином в присутствии оснований, таких как трет-пентоксид натрия, гексаметилдисилазид натрия или т.п. при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе или в течение 10-18 ч в масляной бане. Простой энантиомер может быть обеспечен методом хроматографии соединения С с применением соответствующей хиральной колонки, такой как ChiralPak OD, ChiralPak AD или т.п. Альтернативно, простой энантиомер соединения С может быть получен с применением простого энантиомера соединения 5 в синтезе соединения 7.

Способ 4. Синтез арилового эфира (D).

Ариловый эфир 10 может быть получен с применением реакции Мицунобу фенола 9 с алкиловым спиртом при стандартных условиях (т.е. ди-изо-пропилазодикарбоксилат и трифенилфосфин, диэтилазодикарбоксилат и три-бутил-фосфин или т.п.). Ариловый эфир D затем может быть легко получен гидролизом соединения 10 с применением стандартных условий сапонификации, например, водный гидроксид лития в THF/МеОН, или т.п. Простой энантиомер может быть обеспечен стандартными способами для хирального разделения, включая хроматографию соединения D с применением соответствующей хиральной колонки, такой как ChiralPak OD, ChiralPak AD или т.п. Альтернативно, простой энантиомер соединения D может быть получен с применением простого энантиомера соединения 5 в синтезе соединения 9.

Способ 5. Расщепление амина (5).

Амин 5 может взаимодействовать с защитной группой, такой как Cbz-Cl, в присутствии соответствующих оснований, таких как основание Хунига, триэтиламин или т.п., с получением Cbz карбамата 11.

- 69 044270

Энантиомеры соединения 11 затем могут быть разделены методом хроматографии на подходящей хиральной колонке, такой как ChiralPak OD, ChiralPac AD или т.п. С каждого из энантиомеров, соединение 11А и соединение 11В, затем могут быть сняты защитные группы с получением первичного амина с применением подходящих условий для конкретной защитной группы. Для группы Cbz это будет вызвано гидрированием с применением, например, палладия на углеродном носителе в EtOAc, с получением простых энантиомеров 5А и 5В. Эти энантиомеры также могут быть независимо обработаны кислотой, такой как HCl, с получением соответствующих солей соединений 5А и 5В в виде твердых веществ для каждой обработки.

H₂M ₂1 ^Y н

Cbz’'

-Z¹

- -W R

1 \ ^к

V д зифаяьнае .р-аздоение ζ²·

11А »

Cte

-2’ \ —Y’ Λ

HjN

L<G

5А

Способ 6. Альфа-алкилирование сложного эфира (15).

11В

SB

Сложный эфир 12 может быть защищен как бисбензиламин 13 алкилированием первичного амина бензилбромидом с применением карбоната калия в виде основания. Такой сложный эфир может быть депротонирован с применением тетраметилпиперидина лития в THF, а затем гасили R7-X (где X представляет собой подходящую уходящую группу) с получением соединения 14, где R⁷ может быть дейтеро, алкилом, фтором или гидроксилом. Первичный амин 15 затем может быть легко выделен из сложного эфира 14 с применением, например, гидроксида палладия в виде катализатора и гексафторизопропанола в качестве растворителя в атмосфере водорода.

Способ 7. Функционализация амида (16) на последней стадии.

B случаях, если X³, X⁴ или X⁵ в соединении 16 представляет собой С-Br или С-I, может считаться желательным провести его превращение в, например, цианид 17 или алкиловый эфир 18. Такое превращение функциональный группы легко может быть осуществлено с применением катализируемых металлом реакций. Примеры таких превращений включают в себя без ограничения (а) цианирование с применением цианида цинка в качестве участника сочетания и tBuXPhos палладацикла Gen 3 в качестве катализатора; и (b) алифатический спирт в качестве участника сочетания, карбонат цезия в качестве основания, CuI в качестве металлического катализатора и 3,4,7,8-тетраметил-1,10 фенантролина в качестве ли ганда.

Общие схемы синтеза выше были описаны иллюстративным способом, и предусмотрено, что они присутствует в основе описания, а не в ограничении. Таким образом, будет отмечено, что условия, такие как выбор растворителя, температура реакции, объемы, время реакции, могут варьировать при получении требуемых соединений. Кроме того, будет отмечено, что многие реагенты, представленные в следующих примерах, могут быть замещены другими подходящими реагентами (см., например, Smith &

- 70 044270

March, Advanced Organic Chemistry, 7^th Ed. (2013)). Такие изменения и модификации, включая в себя без ограничения те, которые относятся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, синтезам, составам и/или способам применения, представленным в настоящем изобретении, могут быть сделаны без отклонения от его сущности и объема.

Н. Примеры.

Промежуточное соединение А. Получение 4-фтор-1-(4-(трифторметокси)бешил)-1H-индол-7карбоновой кислоты

:про»ежрочвяе соедвненже А

Стадия 1. Получение метил-4-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индол-7-карбоксилата.

К раствору метил-4-фтор-1H-индол-7-карбоксилата (1 экв., PharmaBlock, CAS# 313337-35-8) в DMF (0,1 М), охлажденному на бане со льдом, добавляли третпентоксид натрия (1,5 экв.), и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. После этого, в течение 5 мин шприцем по каплям добавляли 1(бромметил)-4(трифторметокси)бензол (1,2 экв., Aldrich, CAS# 50824-05-0), баню со льдом удаляли, и оставляли смесь перемешиваться при 22°С в течение 1,25 ч. В этот момент времени, методом LCMSанализа обнаруживали полное преобразование до продукта. Смесь гасили добавлением нас. водного раствора NH₄Cl и экстрагировали Et₂O (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1 х) и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток наносили на предварительный картридж с силикагелем, а затем сушили в условиях вакуума. Предварительно сорбированное вещество очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO с силикагелем, элюируя градиентом 0%-40% EtOAc в гексанах. Фракции основного пика, элюируемого при 15% EtOAc, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 75%).

Стадия 2. Получение 4-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индол-7-карбоновой кислоты.

Во флакон с образцом, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли метил4-фтор-1-[[4-(трифторметокси)фенил]метил]индол-7-карбоксилат (1 экв.), THF (0,2 М) и МеОН (0,2 М). Раствор обрабатывали 1,0 М водным раствором LiOH (2,5 экв.), и нагревали полученный раствор до 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с целью удаления THF и МеОН, а затем подкисляли до рН 4 добавлением 10% водной лимонной кислоты. Полученную суспензию вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х). Объединенные органические экстракты концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (99%).

Промежуточное соединение В. Получение 1-(4-бромбензил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоновой кислоты

Промежуточное соединение В

Стадия 1. Получение метил-1-(4-бромбензил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, добавляли метил-4-фтор-1Hиндол-7-карбоксилат (1,0 экв., PharmaBlock, CAS# 313337-35-8) и DMF (0,5 М). Смесь охлаждали до 0°С на бане со льдом. Добавляли трет-пентоксид натрия (1,1 экв.), и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 20 мин. После этого, при перемешивании на бане со льдом порциями добавляли 1-бром-4(бромметил)бензол (1,0 экв., Combi-Blocks, CAS# 589-15-1). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 22°С и перемешивали в течение ночи в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали, что реакция завершена. Смесь распределяли между водой и EtOAc. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума в течение 30 мин. Полученное неочищенное масло наносили на предварительный картридж с силикагелем с использованием CH₂Cl₂ и сушили в условиях высокого вакуума в течение 1 ч. После этого, это предварительно сорбированное вещество очищали ме- 71 044270 тодом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO элюируя градиентом 0%20% EtOAc в гексанах в течение 20 мин. Фракции первого пика, элюируемого при 11% EtOAc в гексанах, объединяли и концентрировали в условиях вакуума. Указанный в заголовке продукт получали в виде бесцветного масла (выход 56%). LCMS(ESI+): 364 (M+1)⁺

Стадия 2. Получение 1-(4-бромбензил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоновой кислоты.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, добавляли метил-1-(4бромбензил)-4-фтор-7H-индол-7-карбоксилат (1,0 экв.), THF (0,4 М), МеОН (0,4 М) и 1,0 М водный LiOH (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали преобразование до продукта. Реакционную смесь концентрировали с целью удаления большей части THF и МеОН. Полученный раствор подкисляли до рН 2-3 добавлением 1,0 М водного раствора HCl. Не совсем белый твердый осадок, который собирали путем вакуумного фильтрования, дважды промывали водой и сушили на воздухе в течение ночи. Методом LCMS-анализа обнаруживали, что в исходном растворе не осталось продукта. Указанный в заголовке продукт получали в виде кристаллического твердого вещества (выход 98%). LCMS (ESI+): 350 (М+1)⁺

Промежуточное соединение С. Получение (рац)-6-(1-(4-бромбензил)-4-фтор-1П-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты

Промежуточное соединение В

Стадия 1. Получение (рац)-метил-6-(1-(4-бромбензил)-4-фтор-7H-индол-7-карбоксαмидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение В (1,0 экв.), (рац)-метил-2-аминоспиро[3.3]гептан-6-карбоксилата гидрохлорид (1,3 экв., Enamine, CAS# 1808249-67-3), HATU (1,5 экв.) и CH₂Cl₂ (0,3 М). К реакционной смеси добавляли основание Хунига (4 экв.). Раствор перемешивали при 22°С в течение 2 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали, что реакция завершена. Полученный раствор концентрировали, разбавляли водой и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали нас. водным раствором NaHCO₃, 1 М водным раствором HCl, а затем солевым раствором. Органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Полученное белое твердое вещество растворяли в EtOAc и наносили на предварительный картридж с силикагелем. Предварительный картридж сушили на воздухе в течение 15 мин и сушили в условиях высокого вакуума в течение 30 мин. Предварительно сорбированное вещество очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO с силикагелем, элюируя градиентом 0%-100% EtOAc в гексанах в течение 20 мин. Содержащий продукт пик элюировался при 90-100% EtOAc в гексанах. Целевые фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. Указанный в заголовке продукт получали в виде белого кристаллического твердого вещества (выход 91%). LCMS (ESI+): 501 (М+1)⁺.

Стадия 2. Получение (рац)-6-(1-(4-бромбензил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептαн2-карбоновой кислоты.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, добавляли (рац)-метил-6-(1-(4бромбензил)-4-фтор-7H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (1,0 экв.), THF (0,6 М), МеОН (0,6 М) и 1,0 М водный раствор LiOH (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 2 ч. Методом LCMS анализа обнаруживали полное преобразование до продукта. Реакционную смесь концентрировали с целью удаления большей части THF и МеОН. Полученный раствор подкисляли до рН 2-3 добавлением 1 М водного раствора HCl. Полученную суспензию распределяли между водой и EtOAc, и обратно экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Указанный в заголовке продукт получали в виде белого твердого вещества (выход 98%). LCMS (ESI+): 486 (М+1)⁺.

- 72 044270

Промежуточное соединение D. Получение 4-фтор-1-(4-йодбензил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты

ион

ОСНз THRMeOH/HgO

ОН

а) трет-пентоксид натрия OMF/t’C

Вг ^СС. 18 ч

Промежуточное соединение D

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение В, заменяя 1-бром-4-(бромметил)бензол 1-йод-4-(бромметил)бензолом (Combi-Blocks, CAS# 1600415-2). LCMS (ESI+): 396 (M+1)⁺.

Промежуточное соединение Е. Получение (рац)-6-(4-фтор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Е

ОН

Промежуточное соединение С

Kar.^dppfJPdCh KOfeDMF '100 X,5h нг-снЛ¹

К дегазированной смеси 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолана (1,2 экв.), промежуточного соединения С (1 экв.) и ацетата калия (3 экв.) в DMF (0,3 М) добавляли комплекс дихлорида [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия и дихлорметана (0,05 экв., Strem CAS# 9546405-4). Смесь продували N2, а затем нагревали до 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (3 объема) и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO с силикагелем, элюируя градиентом 0-100% EtOAc в гексанах. Фракции основного пика, элюируемого при 55% EtOAc в гексанах, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (выход 75%).

Промежуточное соединение F. карбоксилата гидрохлорида

Получение (Ra) или (S_a)-метил-6-аминоспиро[3.3]гептан-2осн₃ *НС1 h₂n—

Cbz-CI осн ^E!N(,Pr|;’ / -¹ СН₂С1₂

ОСН_Э

22’С

HNCbz хиральное Cbz

ЗРС-расщепление

Cbz

Н_г (баллон) кат. Pdf’C

МеОН

HN·

Cbz' рСН₃ затем HCI *НС!

Η,Ν —

ОСНз

Промежуточное соединение F

Стадия 1. Получение (рац)-метил-6-(((бензилокси)карбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли (рац)-метил-2аминоспиро[3.3]гептан-6-карбоксилата гидрохлорид (1,0 экв., Enamine, CAS # 1808249-67-3), бензилхлороформиат (1,5 экв.), CH₂Cl₂ (0,5 М) и основание Хунига (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 2 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали формирование продукта. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водного раствора NH4Cl и экстрагировали CH₂Cl₂ (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%50% EtOAc в гексанах в течение 25 мин. Содержащие продукт фракции концентрировали и сушили в условиях вакуума в течение 3 ч. Указанный в заголовке продукт получали в виде бесцветного масла (выход 94%).

Стадия 2. Хиральное расщепление (R_a) или (S_a)-метил-6-(((бензилокси)карбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

Энантиомеры расщепляли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии на колонке ChiralPac AD (20 мкм, 50x500 мм), элюируя 10% МеОН со скоростью потока 18 мл/мин в течение 10 мин, поддерживая температуру колонки 35 °С.

- 73 044270

Элюируемый первым пик характеризовался временем удерживания 2,23 мин, а элюируемый вторым энантиомер - 2,53 мин. Элюируемый первым энантиомер был определен как энантиомер, обладающий большей активностью.

Стадия 3. Получение (Ra) или (S_a)-метил-6-аминоспuро[3.3]гептан-2-карбоксилата гидрохлорида.

К дегазированному раствору (Ra) или (S_a)-метuл-2-(бензuлоксикарбониламuно)спuро[3.3]геnтан-6карбоксилата (1 экв.) в EtOAc добавляли 10% палладированный уголь (10 мас.%, 0,1 экв.). Полученную смесь дегазировали, вакуумировали, затем помещали в атмосферу подаваемого из баллона водорода и перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через Celite, и промывали слой CH₂Cl₂. Объединенные фильтраты концентрировали в условиях вакуума.

Полученный маслянистый остаток растворяли в Et₂O, а затем подкисляли до рН 4 добавлением 4 М HCl в диоксане. Полученную суспензию дополнительно разбавляли Et₂O, затем фильтровали, промывали Et2O, а затем сушили в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 65%).

Промежуточное соединение G. Получение 2-(бромметил)-6-фторнафталина

UAIH₄ ^PBr3

Н . . . ^СН?С^ ^rC, 30 мин р 22 С. 3 ч р

Промежуточное соединение G

Стадия 1. Получение (6-фторнафталин-2-ил)метанола.

К раствору LiAlH₄ (2,0 экв.) в эфире (0,5 М) добавляли 6-фтор-2нафтойную кислоту (1,0 экв., CombiBlocks, CAS# 5043-01-6). Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем охлаждали на бане со льдом и гасили добавлением по каплям Н₂О. Смесь дополнительно перемешивали в течение 40 мин, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 2. Получение 2-(бромметил)-6-фторнафталина.

К раствору (6-фторнафталин-2-ил)метанола (1,0 экв.) в CH₂Cl₂ (0,2 М) добавляли PBr₃. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 22°С, а затем охлаждали на бане со льдом и гасили добавлением 1 М водного раствора NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂, органический слой сушили над MgSO₄, а затем концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

Промежуточное соединение H. Получение (рац)-метил-6-амино-2-фторспиро[3.3]гептан-2карбоксилата • HGI

бензилбромид ³ К_?СО₃

Вп ацетонитрил

С, 24 ч

Вп

1)2,2.6,6тетраметилп ил ерид ин PBuLi THF (₃ -78^ЭС - 0 С. 30 мнн

Н₂ (баллон) кат. Pd(OH)_? гексафтор-2-пропанол

С, 18ч

HN

2)NFSl

Y8X-22°C 18 ч

О

Промежуточное соединение Н

Стадия 1. Получение (рац)-метил-6-(дибензиламино)пиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, под струей N2 добавляли (рац)метил-2-аминоспиро[3.3]гептан-6-карбоксилата гидрохлорид (1,0 экв., Enamine, CAS # 1808249-67-3), бензилбромид (2 экв.), карбонат калия (5 экв.) и ацетонитрил (0,3 М). Реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 24 ч. Методом LCMS-анализа подтверждали формирование продукта. Реакционную смесь распределяли между нас. водным NaHCO₃ и CH₂Cl₂. Водный слой разделяли и обратно экстрагировали CH₂Cl₂ (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученное бесцветное масло сушили в условиях высокого вакуума в течение ночи с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. Полученное вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение (рац)-метил-6-(дибензиламино)-2-фторспиро[3.3]гептан-2карбоксилата.

В высушенную на пламени круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1,5 экв.) и THF (0,4 М). Смесь охлаждали до -78°С, после чего в течение 5 мин по каплям добавляли н-бутиллитий в гексанах (2,5 М, 1,5 экв.). Полученную желтую смесь перемешивали при -78°С дополнительно в течение 30 мин, после чего ее по каплям добавляли в другую высушенную на пламени колбу, содержащую раствор метил-2(дибензиламино)спиро[3.3]гептан-6-карбоксилата (1,0 экв.) в THF (0,4 М). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин при -78°С. Затем, добавляли N-фторбензолсульфонимид

- 74 044270 (1,3 экв.), и оставляли реакционную смесь медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Методом LCMS-анализа обнаруживали формирование продукта. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили осторожным добавлением нас. водного раствора NH4Cl. Затем, летучие вещества удаляли в условиях вакуума, полученный остаток вливали в делительную воронку и распределяли между EtOAc и нас. водным NaHCO₃. Органический слой разделяли, последовательно промывали нас. водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученное в результате неочищенное желтое масло очищали методом обращеннофазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-40% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислоты в течение 25 мин. Целевые фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток распределяли между нас. водным NaHCO₃ и CH₂Cl₂. Водный слой разделяли и обратно экстрагировали CH₂Cl₂. Органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и фильтровали. Путем концентрирования фильтрата в условиях вакуума получали указанный в заголовке продукт в виде желтого масла (выход 35% после двух стадий).

Стадия 3. Получение (рац)-метил-6-амино-2-фторспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, добавляли метил-6-(дибензиламино)-2фторспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (1,0 экв.) и гексафтор-2-пропанол (0,15 М). Смесь тщательно дегазировали путем приповерхностного барботирования N2, после чего добавляли Pd(OH)₂ (содержание 20 мас.%, 0,1 экв.). Полученную суспензию вакуумировали, а затем тщательно продували Н₂. Затем, реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 18 ч в условиях статичной атмосферы водорода, подаваемого из баллона. Полученную смесь фильтровали через слой Celite, а затем промывали нерастворимое вещество CH2Cl2. Путем концентрирования объединенного фильтрата в условиях вакуума получали ука занное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Промежуточное соединение Т. Получение (рац)-метил-6-амино-2-метилспиро[3.3]гептан-2карбоксилата

Вп

ОСНз

1)2,2,6,6тетраметнлппперндин nBuLI, THF -78°С - 0 “С. 30 мин

Вп

NΒιϊ

Вг/

ОСН_Э

Н₂ (баллон) кат. Pd(OH),

2) йод метан -7В’С -22 “0,48 ч

H_;N ге кс афто р-2-пропанол 22 С. 18 ч

ОСН,

Промежуточное

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Н, заменяя N-фторбензолсульфонимид йодметаном на стадии 2.

Промежуточное соединение J. карбоксилата

Получение (рац)-метил-6-амино-2-дейтероспиро[3.3]гептан-2-

1)2,2 6,6тетрам етмп пипе риди н qBuLI. THF

-78 =С - 0 X. 30 мин

Вп

N

Н₂ (баллон) кат. Pd(OH),

2) П₂О

-7В®С - 22 °C, 18 ч

ОСН₃ гексафтор-2-пропанол

Э 22 X. 18 ч н₂ы

осн₃

Промежуточное соединение J

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Н, заменяя N-фторбензолсульфонимид D2O (2,5 экв., Cambridge Isotope, D, 99,96%) на стадии 2.

