CN102471328A - 吡啶-4-基衍生物 - Google Patents
吡啶-4-基衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102471328A CN102471328A CN201080030606XA CN201080030606A CN102471328A CN 102471328 A CN102471328 A CN 102471328A CN 201080030606X A CN201080030606X A CN 201080030606XA CN 201080030606 A CN201080030606 A CN 201080030606A CN 102471328 A CN102471328 A CN 102471328A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- oxadiazole
- methoxyl group
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc1cc(*c2cc(*)nc(*)c2)cc(*)c1* Chemical compound Cc1cc(*c2cc(*)nc(*)c2)cc(*)c1* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及如下式(I)的吡啶衍生物,其中A、R1、R2、R3及R4是如说明书中所述,其制剂及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其具有作为免疫调节剂的作用。
Description
技术领域
本发明涉及式(I)的SP1/EDG1受体激动剂及其在制备医药组合物中作为活性成分的用途。本发明亦考虑相关的方面,其包括:化合物制法、包含式(I)化合物的医药组合物,及其单独或以与其它活性化合物或疗法组合的形式作为改善血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。
背景技术
人类免疫系统的设计在于让身体抵抗引起感染或疾病的外源微生物及物质。复杂的调节机制可确保免疫反应靶向侵入的物质或生物,而不靶向宿主。在一些情况下,所述控制机制失控,继而发展出自体免疫反应。失控的发炎反应结果是器官、细胞、组织或关节严重损伤。在现行的治疗下,总体免疫系统通常受到抑制,且身体针对感染作出反应的能力亦严重受损。此类中典型的药物包括硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、环孢菌素(cyclosporin)、或甲胺喋呤(methotrexate)。可减少发炎并抑制免疫反应的肾上腺皮质类固醇(Corticosteroids)在以长期治疗方式使用时可能产生副作用。非类固醇消炎药物(NSAID)可减少疼痛及发炎,然而,彼者显示极其显著的副作用。替代性治疗包括可活化或阻断细胞活素讯号的制剂。
在不减损免疫反应下仍具有免疫调节性质且可减少副作用的口服活性化合物可明显改善现行对失控的发炎疾病的治疗。
在器官移植领域中,必须抑制宿主免疫反应以防止器官排斥。即使在彼者服用免疫抑制药物时,器官移植接受者仍会经历一些排斥。排斥最频繁发生在移植的后的数周内,然而,在移植后数月或甚至数年,亦可产生排斥发作。通常是使用至多3或4种药物的组合以对排斥产生最大保护作用,同时使副作用最小。用以治疗移植器官排斥的现行标准药物会干扰活化T型或B型白血球时离散的细胞内路径。所述药物实例为可干扰细胞活素释放或讯号发送的环孢菌素、达利珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)、或FK506;可抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide);或15-脱氧斯匹胍素(deoxyspergualin)(白血球分化抑制剂)。
广谱的免疫抑制疗法的有益作用是与其效应相关;然而,所述药物可引起的广泛性免疫抑制会减弱免疫系统对抗感染及恶性肿瘤的防御力。此外,标准免疫抑制药物通常是以高剂量使用且会引起或加速器官损伤。
发明内容
本发明提供新颖的式(I)化合物,其是G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂并具有强力且长效的免疫调节作用,该作用是在不影响其成熟、记忆、或扩张下,藉由减少循环及渗滤的T-及B-淋巴细胞数来达成。循环的T-/B-淋巴细胞数减少是S1P1/EDG1激动作用的结果,其中可能结合了与S1P1/EDG1活化作用相关而观察到改善的内皮细胞层功能,使得所述化合物适用于治疗失控的发炎疾病且适用于改善血管功能。先前技术文件WO 2008/029371揭示具有作为S1P1/EDG1受体激动剂的作用且显示上述免疫调节作用的化合物。意外地发现,与先前技术文献WO 2008/029371的化合物比较时,本发明化合物造成呼吸道组织/血管收缩的可能性减少。因此,本发明的所述化合物在安全性方面显示优越性(例如较低的支气管收缩风险)。
被认为最接近的先前技术类似物的WO 2008/029371的实例示于图1。
图1:先前技术文献WO 2008/029371的实例结构,其被认为是最接近本发明化合物的类似物。
与先前技术文献WO 2008/029371的化合物比较,表1所示针对大鼠气管环收缩的数据显示本发明化合物的优越性。
例如,与WO 2008/029371的先前技术实例222及226的化合物比较时,本发明实例1及6的化合物分别显示大鼠气管环收缩的可能性明显减少。此外,与WO 2008/029371的先前技术实例196及204的化合物比较时,本发明的实例1及6的所述化合物亦分别显示大鼠气管环收缩的可能性减少。所述数据显示,其中R1表示3-戊基且R2表示甲氧基的化合物优于最接近的WO 2008/029371的先前技术化合物(亦即其中的R1表示异丁基且R2表示甲氧基或其中的R1表示甲基且R2表示3-戊基的化合物)。此外,本发明的实例16化合物(其中R1为3-甲基-丁-1-基且R2为甲氧基)亦比最接近的WO 2008/029371的先前技术类似物实例226(其中R1为异丁基且R2为甲氧基)更显著减少大鼠气管环收缩的可能性。