- 75 044270

Промежуточное соединение K. Получение (рац)-2-(6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)ацетонитрила гидрохлорида

Н—гч Вог-О Et,N

ОСН DCM ОСН. liBH₄ THF он

H-N — - ------------- HN-HN--

О 22 С 18 ч Вог ' О 22 'С 18 ч ВоГ '

Msu ΕφΝ DCM OMs NaCN CUSO -,- CN __________________________д- и * ж _______________________. л,,. HM ^{r s} 'vw/¹

C 13 h Bol' 7L· ^eC ID ч Бос

H—Clа

НСI псы

W H₂N--' '' '' ⁴ Промежуточное соединение К

Стадия 1. Получение (рац)-метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли (рац)метил-2-аминоспиро[3.3]гептан-6-карбоксилата гидрохлорид (1,0 экв., Enamine, CAS # 1808249-67-3), дитрет-бутилдикарбонат (1,2 экв.), CH₂Cl₂ (0,2 М) и Et₃N (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали формирование продукта. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водного раствора NH₄Cl и экстрагировали CH₂Cl₂ (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученную в результате смесь, содержащую продукт, очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 0%50% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума. Указанный в заголовке продукт получали в виде бесцветного масла.

Стадия 2. Получение (рац)-трет-бутил-(6-(гидроксиметил)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, добавляли (рац)-метил-6-((-третбутоксикарбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (1,0 экв.) и THF (0,2 М). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, после чего по каплям добавляли боргидрид лития (7,0 экв., 2,0 М в THF). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при 22°С в течение 18 ч. Методом LCMSанализа обнаруживали формирование продукта. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили добавлением нас. водного раствора NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученную в результате смесь, содержащую продукт, очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 0%-50% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. Получение (рац)-{6-((трет-бутоксикарбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2ил)метилметансульфоната.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли (рац)трет-бутил-(6-(гидроксиметил)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (1,0 экв.), Et₃N (2,0 экв.) и CH₂Cl₂ (0,2 М). К реакционной смеси по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,3 экв.), и перемешивали полученную смесь при 22°С в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Смесь вливали в делительную воронку с водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х). Затем, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Путем концентрирования фильтрата в условиях вакуума получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Стадия 4. Получение (рац)-трет-бутил-(6-(цианометил)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли (рац)(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2-ил)метилметансульфонат (1,0 экв.), цианид натрия (2,5 экв.) и DMSO (0,2 М). Реакционную суспензию нагревали при 70°С в течение 18 ч. Методом LCMSанализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Смесь охлаждали до к.т., вливали в делительную воронку с водой и экстрагировали EtOAc (3х). Затем, объединенные органические слои промывали солевым раствором (2х), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученную в результате смесь, содержащую продукт, очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 0%-50% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 5. Получение (рац)-2-(6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)ацетонитрила гидрохлорида.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли (рац)трет-бутил-(6-(цианометил)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (1,0 экв.) и CH₂Cl₂ (0,2 М). Затем, к реакционной смеси по каплям добавляли HCl (15 экв., 4,0 М в 1,4-диоксане), и перемешивали реакционную

- 76 044270 смесь при 22°С в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, а затем сушили в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

Промежуточное соединение (S_a)-L. Получение (S_a)-этил-2-(6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)ацетата гидрохлорида

- OCHj LIBH„. THF он M&ci EbN DCM -- OMs

UN— Ά __________- UN— i' UN— -,и·'

CtA 'b 22'C. 18 ч Cbz 22 Г 18 ч Cbz⁷ ’‘

NaCN. DMSO . · CN HCI (газ). ElOHVoEt

----------------HN ‘...... —---------------* CIHjN ”

-С 18 ч Cbz ' 50 °C 18 ч’ , “ (5д- Промежуточное соединение L

Стадия 1. Получение S_a)-бензuл-(6-(гuдроксuметuл)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли (S_a)метил-6-(((бензилокси)карбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (1,0 экв., промежуточное соединение F, стадия 2) и THF (0,25 М). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, после чего по каплям добавляли боргидрид лития (7,0 экв., 2,0 М в ТНР). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при 22°С в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали формирование продукта. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, осторожно гасили добавлением 1 М водного раствора HCl и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Путем концентрирования фильтрата в условиях вакуума получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

Стадия 2. Получение (S_a)-(6-(((бензилокси)карбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2-ил)метилметансульфоната.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли (S_a)бензил-(6-(гидроксиметил)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (1,0 экв.), Et₃N (2,0 экв.) и CH₂Cl₂ (0,2 М). К реакционной смеси по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,3 экв.), и перемешивали полученную смесь при 22°С в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Смесь вливали в делительную воронку с водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х). Затем, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Путем концентрирования фильтрата в условиях вакуума получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Стадия 3. Получение (S_a)-бензил-(6-(цианометил)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли (S_a)-(6(((бензилокси)карбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2-ил)метилметансульфонат (1,0 экв.), цианид натрия (2,5 экв.) и DMSO (0,2 М). Реакционную суспензию нагревали при 70°С в течение 18 ч. Методом LCMSанализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Смесь охлаждали до к.т., вливали в делительную воронку с водой и экстрагировали EtOAc (3х). Затем, объединенные органические слои промывали солевым раствором (2х), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученную в результате смесь, содержащую продукт, очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 0%-50% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 93% после 3 стадий).

Стадия 4. Получение (S_a)-этил-2-(6-аминоспuро[3.3]гептан-2-ил)ацетата гидрохлорида.

В толстостенную реакционную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой и завинчивающейся крышкой из тефлона, добавляли (S_a)-бензил-(6-(цианометuл)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (1,0 экв.) и этанол (0,2 М). Реакционную смесь барботировали энергичным потоком газообразного HCl в течение 5 мин. Затем, реакционную колбу тщательно герметизировали и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Затем, смесь охлаждали до к.т., осторожно дегазировали, и удаляли летучие вещества в условиях вакуума. Полученный в результате неочищенный продукт тщательно растирали с метил-трет-бутиловым эфиром, а затем подвергали вакуумному фильтрованию. Затем, полученное в результате твердое вещество промывали холодным метил-трет-бутиловым эфиром и сушили до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

- 77 044270

Промежуточное соединение (R_a)-L. Получение (R_a)-этил-2-(6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)ацетата гидрохлорида

Cbz

NaCN, DMSO ———HN

ГО “С 18 ч Cbz'

OCH₂ LiBH„ THF ' -----------► UN °C. 18 ч Cbz'’

HCl (газ). EtOH

MsCI, Et_aN, DCM °C, 18 ч

OMs

HN—

Cbz

О

OEt

iso ¢: из I

CIH₃N— (RJ- Промежуточное соединение L

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение (S_a)-L, заменяя (S_a)-метил-6-(((бензилокси)карбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилат на первой стадии (S_a)-метил-6-(((бензилокси)карбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилатом.

Промежуточное соединение М. Получение метил-4-хлор-1H-индазол-7-карбоксилата сп - «I Ас₃О CHCU

Cs₂CO_a. Mel. DMF 22 °C, 1 ч “С. 18 ч ^Ме' 'V' (Г Ь) КОАс, изоамилнитрип

NH_? О СНС1₃. 80’С, 18 ч

Промежуточное соединение М

Стадия 1. Получение метил-2-амино-4-хлор-3-метилбензоата.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, в атмосфере N2 объединяли 2амино-4-хлор-3-метилбензойную кислоту (1 экв., Enamine, CAS# 9896868-4) и карбонат цезия (1,5 экв.) в DMF (0,43 М). К полученной реакционной суспензии добавляли йодметан (1,2 экв.), и перемешивали смесь при 22°С в течение 18 ч. В этот момент времени, методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Смесь вливали в делительную воронку с солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1х), сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученный остаток наносили на предварительный картридж с силикагелем, а затем сушили в условиях вакуума. Предварительно сорбированное вещество очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO с силикагелем, элюируя градиентом 0%-40% EtOAc в гексанах с получением ука занного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2. Получение метил-4-хлор-1H-индазол-7-карбоксилата.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, в атмосфере N2 объединяли метил-2-амино4-хлор-3-метилбензоат (1 экв.) и уксусный ангидрид (1,2 экв.) в хлороформе (0,17 М). Затем, полученный раствор перемешивали при 22°С в течение 1 ч. После этого, в реакционную колбу одной порцией быстро добавляли ацетат калия (0,3 экв.) и изоамилнитрил (2,2 экв.). Подсоединяли обратный холодильник, и нагревали желтую реакционную суспензию с обратным холодильником в течение 18 ч. В этот момент времени, методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Затем, реакционную смесь охлаждали до 22°С и вливали в делительную воронку с водой. Водный слой разделяли, а затем экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1 х), сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Затем, полученный остаток растирали с эфиром и подвергали вакуумному фильтрованию. Затем, полученное в результате твердое вещество промывали холодным эфиром и сушили до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

Промежуточное соединение N. Получение метил-5-хлор-1H-индазол-7-карбоксилата

CI

Cs₂CO_a Mel. DMF ,он .1 о

CI ₂₂ ._{с 18ч} Me

С1

а) Дс₂О, СНСЬ °C,1ч _0Ме------__---------„ _{ζ ()Ме}

ЫКОАс, изоамилнитрил ' СНС1₅ 80 ’С. 18 ч Ν-ΝΗ О

Указанное в заголовке ' Промежуточное соединение N соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение М, заменяя 2-амино-4-хлор-3-метилбензойную кислоту 2-амино-5-хлор-3-метилбензойной кислотой (1 экв., Enamine, CAS# 20776-67-4) на стадии 1.

Промежуточное соединение О. Получение метил-5-фтор-1H-индазол-7-карбоксилата

Me

CsjCO^Mel, DMF °^Н 22 Έ 1Вч М®

О

NII С

F

а) Ас_?О СНС1_Э22 С, 1ч

ОМе ----------b'l КОАс, изоамилнитрил CHClj. 80’С, 18 ч р

.ОМе ν-νη ό

Промежуточное соединение О

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение М, заменяя 2-амино-4-хлор-3-метилбензойную кислоту 2-амино-5-фтор-3-метилбензойной кислотой (1 экв., Enamine, EN300-59603) на стадии 1.

- 78 044270

Промежуточное соединение Р. Получение 1-(4-бромбензил)-4-метокси-1H-пирроло[3,2-с]nиридин7-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение этил-1-(4-бромбензил)-2-(2-этокси-2-оксоэтил)-1H-пиррол-3-карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли 4бромбензиламин (5,0 экв.) и 1,4-диоксан (2,5 М). Затем, к смеси при -10°С по каплям добавляли раствор диэтил-1,3-ацетондикарбоксилата (1,0 экв.) в 1,4-диоксане (2,5 М), и оставляли полученную реакционную смесь медленно нагреваться до 0°С в течение 30 мин. Затем, в течение 1,5 ч по каплям добавляли хлорацетальдегид (1,7 экв., 45% масс/масс, в воде) со скоростью, при которой внутренняя температура реакционной смеси поддерживалась ниже 15°С. Затем, охлаждающую баню удаляли, и перемешивали реакционную суспензию при 22°С в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали формирование продукта. Затем, летучие вещества упаривали в условиях вакуума, и распределяли полученный остаток между EtOAc и 2 М водным раствором HCl. Водный слой разделяли и обратно экстрагировали EtOAc (2х). Затем, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Затем, полученный в результате неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne TSCO Rf (элюирование градиентом 0%30% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение этил-(Z)-1-(4-бромбензил)-2-(3-этокси-1-гидрокси-3-оксопроп-1-ен-2-ил)-1Hпиррол-3-карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли этил-1-(4бромбензил)-2-(2-этокси-2-оксоэтил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (1,0 экв.) и THF (0,15 М). К этой реакционной смеси в течение 15 мин тремя порциями добавляли гидрид натрия (4,0 экв., 60% дисперсия в масле). Реакционную суспензию перемешивали дополнительно в течение 20 мин, после чего добавляли этилформиат (2,0 экв.). Спустя 2 ч, дополнительно добавляли этилформиат (2,0 экв.), и перемешивали реакционную смесь реакционную смесь при 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь осторожно гасили при 0°С добавлением минимального количества этанола. Летучие вещества упаривали, и распределяли полученный остаток между EtOAc и нас. водным раствором NH₄Cl. Водный слой разделяли и обратно экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Затем, полученный в результате неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 0%-50% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 3. Получение этил-(Z)-2-(1-амино-3-этокси-3-оксоnроп-1-ен-2-ил)-1-(4бромбензил)-1Hпиррол-3-карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли этил(Z)-1 -(4-бромбензил)-2-(3-этокси-1 -гидрокси-3-оксопроп-1 -ен-2-ил)-1 Н-пиррол-3-карбоксилат (1,0 экв.), ацетат аммония (4,75 экв.) и этанол (0,2 М). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Затем, летучие вещества упаривали в условиях вакуума, и распределяли полученный остаток между EtOAc и водой. Водный слой разделяли и обратно экстрагировали EtOAc (2х). Затем, объединенные органические слои промыва- 79 044270 ли солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Путем концентрирования фильтрата в условиях вакуума получали указанное в заголовке соединение.

Стадия 4. Получение этил-1-(4-бромбензил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли этил(Z)-2-( 1 -амино-3 -этокси-3 -оксопроп-1 -ен-2-ил)-1 -(4-бромбензил)-1 Н-пиррол-3 -карбоксилат (1,0 экв.), трет-бутоксид натрия (0,5 экв.) и DMF (0,25 М). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. Методом LCMS анализа обнаруживали успешное формирование продукта. Реакционную смесь охлаждали до к.т., вливали в делительную воронку с 1 М водным раствором HCl и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Затем, полученный в результате неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 0%-100% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 5. Получение этил-1-(4-бромбензил)-4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли этил-1-(4бромбензил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-с]пuрuдин-7-кαрбоксилαт (1,0 экв.), карбонат серебра (2,0 экв.) и хлороформ (0,1 М). В течение 5 мин по каплям добавляли йодметан (2,0 экв.), и нагревали реакционную суспензию при 60°С в течение 18 ч. В этом момент времени дополнительно добавляли йодметан (2,0 экв.), и дополнительно нагревали реакционную суспензию при 60°С в течение 6 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Затем, полученную реакционную суспензию охлаждали до 22°С и фильтровали через слой Celite. Нерастворимые вещества промывали CH₂Cl₂, и концентрировали полученный в результате фильтрат в условиях вакуума. Затем, полученный в результате неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 0%-100% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получе нием указанного в заголовке соединения.

Стадия 6. Получение 1-(4-бромбензил)-4-метокси-Ш-пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кисло ты.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли этил-1(4-бромбензил)-4-метокси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксилат (1,0 экв.), THF (0,09 М) и метанол (0,17 М). Затем, к смеси добавляли 1 М водный раствор гидроксида лития (3,0 экв.), и нагревали полученную смесь при 40°С в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Реакционную смесь охлаждали до к.т., осторожно нейтрализовали добавлением 1 М водного раствора HCl и экстрагировали CH2C12 (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Путем концентрирования фильтрата в условиях вакуума получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение Q. Получение 1-(4-бромбензил)-4-этокси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7карбоновой кислоты

- 80 044270

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Р, заменяя йодметан йодэтаном на стадии 5.

Промежуточное соединение R. Получение (S_a)-6-(1-(4-бромбензил)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

соединение В

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соедине ние С, но заменяя (рац)-метил-2-аминоспиро[3.3]ептан-6-карбоксилата гидрохлорид (S_a)-метил-2аминоспиро[3.3]гептан-6-карбоксилата гидрохлоридом (промежуточное соединение F).

Промежуточное соединение S. Получение (S_a)-6-(4-фтор-1-(4-йодбензил)-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

соединениеD

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соедине ние R, но заменяя промежуточное соединение В.

Промежуточным соединением D.

Промежуточное соединение Т. Получение (S_a)-6-(4-фтор-1-(4-(4,4,5,5-тетрαметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Е, но заменяя промежуточное соединение С промежуточным соединением R.

Промежуточное соединение U. Получение (S_a)-6-(1-(4-бром-3-фторбензил)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение R, но используя 4-бром-3-фторбензилбромид (Combi-Blocks, CAS# 127425-73-4) вместо 4бромбензилбромида, использованного для синтеза промежуточного соединения В.

- 81 044270

Промежуточное соединение V. Получение (S_a)-6-(1-(4-бром-2-фторбензuл)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение R, но используя 4-бром-2-фторбензилбромид (Combi-Blocks, CAS# 76283-09-5) вместо 4бромбензилбромида, использованного для синтеза промежуточного соединения В.

Промежуточное соединение W. Получение (S_a)-6-(1-(4-бромбеюuл)-4-хлор-1H-uндол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение R, но используя метил-4-хлор-1H-индол-7-карбоксилат (Enamine, CAS# 1427413-45-3) вместо метил4-фтор-1H-индол-7-карбоксилата, использованного для синтеза промежуточного соединения В.

Промежуточное соединение X. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-(4-йодбензил)-Ш-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение метил-4-хлор-1-(4-йодбензил)-1H-индазол-7-карбоксилата.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, суспендировали промежуточное соединение М (1,0 экв.) и карбонат цезия (3 экв.) в DMF (0,53 М). Полученную суспензию охлаждали до 0°С, а затем в течение 5 мин порциями добавляли 1-(бромметил)-4-йодбензол (1,2 экв.). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь осторожно гасили добавлением льда в воде и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄, обрабатывали активированным углем и фильтровали через слой Celite. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде красного масла. Путем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 10%-70% EtOAc в гексанах) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла, которое отверждалось при отстаивании.

- 82 044270

Стадия 2. Получение 4-хлор-1-(4-йодбензил)-1Н-индазол-7-карбоновой кислоты.

В стеклянной круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли метил-4хлор-1-(4-йодбензил)-1Н-индазол-7-карбоксилат (1 экв.) в 3:2 (об/об.) растворе (0,15 М) THF и МеОН. Затем, к смеси добавляли 2,0 М водный раствор LiOH (3 экв.), и перемешивали полученный раствор при 22°С в течение 18 ч. Затем, реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением по каплям 1 М водного раствора HCl (3 экв.). Полученную суспензию экстрагировали EtOAc. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде бледно-желтого полутвердого вещества. Путем растирания неочищенного продукта в третбутилметиловом эфире и гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

Стадия 3. Получение (S_α)-метил-6-(4-хлор-1-(4-йодбензил)-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли 4-хлор-1-(4йодбензил)-1H-индазол-7-карбоновую кислоту (1 экв.), промежуточное соединение F (1,2 экв.) и HATU (1,5 экв.) в DMF (0,18 М). Затем, к смеси добавляли основание Хунига (5 экв.), и оставляли полученный желтый раствор перемешиваться при 22°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли третбутилметиловым эфиром и последовательно промывали водой, 1 М водным раствором HCl, 1 М водным раствором NaOH, водой и солевым раствором. Органический экстракт сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Путем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 10%-70% EtOAc в гексанах) получали указанное в заголовке соединение.

Стадия 4. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-(4-йодбензил)-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2-карбоновой кислоты.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли (S_α)-метил-6-(4-хлор-1(4-йодбензил)-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (1 экв.) в 3:2 (об./об.) растворе (0,1 М) THF и МеОН. Затем, к смеси добавляли 2,0 М водный раствор LiOH (3 экв.), и перемешивали полученный раствор при 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением по каплям 1 М водного раствора HCl (3 экв.). Полученную суспензию экстрагировали EtOAc. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде бежевого твердого вещества. Путем растирания неочищенного продукта в третбутилметиловом эфире и гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

Промежуточное соединение Y. Получение (S_α)-6-(4-хлор-1-(3-фтор-4-йодбензил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя 4-йодбензилбромид 3-фтор-4-йодбензилбромидом (Astatech, CAS# 1022931-83-4) на стадии 1.

- 83 044270

Промежуточное соединение Z. Получение (S_a)-6-(1-(4-бромбензил)-4-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя 4-йодбензилбромид 4-бромбензилбромидом на стадии 1.

Промежуточное соединение АА. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)бензил)-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Е, но заменяя промежуточное соединение С промежуточным соединением Z.

Промежуточное соединение ВВ. Получение (S_a)-6-(1-(1-(4-бромфенил)этил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя 4-йодбензилбромид 1-бром-4-(1-бромэтил)бензолом (Combi-Blocks, CAS# 159755-110) и промежуточное соединение М метил-1H-индазол-7-карбоксилатом (Combi-Blocks, CAS# 755752-820) на стадии 1.

- 84 044270

Промежуточное соединение СС. Получение (S_a)-6-(1-(1-(4-бромфенил)этил)-4-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя 4-йодбензилбромид 1-бром-4-(1-бромэтил)бензолом (Combi-Blocks, CAS# 159755-110) на стадии 1.

Промежуточное соединение DD. Получение (S_a)-6-(1-(1-(4-бромфенил)этил)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение R, но используя 1-бром-4-(1-бромэтил)бензол (Combi-Blocks, CAS# 159755-11-0) вместо 4бромбензилбромида, использованного для синтеза промежуточного соединения В.

Промежуточное соединение ЕЕ. Получение (S_a)-6-(1-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан2-ил)фенил)этил)-Ш-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Е, но заменяя промежуточное соединение С промежуточным соединением ВВ.

Промежуточное соединение FF. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)фенил)этил)-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Е, но заменяя промежуточное соединение С промежуточным соединением СС.

Промежуточное соединение GG. Получение (S_a)-6-(1-(4-бромбензил)-4-метокси-1H-пирроло[3,2- 85 044270

с]пиридин-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

соедияие Р

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение R, но заменяя промежуточное соединение В промежуточным соединением Р.

Промежуточное соединение НН. Получение (S_a)-6-(1-(4-бромбензил)-4-этокси-1H-пирроло[3,2с]пиридин-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение R, но заменяя промежуточное соединение В промежуточным соединением Q.

Промежуточное соединение II. Получение (S_a)-6-(4-метокси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Е, но заменяя промежуточное соединение С промежуточным соединением GG.

Промежуточное соединение JJ. Получение (S_a)-6-(1-(1-(4-йодфенил)этил)-4-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя 4-йодбензилбромид 1-(1-бромэтил)-4-йодбензолом на стадии 1. Собственно 1-(1бромэтил)-4-йодбензол получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение G, но заменяя (6-фторнафталин-2-ил)метанол 1-(4-йодфенил)этан-1-олом (Enamine, CAS# 53207-29-7) на стадии 2.

- 86 044270

Промежуточное соединение KK. Получение (S_a)-2-(6-(1-(4-бромбензил)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-ил)уксусной кислоты

О;..

' 1 си''¹”’ '_т« •J ^-Промежуточное _f „ N _U0H

У соединеияе L ,, ' nil Мсонль!!

----- '»<·'. . '”^J “

I >__». 40 G, Д6 <|:

DMF, 22 *С, 2 ч

Промежуточное -в/ соединение В

Промежуточное соединение кк

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соедине ние С, но заменяя (рац)-метил-2-аминоспиро[3.3]гептан-6-карбоксилата гидрохлорид (S_a)-этил-2-(6аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)ацетата гидрохлоридом (промежуточное соединение (S_a)-L).

Промежуточное соединение LL. Получение карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты (R_a)-2-(6-( 1 -(4-бромбензил)-4-фтор-1 Н-индол-7CIHjN— иЫ

F.

(RJ- Промежуточное соединение L

ΙΙΛΗ) ΗΝιιΙΤ;

ЮН

1Ш Л'ЫЯШ.-О

ХО2Е1 ___:____

С. 16 ч

СО₂Н и/

Промежуточное соединение Й

DMF. 22 С, 2 ч

Промежуточное соединение LL

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соедине ние С, но заменяя (рац)-метил-2-аминоспиро[3.3]гептан-6-карбоксилата гидрохлорид (R_a)-этил-2-(6аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)ацетата гидрохлоридом (промежуточное соединение (R_a)-L).

Промежуточное соединение ММ. Получение (S_a)-2-(6-(1-(4-бромбензил)-4-хлор-1H-индазол-7 карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты

1| ' Pt*

Щ.-М .оме -----------------►, т v t К (--,.-0. 1М1 . .ή-N

Ы-NK ϋ

Промежуточное соединение М/

О

........^^JE'^CI . _в (SJ- Промежуточноеί Π соединение L Ч-М .0

IIMU I tNid’m J ‘

DMF, 22 ’C, 2 ч

Br

Λ _

I i—.

⁵ Ф-\,>СО_гН

Промежуточное соединение ММ

UOH

OMe THFMeOH/HjO

7' ' ----------* °C, 18 ч

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя 4-йодбензилбромид 4-бромбензилбромидом на стадии 1 и заменяя промежуточное соединение F промежуточным соединением (S_a)-L на стадии 3.

Промежуточное соединение NN. Получение (R_a)-2-(6-(1-(4-бромбензил)-4-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя 4-йодбензилбромид 4-бромбензилбромидом на стадии 1 и заменяя промежуточное соединение F промежуточным соединением (R_a)-L на стадии 3.

- 87 044270

Промежуточное соединение ОО. Получение (R_a)-2-(6-(1-(4-бромбензил)-5-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-ил)уксусной кислоты

MF,22.⁶C, ,2 ч

б соединение N о

, А Λ %-ОЕ1

ГН. 14 * ^а J

Щ_а)- Промежуточное соединение L

НАШ I ΙΝι.ΓΓ;

и гы :nt мунучо

Промежуточное

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя промежуточное соединение М промежуточным соединением N, заменяя 4йодбензилбромид 4-бромбензилбромидом на стадии 1 и заменяя промежуточное соединение F промежуточным соединением (R_a)-L на стадии 3.

Промежуточное соединение РР. Получение (S_a)-2-(6-(1-(4-бромбензил)-5-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя промежуточное соединение М промежуточным соединением N, заменяя 4йодбензилбромид 4-бромбензилбромидом на стадии 1 и заменяя промежуточное соединение F промежуточным соединением (S_a)-L на стадии 3.

Промежуточное соединение QQ. Получение (R_a)-2-(6-(4-хлор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)бешил)-Ш-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты ^CL Me Ив __ \ й_и I _ б J П 1..7--3 Ме-;-с' b^V'Me ’ J П V-V'A ^{Ме Ме N}” ^Ь

Р:1 :1ррА·: г-ССМ

Промежуточное _{K0Ar DMF} ^J·' соединение NN 1&р »с 7 Промежуточное

J о соединение QQ

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Е, но заменяя промежуточное соединение С промежуточным соединением NN.

- 88 044270

Промежуточное соединение RR. Получение (R_a)-2-(6-(4-фтор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)бензил)-1Н-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Е, но заменяя промежуточное соединение С промежуточным соединением LL.

Промежуточное соединение SS. Получение (R_a)-2-(6-(5-хлор-1-(3-фтор-4-йодбензил)-1H-индαзол-7 карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты

LI < ОМв --- . --*.

ΐ-, : 'П -с игл -и -2 н-он о . ,

Промежуточное соединение N

О' ,, рое -ci · - Д (5J- Промежуточное |1 А соединение L ς Μ' у УУ _

НА ί и I lNi.1 t - н-+ с '-A \ _--.-----/ ОМЕ, 22 ^еС. 2 ч Гу п-» ом· ион

ПК .'MH.'IHJ он “С, 18 ч

1ЮН . THF/MeOHM »О

.. _____________2*

4β’Γ. 16 ч н .н ,СО;Н

Промежуточное соединение ss

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя промежуточное соединение М промежуточным соединением N, заменяя 4йодбензилбромид 3-фтор-4-йодбензилбромидом на стадии 1 и заменяя промежуточное соединение F промежуточным соединением (Sa) на стадии 3.

Промежуточное соединение ТТ. Получение (R_а)-2-(6-(5-хлор-1-(3-фтор-4-йодбензил)-1H-индaзол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты ci 'Br

Ci ci „„□Me • .OMe

UO-H .OH

H-NH

Gs₂CQj, DMF, 22. X

С. 18 ч

Праиеадиииве соединение N .д

F ΐ!

Cl

OE1

ЩД- Промежуточное соединение L

НАШ I Ni,Pr:_:

H ,N ион THF.MeL^HU

I _______________

Т, 16 ч

CO-H

DMF, 22 2 ч

Промежуточное ^F соединение TT

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя промежуточное соединение М промежуточным соединением N, заменяя 4йодбензилбромид 3-фтор-4-йодбензилбромидом на стадии 1 и заменяя промежуточное соединение F промежуточным соединением (R_a)-L на стадии 3.

- 89 044270

Промежуточное соединение UU. Получение (S_a)-6-(5-хлор-1-(3-фтор-4-йодбензил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты

Br

Л. А, .ОМ» ' В Гф-NH о _; ,Проиежу»чиое; соединение Ν

N-н

J г ,

If .OMe ион

III! ,·!*:□! Ι.Ή_?Ο

Cl

А

OMe

Cl ^aC, 18 ч

Cl

F

Промежуточное соединение F НАТЦЕШ(/Рг)_г пси

ТНР.ТИеОН/НЮ

H ri (J-l I

DMF. 22 ‘0. 2 ч

Of A 16 M 'όο₂η

Промежуточное соединение ми

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя промежуточное соединение М промежуточным соединением N и заменяя 4йодбензилбромид 3-фтор-4-йодбензилбромидом на стадии 1.

Промежуточное соединение VV. Получение (S_a)-6-(1-(4-бром-2-фторбензил)-5-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты α 01

Cl 'Br □Me

OMe

СЮН ! Ill м |;н,с.

OH

Ls/_U_ 1M‘ J. L

U-H ч

l-H

Промежуточное соединение N

OMe

CIH₃N

Cl

Промежуточное соединение F НАТО, НЫС/РЩ ‘со_гм·

DMF, 22 “С. 2 ч

LIOH

IHFMeOHHiO

Г С 16 ч '

U-N |

itch

Промежуточное

Bf

Br

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя промежуточное соединение М промежуточным соединением N и заменяя 4йодбензилбромид 4-бром-2-фторбензилбромидом на стадии 1.

Промежуточное соединение WW. Получение 1-(бромметил-d₂)-4-йодбензол-2,3,5,6-d₄ о

ϋ »j' υ τ

Br :ВгО ·? D Π Π.

Ί]

Эг ca_<8 so *с. 18 mi

Промежуточное соединение ww

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, добавляли 4-йодтолуолч-d₇(1 экв., CDN Isotopes, CAS# 1039678), N-бромсукцинимид (1,2 экв., Sigma-Aldrich, CAS# 128-08-5) и бензоилпероксид (0,5 экв., Sigma-Aldrich, CAS# 94-360) в тетрахлориде углерода (0,02 М). Полученный раствор оставляли перемешиваться при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный остаток очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO с силикагелем, элюируя градиентом 0-50% EtOAc в гексанах. Целевые фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

- 90 044270

Промежуточное соединение XX. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-((4-йодфенил-2,3,5,6d₄)метил-d₂)-1Hиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

D _D о η 1 X вг

Ct . d 1ι :

Г - QMf ' r f J Промежуточное фХ □ fi-Cn о соединение ww I-

ион THF/MeOH/HjO

Проиежуючж» csjCOj, виг. 22 *с соедимение И

соединение F v. 7 ” ΤΆ-',

HATU, EW(Fr)_s V-¹

-----------------С ОМе ’С. 13 ч «· ион

ΓΗΡ.Ϊ.ΊΕυΗΉ,υ

ОН со II

Про межуточное соединение XX

DMF, 22 X. 2 ч А'.-я ^{1 :} ·Ο·- , γ

Г ^D

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя промежуточное соединение М промежуточным соединением N и заменяя 4йодбензилбромид промежуточным соединением WW на стадии 1.

Промежуточное соединение YY. Получение метил-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5(дифторметокси)-1H-индазол-7-карбоксилата

Стадия 1. Получение метил-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-бром-1Н-индазол-7-карбоксилата.

Указанное соединение получали аналогичным образом, как и на стадии 1 получения промежуточного соединения А, но используя коммерчески доступные метил-5-бром-1Н-индазол-7-карбоксилат и 4(бромметил)-1,1'-бифенил. Целевой продукт получали в виде белого твердого вещества после очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 10% 70% EtOAc в гексанах).

Стадия 2. Получение метил-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1 H-индазол-7 -карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли метил1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-бром-1H-индазол-7-карбоксилат (1,0 экв.), катализатор PdCl₂(dppf) (0,1 экв.), ацетат калия (3,0 экв.), бис-(пинаколато)дибор (1,5 экв.) и DMF (0,2 М). Полученную смесь дегазировали равномерным потоком N2 в течение 15 мин, а затем нагревали до 80°С в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь наносили на предварительный картридж с силикагелем, сушили и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 10%-70% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции сушили в условиях вакуума с получением белого твердого вещества (выход 86%).

Стадия 3. Получение метил-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-(дифторметокси)-1H-индазол-7карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, добавляли метил-1-([1,1'-бифенил]-4илметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1H-индазол-7-карбоксилат (1,0 экв.), MeCN (0,2 М) и пероксид водорода (30% в воде, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего методом LCMS-анализа обнаруживали формирование фенольного продукта. Реакционную смесь концентрировали с целью удаления MeCN, водную смесь вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х). Объединенные органические слои концентрировали в условиях пониженного давления, остаток разбавляли 2:1 смесью MeCN:вода (0,3 М), добавляли твердый гидроксид калия (12 экв.), и перемешивали смесь до получения раствора. На этом этапе, добавляли дифторметилтрифлат (3,0 экв., CAS# 1885-46-7), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Методом LCMS-анализа смеси обнаруживали формирование продукта, но все еще остающийся фенол. Смесь гасили добавлением воды (2 объема) и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой, экстрагировали CH₂Cl₂ (3х) и наносили на колонку с силикагелем. Пу- 91 044270 тем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 10%-50% EtOAc в гексанах) получали целевой продукт в виде бесцветного масла (выход 10%).

Промежуточное соединение ZZ. Получение метил-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-(дифторметокси)1H-индазол-7-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение YY, но заменяя метил-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-бром-1H-индазол-7-карбоксилат метил-1-([1,1'бифенил]-4-илметил)-4-бром-1H-индазол-7-карбоксилатом, который получали аналогичным образом, как и на стадии 1 получения промежуточного соединения X, используя коммерчески доступные метил-4бром-1H-индазол-7-карбоксилат и 4-(бромметил)-1,1'-бифенил.

Промежуточное соединение ааа. Получение метил-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-метокси-1Hиндазол-7-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение ZZ, но заменяя дифторметилтрифлат метилйодидом на стадии 2.

Промежуточное соединение bbb. хлор-1 H-индазол-7 -карбоксилата

Получение метил-1-(1-([1,1 '-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-d4)-4L ί ”4

Г

Р.

В' пирролидин

NaBD,

С сиди оксан/THF ' , . . ’ 1 ;

CDjOD

С 30 мин

-(П, 1-6 и ф е н илН-ип :этан-1,2.2.2-64-1 -о л

..

трифенилфосфин диизопропилааодикарбоксилат ^! - I ссн_э· fj—U В с / I) — Td

Промежуточное соединение ььь

Стадия 1. Получение 1-([1,1'-бифенил]-4-ил)этан-1-она-2,2,2-dз.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли 1-(4фенилфенил)этанон (1,0 экв.), пирролидин (0,1 экв.) и D2O (D, 99,96%, Cambridge Isotope Laboratories)/THF/диоксан (0,3 M, об./об./об.=2/1/1). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь наносили на предварительный картридж с силикагелем, сушили и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 10%-70% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции сушили в условиях вакуума с получением белого твердого вещества (выход 96%).

Стадия 2. Получение 1-([1,1'-бифенил]-4-ил)этан-1,2,2,2-d₄-1-ола.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли 2,2,2тридейтеро-1-(4-фенилфенил)этанон (1,0 экв.) и CD3OD (0,5 М).

Порциями добавляли NaBD₄ (1,5 экв.). Реакционную смесь наносили на предварительный картридж с силикагелем, сушили и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Tele

- 92 044270 dyne ISCO Rf (элюирование градиентом 0%-100% EtOAc в гексанах). Содержащие продукт фракции сушили в условиях вакуума с получением белого твердого вещества (выход 98%).

Стадия 3. Получение метил-1-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-d₄)-4-хлор-1H-индазол-7карбоксилата.

В реакционный сосуд, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли 1-([1,1'-бифенил]-4ил)этан-1,2,2,2-d₄-1-ол (1,5 экв.), метил-4-хлор-1H-индазол-7-карбоксuлат (1,0 экв.), трифенилфосфин (1,3 экв.) и THF (0,3 М). Смесь охлаждали на бане со льдом, по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,2 экв.), и перемешивали в течение 10 мин до растворения реагентов. После этого, охлаждающую баню удаляли, и перемешивали смесь дополнительно в течение 1 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь наносили на предварительный картридж с силикагелем и сушили. Путем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 0%-80% EtOAc в гексанах) получали целевой продукт (выход 68%).

Промежуточное соединение ссс. индазол-7-карбоксилата

Получение метил-1-(1-([1,1 '-бифенил] -4-ил)этил-1,2,2,2-d₄)-1НО! I

OCH

Ν- МН 0 трифенилфосфин диизопропипазодикарбоксилат

THF 7U-C 18 ч

Ц[1,1-бифенилН-ил}этан-1.2.2,2-сМ-1-ол \ Промежуточное Т соединение г.сс

Стадия 1. Получение метил-1-(1-([1,1 '-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-d₄)-1 Н-индазол-7-карбоксилата.

В реакционный сосуд, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли 1-([1,1'-бифенил]-4ил)этан-1,2,2,2-d₄-1-ол (1,5 экв.), метил-1Н-индазол-7-карбоксилат (1,0 экв.), трифенилфосфин (1,3 экв.) и THF (0,3 М). Смесь охлаждали на бане со льдом, по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,2 экв.), и перемешивали в течение 10 мин до растворения реагентов. После этого, охлаждающую баню удаляли, и нагревали смесь при 70°С в течение 18 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь наносили на предварительный картридж с силикагелем и сушили. Путем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 0%-60% EtOAc в гексанах) получали целевой продукт (выход 28%).

Промежуточное соединение ddd. Получение 2-амино-5-хлор-4-фтор-3-метилбензойной кислоты / \(И ^|ГΛ.

'' Ί ciΊ| 7 .-,. лн -----—-——,-° ^н

T T DMF. 711 С 16 Ч7 F

DH- О ' МН- о

Промежуточное соединение ddd

К раствору 2-амино-4-фтор-3-метилбензойной кислоты (1 экв., Enamine, CAS# 129833-28-9) в DMF (0,12 М) при 22°С добавляли N-хлорсукцинимид (1 экв., Sigma-Aldrich, CAS# 128-09-6). Полученный раствор перемешивали и нагревали до 70°С в течение 16 ч. Методом LCMS-анализа обнаруживали фор мирование продукта. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях понижен ного давления. Неочищенный остаток очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO с силикагелем, элюируя градиентом 0-100% EtOAc в гексанах. Целевые фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (выход 58%).

Промежуточное соединение еее. Получение метил-5-хлор-4-фтор-1Н-индазол-7-карбоксилата ci

Mei DMF

Λ w^z γ η

UK с

Промежуточное соединение .мн а

А. а) Лс-С ГНГ|,

А ' 22'СЛ1т ,ОМс Ϊ 3, bi коде изоамилнитрил

610,,^4:,18 4

Промежуточное соединение ¢.^

Л? с,18 ч

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение М, заменяя 2-амино-4-хлор-3-метилбензойную кислоту промежуточным соединением ddd на стадии 1.

- 93 044270

Промежуточное соединение fff. Получение индазол-7-карбоксилата метил-4-хлор-1 -(4-циклобутил-3 -фторбензил)-1H^CIY^ ! ^В' ¹¹ '¹ ™

,. ’ -. J

V NII Ο г-ц'гf

Промежуточное соединение М' J .? г

I ^! —ΖοΒι

ВДГНМу диоксан

SO’c.ig ч

Промежуточное соединение ш

Стадия 1. Получение метил-4-хлор-1-(3-фтор-4-йодбензил)-1H-индазол-7-карбоксилата.

Получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение Y на стадии 1.

Стадия 2. Получение метил-4-хлор-1-(4-циклобутил-3-фторбензил)-1H-индол-7-карбоксилата.