本发明化合物令人意外的优越性亦可自以下观察变得显而易见:分别与WO 2008/029371的先前技术实例229及233的化合物比较时,本发明的实例2及7化合物显示显著减少大鼠气管环收缩的可能性。此点证明,其中R1表示环戊基且R2表示甲氧基的化合物优于最接近的WO 2008/029371的先前技术化合物(亦即其中R1表示甲基且R2表示环戊基的化合物)。
同样,本发明的实例3化合物造成大鼠气管环收缩的可能性是与其S-对应异构体(亦即本发明的实例2的化合物)一样低,此点表示该位置的构型对气管收缩没有显著影响。此外,本发明的实例21造成大鼠气管环收缩的可能性亦与本发明实例2一样低,这两种化合物之间差异仅在于连接子A(形成5-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑,而非3-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑)。此点表示噁二唑的性质不是影响气管收缩的关键。
表1:经由50mM KCl诱导大鼠气管收缩的收缩%。n.d.=未测定。有关实验细节及进一步的数据可参见实例33。
*在300nM的化合物浓度下获得的结果。
本发明的化合物可单独使用或可与抑制T细胞活化的标准药物组合使用,其所提供的新颖免疫调节疗法将比标准免疫抑制疗法具有减少的感染倾向。此外,本发明的化合物可与剂量减少的传统免疫抑制疗法组合使用,一方面提供有效的免疫调节活性,另一方面则减少与较高剂量的标准免疫抑制药物相关的末端器官损伤。观测与S1P1/EDG1活化作用相关的改善的内皮细胞层功能时,可提供化合物改良血管功能的额外效益。
人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及氨基酸序列是本技术领域中悉知且公开于例如:Hla,T.,and Maciag,T.,J.Biol Chem.265(1990),9308-9313;在1991年10月17日出版的WO 91/15583;在1999年9月16日出版的WO 99/46277。式(I)化合物的效力及效能是利用GTPγS试验分别测定EC50值及藉由测定口服给药后大鼠中循环的淋巴细胞数(可参见实验部分)进行评估。
i)在第一个实施例中,本发明涉及式(I)的吡啶化合物,
式(I)
其中
A表示
其中所述星号指示连接式(I)的吡啶环的键;
R1表示3-戊基、3-甲基-丁-1-基、环戊基、或环己基;
R2表示甲氧基;
R3表示2,3-二羟基丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH、-OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH、-NHSO2CH3、或-NHSO2CH2CH3;且
R4表示乙基或氯。
ii)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)的吡啶衍生物,其中所述R3基团2,3-二羟基丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH、及-OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH的立体中心呈S-构型。
iii)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)的吡啶衍生物,其中所述R3基团2,3-二羟基丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH、及-OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH的立体中心呈R-构型。
iv)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至iii)中任一项的吡啶衍生物,其中A表示
其中该星号指示连接式(I)的吡啶基的键。
v)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至iii)中任一项的吡啶衍生物,其中A表示
其中该星号指示连接式(I)的吡啶基的键。
vi)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至iii)中任一项的吡啶衍生物,其中A表示
vii)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至vi)中任一项的吡啶衍生物,其中R1表示3-戊基。
viii)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至vi)中任一项的吡啶衍生物,其中R1表示3-甲基-丁-1-基。
ix)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至vi)中任一项的吡啶衍生物,其中R1表示环戊基。
x)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至vi)中任一项的吡啶衍生物,其中R1表示环己基。
xi)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至x)中任一项的吡啶衍生物,其中R3表示2,3-二羟基丙氧基。
xii)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至x)中任一项的吡啶衍生物,其中R3表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH。
xiii)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至x)中任一项的吡啶衍生物,其中R3表示-OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH。
xiv)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至x)中任一项的吡啶衍生物,其中R3表示-NHSO2CH3。
xv)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至x)中任一项的吡啶衍生物,其中R3表示-NHSO2CH2CH3。