В круглодонную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой, добавляли метил-4-хлор-1-(3фтор-4-йодбензил)-1H-индазол-7-карбоксилат (1 экв.) и бис-(тритрет-бутилфосфин)палладий(0) (0,1 экв., Apollo Scientific, CAS# 53199-31-8) в диоксане (0,06 М). Полученную суспензию приповерхностно барботировали азотом в течение 10 мин, а затем добавляли циклобутилцинка бромид (1,5 экв., 0,5 М в THF, Rieke Metals, CAS# 1019205-65-2). Колбу герметизировали, и перемешивали в течение ночи при 50°С. Методом LCMS-анализа обнаруживали большое количество оставшегося исходного вещества. Добавляли дополнительное количество катализатора, приповерхностно барботировали N2, добавляли

2,5 экв. цинката, перемешивали в течение ночи при 50°С. Методом LCMS-анализа обнаруживали хорошее формирование продукта. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и 1н. HCl. Органический слой промывали 1н. NaOH, солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный остаток очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO с силикагелем, элюируя градиентом 0-50% EtOAc в гексанах. Целевые фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

Промежуточное соединение ggg. Получение (S_a)-6-(1-(1-(4-бромфенил)этил)-5-хлор-1H-индазол-7ион

ОМе ΓΗΓίΜθΟΗΉ.Ρ °C, 18 ч

Промежуточное соединение карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты м« ..

1_ ή к - . .ί f D С,-гО- rw Я»)

Ή Н ϋ ^Γ' _λ

Промежуточное соединение Ν ’ Р

Ct

LiOH , τ'

ΤΗΓ νρΠΨΗΠ __η ¢1, 16 ч

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение X, но заменяя промежуточное соединение М промежуточным соединением N и 4-йодбензилбромид 1-бром-4-(1-бромэтил)бензолом (Combi-Blocks, CAS# 159755-11-0) на стадии 1.

Пример 1. Получение (рац)-6-(4-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро [3.3] гептан-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение (рац)-метил-6-(4-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

Во флакон с образцом укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли промежуточное соединение А (1,0 экв.), HATU (1,2 экв.), (рац)-метил-6-аминоспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата гидрохлорид (1,1 экв., Enamine, CAS# 180824967-3) и дихлорметан (0,25 М). Суспензию перемешивали при 22°С в течение 10 мин, затем обрабатывали основанием Хунига (3,0 экв.) и перемешивали при 22°С в течение 2 ч. В этот момент времени, методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование

- 94 044270 исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водного раствора NH₄Cl, вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х). Объединенные органические слои концентрировали, наносили прямо на предварительный картридж с силикагелем и сушили. Проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием автоматизированной системы Teledyne TSCO Rf, элюируя градиентом 5%-75% EtOAc в гексанах в течение 20 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали в условиях пониженного давления и сушили в условиях вакуума с получением белого твердого вещества (выход 77%). LCMS (ESI+): 505 (М+1)⁺.

Стадия 2. Получение (рац)-6-(4-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

К раствору метил-6-(4-фтор-1 -(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата в МеОН (0,4 М) и THF (0,4 М) добавляли 1,0 М водный раствор LiOH (2,5 экв.). Раствор нагревали до 50°С на термоблоке в течение 18 ч в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до 22°С, гасили добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты (5 мл) и вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой. Водный слой экстрагировали CH2C12 (3х), и концентрировали объединенные органические слои в условиях пониженного давления. Проводили очистку методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-80% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислоты в течение 20 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением белого твердого вещества (выход 71%). 1Н-ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ 12,01 (ушир. с, 1H), 8,43 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,07 (дд, J=8,0, 5,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,83 (дд, J=10,0, 8,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,60 (с, 2Н), 4,14 - 4,08 (м, 1H), 2,92 - 2,83 (м, 1H), 2,25 - 2,07 (м, 6Н), 1,98 - 1,66 (м, 2Н). LCMS (ESI+): 491 (М+1)⁺.

Следующие соединения получали аналогичным образом, как и пример 1, заменяя 4трифторметоксибензилбромид серией коммерчески доступных бензилбромидов при получении промежуточного соединения А. Пример 5 получали аналогичным образом, как и пример 1, заменяя 4трифторметоксибензилбромид промежуточным соединением G.

- 95 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI⁺)
Пример 2	^FX^X II 1 н 0 ^НзСЛн Н₃С ^GM3 (рац)-6-{ 1 -(4-(т/?е/л-бутил)бензил)-4-фтор-Ш-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	462,56	463 (М+1)-
Пример 3	^Fx/^ II 1 н ) ° aVoh /=\ 0 О О ^?аг£)-6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	482,56	483 (М+1)-
Пример 4	II 1 ^{н 0} Ηλ ОН /Ά ° Aj С/ (т?//-6-(4-фтор-1 -(нафталин-2-илметил)- Ш-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	456,52	457 (М+1)-
Пример 5	Т 1 ^н A ^R Ά>._γθΗ A R AJ F (/?агф-6-(4-фтор-1-((6-фторнафталин-2-ил)метил)-177-индол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	474,51	475 (М+1)-

- 96 044270

Пример 6. Получение (рац)-6-(4-бром-1-(4-(трет-бутил)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и промежуточные соединения В и С, стадии 1-3, заменяя метил-4-фтор-1H-индол-7-карбоксuлатметил-4-бром-1H-индол-7карбоксилатом (Ark Pharm, CAS# 1224724-39-3) на стадии 1 получения промежуточного соединения В. LCMS (ESI+): 523/525 (М+1)⁺.

Пример 7. Получение (рац)-6-(1-(4-(трет-бутил)беюил)-4-хлор-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение метил-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-хлор-1H-индол-7-карбоксилата.

Во флакон с образцом, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли метил4-хлор-1H-индол-7-карбоксилат (1,0 экв., Enamine, CAS# 142741345-3), трет-пентоксид натрия (1,5 экв.) и DMF (0,4 М). Раствор охлаждали до 0°С на бане со льдом, обрабатывали 4-трет-бутилбензилбромидом (1,2 экв., Aldrich, CAS# 18880-00-7), и оставляли смесь нагреваться до 22°С в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водного раствора NH4Cl, вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х). Объединенные органические слои концентрировали, наносили прямо на предварительный картридж с силикагелем и сушили. Проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием автоматизированной системы Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%-50% EtOAc в гексанах в течение 25 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали в условиях пониженного давления и сушили в условиях вакуума с получением прозрачного масла (выход 29%). LCMS (ESI+): 355 (М+1)⁺.

Стадия 2. Получение 1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-хлор-1H-индол-7-карбоновой кислоты.

Раствор метил-1-(4-(трет-бутил)бензuл)-4-хлор-1H-индол-7-карбоксuлата (1,0 экв.) в смеси THF (0,4 М) и МеОН (0,4 М) обрабатывали 1,0 М водным раствором LiOH (2,5 экв.) и нагревали на алюминиевом термоблоке до 50°С в течение 18 ч. Полученный раствор охлаждали до 22°С, гасили добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты (5 мл) и вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3х), и концентрировали объединенные органические слои в условиях пониженного давления. Проводили очистку методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-70% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 25 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением белого твердого вещества (выход 94%).

- 97 044270

Стадия 3. Получение (рац)-метил-6-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-хлор-Ш-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоксилата.

В 20-мл флакон с образцом, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли 1(4-(трет-бутил)бензил)-4-хлор-1Н-индол-7-карбоновую кислоту (1,0 экв.), HATU (1,2 экв.) и дихлорметан (0,3 М). Раствор перемешивали при 22°С в течение 10 мин, затем обрабатывали (рац)-метил-6аминоспиро[3.3]гептан-2карбоксилата гидрохлоридом (1,1 экв., Enamine, CAS# 1808249-67-3), а затем основанием Хунига (3,0 экв.), и перемешивали при 22°С в течение 2 ч. В этот момент времени, методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водного раствора NH₄Cl, вливали в разделительный картридж с привитой Clмодифицированной фазой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х). Объединенные органические слои концентрировали, наносили прямо на предварительный картридж с силикагелем и сушили. Проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием автоматизированной системы Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%-40% EtOAc в гексанах в течение 25 мин. Целевые фракции объе диняли, концентрировали в условиях пониженного давления и сушили в условиях вакуума с получением не совсем белого твердого вещества (выход 96%). LCMS (ESI+): 493 (М+1)⁺.

Стадия 4. Получение (рац)-6-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-хлор-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

В 20-мл флакон, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли метил-6-(1-(4(трет-бутuл)бензuл)-4-хлор-1H-uндол-7-карбоксамuдо)спиро[3.3]гептан-2-карбоkсилат (1,0 экв.), ТНР (0,4 М) и МеОН (0,4 М). Раствор обрабатывали 1,0 М водным раствором LiOH (2,5 экв.) и нагревали до 50°С в течение 18 ч с использованием алюминиевого термоблока. Реакционную смесь гасили добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты (2 мл) и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на предварительный С18 картридж и сушили в условиях вакуума. Проводили очистку методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-70% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 70%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 12,02 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,65 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,12-7,04 (м, 2Н), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,61 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,49 (с, 2Н), 4,16 (каж. пентет, J=8,0 Гц, 1H), 2,92 - 2,84 (м, 1H), 2,29 - 1,94 (м, 6Н), 1,82 - 1,71 (м, 2Н), 1,19 (с, 9Н). LCMS (ESI+): 479 (М+1)⁺.

Пример 8. Получение (S_a)-6-(4-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота (элюируемый вторым энантиомер)

Соединение примера 1 расщепляли на два энантиомера методом SFC. Энантиомеры расщепляли с использованием колонки ChiralPac IC (5 мкм, 10x250 мм), элюируя 30% iPrOH со скоростью потока 10 мл/мин в течение 15 мин, поддерживая температуру колонки 35 °С. Элюируемый первым пик характеризовался временем удерживания 7,4 мин, и элюируемый вторым энантиомер - 9,9 мин. Элюируемый вторым энантиомер, пример 8, был определен как энантиомер, обладающий большей активностью. LCMS (ESI+): 491 (М+1)+.

Альтернативная методика получения примера 8. (S_a)-6-(4-Фтор-1-(4-(трuфторметокси)бензил)-1Hиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновую кислоту (элюируемый вторым энантиомер) получали с использованием промежуточного соединения F

Стадия 1. Получение (S_a)-метил-6-(4-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

Во флакон с образцом, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли промежуточное соединение А (1,0 экв.), HATU (1,2 экв.), элюируемый первым энантиомер промежуточного

- 98 044270 соединения F (1,2 экв.) и дихлорметан (0,25 М). Суспензию перемешивали при 22°С в течение 10 мин, обрабатывали основанием Хунига (3,0 экв.) и перемешивали при 22°С в течение 2 ч. В этот момент времени, методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водного раствора NH4Cl, вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3x). Объединенные органические слои концентрировали, наносили прямо на предварительный картридж с силикагелем и сушили в условиях вакуума. Проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием автоматизированной системы Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-75% EtOAc в гексанах в течение 20 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали в условиях пониженного давления и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 90%). LCMS (ESI+): 505 (М+1)⁺.

Стадия 2. Получение (S_α)-6-(4-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

Раствор (S_α)-метил-6-(4-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1 экв.), гидроксида триметилолова (5,0 экв., Alfa, CAS# 56-24-6) и дихлорэтана (0,2 М) нагревали до 80°С на масляной бане в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждали до 22°С, гасили добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты и вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₃ (3*), и концентрировали объединенные органические слои в условиях пониженного давления. Проводили очистку методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-80% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 70%). LCMS (ESI+): 491 (М+1)⁺. Методом хирального SFC-анализа обнаруживали, что эпимеризация не происходила, и вещество сохраняло энантиомерную чистоту >99%.

Пример 9. Получение (S_α)-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (элюируемый вторым энантиомер)

Рацемическое соединение, пример 3, расщепляли на два энантиомера методом SFC. Энантиомеры расщепляли с использованием колонки ChiralPac OJ (5 мкм, 10x250 мм), элюируя 55% МеОН со скоростью потока 10 мл/мин в течение 10 мин, поддерживая температуру колонки 35°С. Элюируемый первым пик характеризовался временем удерживания 4,1 мин, и элюируемый вторым энантиомер - 5,3 мин. Элюируемый вторым энантиомер, пример 9, был определен как энантиомер, обладающий большей активностью. Ή-ЯМР (400 МГц, d6DMSO) δ 12,05 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 2 Н), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,31 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,0, 5,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,85-6,80 (м, 1H), 6,66 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 4,25 - 4,15 (м, 1H), 2,92 - 2,84 (м, 1Н), 2,37 - 2,17 (м, 2Н), 2,21 - 2,10 (м, 2Н), 2,07 - 1,89 (м, 2Н), 1,82 - 1,74 (м, 2Н). LCMS (ESI+): 483 (М+1)⁺.

Пример 10 Получение (рац)-6-(4-фтор-1-((2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадии 1-4. Получение (рац)-6-(1-(4-бром-3-фторбензuл)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

Получали аналогичным образом, как и промежуточные соединения В и С с использованием 1-бром4-(бромметил)-2-фторбензола (Aldrich, CAS# 76283-09-5) вместо 4-бромбензилбромида на стадии 1 получения промежуточного соединения В.

- 99 044270

Стадия 5. Получение (рац)-6-(4-фтор-1-((2-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-Ш-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли (рац)-6-(1-(4-бром-3-фторбензил)-4-фтор-Ш-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновую кислоту (1,0 экв.), катализатор XPhos-PdG3 (0,02 экв., Strem, CAS#1445085-55-1), фенилбороновую кислоту (1,5 экв.), фосфат калия (3,0 экв.) и смесь диоксан:вода (10:1, 0,3 М). Флакон герметизировали и продували постоянным потоком N2 в течение 15 мин. Флакон нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры, наносили прямо на предварительный картридж с С18 силикагелем и сушили в условиях вакуума. Проводили очистку методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-80% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 26%). LCMS (ESI+): 501 (М+1)⁺.

Пример 11. Получение (рац)-6-(4-фтор-1-(4-(пиридин-4-ил)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение С (1 экв.), 4-пиридинилбороновую кислоту (3,0 экв.) и катализатор XPhosPd-G3 (0,1 экв., Strem, CAS#1445085-55-1), и герметично закрывали флакон тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K₃PO₄ (3,0 экв.) и диоксан (0,14 М). Флакон нагревали до 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращеннофазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход 26%). 1Н-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 8,58 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 8,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,77 7,56 (м, 5Н), 7,08 (дд, J=8,0, 5,5 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,83 (дд, J=10,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,17-4,15 (м, 1Н), 2,87 (каж. пентет, J=8,5 Гц, 1H), 2,37-1,87 (м, 6Н), 1,84-1,68 (м, 2Н). LCMS (ESI+): 484 (М+1)⁺.

Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 11. Проводили реакции с использованием промежуточного соединения С и соответствующей коммерчески доступной бороновой кислоты или боронатного эфира при температурах в диапазоне 120-150°С и с продолжительностью 10-30 мин в микроволновом реакторе.

- 100 044270

Пример

Структура и название

MW

MS (ESI+)

Пример 12	11 1 н ⁰яА о V О МеО (/?ш^-6-(4-фтор-1 -((4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил) 1Нинд ол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	512,21	535 (M+Na)⁺
Пример 13	II \| н ) ⁰ %/^ΟΗ0 V о NC (рац/-6-(\ -((4'-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- 1Яиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	507,57	508 (М+1)⁺
Пример 14	\ ⁰ ЧХон ' ОМе (/?Ш£)-6-(4-фтор-1 -((3 '-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил) 1Нинд ол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	512,21	513 (М+1)⁺
Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)

- 101 044270

он (рац)-6-(\-((3' -циано- [1,1 ’-бифенил] -4-ил)метил)-4-фтор1Яиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота

он

МеО (ραζ/)-6-(4-φτορ-1 -((3 '-фтор-4'-метокси-[ 1,1 ’-бифенил]4ил)метил)-1 Я- и ндол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2карбоновая кислота

Пример 17. Получение (рац)-6-(1-(4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)бензил)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

В(0Н)₂.1

П;р®:иежу1очяое соединение С

ОМе

Pd(dppf)CI₂-DCM, К₃РО₄МП диоксан/Н_?О

150 “С 30 мин

Ct

ОН

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение С (1,0 экв.), (5-хлор-6метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (2,0 экв., CombiBlocks, CAS# 942438-89-3) и аддукт Pd(dppf)Cl₂дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 95464-05-4), и герметично закрывали флакон тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K3PO4 (3,0 экв.) и диоксан (0,14 М). Флакон нагревали до 130°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22 °С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. ¹Н-ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ 8,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (дд, J=8,0, 5,5 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,82 (дд, 7=8,5, 1,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,59 (с, 2Н), 4,19 - 4,17 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,87 (каж. пентет, J=8,5 Гц, 1Н), 2,41 - 2,09 (м, 4Н), 2,08 - 1,86 (м, 2Н), 1,83 - 1,76 (м, 2Н). LCMS (ESI+): 548 (М+1)⁺.

Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 17. Проводили реакции с использованием промежуточного соединения С и соответствующей коммерчески доступной бороновой кислотой при температурах в диапазоне 100-130°С и с продолжительностью 10-30 мин в микроволновом реакторе.

- 102 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 18	II ] н ⁰ ΗΧ,οη г=\ О О А^Х^ОМе (/?ш{)-6-(4-фтор-1 -((2'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4ил)метил)1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	512,21	535 (M+Na)⁺
Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 19	Т । н ° Ж™ / ОМе F //λτ»+6-(4-φτορ-1 -((4'-фтор-3 '-метокси-[ 1,1 '-бифенил]4ил)метил)- 1 Я- инд ол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2 карбоновая кислота	530,57	531 (М+1)+
Пример 20	\ он /s=\ о О NC'xJc ОМе (рац)-6-( 1 -((3 '-циано-5'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)4фтор- Ш-и ндол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2карбоновая кислота	537,59	538 (М+1)+

- 103 044270

Пример 21. Получение (рац)-6-(1 -((3'-хлор-4'-(оксетан-3 -илокси)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-4фтор1Н-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение 3-(4-бром-2-хлорфенокси)оксетана.

Во флаконе для микроволновой обработки, укомплектованном магнитной мешалкой, объединяли 4бром-2-хлор-1-фторбензол (1 экв., Combi-Blocks, CAS#6081121-4), оксетан-3-ол (10 экв.) и Cs₂CO₃(1 экв.). Флакон герметизировали, дегазировали и нагревали до 120°С в течение 20 ч на масляной бане. Реакционную смесь очищали методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соедине ния.

Стадия 2. Получение (рац)-6-(1-((3'-хлор-4'-(оксетан-3-илокси)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-4-фтор1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

Во флаконе для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, объединяли промежуточное соединение Е (1,0 экв.), 3-(4-бром-2хлорфенокси)оксетан (1,0 экв.) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв.). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K₃PO₄ (3,0 экв.) и диоксан (0,06 М). Флакон нагревали до 120°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. ¹Н-ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ 12,07 (ушир. с, 1H), 8,46 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,0, 5,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,87-6,76 (м, 2Н), 6,65 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,58 (с, 2Н), 5,36 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,93 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 4,56 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 2Н), 4,19 - 4,17 (м, 1H), 2,88 (каж. пентет, J=8,5 Гц, 1H), 2,38 - 2,08 (м, 4Н), 2,08 - 1,89 (м, 2Н), 1,87 - 1,59 (м, 2Н). LCMS (ESI+): 589 (М+1)⁺.

Соединения в представленной ниже таблице получали аналогичным образом, как и на стадии 2 примера 21. Проводили реакции с использованием промежуточного соединения Е и соответствующего арилгалогенида при температурах в диапазоне 100-130°С и с продолжительностью 10-30 мин в микроволновом реакторе.

- 104 044270

Пример

Структура и название

MW

MS (ESI⁺)

он

N н₃с (/?а/{)-6-(1-(4-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)бензил)-4фтор1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3] гептан-2 карбоновая кислота

Пример 23. Получение (рац)-6-(4-фтор-1-((4'-(оксетан-3-илокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Ниндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

К раствору примера 21 (1,0 экв.) в МеОН (0,008 М) добавляли 10% Pd/C (10% масс/масс, относительно соединения). Сосуд вакуумировали, а затем перемешивали при атмосферном давлении Н₂ при

22°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь непосредственно подвергали обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. ¹Н-ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ 8,49 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (дд, J=8,0, 5,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,88 - 6,76 (м, 3Н), 6,65 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,57 (с, 2Н), 5,28 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,90 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 4,52 (дд, J=5,5, 1,5 Гц, 2Н), 4,19 - 4,17 (м, 1H), 2,87 (каж. пентет, J=8,5 Гц, 1H), 2,38 - 2,09 (м, 4Н), 2,08 1,90 (м, 2Н), 1,88 - 1,70 (м, 2Н). LCMS (ESI+): 555 (М+1)⁺.

Пример 24. Получение (S_α)-6-(4-фтор-1-(4-(пиридин-4-ил)бензил)-1H-индол-7-карбоkсамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 11 расщепляли на два энантиомера методом хиральной SFC с использованием колонки ChiralPak AD (4,6x150 мм), элюируя градиентом 5%-55% МеОН с 0,1 мМ формиатом аммония в сверхкритическом СО₂. Элюируемый вторым энантиомер, пример 24, был определен как энантиомер, обладающий большей активностью. ¹Н-ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ 8,58 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 8,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,77-7,56 (м, 5Н), 7,08 (дд, J=8,0, 5,5 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,83 (дд, J=10,0, 8,0 Гц, 1H), 6,67 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,63 (с, 2Н), 4,17-4,15 (м, 1H), 2,87 (каж. пентет, J=8,5 Гц, 1H), 2,37-1,87 (м, 6Н), 1,84-1,68 (м, 2Н). LCMS (ESI+): 484 (М+1)⁺.

- 105 044270

Пример 25. Получение (S_a)-6-( 1 -((3'-хлор-4'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор-1 H-индол7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение 1-((3'-хлор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор-1H-индол-7карбоновой кислоты.

Во флаконе для микроволновой обработки, укомплектованном магнитной мешалкой, объединяли промежуточное соединение D (1,0 экв.), 3-хлор-4-метокси фенилбороновую кислоту (2,0 экв., CombiBlock, CAS# 175883-60-0) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв.), и герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K3PO4 (3,0 экв.) и диоксан (0,14 М). Флакон нагревали до 130°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения не совсем белого порошка.

Стадия 2. Получение (S_a)-метил-6-(1-((3'-хлор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор-1Hиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

К раствору 1-((3'-хлор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоновой кислоты в DMF (0,1 М) добавляли промежуточное соединение F (1,0 экв.), HATU (1,5 экв.) и основание Хунига (3 экв.). Смесь перемешивали при 22°С в течение 1 ч, а затем подвергали очистке методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого ве щества.

Стадия 3. Получение (S_a)-6-( 1 -((3'-хлор-4'-метокси-[1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-4-фтор-1 Н-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

Во флаконе для микроволновой обработки, укомплектованном магнитной мешалкой, (S_a)-метил-6(1 -((3'-хлор-4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор-1 H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоксилат (1,0 экв.) и гидроксид триметилолова (5 экв.) суспендировали в дихлорэтане (0,05 М). Флакон герметизировали, а затем нагревали до 80°С в течение 18 ч. Флакон открывали, добавляли 1,0 М водную лимонную кислоту, смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем экстрагировали CH₂Cl₂. Органический слой сушили над MgSO₄, а затем концентрировали в условиях вакуума с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество подвергали очистке методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. ¹Н-ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ 8,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,0, 5,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,82 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 6,66 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,58 (с, 2Н), 4,19 - 4,17 (м, 1H), 3,85 (с, 3Н), 2,87 (каж. пентет, J=8,5 Гц, 1H), 2,37 - 2,08 (м, 2Н), 2,07 - 1,88 (м, 3Н), 1,85 - 1,70 (м, 3Н). LCMS (ESI+): 547 (М+1)⁺.

- 106 044270

Пример 26. Получение (S_a)-6-(4-фтор-1-(нафталин-2-uлметuл)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадии 1 и 2. Получение 4-фтор-1-(нафталин-2-илметил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты.

Получали аналогичным образом, как и промежуточное соединение А, заменяя 1-(бромметил)-4(трифторметокси)бензол 2-(бромметил)нафталином (CombiBlocks, CAS#939-26-4).

Стадии 3 и 4. Получение (S_a)-6-(4-фтор-1-(нафталин-2-илметил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

Получали аналогичным образом, как и при альтернативной методике получения примера 8, заменяя 4-фтор-1 -(4-(трифторметокси)бензил)-1 Н-индол-7-карбоновую кислоту 4-фтор-1 -(нафталин-2-илметил)1H-индол-7-карбоновой кислотой. LCMS (ESI+): 457 (М+1)⁺.

Пример 27. Получение примера 27 (рац)-6-(1-(4-(трет-бутил)бетил)-4-циано-1Н-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение (рац)-метил-6-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-циано-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

К дегазированной смеси соединения примера 6, стадии 3 (метил-2-[[4-бром-1-[(4-третбутилфенил)метил]индол-7-карбонил]амино]спиро[3.3]гептан-6карбоксилата, 1 экв.) и цианида цинка (1 экв.) в диоксане (0,19 М) добавляли tBuXPhosPd-G3 (0,15 экв., Strem CAS# 1447963-75-8), и нагревали смесь до 90°С в течение 18 ч. Смесь подкисляли добавлением муравьиной кислоты и непосредственно очищали методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Содержащие целевой продукт фракции, элюируемые при 95% ACN, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 2. Получение (рац)-6-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-циано-1H-uндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

К раствору (рац)-метил-2-[[1-[(4-трет-бутилфенил)метил]-4-циано-индол-7-карбонил]амино]спиро[3.3]гептан-6-карбоксилата (1 экв.) в МеОН (0,11 М) и THF (0,11 М) добавляли 1,0 М водный раствор LiOH (2 экв.), и нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали в

- 107 044270 условиях вакуума с целью удаления органических растворителей, а затем подкисляли добавлением по каплям муравьиной кислоты (4 экв.). Полученную смесь растворяли в DMSO и очищали методом обращеннофазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%-80% ацетонитрила в воде с 0,1 % муравьиной кислотой. Целевые фракции, элюируемые при 65% ацетонитрила, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 73%). LCMS (ESI+): 470 (М+1)⁺.

Пример 28. Получение (рац)-6-(1-(4-(циkлопентилокси)бензил)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадии 1-3. Получение (рац)-метил-6-(1-(4-(бензилокси)бензил)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

Указанное в заголовке соединение получали, как в случае получения промежуточного соединения А, заменяя 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензол 1-(бензилокси)-4-(бромметил)бензолом (Enamine, CAS# 5544-60-5) на стадии 1 синтеза.

Промежуточного соединения В.

Стадия 4. Получение (рац)-метил-6-(4-фтор-1-(4-гидроксибензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

К дегазированному раствору метил-2-[[1-[(4-бензилоксифенил)-метил]-4-фтор-индол-7карбонил]амино]спиро[3.3]гептан-6-карбоксилата (1 экв.) в МеОН (0,1 М) и THF (0,05 М) добавляли 10% палладированный уголь (10 мас.%). Полученную смесь трижды вакуумировали и продували азотом, затем вакуумировали, а затем перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 2 ч. Полученную смесь дегазировали и фильтровали через слой Celite, и промывали этот слой дополнительным количеством МеОН и CH₂Cl₂. Объединенные фильтраты концентрировали в условиях вакуума. Полученный неочищенный остаток сорбировали на предварительном картридже с силикагелем, а затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%-80% EtOAc в гексанах в течение 25 мин. Фракции основного пика, элюируемого при 75% EtOAc, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (выход 79%).

Стадия 5. Получение (рац)-метил-6-(1-(4-(циклопентилокси)бензил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

К холодному (-80°С) раствору (рац)-метил-6-(4-фтор-1-(4-гидроксибензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1 экв.), циклопентанола (1 экв.) и трифенилфосфина (2 экв.) в THF (0,1 М) добавляли DIAD (2 экв., Aldrich, CAS# 2446-83-5), а затем перемешивали смесь при 22°С в течение 16 ч. После этого, реакционную смесь непосредственно сорбировали на предварительном картридже с силикагелем, а затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%-100% EtOAc в гексанах. Фракции основного пика объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 80%).

Стадия 6. Получение (рац)-6-(1-(4-(циклопентилокси)бензил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

К раствору (рац)-метил-6-( 1 -(4-(циклопентилокси)бензил)-4-фтор-1 H-индол-7-карбоксами

- 108 044270 до)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1 экв.) в МеОН (0,2 М) и THF (0,2 М) добавляли 1,0 М водный раствор LiOH (2 экв.), и нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума, и растворяли полученное твердое вещество в DMSO с муравьиной кислотой (4 экв.). Полученную смесь очищали методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой. Целевые фракции, элюируемые при 85% ацетонитрила в воде, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 80%). LCMS (ESI+): 513 (M+Na)⁺. Следующие соединения получали аналогичным образом, как и пример 28, заменяя циклопентанол на стадии 5 коммерчески доступными спиртами.

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 29	Ж \ ° ^.о он м {Да?Д-6-(1-(4-(циклогексилокси)бензил)-4-фтор-137-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	504,6	527 (M+Na)⁺
Пример 30	8 ^Х^о р ^оно (раО-6-(4-фтор-1 -(4-((тетрагидро-2Я-пиран-4ил)окси)бензил)-1/7-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2-карбоновая кислота	506,57	529 (M+Na)⁺

Пример 31. Получение (рац)-6-(4-фтор-1-(4-морфолинобензил)-2H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

В реакционный сосуд для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение С (1,0 экв.), RuPhos-Pd-G2 (0,05 экв., Strem, CAS# 1375325-68-0), трет-пентоксид натрия (2,5 экв.), морфолин (2,0 экв.) и диоксан (безводный, 0,1 М). Полученную смесь продували азотом в течение 10 мин, после чего ее герметизировали и перемешивали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Методом LCMS-анализа обнаруживали преобразование до продукта. Реакционную смесь наносили на предварительный картридж с силикагелем, смоченный МеОН. Проводили очистку методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne TSCO Rf, элюируя градиентом 0%100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Целевые фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 90%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,13 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 6,88 -6,73 (м, 4Н), 6,72-6,68 (м, 1H), 6,68-6,64 (м, 1H), 5,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,53 - 5,35 (м, 2Н), 4,31 (каж. пентет, J=8,0 Гц, 1H), 3,82 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,15 - 2,97 (м, 5Н), 2,50-2,47 (м, 1H), 2,36 (д, J=8,5 Гц, 3Н), 2,28 - 2,23 (м,

- 109 044270

1H), 2,13 (т, J=10,5 Гц, 1H), 1,76 - 1,73 (м, 1H), 1,69-1,66 (м, 1H). LCMS (ESI+): 492 (М+1)+.

Пример 32. Получение (рац)-6-(1-(4-(трифторметоксu)бензuл)-1H-индазол-7-карбоксамuдо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение метил-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индазол-7-карбоксилата.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, суспендировали метuл-1Hиндазол-7-карбоксилат (1,0 экв., Combi-Blocks, CAS# 75575282-0) и карбонат цезия (3 экв.) в DMF (0,71 М). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и в течение 5 мин по каплям обрабатывали неразбавленным 4-(трифторметокси)бензилбромидом (1,2 экв., Aldrich, CAS# 50824-05-0). Полученную реакционную смесь оставлять нагреваться 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь осторожно гасили добавлением льда в воде и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде золотисто-желтого масла. Путем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% EtOAc в гексанах, получали указанное в заго ловке соединение.

Стадия 2. Получение 1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индазол-7-карбоновой кислоты.

В стеклянной круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли метил-1-(4(трифторметокси)бензил)-1Н-индазол-7-карбоксилат (1 экв.) в 3:2 (об./об.) растворе (0,11 М) THF и МеОН. Затем, к смеси добавляли 2,0 М водный раствор LiOH (3 экв.), и перемешивали полученный раствор при 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением по каплям 1 М водного раствора HCl (3 экв.). Полученную суспензию экстрагировали EtOAc. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде вязкого масла, которое отверждалось при отстаивании. Путем растирания неочищенного продукта в третбутилметиловом эфире и гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества.

Стадия 3. Получение (рац)-метил-6-(1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-инддзол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли 1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индазол-7-карбоновую кислоту (1 экв.), метил-6-аминоспиро[3.3]гептан-2карбоксилата гидрохлорид (1,5 экв., Enamine, CAS# 180824967-3) и HATU (1,5 экв.) в DMF (0,19 М). Затем, к смеси добавляли основание Хунига (5 экв.), и оставляли полученный желтый раствор перемешиваться при 22°С в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным NaHCO₃, 10% водным NH4Cl, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 50%-100% EtOAc в гексанах, получали указанное в заголовке соединение.

Стадия 4. Получение (рац)-6-(1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли (рац)-метил-6-(1-(4(трифторметоксu)бензил)-1H-uндазол-7-карбоксамидо)сπиро[3.3]геπтан-2-карбоксилат (1 экв.) в 3:2 (об./об.) растворе (0,03 М) THF и МеОН. Затем, к смеси добавляли 2,0 М водный раствор LiOH (3 экв.), и перемешивали полученный раствор при 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением по каплям 1 М водного раствора HCl (3 экв.). Полученную суспензию экстрагировали EtOAc. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде вязкого масла, которое отверждалось при отстаивании. Путем растирания неочищенного продукта в толуоле получали указанное в заголовке соединение в виде

- 110 044270 белого кристаллического твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,14 (с, 1H), 7,86 (дд, J=8,0, 1,0

Гц, 1H), 7,38 (дд, J=7,0, 1,0 Гц, 1H), 7,23-6,94 (м, 5Н), 5,91-5,83 (м, 3Н), 4,37-4,35 (м, 1H), 3,08-3,06 (м,

1H), 2,52-2,49 (м, 1H), 2,48-2,33 (м, 3Н), 2,29 (дд, J=12, 8,0 Гц, 1H), 2,21-2,08 (м, 1H), 1,74 (дт, J=12,0, 8,5

Гц, 2Н). LCMS (ESI+): 474 (М+1)⁺.

Следующие соединения получали аналогичным образом, как и пример 32, заменяя 4(трифторметокси)бензилбромид на стадии 1 коммерчески доступными бензилбромидами и/или метил1H-индазол-7-карбоксилат альтернативным доступным индазолом на стадии 1.

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 33	/гМуу, N-N О ) ^СО₂Н О о (рац)-6-( 1 -([ 1, Г -бифенил]-4-илметил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	465,21	466 (М+1)⁺
Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 34	У-Ч Μ-N О / ' Х0₂Н О о (рац)-6-(/ -([1, Г -бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1Яиндазол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	483,54	485 (М+1)⁺

Пример 35. Получение (рац)-6-(4-фтор-1-((3'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-Ш-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и пример 17, но заменяя (5хлор-6-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту 3-фторфенилбороновой кислотой (Combi-Blocks CAS# 768-35-4). LCMS (ESI+): 501 (M+1)⁺.

- 111 044270

Пример 36. Получение (рац)-6-(1-(4-(2-этоксипиридин-4-ил)бензил)-4-фтор-Ш-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

OEt

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и пример 17, но заменяя (5хлор-6-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту 4этоксипиридин-4-бороновой кислотой (Combi-Blocks CAS# 1072946-58-7). LCMS (ESI+): 528 (M+1)⁺.

Примеры 37-44.

Следующие соединения получали аналогичным образом, как и пример 26, заменяя 2(бромметил)нафталин на стадии 1 соответствующим образом функционализированным 2(бромметил)нафталином.

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 37	7%¾ 7 со₂н гу F (5_α)-6-(4-φτορ-1 -((6-фторнафталин-2-ил)метил)- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	474,50	475 (М+1)⁺
Пример 38	Y 1 ^н t-N О 7 ’со₂н МеО (5/)-6-(4-фтор-1 -((6-метоксинафталин-2-ил)метил)-1 Я-индол- 7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	486,54	487 (М+1)⁺
Пример 39	7 'СО₂Н Ср ОМе (5_α)-6-(4-φτορ-1 -((5-метоксинафталин-2-ил)метил)- 1Я-индол7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	486,54	487 (М+1)⁺

- 112 044270

Пример 40	Мч 7 ’'СО₂Н МеО'Л^.З (5_α)-6-(4-φτορ-1 -((7-метоксинафталин-2-ил)метил)-1 Я-индол7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	486,54	487 (М+1)⁺
Пример 41	Мч V-N О 7 'СО₂Н У NC (5_а)-6-(1-((6-цианонафталин-2-ил)метил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	481,52	482 (М+1)⁺
Пример 42	V2 Ν УЗ 7 'cn₂f з в/ (5,,)-6-( 1 -((6-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор- 1 Я- и нд ол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	535,41	537 (М+1)⁺
Пример 43	Ϊ 1 ^н ν-N 0 ^3 7 'со₂н (У ^Вг (5_а)-6-( 1-((5-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	535,41	537 (М+1)⁺
Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)

Пример 44

_F 537 ....... О ’—УЗ 7 'со₂н /уь 535,41 (5_а)-6-(1-((7-бромнафталин-2-ил)метил)-4-фтор-1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота

- 113 044270

Пример 45. Получение (S_a)-6-(4-фтор-1-((3'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение R (1,0 экв.), 3-фторфенилбороновую кислоту (1,2 экв., Combi-Blocks, CAS#

768-35-4) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 95464-05-4). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K3PO4 (3,0 экв.) и диоксан (0,14 М). Флакон нагревали до 130°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращеннофазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ESI+): 501 (М+1)⁺. Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 45. Проводили реакции с использованием промежуточного соединения R и соответствующей коммерчески доступной бороновой кислотой при температурах в диапазоне 100-130°С с продолжительностью 10-30 мин в микроволновом реакторе.

- 114 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 46	ХД V2 N 7 cn₂f J NMe (5_α)-6-(4-φτορ-1 -((4 ’ -фтор-3 ’ -метокси- [1,1 ’-бифенил] 4ил)метил)- 1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2карбоновая кислота	530,57	531 (М+1)⁺
Пример 47	Мч 7 co₂f 0 0 МеО ^F (Х)-6-(4-фтор-1 -((3 ’ -фтор-4 ’ -метокси- [1,1 ’-бифенил] 4ил)метил)-1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	530,57	531 (М+1)⁺
Пример 48	F^·^ Т ] н V-N О 7 со₂н о о ΝΛ OEt (4)-6-(1 -(4-(2-этоксипиридин-4-ил)бензил)-4-фтор-1 Я-индол7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	527,59	528 (М+1)⁺

- 115 044270

Пример 49	V—N 0 ) ^'со₂н о ОМе (S_a)-6-( 1 -((3 ’ -циано-5 ’ -метокси- [ 1,1 ’-бифенил] -4-ил)метил)4фтор-1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	537,58	538 (М+1)⁺
Пример 50	Ж, V-N О ''Yj ) ''СО₂Н о м ochf₂ (5/)-6-(1-((3’-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)- 4фтор-1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	548,56	549 (М+1)⁺
Пример 51	]\| ] н /νν^Νντ V-N О ) ''СО₂Н о о МеО (Υ_α)-6-(4-φτορ-1 -((4’ -метокси-[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)метил)- Шиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	512,57	513 (М+1)⁺

- 116 044270

Пример 52	Τι ^нАА/Ж Vn о ) СО₂Н OCD₃ (5_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 ’ -метокси-0₃-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	515,59	516 (М+1)⁺
Пример 53	’Ж, V— N 0 ) 'со₂н О f-x) ОМе (5_α)-6-(4-φτορ-1 -((3 ’ -фтор-5 ’ -метокси-[ 1,1 '-бифенил]- 4ил)метил)-1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	530,57	531 (М+1)⁺
Пример 54	ж ) 'СО₂Н о Q OEt (5_а)-6-(1-((3’-этокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- Шиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	526,60	527 (М+1)⁺
Пример 55	Ж, ) 'со₂н о о ^CN (5_α)-6-(1 -((3 ’ -циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-4-фтор- 1Яиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	507,56	508 (М+1)⁺

- 117 044270

Пример 56. Получение (S_a)-6-(1-(4-(6-этоксuпuрuдuн-2-ил)бензил)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение Т (1,0 экв.), 2-хлор-6-этоксипиридин (1,5 экв., Combi-Blocks, CAS# 42144-785) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 95464-05-4). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N₂. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K₃PO₄ (3,0 экв.) и диоксан (0,06 М). Флакон нагревали до 120°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращеннофазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ES1+): 528 (М+1)⁺.

Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 56. Проводили реакции с использованием промежуточного соединения Т и соответствующего коммерчески доступного (гетеро)арилгалогенида при температурах в диапазоне 100-130°С и с продолжительностью 10-30 мин в микроволновом реакторе.