xvi)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至xv)中任一项的吡啶衍生物,其中R4表示乙基。
xvii)本发明的另一个实施例涉及根据实施例i)至xv)中任一项的吡啶衍生物,其中R4表示氯。
式(I)的化合物可包含一或多个立体中心或不对称中心,诸如一或多个不对称碳原子。因此,式(I)的化合物可呈立体异构体的混合物形式或优选呈纯立体异构体的形式存在。立体异构体的混合物可依本领域技术人员悉知的方式进行分离。
在化合物、盐、医药组合物、疾病,等等方面,若使用复数形式时,该复数形式亦指单一化合物、盐,等等。
若恰当及权宜时,前文或后文所提及的任何式(I)化合物是可以理解为同样是指式(I)化合物的盐,尤指式(I)化合物的医药上可接受的盐。
术语“医药上可接受的盐”是指非毒性无机酸或有机酸及/或碱加成盐。可参照“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
本发明亦包括经同位素标记(具体言之经2H(氘)标记)的式(I)的化合物,除了其中一或多个原子已被具有相同原子数但原子质量不同于天然原子质量的原子置换的外,否则均与式(I)的化合物相同。经同位素标记(具体言之经2H(氘)标记)的式(I)的化合物及其盐是在本发明的申请专利范围内。利用较重的同位素2H(氘)取代氢可导致较强的代谢稳定性,例如导致活体内半衰期延长或剂量需求减少,或可减少抑制细胞色素P450酵素,例如改善安全型态。在本发明的一个实施例中,式(I)的化合物并非未标记同位素,或仅标记一或多个氘原子。在一个子实施例中,式(I)的化合物完全未标记同位素。类似下文所述的方法,但改用合适试剂或起始物质的恰当同位素变化,可制得标记同位素的式(I)化合物。
根据式(I)的吡啶化合物的实例选自下列:
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇;
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
(S)-3-{4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
乙磺酸{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-酰胺;
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺;
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;
N-((S)-3-{4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-N-甲基-乙酰胺;
N-(2-氯-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺;
N-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺;
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇;
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺;
N-{2-氯-4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺;
N-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺;
N-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺;
N-{4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺;
(S)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
(R)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
N-((S)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;
N-((R)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;及
N-((R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺。
根据式(I)的吡啶化合物的实例进一步亦选自下列:
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;及
N-(2-乙基-4-(5-(2-异戊基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯基)甲烷磺酰胺。
式(I)的化合物及其医药上可接受的盐可例如呈适用于经肠道或非经肠道给药的医药组合物形式作为药物使用,且适用于减少循环的淋巴细胞数,并适用于预防及/或治疗与活化免疫系统相关的疾病或症状。
可依本领域技术人员悉知的方式制造医药组合物(可参见,例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,21st版(2005),章节5,“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams &Wilkins出版]),其是由所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐,任选可与其它治疗上具价值物质组合,共同与合适的无毒性惰性医药上可接受的固体或液体载体物质,及若需要时使用通常的药用辅料,形成盖仑给药剂型。
包含式(I)化合物的医药组合物适用于预防及/或治疗与活化免疫系统相关的疾病或症状。