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 57	н v-n О J со₂н о (5_а)-6-(4-фтор-1 -((3 ’ -(оксетан-3-илокси)-[ 1, Г-бифенил]4ил)метил)- 1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2карбоновая кислота	554,61	555 (М+1)⁺
Пример 58	Ж, ) ^'СО₂Н F% OEt (5_α)-6-(1 -(4-(2 -этоксипиримидин-4-ил)бензил)-4-фтор- 1Яиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	528,59	529 (М+1)⁺

- 118 044270

Пример 59	Ах 7 ^'со₂н о N ^NC ΆχΖ ОМе (Sa)-6-( 1 -(4-(4-циано-6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-4- фтор1//-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	538,57	539 (М+1)⁺
Пример 60	ύχ-ц-ч V2 N АЗ у ’CN_cF О о ²Ά-2ΕΘθ N (Х)-6-(4-фтор-1 -(4-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4ил)бензил)177-инд ол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2 карбоновая кислота	540,59	541 (М+1)⁺
Пример 61	V-2 Ν 'Аз / ’CN_cF О О ^2FEt N (57)-6-( 1-(4-(2-(этилкарбамоил)пир идин-4-ил)бензил)-4- фтор177-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	554,61	555 (М+1)⁺

- 119 044270

Пример 62	V2 N АЧ ) ^CN_cF О / ⁴ 2 Чл V-2Feo N (4)-6-(4-фтор-1 -(4-(6-(метилкарбамоил)пиридин-2ил)бензил)- 1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	540,59	541 (М+1)⁺
Пример 63	Лч } СО₂Н о г ° hIHMe (4)-6-(4-фтор-1 -(4-(6-(метилкарбамоил)пиридин-Зил)бензил)- 1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	540,59	541 (М+1)⁺
Пример 64	Мч } ^'’СОрН ΝΛ CHF_f (4)-6-(1 -(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)бензил)-4-фтор 1Я- индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	533,54	534 (М+1)⁺

Пример 65. Получение (S_a)-6-(4-фтор-1-((2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты ^наж°н

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение U (1,0 экв.), фенилбороновую кислоту (1,2 экв., Combi-Blocks, CAS# 768-354) и аддукт Pd(dppf)Cl₂дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 98-80-6). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N₂. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K₃PO₄ (3,0 экв.) и диоксан (0,14 М). Флакон нагревали до 110°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращенно-фазовой

- 120 044270 колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne

ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ESI+): 501 (М+1)+.

Пример 66. Получение (S_a)-6-(4-фтор-1-((3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты но,_п,он о

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение V (1,0 экв.), фенилбороновую кислоту (1,2 экв., Combi-Blocks, CAS# 768-354) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 98-80-6). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K₃PO₄ (3,0 экв.) и диоксан (0,14 М). Флакон нагревали до 110°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ESI+): 501 (М+1)+.

Пример 67. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-(4-(пиридин-4-ил)бензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

НСЦ_о,0Н о

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение W (1,0 экв.), пиридин-4-бороновую кислоту (1,2 экв., Combi-Blocks, CAS# 1692-15-5) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 98-80-6). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N₂. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K3PO4 (3,0 экв.) и диоксан (0,11 М). Флакон нагревали до 120°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ESI+): 500 (М+1)+. Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 67. Проводили реакции с использованием промежуточного соединения W и соответствующей коммерчески доступной бороновой кислотой при температурах в диапазоне 100-130°С и с продолжительностью 10-30 мин в микроволновом реакторе.

- 121 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ES1+)
Пример 68	7 co₂f о о (5_о)-6-(1-([1, Г-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-1Я-индол- 7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	499,00	499 (М+1)⁺
Пример 69	7 '’со₂н О О ^N ОМе (\,)-6-(4-хлор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1 Яиндол- 7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	530,02	530 (М+1)⁺
Пример 70	ж 7 СО₂Н о о nA OEt (X )-6-(4-х лор-1 -(4-(2-этоксипир идин-4-ил)бензил)-1 Я-и ндол7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	544,04	544 (М+1)⁺

Пример 71. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-(4-морфолuнобензил)-1H-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

В реакционный сосуд для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение W (1,0 экв.), RuPhos-Pd-G2 (0,05 экв., Strem, CAS# 1375325-68-0), трет-пентоксид натрия (2,5 экв.), морфолин (2,0 экв.) и диоксан (безводный, 0,1 М). Полученную смесь продували азотом в течение 10 мин, после чего ее герметизировали и перемешивали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Методом LCMS-анализа обнаруживали преобразование до продукта. Реакционную смесь наносили на предварительный картридж с силикагелем, смоченный МеОН. Проводили очистку методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%- 122 044270

100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Целевые фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

LCMS (ESI+): 508 (М+1)⁺.

Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 71. Проводили реакции с использованием соответствующего арилгалогенида (промежуточное соединение X для примеров 72, 73 и 74; промежуточное соединение Y для примеров 75 и 76; промежуточное соединение JJ для примера 77) и соответствующего коммерчески доступного вторичного амина при температурах в диапазоне 80-180°С и с продолжительностью 10-30 мин в микроволновом реакторе.

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 72	Ж, у СО₂Н У ^н-Й_н (5_о)-6-( 1-(4-(( 17?, 55)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензил)4- хлор-1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	505,01	505 (М+1)⁺
Пример 73	2-2 О ЖЗ / CO₂F 5 G'² (Sa)-6-(\ -(4-(177-пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-1 Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	489,96	490 (М+1)⁺
Пример 74	у со₂н Р r^Nм (57)-6-(4-хлор-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бензил)- 177индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	528,98	529 (М+1)⁺

- 123 044270

Пример 75	n-n о Ж} ) 'со₂н 0 ,Ν ^Н'К (4)-6-( 1 -(4-(( 1R, 5S)-3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -ил)-3 фторбензил)-4-хлор-1/7-индазол-7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	523,00	523 (М+1)⁺
Пример 76	Ж n-n ° у ’co₂n si \/4^^FF (5_о)-6-(4-хлор-1 -(4-((рац) -1 -(дифторметил)-З азабицикло[3.1.0]гексан-3 -ил)-3-фторбензил)- 1Я-индазол7карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	573,01	573 (М+1)⁺
Пример 77	ж ⁿ^n о рМе 9 ⁰ ^н-й (S_a)-6-(l -((рац) -1 -(4-(( U?, 55)-3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 - ил)фенил)этил)-4-хлор-Ш-индазол-7- карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	519,04	519 (М+1)⁺

Пример 78. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-(4-(2-метоксuпuрuдин-4-ил)бензuл)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты ΗΟ,ΌΗ О

оме

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение Z (1,0 экв.), 2-метоксипиридин-4-бороновую кислоту (1,2 экв., Combi-Blocks, CAS# 762262-09-9) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 98-80-6). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K₃PO₄ (3,0 экв.) и диоксан (0,09 М). Флакон нагревали до 120°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакци- 124 044270 онную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ESI+): 531 (М+1)⁺.

Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 78. Проводили реакции с использованием либо промежуточного соединения Z (примеры 79 и 80), либо промежуточного соединения Y (примеры 81 и 82) и соответствующей коммерчески доступной бороновой кислоты или сложного пинаколового эфира бороновой кислоты.

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 79	Ж N'N о b 'со,е О о ^N oot (5_а)-6-(4-хл op-1-(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)бензил)- 1Яиндазол- 7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	545,03	545 (М+1)⁺
Пример 80	II 1 ^е N-N О / 'ΌΟ,Θ О о CN (5_а)-6-(4-хлор-1 -((3 ’ -циано-[ 1, Г -бифенил] -4-ил)метил)- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	525,00	525 (М+1)⁺
Пример 81	ж 2-2 О у 'co₂f о 7* F (Д_а)-6-(4-хлор-1 -((2-фтор-2 ’3’4’5’ -тетрагидро-[ 1,1’ -бифенил] - 4-ил)метил)-1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	522,01	522 (М+1)⁺

- 125044270

Пример 82

(5))-6-(4-хлор-1 -(4-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-3 -фторбензил)1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота

Пример 83. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-(4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение АА (1,0 экв.), 2-хлор-6-этоксипиридин (1,2 экв., Combi-Blocks, CAS# 4214478-5) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 95464-05-4). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K₃PO₄ (3,0 экв.) и диоксан (0,11 М). Фла кон нагревали до 140°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращеннофазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ESI+): 545 (М+1)⁺.

Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 83. Проводили реакции с использованием промежуточного соединения АА и соответствующего коммерчески доступного (гетеро)арилгалогенида при температурах в диапазоне 100-150°С и с продолжительностью 10-30 мин в микроволновом реакторе.

- 126 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 84	Ж у 'СО,е О Ν С и Ν-Ά oot (5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(2 -этоксипиримидин-6-ил)бензил)- Шипдазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоповая кислота	546,02	546 (М+1)⁺
Пример 85	Ж 2-2 О 7 'CO₂F О Ж ^4^²F02 О (5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(6-(метилкарбамоил)пир идин-2 ил)бензил)- 1Я-индазол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2карбоновая кислота	558,03	558 (М+1)⁺
Пример 86	Ж N-N О 7 'СО₂Н р / N жд OCF₃ (5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(6-(трифторметокси)пиридин-2ил)бензил)- 1/7-индазол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2карбоновая кислота	584,98	585 (М+1)⁺
Пример 87	ж у ’'co₂f У 4/^s (5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-(тиазол-2-ил)бензил)- Ш-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	507,01	507 (М+1)⁺

- 127044270

Пример 88. Получение (S_a)-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновой кислоты

ΗΟ^,ΟΗ

D

В герметизируемый реакционный флакон, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение GG (1,0 экв.), фенилбороновую кислоту (1,5 экв., Combi-Blocks, CAS# 76835-4) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 98-80-6). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K₃PO₄ (3,0 экв.) и диоксан (0,05 М). Флакон нагревали до 100°С в течение 150 мин на термоблоке из нержавеющей стали. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ESI+): 496 (М+1)⁺. Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 88. Проводили реакции с использованием либо промежуточного соединения GG (примеры 89 и 91), либо промежуточного соединения НН (пример 90) и соответствующей коммерчески доступной бороновой кислоты.

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 89	NeO^-N. 7 ’со,н о о ΝΛ OEt (5_α)-6-( 1-(4-(2-этоксипир идин-4-ил)бензил)-4-метокси- 1Япирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан- 2- карбоновая кислота	540,61	541 (М+1)⁺
Пример 90	EtCK/hK I 1 н ^-N. О 'хЗ·» J ^СОгН О О (S_a)-6-( 1 -([ 1, Г -бифенил] -4-илметил)-4-этокси- 1Япирроло[3,2с] пиридин-7- карбоксамид о)спиро[3.3 ]гептан-2карбоновая кислота	509,60	510 (М+1)⁺

- 128 044270

(Sa)-6-( 1 -(4-(6-этоксипир идин-3 -ил)бензил)-4-метокси1Япирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан2карбоновая кислота

Пример 92. Получение (S_a)-6-(4-метокси-1-(4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2с]пиридин-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

В герметизируемый реакционный флакон, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение II (1,0 экв.), 2-бром-6-метоксипиридин (1,4 экв., Combi-Blocks, CAS# 4047307-2) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 95464-05-4). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K3PO4 (3,0 экв.) и диоксан (0,05 М). Фла кон нагревали до 100°С в течение 150 мин на термоблоке из нержавеющей стали. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращеннофазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ESI+): 527 (М+1)⁺.

Пример 93. Получение (S_a)-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение метил-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1H-индазол-7-карбоксилата.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, суспендировали промежуточное соединение N (1,0 экв.) и карбонат цезия (3 экв.) в DMF (0,71 М). Полученную суспензию охлаждали до 0°С, а затем в течение 5 мин порциями добавляли 4-(бромметил)-1,1'-бифенил (1,2 экв., Combi-Blocks,

- 129 044270

CAS# 2567-295). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до 22°С в течение 18 ч. Затем, реакционную смесь осторожно гасили добавлением льда в воде и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде золотисто-желтого масла. Путем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 10%-100% EtOAc в гексанах) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое отверждалось при отстаивании.

Стадия 2. Получение 1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1H-индазол-7-карбоновой кислоты.

В стеклянной круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли метил-1([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-Ш-индазол-7-карбоксилат (1 экв.) в 3:2 (об./об.) растворе (0,11 М) THF и МеОН. Затем, к смеси добавляли 2,0 М водный раствор LiOH (3 экв.), и перемешивали полученный раствор при 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением по каплям 1 М водного раствора HCl (3 экв.). Полученную суспензию экстрагировали EtOAc. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде белого твердого вещества. Путем растирания неочищенного продукта в третбутилметиловом эфире и гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества.

Стадия 3. Получение (S_α)-метил-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1H-индαзол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли 1-([1,1'-бифенил]-4илметил)-5-хлор-1H-индазол-7-карбоновую кислоту (1 экв.), промежуточное соединение F (1,2 экв.) и HATU (1,5 экв.) в DMF (0,22 М). Затем, к смеси добавляли основание Хунига (5 экв.), и оставляли полученный желтый раствор перемешиваться при 22°С в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром и последовательно промывали водой, 1 М водным раствором HCl, 1 М водным раствором NaOH, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4 и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде желтого полутвердого вещества. Путем растирания неочищенного продукта в метаноле получали указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества.

Стадия 4. Получение (S_a)-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли (S_α)-метил-6-(1-([1,1'бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (1 экв.) в 3:2 (об./об.) растворе (0,1 М) THF и МеОН. Затем, к смеси добавляли 2,0 М водный раствор LiOH (3 экв.), и перемешивали полученный раствор при 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением по каплям 1 М водного раствора HCl (3 экв.). Полученную суспензию экстрагировали EtOAc. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде белого твердого вещества. Путем растирания неочищенного продукта в трет-бутилметиловом эфире получали указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества. LCMS (ESI+): 500 (М+1)⁺. Следующие соединения получали аналогичным образом, как и пример 93, заменяя 4-(бромметил)-1,1'-бифенил на стадии 1 соответствующим коммерчески доступным (бромметил)ареном и промежуточное соединение N на стадии 1 промежуточным соединением М.

- 130 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 94	ТА- 2-2 t ^V'''\3 ) Ct₂F О О (S_a )-6-(1 -([1,1 ’-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-Ш-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	499,99	500 (М+1)⁺
Пример 95	N—N С ^33 ) CCjN 9 0_ЕСС (Х)-6-(4-хлор-1 -(4-(трифторметокси)бензил)-1 Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	507,89	508 (М+1)⁺
Пример 96	) 'со,н $ (Х)-6-(4-хлор-1 -(нафталин-2-илметил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	473,95	474 (М+1)⁺

- 131 044270

Пример 97	Ли, у '’мо₀с .Р Θ2 (5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-изопропилбензил)- 177-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	465,97	466 (М+1)⁺
Пример 98	Ж Ν-Ν с Чу / CC_BN (5_а)-6-(4-хлор-1 -(4-цикл опропилбенз ил)- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	463,96	464 (М+1)⁺
Пример 99	Ж 2-2 О у 'СО₂Н ^МеЖ, Me ^Ме Ж)-6-(4-хлор-1 -(4-(трет-бутил)бензил)- Ш-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	480,00	480 (М+1)⁺

Пример 100. Получение (рац)-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксамидо)-2метилспиро [3.3] гептан-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение метил-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксилата.

Во флакон с образцом, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли метил4-фтор-1H-индол-7-карбоксилат (1,0 экв., PharmaBlock, CAS# 313337-35-8), трет-пентоксид натрия (1,5 экв.) и DMF (0,4 М). Раствор охлаждали до 0°С на бане со льдом, обрабатывали 4-(бромметил)-1,1'бифенилом (1,2 экв., CombiBlocks, CAS# 2567-29-5), и оставляли смесь нагреваться до 22°С в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водного раствора NH₄Cl, вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х). Объединенные органические слои концентрировали, наносили прямо на предварительный картридж с силикагелем и сушили. Проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле с использовани- 132 044270 ем автоматизированной системы Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%-50% EtOAc в гексанах в течение 25 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали в условиях пониженного давления и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 2. Получение 1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоновой кислоты.

Раствор метил-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-1-карбоксилата (1,0 экв.) в смеси THF (0,4 М) и МеОН (0,4 М) обрабатывали 1,0 М водным раствором LiOH (2,5 экв.) и нагревали на алюминиевом термоблоке до 50°С в течение 18 ч. Полученный раствор охлаждали до 22°С, гасили добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты (5 мл) и вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3*), и концентрировали объединенные органические слои в условиях пониженного давления. Проводили очистку методом обращеннофазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-70% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 25 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. Получение (рац)-метил-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)-2-метилспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

В реакционный флакон, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли 1([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоновую кислоту (1,0 экв.), HATU (1,2 экв.) и дихлорметан (0,3 М). Раствор перемешивали при 22°С в течение 10 мин, затем обрабатывали промежуточным соединением I (1,1 экв.), а затем основанием Хунига (3,0 экв.), и перемешивали при 22°С в течение 2 ч. В этот момент времени, методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водного раствора NH₄Cl, вливали в разделительный картридж с привитой Cl-модифицированной фазой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х). Объединенные органические слои концентрировали, наносили прямо на предварительный картридж с силикагелем и сушили. Проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием автоматизированной системы Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 0%-40% EtOAc в гексанах в течение 25 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали в условиях пониженного давления и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 4. Получение (рац)-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксамидо)-2метилспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

В реакционный флакон, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли (рац)метил-6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-Ш-индол-7-карбоксамидо)-2-метилспиро[3.3]гептан-2карбоксилат (1,0 экв.), THF (0,4 М) и МеОН (0,4 М). Раствор обрабатывали 1,0 М водным раствором LiOH (2,5 экв.) и перемешивали при 22°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты (2 мл) и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на предварительный С18 картридж и сушили в условиях вакуума. Проводили очистку методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne TSCO Rf, элюируя градиентом 5%-70% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI+): 497 (М+1)⁺. Следующие соединения получали аналогичным образом, как и пример 100, заменяя промежуточное соединение I на стадии 3 соответствующим амином.

- 133 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 101	HI ^н\ ⁰ ^\З^СО₂Н (рсщ)-6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4-илметил)-4-фтор- 1Я-индол7 карбоксамид о)-2-дейтероспиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	483,55	484 (М+1)⁺
Пример 102	Ж ^N\ ² \2Дмо₂с ^NA^Nce2 2 ХчЧб-(4-хлор-1-(4-(2-(метилкарбамоил)пиридин- 4ил)бензил)-Ш-индазол-7-карбоксамидо)- 2фторспиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	576,02	576 (М+1)⁺
Пример 103	\ \Ж.,,,^М2₂С О о (4)-2-(6-( 1-([ 1,1 ’-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-Ш-инд ол7карбоксамидо)спиро[3.3 ]гептан-2-ил)уксусная кислота	496,58	497 (М+1)⁺
Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 104	4¾ О о (4)-2-(6-( 1 -([ 1,1 ’ -бифенил]-4-илметил)-4-фтор- 1Я-индол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-ил)уксусная кислота	496,58	497 (М+1)⁺

- 134 044270

Пример 105. Получение (S_a)-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксамидо)-2дейтероспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (элюируемый вторым энантиомер)

Рацемическое соединение, пример 101, расщепляли на два энантиомера методом SFC. Энантиомеры расщепляли с использованием колонки ChiralPac OJ (5 мкм, 10x250 мм), элюируя градиентом 5%55% МеОН со скоростью потока 5 мл/мин в течение 5 мин, поддерживая температуру колонки 35 °С. Элюируемый первым пик характеризовался временем удерживания 3,3 мин, и элюируемый вторым энантиомер - 3,5 мин. Элюируемый вторым энантиомер, пример 105, был определен как энантиомер, обладающий большей активностью. LCMS (ESI+): 484 (М+1)⁺.

Пример 106. Получение (рац)-2-(6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-ил)уксусной кислоты

Стадия 1. Получение (рац)-1-([1,1 '-бифенил]-4-илметил)-N-(6-(цианометил)спиро[3.3]геnтан-2-ил)4-фтор-1 Н-индол-7 -карбоксамида.

В реакционный флакон, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли 1([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоновую кислоту (1,0 экв., пример 100, стадия 2), HATU (1,3 экв.) и DMF (0,05 М). Раствор перемешивали при 22°С в течение 10 мин, затем обрабатывали промежуточным соединением K (1,5 экв.), а затем основанием Хунига (4,0 экв.), и перемешивали при 22°С в течение 16 ч. В этот момент времени, методом LCMS-анализа обнаруживали полное преобразование исходного вещества. Реакционную смесь наносили прямо на предварительный С18 картридж и сушили в условиях вакуума. Проводили очистку методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-70% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Целевые фракции объе диняли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение (рац)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-4-фтор-Ш-индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты.

В реакционный флакон, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли (рац)1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-N-(6-(цианометил)спиро[3.3]гептан-2-ил)-4-фтор-1H-индол-7-карбоксамид (1,0 экв.) и этанол (0,03 М). Затем, к этому раствору добавляли 6 М водный раствор гидроксида натрия (170 экв.), и нагревали полученную смесь при 80°С в течение 3 суток. В этот момент времени, методом LCMS-анализа обнаруживали успешное формирование целевого продукта. Затем, реакционную смесь нейтрализовали добавлением 6 М водного раствора HCl, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрировали в условиях вакуума, наносили прямо на предварительный С18 картридж и сушили в условиях вакуума. Проводили очистку методом обращеннофазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-70% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI+): 497 (М+1)⁺. Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 106. Проводили ре- 135 044270 акции с использованием промежуточного соединения K на стадии 1 и соответствующего промежуточного индольного или индазольного соединения, которое меняли, как представлено ниже.

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 107	F ^N ^N\ ⁰ О о (/эаг/)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-фтор-1Я-индазол7-карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусная кислота	497,56	498 (М+1)⁺
Пример 108	МеО^2 \ CA^cOoF О О (рац)-2-(6-( 1 -([ 1, Г -бифенил] -4-илметил)-4-метокси1Япирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан- 2- ил)уксусная кислота	509,60	510 (М+1)⁺
Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 109	² ²\ ⁰ фЗ^СОоТ О о (рсщ)-2-(6-( 1 -([ 1, Г -бифенил] -4-ил метил)-4-хлор- 1Я-индазол7-карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусная кислота	514,02	514 (М+1)⁺
Пример 110	^Ν ^Ν\ ° ГП Н 3 (рац)-2-(6-( 1 -([ 1, Г -бифенил] -4-ил метил)-5 -хлор- Ш-индазол- 7-карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2-ил)уксусная кислота	514,02	514 (М+1)⁺

- 136 044270

Пример 111. Получение (S_a)-4-фтор-N-(6-((метилсульфонил)карбамоил)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1-(4(трифторметокси)бензил)-1 Н-индол-7-карбоксамида

В реакционный флакон, укомплектованный магнитной мешалкой, в атмосфере N₂ добавляли пример 8 (1,0 экв.), HATU (1,5 экв.), метансульфонамид (1,2 экв.) и DMF (0,11 М). Раствор перемешивали при 22°С в течение 2 мин, а затем обрабатывали основанием Хунига (4,5 экв.). Полученный раствор перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 1 М водного раствора HCl, дополнительно разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3х). Затем, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученный в результате неочищенный продукт сначала очищали методом прямофазной колоночной хроматографии на силикагеле на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 5%-100% EtOAc в гексанах. Путем дальнейшей очистки методом обращеннофазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа, элюируя градиентом 20%100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой, получали указанное в заголовке соединение. LCMS (ESI+): 568 (М+1)⁺.

Пример 112. Получение (S_a)-6-(1-((рац)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)этил)-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение ВВ (1,0 экв.), фенилбороновую кислоту (1,2 экв., Combi-Blocks, CAS# 76835-4) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 98-80-6). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N₂. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K₃PO₄ (3,0 экв.) и диоксан (0,1 М). Флакон нагревали до 100°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ESI+): 480 (М+1)⁺. Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 112. Проводили реакции с использованием либо промежуточного соединения ВВ (примеры 113, 114 и 115), либо промежуточного соединения СС (примеры 121, 122, 123 и 124), либо промежуточного соединения DD (примеры 116, 117, 118, 119 и 120), и соответствующей коммерчески доступной бороновой кислоты.

- 137 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 113	Ащ_л° ^λ,/OF >Ее f /=\ 0 V О ОЕе (Sa)-6-( 1 -{(рац) -1 -(3 ’ -метокси-[ 1,1 ’ -бифенил] -4-ил)этил)- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	509,60	510 (М+1)⁺
Пример 114	² ²< ° /^0F >Mt Г л=\ О О \)Ме (S_a)-6-( 1 -{(рац)-1 -(3 ’ -циано-5 ’ -метокси-[ 1,1 ’ -бифенил]- 4ил)этил)- 1/7-инд азол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2карбоновая кислота	534,61	535 (М+1)⁺
Пример 115	Ам 2-2 О _0F А ^Ее Г г=\ о О О 2Ά ос; (5))-6-(1 -{(рац)-} -(4-(2-этоксипиридин-4-ил)фенил)этил)- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	524,61	525 (М+1)⁺

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 116	аа \ LA,, J3F >Εθ '\|f ⁰ О (S_a)-6-( 1 -((рац) -1 -([ 1, Г -бифенил] -4-ил)этил)-4-фтор- 177индол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	496,58	519 (M+Na)⁺

- 138 044270

Пример 117	V ⁰ ^νΧ,_χΟΜ Л Me \|f /=\ ° О О ОМе (5_α)-6-(4-φτορ-1 -((рсщ) -1 -(3 ’ -метокси- [ 1, Г -бифенил] - 4ил)этил)- 1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2карбоновая кислота	526,60	549 (M+Na)⁺
Пример 118	ΙΑ.» V ⁰ '\3, ом Λ Me '\|f О О о ^N ОЕО (5_α)-6-( 1 -((рай)-1 -(4-(2-этоксипиридин-4-ил)фенил)этил)4фтор- 177-инд ол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2карбоновая кислота	541,62	542 (М+1)⁺

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 119	A3 Λθ² '\|f ² о £ y-N θ2θ (5_α)-6-(4-φτορ-1 -((рац)-1 -(4-(6-метоксипирид ин-3 - ил)фенил)этил)-1 //-индол-7- карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	527,59	528 (М+1)⁺

- 139 044270

Пример 120	ιίΑ ^н А ° Чз..„ .он ?' Θ22 (4)-6-( -1-(4-(5-хлор-6-метоксипиридин- 3 ил)фенил)этил)-4-фтор-1Н- и ндол-7- карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	562,03	562 (М+1)⁺
Пример 121	Ж, ^N4 ⁰ Ж ΌΗ Г Me 4 /=\ 0 Г О (4)-6-( 1 -{(рац)-1 -([ 1, Г -бифенил]-4-ил)этил)-4-хлор- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	514,02	537 (M+Na)⁺
Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 122	'Ж ^N ^N\ ⁰ \Ж он Λ Me jf Ж\ ⁰ V р \)Ме (4)-6-(4-хлор-1 -{(рац) -1 -(3 ’ -метокси- [1,1 ’ -бифенил] 4ил)этил)- 1/7-инд азол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2карбоновая кислота	544,04	566 (M+Na)⁺

- 140 044270

Пример 123

ОМм

569 (М+1)⁺ (5_а)-6-(4-хлор-1 -((рац)-1 -(3 ’ -циано-5 ’ -метокси- [ 1, Г бифенил]-4-ил)этил)-1Я-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота

Пример 124

(5_а)-6-(4-хлор-1 -((pay)-1 -(4-(2 -этоксипир идин-4ил)фенил)этил)-1 Н-и ндазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота

Пример 125. Получение (S_a)-6-(1-((R) или (S)-1-([1,1'-бuфенил]-4-ил)этuл)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (элюируемый первым диастереоизомер)

Диастереоизомерное соединение, пример 112, расщепляли на два диастереоизомера методом SFC. Энантиомеры расщепляли с использованием колонки ChiralPac IA (5 мкм, 10x250 мм), элюируя 55% изопропанолом со скоростью потока 10 мл/мин в течение 10 мин, поддерживая температуру колонки 35°С. Элюируемый первым пик характеризовался временем удерживания 2,8 мин, и элюируемый вторым пик - 6,2 мин.

Элюируемый первым диастереоизомер, пример 125, был определен как диастереоизомер, обладающий большей активностью. LCMS (ESI+): 480 (М+1)⁺.

Соединения в последующей таблице расщепляли методом SFC аналогичным образом, как и пример 125. В данных случаях, более активным диастереоизомером являлся пик, элюируемый первым.

- 141 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 126	Лк ₂-2 0 АЗ·,,, .OF Λ°θ х /=\ 0 О ^2C—^J7 ООе (Sa)-6-(l-((R) или (5)-1-(3’-циано-5’-метокси-[1,Г-бифенил]4ил)этил)- 17/-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2карбоновая кислота	534,61	535 (М+1)⁺

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 127	^LV uq of b^Ee 'if /=5 0 О о или (5)-1-([ 1,1’-бифенил]-4-ил)этил)-4-фтор 177инд ол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	496,58	519 (M+Na)⁺

- 142 044270

Пример 128	1 \| ^н V_N 0 _Он гме 11 /А ° г Q ОМе (5))-6-(4-фтор-1-((7?) или (5)-1-(3’-метокси-[1,Г-бифенил]4ил)этил)- 1Я-индол-7-карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2карбоновая кислота	526,60	549 (M+Na)⁺
Пример 129	II 1 ^нν_Ν ϊ _Он / ^Ме 11 О О ^N OEF (5))-6-(1-((Λ) или (5)-1-(4-(2-этоксипиридин- 4ил)фенил)этил)-4-фтор-1Я-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	541,62	542 (М+1)⁺
Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 130	Т 1 н Ан м _мн Г Me У /=А ^м Г о (5))-6-(1-((7?) или (5)-1-([1,Г-бифенил]-4-ил)этил)-4-хлор1Яинд азол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая кислота	514,02	537 (M+Na)⁺

- 143 044270

Пример 131	Ж ⁰ он о су о NA OEt (5_а)-6-(4-хлор-1-((7?) или (5)-1-(4-(2-этоксипиридин-4- ил)фенил)этил)-1 Я-и ндазол-7- карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	559,06	559 (М+1)⁺
Пример 132	n-ⁿ о УУ он 3^Се Г 0 θ У (Х„)-6-(1-((й) или (5)-1 -(4-((1¾ 55)-3- азабицикло[3.1.0] гексан-3 -ил)фенил )этил)-4-хлор- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	519,04	519 (М+1)⁺

Пример 133. Получение (S_a)-6-(1-((рαц)-1-(4-(6-этоксипиридин-2-ил)фенил)этил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Во флакон для микроволновой обработки, укомплектованный магнитной мешалкой, добавляли промежуточное соединение ЕЕ (1,0 экв.), 2-хлор-6этоксипиридин (1,5 экв., Combi-Blocks, CAS# 4214478-5) и аддукт Pd(dppf)Cl₂·дихлорметан (0,1 экв., Strem CAS# 95464-05-4). Флакон герметично закрывали тефлоновой крышкой. Флакон трижды вакуумировали и обратно заполняли N2. Затем, флакон помещали в условия вакуума, после чего добавляли 2 М водный раствор K₃PO₄ (3,0 экв.) и диоксан (0,10 М).

Флакон нагревали до 140°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 22°С, а затем непосредственно подвергали очистке методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа на автоматизированной системе Teledyne ISCO Rf, элюируя градиентом 10%-100% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. LCMS (ESI+): 525 (М+1)⁺.

Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 133. Проводили реакции с использованием промежуточного соединения FF вместо промежуточного соединения ЕЕ.

- 144 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 134	Cl-χ^χ Т 1 ^н Vn S Хз Г Me If OEt (5_а)-6-(4-хлор-1 -{(р^ац)-1 -(4-(6-этоксипиридин-2- ил)фенил)этил)-1 Я-индазол-7- карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	559,06	559 (М+1)⁺

Пример 135. Получение (S_a)-6-(5-хлор-1-(4-(2-метоксuпиридин-4-ил)бензuл)-1H-uндазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение метил-5-хлор-1-(4-йодбензил)-1H-индазол-7-карбоксилата.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, промежуточное соединение N (1,0 экв.) и карбонат цезия (3 экв.) суспендировали в DMF (0,63 М). Полученную суспензию охлаждали до 0°С, а затем в течение 5 мин порциями добавляли 1-(бромметил)-4-йодбензол (1,2 экв.). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до 22°С в течение 18 ч. Затем, реакционную смесь осторожно гасили добавлением льда в воде и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄, обрабатывали активированным углем и фильтровали через слой Celite. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде красного масла. Путем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 10%-70% EtOAc в гексанах) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла, которое отверждалось при отстаивании.

Стадия 2. Получение метил-5-хлор-1-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1H-индазол-7карбоксилата.

В толстостенную реакционную колбу, укомплектованную магнитной мешалкой и завинчивающейся тефлоновой крышкой, добавляли метил-5-хлор-1-(4йодбензил)-1H-индазол-7-карбоксилат (1 экв.), (2метоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту (1,2 экв.) и катализатор sPhos-Pd-G2 (0,1 экв., Strem, CAS#1375325-64-6). Затем, сосуд вакуумировали и обратно заполняли N₂. Добавляли 2 М водный рас

- 145 044270 твор K₃PO₄ (4 экв.) и диоксан (0,14 М). Сосуд плотно герметизировали и нагревали при 50°С в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 22°С, вливали в воду и экстрагировали третбутилметиловым эфиром (3х). Затем, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Путем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 10%-70% EtOAc в гексанах) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

Стадия 3. Получение 5-хлор-1-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1H-индазол-7-карбоновой кислоты.

В стеклянной круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли метил-5хлор-1-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1H-индазол-7-карбоксилат (1 экв.) в 3:2 (об./об.) растворе (0,15 М) THF и МеОН. Затем, к смеси добавляли 2,0 М водный раствор LiOH (3 экв.), и перемешивали полученный раствор при 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением по каплям 1 М водного раствора HCl (3 экв.). Полученную суспензию экстрагировали EtOAc. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде бледно-желтого полутвердого вещества. Путем растирания неочищенного продукта в трет-бутилметиловом эфире и гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

Стадия 4. Получение (S_a)-метил-6-(5-хлор-1-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли 5-хлор-1-(4-(2метоксипиридин-4-ил)бензил)-1H-индазол-7-карбоновую кислоту (1 экв.), промежуточное соединение F (1,2 экв.) и HATU (1,5 экв.) в DMF (0,22 М). Затем, к смеси добавляли основание Хунига (5 экв.), и оставляли полученный желтый раствор перемешиваться при 22°С в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром и последовательно промывали водой, 1 М водным раствором HCl, 1 М водным раствором NaOH, водой и солевым раствором. Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Путем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле на системе Teledyne ISCO Rf (элюирование градиентом 10%-70% EtOAc в гексанах) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла, которое отверждалось при отстаивании.

Стадия 5. Получение (S_a)-6-(5-хлор-1-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

В круглодонной колбе, укомплектованной магнитной мешалкой, растворяли (S_a)-метил-6-(5-хлор-1(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (1 экв.) в 3:2 (об./об.) растворе (0,1 М) THF и МеОН. Затем, к смеси добавляли 2,0 М водный раствор LiOH (3 экв.), и перемешивали полученный раствор при 22°С в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением по каплям 1 М водного раствора HCl (3 экв.). Полученную суспензию экстрагировали EtOAc. Затем, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и фильтровали. Путем концентрирования полученного фильтрата в условиях вакуума получали неочищенный продукт реакции в виде бежевого твердого вещества. Путем растирания неочищенного продукта в трет-бутилметиловом эфире получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS (ESI+): 531 (М+1)⁺. Следующие соединения получали аналогичным образом, как и пример 135, заменяя (2-метоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту на стадии 2 коммерчески доступными бороновыми кислотами.

- 146 044270

OEt кислота (5))-6-(5 -хлор-1-(4-(2-этоксипир ид ин-4-ил)бензил)-Шиндазол7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-карбоновая

Пример 137. Получение (S_a)-2-(6-(4-фтор-1-(4-(2-метоkсuхuнолuн-6-ил)бензuл)-1H-индол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и пример 45, используя промежуточное соединение KK вместо промежуточного соединения R и соответствующую коммерчески доступную бороновую кислоту, при температурах в диапазоне 100-130°С и с продолжительностью 10-30 мин в микроволновом реакторе. LCMS (ESI+): 578 (М+1)⁺.

Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, используя промежуточное соединение LL вместо промежуточного соединения KK и соответствующую коммерчески доступную бороновую кислоту.

- 147 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 138	у МеО (7?_α)-2-(6-(4-φτορ-1 -(4-(6-метоксипир идин-3 -ил)бензил)- 1Яиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота	527,59	528 (М+1)⁺
Пример 139	Жч у А nA ОМе (7/,)-2-(6-(4-фтор-1 -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)бензил)- 1Яиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота	527,59	528 (М+1)⁺
Пример 140	о Q МеО (7/,)-2-(6-(4-фтор-1 -(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)- 1 Яиндол-7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-ил)уксусная кислота	577,65	578 (М+1)⁺

Пример 141. Получение (S_a)-2-(6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-1H-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-ил)уксусной кислоты

Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 78. Проводили реакции с использованием промежуточного соединения ММ и соответствующей коммерчески доступной бороновой кислотой или сложного пинаколового эфира бороновой кислоты. LCMS (ESI+): 514 (М+1)⁺.

- 148 044270

Соединения в представленной ниже таблице получали аналогичным образом, используя промежуточное соединение NN, промежуточное соединение ОО или промежуточное соединение РР вместо промежуточного соединения ММ.

Пример 143

^н N-N Н 'хУ. О (ж ^с (7?_а)-2-(6-(4-хлор-1 -((2'-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота

532,01

532 (М+1)-

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 144	н N-N Н О Q CN (7?_а)-2-(6-(4-хлор-1 -((3 '-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота	539,03	539 (М+1)-
Пример 145	N-N N О ό (7?_а)-2-(6-(4-хлор-1 -((4'-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота	539,03	539 (М+1)-

- 149 044270

Пример 146	Е ^N~N Е X у Г) ГЛ Чж МеО (7?_а)-2-(6-(4-хлор-1 -(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)- 177индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота	595,09	595 (М+1)-
Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 147	Ач n-n с ΗΊ ΐί 0 0 МеО (7?_а)-2-(6-(5-хлор-1 -(4-(2-метоксихинолин-6-ил)бензил)- Шиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота	595,09	595 (М+1)-

(5а)-2-(6-(1-([1,Г-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-17/-индазол7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота

514,02

514 (М+1)-

- 150 044270

Пример 149. Получение (R_a)-2-(6-(4-хлор-1-(4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и пример 83, используя промежуточное соединение QQ вместо промежуточного соединения АА и соответствующий коммерчески доступный (гетеро)арилгалогенид, при температурах в диапазоне 100-150°С и с продолжительностью 10-30 мин в микроволновом реакторе. LCMS (ESI+): 545 (М+1)⁺.

Соединение в представленной ниже таблице получали аналогичным образом, используя промежуточное соединение RR вместо промежуточного соединения QQ.

Пример

Структура и название

MW

MS (ESI+)

Пример 150

Т 11 ^н АЯЧх___. А / П н Ч н ’—γΛ ji О d/^NОМе (Α_α)-2-(6-(4-φτορ-1 -(4-(6-метоксипирид ин-2-ил)бензил)- 1Яиндол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота

527,59

528 (М+1)⁺

Пример 151. Получение (R_a)-2-(6-(5-хлор-1-((2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и пример 141, используя промежуточное соединение SS вместо промежуточного соединения ММ и соответствующей коммерчески доступную бороновую кислоту или сложный пинаколовый эфир бороновой кислоты. LCMS (ESI): 532 (М+1)⁺.

Соединения в представленной ниже таблице получали аналогичным образом, используя промежуточное соединение ТТ, промежуточное соединение UU, промежуточное соединение W или промежуточное соединение XX вместо промежуточного соединения SS.