与活化免疫系统相关且可利用式(I)的化合物预防/治疗的所述疾病或症状为例如选自由以下组成的群:对移植器官(组织或细胞)的排斥;由移植引起的移植物抗宿主病;包括风湿性关节炎的自体免疫症候群;全身性红斑狼疮;抗磷脂症候群;桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis);淋巴细胞性甲状腺炎;多发性硬化症;重症肌无力症;I型糖尿病;葡萄膜炎;巩膜外层炎;巩膜炎;川崎病(Kawasaki′s disease);葡萄膜视网膜炎;后部葡萄膜炎;与贝切特氏病(Behcet′s disease)相关的葡萄膜炎;眼色素膜脑膜炎症候群;过敏性脑脊髓炎;慢性同种异体移植血管病变;包括风湿热及感染后肾小球肾炎的感染后自体免疫疾病;发炎性及过度增生性皮肤病;银屑病;银屑病关节炎;异位性皮肤炎;肌病;肌炎;骨髓炎;接触性皮炎;湿疹性皮炎;脂溢性皮炎;扁平苔藓;天疱疮;大疱性类天疱疮;大疱性表皮松懈;风疹;血管神经性水肿;血管炎;红斑;皮肤嗜曙红血球增多;痤疮;硬皮病;斑秃;角膜结膜炎;春季结膜炎;角膜炎;疱疹性角膜炎;角膜上皮营养不良;角膜白斑;眼天疱疮;蚕食性角膜溃疡(Mooren′s ulcer);溃疡性角膜炎;巩膜炎;葛瑞夫兹氏眼病(Graves′ophthalmopathy);小柳原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome);结节病;花粉过敏症;可逆性阻塞呼吸道疾病;支气管哮喘;过敏性哮喘;内源性哮喘;外源性哮喘;尘埃性哮喘;慢性或顽固性哮喘;迟发型哮喘及呼吸道过度敏感反应;细支气管炎;支气管炎;子宫内膜异位;睾丸炎;胃溃疡;缺血性肠疾;发炎性肠病;坏死性小肠结肠炎;与热灼伤相关的肠道损伤;乳糜泻;直肠炎;嗜伊红细胞性胃肠炎;肥大细胞增多症;克罗恩氏病(Crohn′s disease);溃疡性结肠炎;由缺血性疾病及血栓症引起的血管损伤;动脉粥样硬化;脂肪心脏;心肌炎;心肌梗塞;主动脉炎症候群;因病毒性疾病的恶病质;血管栓塞症;偏头痛;鼻炎;湿疹;间质性肾炎;IgA-诱导的肾病;古德巴斯德症候群(Goodpasture′s syndrome);溶血尿毒症候群;糖尿病性肾病;肾小动脉血管球硬化;肾小球肾炎;小管间质性肾炎;间质性膀胱炎;多发性肌炎;格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome);美尼尔氏病(Meniere′s disease);多发性神经炎;多神经炎;脊髓炎;单神经炎;神经根病;甲状腺机能亢进;巴塞杜氏病(Basedow′s disease);甲状腺毒症;纯红细胞再生障碍;再生障碍性贫血;再生不良性贫血;自发性血小板减少性紫斑症;自体免疫性溶血性贫血;自体免疫性血小板减少症;粒性白血球缺乏症;恶性贫血;巨红细胞性贫血;红细胞发生不能;骨质疏松症;纤维化肺;特发性间质性肺炎;皮肌炎;寻常性白斑病;寻常性鱼鳞病;光过敏性敏感;皮肤T细胞淋巴瘤;结节性多动脉炎;亨廷顿氏舞蹈症(Huntington′schorea);西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham′s chorea);非炎性心肌病;心肌炎;硬皮症;韦格纳肉牙肿病(Wegener′s granuloma);斯耶格伦氏症候群(Sjogren′s syndrome);肥胖症;嗜酸性细胞增生性筋膜炎;齿龈、牙周组织、齿槽骨质、齿垩质的损伤;男性型秃发或老年性脱发;肌肉萎缩症;脓皮病;赛杂瑞氏症候群(Sezary′s syndrome);下垂体炎;慢性肾上腺机能不全;阿狄森氏病(Addison′s disease);器官保存时发生的缺血-再灌注损伤;内毒素休克;假膜性结肠炎;由药物或辐射引起的结肠炎;缺血性急性肾功能不全;慢性肾功能不全;肺癌;淋巴起源的恶性病;急性或慢性淋巴细胞性白血病;淋巴瘤;肺气肿;白内障;铁质沉着;色素性视网膜炎;老年性黄斑变性;玻璃体瘢痕形成;角膜碱灼伤;皮肤红斑;表皮松懈性皮炎(ballous dermatitis);水泥皮炎;齿龈炎;牙周炎;败血症;胰腺炎;周边动脉疾病;致癌形成;实体癌肿瘤;癌的转移;低气压病;自体免疫性肝炎;原发性胆汁性肝硬化;硬化型胆管炎;部分肝脏的切除;急性肝脏坏死;肝硬化;酒精性肝硬化;肝功能衰竭;爆发性肝功能衰竭;迟发性肝功能衰竭;及“急性发作的慢性”肝功能衰竭。
可利用式(I)的化合物治疗及/或预防的优选的疾病或症状选自由以下组成的群:对所移植器官(诸如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥;由干细胞移植引起的移植物抗宿主病;自体免疫症候群(包括风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病(诸如克罗恩氏病(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎)、银屑病、银屑病关节炎、甲状腺炎(诸如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis))、葡萄膜视网膜炎);异位性疾病(诸如鼻炎、结膜炎、皮肤炎);哮喘;I型糖尿病;包括风湿热及感染后肾小球肾炎的感染后自体免疫疾病;实体癌及瘤转移。
可利用式(I)的化合物治疗及/或预防的尤其优选的疾病或症状选自由以下组成的群:对所移植的选自肾脏、肝脏、心脏及肺的器官的排斥;由干细胞移植引起的移植物抗宿主病;选自风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩氏病、及桥本氏甲状腺炎的自体免疫症候群;及异位性皮肤炎。可利用式(I)的化合物治疗及/或预防的非常优选疾病或症状选自由多发性硬化症及银屑病组成的群。
本发明亦涉及预防或治疗文中提及的疾病或症状的方法,该方法包括对个体投与医药活性量的式(I)化合物。
此外,式(I)的化合物亦适用于与一种或数种免疫调节剂组合用于预防及/或治疗文中提及的疾病及症状。根据本发明的优选实施例,所述制剂是选自由以下组成的群:免疫抑制剂、肾上腺皮质类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)、细胞毒性药物、黏附分子抑制剂、细胞活素、细胞活素抑制剂、细胞活素受体拮抗剂及重组细胞活素受体。
本发明亦涉及式(I)的化合物在制备医药组合物中的用途,其可任选与一种或数种免疫调节剂组合,供预防或治疗文中提及的疾病及症状。
式(I)的化合物可藉由以下方法、实例中的方法或类似方法制造。最佳反应条件可随所使用的具体反应物或溶剂变化,然而,所述条件可由本领域技术人员藉由例行最优化程序确定。