- 151 044270

Пример

Структура и название

MW

MS (ESI+)

Пример 152	N-Ν Н Сд ^СО (5_а)-2-(6-(5-хлор-1-((2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота	532,01	532 (М+1)-
Пример 153	м ^N о kAjvi J /=\ О о ⁴ F о (5))-6-(5 -хлор-1 -((2-фтор- [ 1,1' -бифенил] -4-ил)метил)- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	517,98	518 (М+1)-

Пример

Структура и название

MW

MS (ESI+)

- 152 044270

Пример 154	^{N N} 0 жЗ., .Μ 7 If ЖХ ⁰ уд F О ΝΛ (5/)-6-(5 -хлор-1-(3-фтор-4-(2-метоксипир идин-4ил)бензил) 1/7-инд азол-7-карбоксамидо)спиро[3.3 ] гептан-2 карбоновая кислота	549,00	549 (М+1)-
Пример 155	^{N N} 0 ЖЗ, _М7 г Су ° О (5_а)-6-(5 -хлор-1 -((3 -фтор- [ 1,1' -бифенил] -4-ил)метил)- 177индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	517,98	518 (М+1)-
Пример 156	^{N N} 0 ЖЗ. кд J if Д' ⁰ о νΛ (S/)-6-(5 -хлор-1 -(2-фтор-4-(2-метоксипиридин-4- ил)бензил)1/7-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	549,00	549 (М+1)-
Пример 157	ДтЗу жХ _хо ^N D уД ^D О (5'_о)-6-(1-(([1,Г-бифенил]-4-ил-2,3,5,6-б₄)метил-02)-4-хлор- 1 Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	506,03	506 (М+1)-

- 153 044270

Пример 158. Получение (S_a)-6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-бром-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты Вг

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 93, начиная со стадии 3, используя промежуточное соединение YY вместо 1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-1H-индазол-7карбоновой кислоты и соответствующий амин. LCMS (ESI+): 544 (M+1)⁺.

Соединения в представленной ниже таблице получали аналогичным образом, используя промежуточное соединение ZZ, промежуточное соединение ааа или промежуточное соединение bbb вместо промежуточного соединения YY и соответствующий амин.

- 154 044270

Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)
Пример 159	^ΝΛ⁰ Х°^нс? (5_α)-6-( 1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-илметил)-5-метокси- 1Я-индазол7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	495,6	496 (М+1)⁺
Пример 160	^{зн он}\ ⁰ lA он ^? (5_а)-6-(1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-илметил)-5-метил- 1Я-индазол7карбоксамидо)спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота	479,6	480 (М+1)⁺
Пример 161	0 Ν-Ν О 'ДЛ X ч (7?_α)-2-(6-( 1 -([ 1, Г-бифенил]-4-илметил)-4-метокси1Яиндазол-7-карбоксамид о)спиро[3.3 ] гептан-2-ил)у ксу сная кислота	509,6	510 (М+1)⁺

Пример

Структура и название

MW

MS (ESI+)

- 155 044270

Пример 162	n-n о ϊ (7?_α)-2-(6-(1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-илметил)-4-(дифторметокси)- 1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота	545,48	546 (М+1)⁺
Пример 163	^ΝΛ ⁰ (Sa)-6-( 1 -([ 1,1 ’-бифенил]-4-илметил)-5-(дифторметокси)- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота	531,55	532 (М+1)⁺
Пример 164	^нΝ~Ν Н 'И J? (Ra)-2-(6/1 -([ 1, Г-бифенил] -4-илметил)-5 -метокси- 1Яиндазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота	509,60	510 (М+1)⁺

Пример

Структура и название

MW

MS (ESI+)

- 156 044270

Пример 165	(7?₀)-2-(6-(1 -([ 1,1 '-бифенил] -4-илметил)-5-(дифторметокси)1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусная кислота	545,58	546 (М+1)⁺
Пример 166	А А О (^)-6-(1-(^//)-1 -([1,1 '-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-с1₄)-4хлор- 1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	518,04	540 (М+23)-
Пример 167	Яч N-N ^D Н (5_а)-6-(1-((7?) или (5)-1-([1,Г-бифенил]-4-ил)этил-1,2,2,2-с1₄)4- хлор-1Я-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2карбоновая кислота	518,04	516 (М-1)'
Пример	Структура и название	MW	MS (ESI+)

- 157 044270

Пример 170. Получение (R_a)-2-(6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-4-фтор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты

С1

Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как и пример 93, но используя промежуточное соединение еее вместо промежуточного соединения N на стадии 1 и заменяя промежуточное соединение F на стадии 3 промежуточным соединением (R_a)-L. LCMS (ESI+): 532 (М+1)⁺.

Пример 171. Получение (R_a)-2-(6-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-5-хлор-4-метокси-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)уксусной кислоты

CI

Указанное в заголовке соединение представляет собой побочный продукт, полученный в процессе гидролиза на стадии 2 Примера 170, в результате включения метоксигруппы и замены хлора в процессе синтеза Примера 170. LCMS (ESI+): 544 (М+1)⁺.

- 158 044270

Пример 172. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-(4-циклобутил-3-фторбензил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Следующие соединения получали аналогичным образом, как и пример 93, заменяя продукт стадии 1, метил-1-([1,1 '-бифенил] -4-илметил)-5-хлор-1 H-индазол-7-карбоксилат, промежуточным соединением fff LCMS (ESI+): 496 (M+1)⁺.

Пример 173. Получение (S_a)-6-(1-((рац)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)этил)-5-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

Соединения в последующей таблице получали аналогичным образом, как и пример 112, используя промежуточное соединение ggg вместо промежуточного соединения ВВ и соответствующую коммерчески доступную бороновую кислоту. LCMS (ESI+): 514 (M+1)⁺.

Пример 174. Получение (S_a)-6-(1-((R) или (S))-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)этил)-5-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

CI

Рацемическое соединение пример 173 расщепляли методом SFC аналогичным образом, как и пример 125, с получением указанного в заголовке соединения в качестве элюируемого вторым пика, который был определен как диастереоизомер, обладающий большей активностью. LCMS (ESI+): 514 (М+1)⁺.

- 159 044270

Пример 175. Получение (S_a)-6-(4-хлор-1-((2-метоксихинолин-6-ил)метил)-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты

C! h

IM ?s~c: о th.

LiOH THF.'MeOH so-c трет-пентоксид натрия * Tie О Η Г

120’C

MsCI. TEA

O^l! DC М ЭС

IIATU ;-Р. ПН им!

....................Н........................

J И

-А

-II

Г о.

LI flUCH ;ы ιλ.ίι .OH / Η

-A

ЪЯе'Стадия 1. Получение (2-хлорхинолин-6-ил)метанола.

К раствору метил-2-хлорхинолин-6-карбоксилата в THF (200 мМ) охлажденному на бане со льдом, добавляли 95% боргидрид лития (2 М, 2 экв.), а затем перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Полученную смесь гасили добавлением нас. водн. NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные экстракты дополнительно промывали нас. водн. NaHCO₃, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 2. Получение (2-метоксихинолин-6-ил)метанола.

К раствору (2-хлор-6-хинолил)метанола в МеОН (200 мМ) во флаконе для микроволновой обработки добавляли трет-пентоксид натрия (1 экв.), и обрабатывали полученную смесь при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе Biotage.

Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, и наносили остаток на предварительный картридж с использованием DCM. Полученное вещество очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO, элюируя градиентом 0-45% EtOAc в гексанах. Фракции основного пика, элюируемого при 40% EtOAc, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. Получение (2-метоксихинолин-6-ил)метилметансульфоната.

К холодному раствору (2-метокси-6-хинолил)метанола в DCM (300 мМ), перемешанному на бане со льдом, добавляли мезилхлорид (1,1 экв.) и TEA (1,14 экв.), и перемешивали на охлаждающей бане в течение 1 ч. После этого, смесь гасили добавлением 0,1 М HCl и экстрагировали DCM (2х). Объединенные экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением ука занного в заголовке соединения в виде рыжеватого твердого вещества.

Стадия 4. Получение метил-4-хлор-1-((2-метоксихинолин-6-ил)метил)-1Н-индазол-7-карбоксилата.

К раствору (2-метокси-6-хинолил)метилметансульфоната и метил-4-хлор-1H-индазол-7карбоксилата (1 экв.) в DMF (275 мМ), охлажденному на бане со льдом, добавляли карбонат цезия (1 экв.), и перемешивали на бане со льдом в течение 30 мин, а затем при 23°С в течение 18 ч. Полученную смесь разбавляли водой (3 объема) и экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные экстракты концентрировали в условиях вакуума, и наносили полученный остаток на предварительный картридж с использованием DCM. Полученное вещество очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO с силикагелем, элюируя градиентом 5-40% EtOAc в гексанах. Фракции основного пика, элюируемого при 25% EtOAc, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 5. Получение 4-хлор-1-((2-метоксихинолин-6-ил)метил)-1H-индазол-7-карбоновой кислоты

К суспензии метил-4-хлор-1-[(2-метокси-6-хинолил)метил]индазол-7-карбоксилата в THF/MeOH (1:1) (100 мМ) добавляли гидроксид лития (1 М, 2 экв.) и нагревали до 50°С в течение 18 ч. Этот раствор концентрировали в условиях вакуума с целью удаления органических растворителей Полученную суспензию подкисляли добавлением HCl (1 М, 2,9 экв.) и экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 6. Получение метил-6-(4-хлор-1-((2-метоксихинолин-6-ил)метил)-1Н-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

К раствору 4-хлор-1-[(2-метокси-6-хинолил)метил]индазол-7-карбоновой кислоты в DMF (230 мМ) добавляли HATU (1,2 экв.), и перемешивали в атмосфере азота в течение 15 мин. После этого, полученный раствор обрабатывали метил-2-аминоспиро[3.3]гептан-6-карбоксилатом (1,1 экв., HCl) и основанием Хунига (202,20 мг, 3 экв.), и перемешивали при 23°С в течение 1 ч. Из смеси выпадало в осадок белое

- 160 044270 твердое вещество. Полученную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток наносили на предварительный картридж с использованием DCM, а затем очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO, элюируя 0-60% EtOAc в гексанах, а затем 100% EtOAc. Фракции основного пика, элюируемого при 54% EtOAc, и хвосты объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 7. Получение 6-(4-хлор-1-((2-метоксихинолин-6-ил)метил)-1Н-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

К раствору метил-2-[ [4-хлор-1 -[(2-метокси-6-хинолил)метил]индазол-7-карбонил] амино]спиро[3.3]гептан-6-карбоксилата в THF/MeOH (1:1) (50 мМ) добавляли гидроксид лития (1 М, 2 экв.), а затем нагревали до 50°С в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума с целью удаления органического растворителя и разбавляли водой, а затем подкисляли до рН 1 добавлением HCl (1 М) и экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белой твердой пены. LCMS (ESI+): 505 (М+1)⁺.

Пример 176. Получение (S_a)-6-(1-(3-([1,1'-бифенил]-4-ил)оксетан-3-ил)-4-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты о о

Стадия 1. Получение метил-1-(3-(4-бромфенил)оксетан-3-ил)-4-хлор-1Н-индазол-7-карбоксилата.

К раствору метил-4-хлор-1H-индазол-7-карбоксилата, 3-(4-бромфенил)оксетан-3-ола (AstaTech, cat# 32910, 2 экв.) и трифенилфосфина (2,25 экв.) в THF (200 мМ), охлажденному на бане со льдом, добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,1 экв.), и перемешивали холодным в течение 10 мин, а затем удаляли охлаждающую баню и перемешивали при 23°С в течение 1 ч. Неочищенную смесь очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO, элюируя градиентом 0-30% EtOAc в гексанах. Фракции основного пика, элюируемого при 13% EtOAc, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 2. Получение 1-(3-(4-бромфенил)оксетан-3-ил)-4-хлор-1Н-индазол-7-карбоновой кислоты.

К раствору метил-1-[3-(4-бромфенил)оксетан-3-ил]-4-хлориндазол-7карбоксилата в THF/MeOH (1:1) (70 мМ) добавляли гидроксид лития (1 М, 3 экв.), и перемешивали при 23°С в течение 4 ч, а затем нагревали до 40°С в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Полученное твердое вещество подкисляли добавлением HCl (1 М, 300 мкл), а затем распределяли между водой и EtOAc (2х).

Объединенные экстракты концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде золотистого остатка.

Стадия 3. Получение метил-6-(1-(3-(4-бромфенил)оксетан-3-ил)-4-хлор-1Н-индазол-7-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

К раствору 1-[3-(4-бромфенил)оксетан-3-ил]-4-хлориндазол-7-карбоновой кислоты, метил-2аминоспиро[3.3]гептан-6-карбоксилата (1,4 экв.) и HATU (1,4 экв.) в DMF (130 мМ) добавляли основание Хунига (3 экв.), и перемешивали при 23 °С в течение 2 ч. Полученную смесь распределяли между водой и EtOAc (2х). Объединенные органические экстракты концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с использованием картриджа Teledyne ISCO с силикагелем, элюируя градиентом 0-50% EtOAc в гексанах. Фракции основного пика, элюируемого при 42% EtOAc, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 4. Получение метил-6-(1-(3-([1,1'-бифенил]-4-ил)оксетан-3-ил)-4-хлор-1H-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.

К дегазированному раствору метил-2-[[1-[3-(4-бромфенил)оксетан-3-ил]-4-хлориндазол-7карбонил]амино]спиро[3.3]гептан-6-карбоксилата, фенилбороновой кислоты (1 экв.) и dppf PdCl₂ DCM (0,1 экв.) в диоксане (70 мМ) добавляли фосфат калия (2 М, 3 экв.) и обрабатывали при 100°С в течение

- 161 -

Claims

15 мин в микроволновом реакторе Biotage. Полученную смесь наносили на предварительный картридж с силикагелем, а затем очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с использованием С18 картриджа Teledyne ISCO, элюируя градиентом 10-80% ACN в воде, содержащей 0,1% НСО2Н. Фракции основного пика, элюируемого при 80% ACN, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 5. Получение 6-(1-(3-([1,1'-бифенил]-4-ил)оксетан-3-ил)-4-хлор-1Н-индазол-7карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты.

К раствору метил-2-[[4-хлор-1-[3-(4-фенилфенил)оксетан-3-ил]индазол-7-карбонил]амино]спиро[3.3]гептан-6-карбоксилата в THF/MeOH (1:1) (70 мМ) добавляли гидроксид лития (1 М, 4 экв.) и нагревали до 50°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума с целью удаления органического растворителя, подкисляли добавлением HCl (1 М, 4 экв.), а затем повторно концентрировали в условиях вакуума до получения твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в DMSO и очищали методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с использованием С18 картриджа Teledyne ISCO, элюируя градиентом 10-100% ACN в воде, содержащей 0,1% НСО2Н. Фракции основного пика, элюируемого при 90% ACN, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS (EST+): 542 (М+1)⁺.

Предусмотрено, что варианты осуществления, описанные выше, являются только иллюстративными и специалисты настоящей области техники будут признавать или будут способны установить с применением не более чем рутинных экспериментов, различные эквиваленты конкретных соединений, веществ и процедур. Все такие эквиваленты рассматриваются как находящиеся в пределах объема заявленного объекта изобретения и охватываются приложенной формулой изобретения.

Тогда как варианты осуществления по настоящему раскрытию были показаны и описаны в настоящем изобретении, специалистам настоящей области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Различные вариации, изменения и замещения теперь будут понятны специалистам настоящей области техники без отклонения от настоящего раскрытия. Следует понимать, что различные альтернативы по отношению к вариантам осуществления настоящего описания, раскрытых в настоящем описании, могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего раскрытия. Предусмотрено, что следующая формула изобретения определяет объем настоящего раскрытия и что способы и структуры находятся в пределах объема такой формулы изобретения и охватываются их эквиваленты.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, характеризующееся формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль

X³ представляет собой CR³;

X⁴ представляет собой N или CR⁴;

X⁵ представляет собой CR⁵;

L¹ представляет собой -(CR^b2)_t-;

кольцо А представляет собой С₆-С₁₀ арил;

R1 представляет собой С₃-С₈ циклоалкил, гетероциклил, С₆-С₁₀ арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^y; где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, каждый независимо, необязательно являются дейтерированными; или два R¹ заместителя на смежных атомах кольца А взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием ароматического кольца, содержащего 0-2 гетероатома, которые представляют собой=N-, причем ароматическое кольцо необязательно дейтерировано и необязательно замещено одним, двумя или тремя R^y;

каждый R^y независимо представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, гетероциклил, галоген, -OR⁸, -NR8R⁹, -CN, -C(O)R11 или -C(O)NR⁸R⁹;

- 162 044270 каждый R^x независимо представляет собой галоген, метил, С1 галогеналкил или -CN;

R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, С1-С₆ алкил, галоген, -OR⁸, -CN или C1-C₆ галогеналкил;

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген или Ε₁-Ε₆ алкил;

каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, Ci-C₆ алкил, дейтерированный С₁-С₆ алкил, С1-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил или гетероциклил;

каждый R¹¹ независимо представляет собой C1-C₆ алкил или C1-C₆ галогеналкил;

Y¹ и Y², каждый, представляют собой -(CR^a2)_n-;

Z¹ и Z², каждый, представляют собой -CR^a2-;

L² представляет собой -(CR^c2)_m-;

G представляет собой -C(O)OR¹² или -1Н-тетразолил;

R¹² выбран из водорода и C1-C₆ алкила;

каждый R^a независимо представляет собой водород или С1-С₆ алкил;

каждый R^b независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно дейтерированный C1-C₆ алкил;

R^d представляет собой алкил;

m представляет собой 0 или 1;

каждый n представляет собой 1;

р представляет собой 1;

где гетероциклил представляет собой 4-7-членное насыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и гетероарил представляет собой 5-7-членную ароматическую моноциклическую или 9- или 10членную конденсированную бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, каждое из которых содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C1-C6 алкил, галоген,-OR⁸ или C1-C6 галогеналкил;

каждый R^b независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно дейтерированный C₁С6 алкил и каждый R⁸ независимо представляет собой водород, С1-С₆ алкил, дейтерированный C1-C₆ алкил, галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил или гетероциклил.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^y независимо представляет собой C1-C₆ алкил, C1-C₆ галогеналкил, галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹ или -CN;

каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, С1-С₆ алкил, С1-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил или гетероциклил;

каждый R¹¹ независимо представляет собой C1-C₆ алкил или C1-C₆ галогеналкил и каждый R^b независимо представляет собой водород или дейтерий.

4. Соединение по любому из пп.1-3, характеризующееся формулой (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой -CR^b2- и каждый R^b независимо представляет собой водород или дейтерий.

- 163 044270

5. Соединение по любому из пп.1-3, характеризующееся формулой (IIc)

или его фармацевтически приемлемая соль, причем L¹ представляет собой -CR^b2- и каждый R^b независимо представляет собой водород или дейтерий.

6. Соединение по любому одному из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где X³ представляет собой CR³;

X⁴ представляет собой CR⁴;

X⁵ представляет собой CR⁵;

R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, С1-С6 алкил, галоген, -OR⁸ или С1-С6 галогеналкил и каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, С1-С6 алкил, дейтерированный Ci-C₆ алкил, Ci-C₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, гетероциклил.

7. Соединение по любому одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где X¹представляет собой СН.

8. Соединение по любому одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где X¹представляет собой N.

9. Соединение по любому одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой С1-С6 алкил, галоген, -OR⁸ или С1-С6 галогеналкил, а оставшийся из R³, R⁴ и R⁵, если присутствует, представляет собой водород и каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, С1-С6 алкил, дейтерированный С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил или гетероциклил.

10. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R³ или R⁴ представляет собой галоген, а другой из R³ и R⁴, если присутствует, представляет собой водород и R⁵представляет собой водород.

11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой С₆-С₁₀ арил или гетероарил, причем арил и гетероарил, каждый независимо, являются необязательно дейтерированным и необязательно замещенным одним, двумя или тремя R^y;

каждый R^y независимо представляет собой С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, гетероциклил, галоген, -OR⁸, -NR8R⁹, -CN, -C(O)R11 или -C(O)NR⁸R⁹ и каждый R⁸ и каждый R⁹ независимо представляют собой водород, дейтерий, С1-С6 алкил, дейтерированный С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил или гетероциклил.

12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фенил и R¹ представляет собой фенил.

13. Соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой водород или дейтерий.

- 164 044270

14. Соединение по п.1, где соединение выбрано из

- 165 044270

- 166 044270

- 167 044270

- 168 044270

- 169 044270

- 170 044270

- 171 044270

- 172 044270

- 173 044270

- 174 044270

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Способ лечения рака, поддающегося лечению посредством блокады передачи сигналов, опосредованной PGE2 у пациента, причем способ предусматривает введение пациенту соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

- 175 -