本发明的式(I)化合物可根据以下概述的一般反应顺序制得。仅描述少数几种制得式(I)化合物的合成可能性。
代表5-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑衍生物的式(I)的化合物是藉由使结构式1的化合物于室温或高温下,在助剂(诸如酸(例如TFA、乙酸、HCl等等)、碱(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NEt3等等)、季铵盐、或脱水剂(例如草酰氯、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、伯吉斯试剂(Burgess reagent)等等))的存在或不存在下,在溶剂(诸如甲苯、吡啶、DMF、THF、二氧杂环己烷、DME等等)中发生反应制得(文献:例如A.R.Gangloff,J.Litvak,E.J.Shelton,D.Sperandio,V.R.Wang,K.D.Rice,Tetrahedron Lett.42(2001),1441-1443;T.Suzuki,K.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura,K.Miyta,H.Nakahara,M.Ohta,T.Mase,Chem.Pharm.Bull.47(1999),120-122;R.F.Poulain,A.L.Tartar,B.P.Déprez,Tetrahedron Lett.42(2001),1495-1498;R.M.Srivastava,F.J.S.Oliveira,D.S.Machado,R.M.Souto-Maior,Synthetic Commun.29(1999),1437-1450;E.O.John,J.M.Shreeve,Inorganic Chemistry 27(1988),3100-3104;B.Kaboudin,K.Navaee,Heterocycles 60(2003),2287-2292)。
结构式1的化合物可藉由结构式2化合物与结构式3化合物在一或多种偶合剂(诸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、CDI等等)存在下且在碱(诸如NEt3、DIPEA、NaH、K2CO3等等)存在下,在溶剂(诸如DMF、THF、DCM等等)中反应制得(文献:例如A.Hamze,J.-F.Hernandez,P.Fulcrand,J.Martinez,J.Org.Chem.68(2003)7316-7321;及以上所引用的文献)。
代表3-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑衍生物的式(I)的化合物是依类似方式(文献:例如C.T.Brain,J.M.Paul,Y.Loong,P.J.Oakley,Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278),由结构式4化合物与结构式5化合物反应,随后由对应的羟基脒酯中间体进行环化制得。
结构式3及4的化合物可由结构式6及7的化合物分别与羟胺或其盐之一,在碱(诸如Na2CO3、K2CO3、叔丁醇钾、NEt3等等)存在或不存在下,在溶剂(诸如MeOH、EtOH、吡啶等等)中反应制得(文献:例如E.Meyer,A.C.Joussef,H.Gallardo,Synthesis 2003,899-905,WO 2004/035538(Merck & Co.,Inc.,USA))。
根据结构式3、5及6中基团R3中呈现的官能基的性质,所述官能基可能需要暂时性保护。合适的保护基为本领域技术人员悉知且包括例如用于保护醇的苄基或三烷基硅烷基、用于保护二醇的缩酮等等。可根据标准方法利用所述保护基(例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley New York,1991;P.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme Stuttgart,1994)。或者,所期望的基团R3及R4(特定言之R3)亦可在后来的步骤中,在使用结构式3及5化合物的合适前驱物,使结构式2或4的吡啶化合物与结构式3或5的苯基衍生物发生偶合的后引入。结构式3、5及6的苯基化合物或彼者的前驱物可自商购获得或可根据本领域技术人员悉知的程序制得。
代表2-吡啶-4-基-[1,3,4]噁二唑的式(I)的化合物制法是类似地由结构式2的化合物与肼(使用偶合剂(诸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyBOP、CDI等等))反应,形成结构式8的化合物,该结构式8化合物然后与结构式5的化合物偶合,得到结构式9的化合物。结构式9的化合物亦可依照相反的反应顺序制得,亦即先由结构式5化合物与肼偶合,接着由对应的酰肼中间体与结构式2的化合物反应。于介于20及120℃之间的温度,在有或没有微波照射下,利用诸如POCl3、CCl4或CBr4的试剂,与PPh3、P2O5、伯吉斯试剂(Burgess reagent)等等组合使用,在溶剂(诸如甲苯、MeCN、二氧杂环己烷、THF、CHCl3等等)中,处理结构式9的化合物,使结构式9的化合物脱水得到所期望的2-吡啶-4-基-[1,3,4]噁二唑衍生物。(文献:例如M.A.Garcia,S.Martin-Santamaria,M.Cacho,F.Moreno de la Llave,M.Julian,A.Martinez,B.De Pascual-Teresa,A.Ramos,J.Med.Chem.48(2005)4068-4075;C.T.Brain,J.M.Paul,Y.Loong,P.J.Oakley,Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。
可使结构式2或5的化合物分别转化成结构式7或6的化合物(或相反)的方法为本领域技术人员悉知。
结构式2的化合物制法可由2,6-二氯-异烟酸或其合适的酯衍生物与甲醇,在碱(诸如NaOH、NaOMe、叔丁醇钾等等)存在或不存在下,在溶剂(诸如甲醇、THF、二氧杂环己烷等等)中反应,得到结构式10化合物(R=H或优选Me、Et、叔丁基等等)(文献:例如N.Wild,U.Groth,Eur.J.Org.Chem.2003,4445-4449)。然后,结构式10的化合物可再与合适的烷基或环烷基Zn试剂,在Negishi条件下反应(文献:例如H.Matsushita,E.Negishi,J.Org.Chem.47(1982)4161-4165),或与合适的烷基或环烷基格氏(Grignard)试剂(例如在Fe(acac)3存在下),于-78至25℃的温度范围下,在溶剂(诸如THF、二氧杂环己烷、DMF、NMP等等,或其组合物)中,在Fürstner条件下反应(文献:例如A.Fürstner,A.Leitner,M.Mendez,H.Krause,J.Am.Chem.Soc.124(2002)13856-13863;A.Fürstner,A.Leitner,Angew.Chem.114(2002)632-635),或可与合适的烷基、环烷基或烯基硼衍生物(文献:例如F.Kerins,D.F.O′Shea,J.Org.Chem.67(2002)4968-4971)在铃木(Suzuki)偶合条件下反应(文献:例如H.Doucet,Eur.J.Org.Chem.2008,2013-2030)。若使用烯基硼衍生物将R1引入碳构架时,随后需要氢化步骤,以建立所期望的烷基或环烷基。最后,若上述步骤中已利用吡啶-4-羧酸酯,则在碱性或酸性反应条件下水解酯,可提供所期望的结构式2化合物。
若所得的式(I)的化合物是呈对映异构体混合物的形式时,可采用本领域技术人员悉知的方法分离所述对映异构体:例如形成非对映异构盐并分离,或在手性固定相(诸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱、或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱)上进行HPLC分离。手性HPLC的典型条件是依0.8至150mL/min流速,洗脱剂A(EtOH,在胺(诸如NEt3、二乙胺)存在或不存在下)与洗脱剂B(己烷)混合物的等度洗脱。
具体实施方式
试验部分
以下实例说明本发明,然而,完全不会限制其申请专利范围。
所有的温度是以℃形式陈述。化合物是由以下判别其特征:1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford:化学位移是以相对所使用溶剂的ppm形式表示;多峰性:s=单峰,d=双重峰,t=三重峰,p=五重峰,hex=六重峰,hept=七重峰,m=多重峰,br=宽峰,偶合常数是以Hz表示);LC-MS(具有HP 1100二元泵及DAD的Finnigan Navigator,柱:4.6×50mm,Zorbax SB-AQ,5μm,120梯度:5-95%含MeCN的水,1min后,使用0.04%三氟乙酸,流速4.5mL/min),tR是以min表示(滞留时间或标有**的LC-MS是指在以下条件下运行的LC:柱:Zorbax加长C18,1.8μM,4.6×20mm,梯度:5-95%含MeCN的水,1min后,使用0.04%TFA,流速:4.5mL/min);TLC(来自Merck的TLC-板,硅胶60F254);或熔点。化合物是由制备型HPLC(柱:X-terra RP18,50×19mm,5μm,梯度:10-95%含MeCN中的水(含有0.5%甲酸))或藉由MPLC(Labomatic MD-80-100泵,线性UVIS-201检测器,柱:350×18mm,Labogel-RP-18-5s-100,梯度:10%含MeOH的水至100%MeOH)纯化。
缩略语(文中所使用):
aq. 水溶液
BSA 牛血清白蛋白
Burgess reagent 甲氧基羰基氨磺酰基三乙基氢氧化铵
CC 柱层析法
CDI 羰基二咪唑
DCC N,N′-二环己基碳化二亚胺
DCM 二氯甲烷
DEAD 重氮二甲酸二乙酯
DIPEA Hüning氏碱,二乙基异丙胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺
Et 乙基
EtOH 乙醇
Fe(acac)3 铁(III)乙酰丙酮-络合物
h (数)小时
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟
磷酸盐
HOBt 1-羟基-苯并三唑
HPLC 高效液相层析
HV 高真空条件
LC-MS 液相层析-质谱
Lit. 文献
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min (数)分钟
MPLC 中压液相层析
NaOAc 乙酸钠
NEt3 三乙胺
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
org. 有机
PPh3 三苯基膦
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐
prep. 制备型
rt 室温
sat. 饱和
S1P 神经鞘氨醇-1-磷酸盐
TBME 叔丁基甲基醚
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,2,3,3-四甲基脲鎓六氟
磷酸盐
tert. 第三
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
tR 保留时间
中间体的制法
2-氯-6-甲基-异烟酸
标题化合物及其乙基酯可自商购获得。
2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸
a)将32%aq.NaOH(770mL)添加至在甲醇(3L)中的2,6-二氯异烟酸(200g,1.04mol)的溶液。搅拌后的混合物温度回升(34℃),然后先加热至70℃维持4h后,再冷却至rt。该混合物是藉由添加32%aq.HCl(100mL)及25%aq.HCl(700mL)进行中和。在rt下搅拌该混合物过夜。收集形成的白色沉淀物,利用甲醇洗涤并干燥。使滤液蒸发,继而使残余物悬浮于水(200mL)中。将所得混合物加热至60℃。收集固体物质,利用水洗涤并干燥。合并产物,得到白色固体为2-氯-6-甲氧基-烟酸(183g);LC-MS:tR=0.80min,[M+1]+=187.93。
b)将H2SO4(20mL)添加至在甲醇(2.5L)中的2-氯-6-甲氧基-异烟酸(244g,1.30mol)的悬浮液。该混合物在回流下搅拌24h后,冷却至0℃。收集固体物质,利用甲醇(200mL)及水(500mL)洗涤并在HV条件下干燥,得到白色固体为2-氯-6-甲氧基-异烟酸甲酯(165g);LC-MS:tR=0.94min,[M+1]+=201.89。
c)在氩气条件下,将Pd(dppf)(3.04g,4mmol)添加至在THF(100mL)中的2-氯-6-甲氧基-异烟酸甲酯(50g,0.248mol)的溶液。通过滴液漏斗添加0.5M的在THF(550mL)中的3-戊基溴化锌的溶液。一旦添加完成,即刻将混合物加热至85℃维持18h后,再冷却至rt。添加水(5mL)并浓缩该混合物。粗产物是使用庚烷∶EA7∶3经过硅胶(350g)过滤纯化,得到浅黄色油状2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸甲酯(53g);1H NMR(CDCl3):δ0.79(t,J=7.5Hz,6H),1.63-1.81(m,4H),2.47-2.56(m,1H),3.94(s,3H),3.96(s,3H),7.12(d,J=1.0Hz,1H),7.23(d,J=1.0Hz,1H)。
d)于80℃下,使在乙醇(250mL)中的2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸甲酯(50g,0.211mol)的溶液、水(50mL)及32%aq.NaOH(50mL)搅拌1h。浓缩混合物并使残余物溶于水(200mL)中且利用TBME萃取。分离有机相并利用水(200mL)洗涤1次。舍弃TBME相。已合并的水相是藉由添加25%aq.HCl酸化,然后利用EA(400+200mL)萃取。浓缩已合并的有机萃取液。将水(550mL)添加至残留的残余物。使该混合物加热至70℃,冷却至rt,然后收集形成的沉淀物,并干燥,得到白色固体为标题物(40.2g);LC-MS:tR=0.95min,[M+1]+=224.04;1H NMR(D6-DMSO):δ0.73(t,J=7.3Hz,6H),1.59-1.72(m,4H),2.52-2.58(m,1H),3.88(s,3H),7.00(d,J=1.0Hz,1H),7.20(d,J=1.0Hz,1H)。
2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-异烟酸
标题化合物是以类似2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸的方式制得;LC-MS:tR=0.94min,[M+1]+=224.05;1H NMR(D6-DMSO):δ0.92(d,J=5.8Hz,6H),1.54-1.62(m,3H),2.70-2.76(m,2H),3.88(s,3H),6.99(s,1H),7.25(s,1H),13.52(s)。
2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸
标题化合物是以类似2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸的方式制得;LC-MS:tR=0.93min,[M+1]+=222.02;1H NMR(CDCl3):δ1.68-1.77(m,2H),1.81-1.90(m,4H),2.03-2.12(m,2H),3.15-3.25(m,1H),3.99(s,3H),7.18(d,J=1.0Hz,1H),7.35(d,J=0.8Hz,1H)。
2-环己基-6-甲氧基-异烟酸
标题化合物是以类似2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸的方式制得;LC-MS:tR=0.98min,[M+1]+=236.01;1H NMR(D6-DMSO):δ1.17-1.29(m,1H),1.31-1.43(m,2H),1.44-1.55(m,2H),1.67-1.73(m,1H),1.76-1.83(m,2H),1.84-1.92(m,2H),2.66(tt,J=11.3,3.3Hz,1H),3.88(s,3H),7.00(d,J=1.0Hz,1H),7.23(d,J=1.0Hz,1H)。
2-环戊基-N-羟基-6-甲氧基-异烟脒
a)于60℃下,使含2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸甲酯(3.19g,13.6mmol)的7N NH3的甲醇溶液(50mL)搅拌18h。在真空中移除溶剂,并在HV条件下干燥残余物,得到呈浅黄色固体的粗产物2-环戊基-6-甲氧基-异烟酰胺(3.35g);LC-MS**:tR=0.57min,[M+1]+=221.38。
b)将吡啶(8.86g,91.3mmol)添加至在DCM(100mL)中的2-环戊基-6-甲氧基-异烟酰胺(3.35g,15.2mmol)的溶液。使混合物冷却至0℃后,逐份添加三氟乙酸酐(9.58g,45.6mmol)。于0℃下搅拌该混合物1h后,利用DCM(100mL)稀释,且利用sat.NaHCO3水溶液(100mL)及盐水(100mL)洗涤。分离的有机相经过MgSO4干燥,过滤,然后浓缩。粗产物是利用庚烷∶EA 9∶1洗脱,藉由硅胶CC纯化,得到浅黄色油状2-环戊基-6-甲氧基-异烟腈(2.09g);LC-MS**:tR=0.80min,[M+1]+=未检测到;1H NMR(D6-DMSO):δ1.61-1.82(m,6H),1.94-2.03(m,2H),3.16(quint,J=7.8Hz,1H),3.89(s,3H),7.15(s,1H),7.28(s,1H)。
c)将羟胺盐酸盐(2.15g,31.0mmol)及NaHCO3(3.04g,36.2mmol)添加至在甲醇(100mL)中的2-环戊基-6-甲氧基-异烟腈(2.09g,10.3mmol)的溶液。于60℃下搅拌混合物18h,过滤,及浓缩滤液。使残余物溶于EA(300mL)中并利用水(30mL)洗涤。利用EA(4×100mL)及DCM(4×100mL)回萃取洗液。已合并的有机萃取液经过MgSO4干燥、过滤、浓缩,并在HV条件下干燥,得到白色固体为标题化合物(2.74g);LC-MS**:tR=0.47min,[M+1]+=236.24;1HNMR(D6-DMSO):δ1.61-1.82(m,6H),1.92-2.01(m,2H),3.04-3.13(m,1H),3.84(s,3H),5.90(s,2H),6.86(s,1H),7.13(s,1H),9.91(s,1H)。
2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸酰肼
a)将TBTU(3.19g,9.94mmol)添加至在DCM(40mL)中的2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸(2.00g,9.04mmol)、肼羧酸苄基酯(1.50g,9.04mmol)及DIPEA(2.34g,18.1mmol)的溶液。先使混合物于rt下搅拌2h,然后,利用EA(250mL)稀释,利用sat.NaHCO3水溶液(150mL)然后盐水(100mL)洗涤2次,经过MgSO4干燥,过滤并浓缩。粗产物利用庚烷∶EA 4∶1洗脱,经过硅胶CC纯化,得到浅黄色油状N′-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-羰基)-肼基羧酸苄基酯(2.74g);LC-MS**:tR=0.74min,[M+1]+=369.69;1H NMR(D6-DMSO):δ1.62-1.83(m,6H),1.95-2.05(m,2H),3.10-3.21(m,1H),3.88(s,3H),5.13(s,2H),6.97(s,1H),7.23(s,1H),7.28-7.40(m,5H),9.45(s,1H),10.52(s,1H)。
b)将Pd/C(500mg,10%Pd)添加至在THF(50mL)及甲醇(50mL)中的N′-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-羰基)-肼羧酸苄基酯(2.74g,7.42mmol)的溶液。于rt,在1巴的H2下,搅拌混合物25h。藉由过滤移除催化剂,且浓缩滤液,并在HV条件下干燥,得到灰白色固体为标题化合物(1.58g);LC-MS**:tR=0.51min,[M+1]+=236.20;
1H NMR(D6-DMSO):δ1.60-1.82(m,6H),1.94-2.03(m,2H),3.08-3.19(m,1H),3.86(s,3H),4.56(s br,2H),6.93(d,J=1.0Hz,1H),7.20(d,J=1.0Hz,1H),9.94(s,1H)。
3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈
标题化合物是依照文献程序(A.K.Chakraborti,G.Kaur,Tetrahedron 55(1999)13265-13268),由3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛制得;LC-MS:tR=0.90min;1H NMR(CDCl3):δ1.24(t,J=7.6Hz,3H),2.26(s,3H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),5.19(s,1H),7.30(s,2H)。
3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈
标题化合物是以类似文献程序(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈)的方式,由可自商购获得的2-氯-6-甲基-苯酚制得;LC-MS:tR=0.85min。1H NMR(CDCl3):δ2.33(s,3H),6.10(s,1H),7.38(s,1H),7.53(d,J=1.8Hz,1H)。
3-乙基-4,N-二羟基-5-甲基-苄脒
标题化合物是依照文献程序(G.Trapani,A.Latrofa,M.Franco,C.Altomare,E.Sanna,M.Usala,G.Biggio,G.Liso,J.Med.Chem.41(1998)1846-1854;A.K.Chakraborti,G.Kaur,Tetrahedron 55(1999)13265-13268;E.Meyer,A.C.Joussef,H.Gallardo,Synthesis 2003,899-905),由3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈或由可自商购获得的2-乙基-6-甲基-苯酚制得;LC-MS:tR=0.55min;1H NMR(D6-DMSO):δ9.25(s br,1H),7.21(s,2H),5.56(s,2H),2.55(q,J=7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.10(t,J=7.6Hz,3H)。
3-氯-4,N-二羟基-5-甲基-苄脒
标题化合物是以类似文献程序(例如B.Roth等人J.Med.Chem.31(1988)122-129;及针对3-乙基-4,N-二羟基-5-甲基-苄脒所引用的文献)的方式,由可自商购获得的2-氯-6-甲基-苯酚制得;3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲醛:LC-MS:tR=0.49min,[M+1]+=201.00;1H NMR δ2.24(s,2H),2.35(s,4H),5.98(s br,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),9.80(s,1H);3-氯-4,N-二羟基-5-甲基-苄脒:
1H NMR(D6-DMSO):δ2.21(s,3H),5.72(s br,2H),7.40(s,1H),7.48(s,1H),9.29(s br,1H),9.48(s br,1H)。
(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苄脒
a)将(R)-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基)-甲醇(2.84g,21.5mmol)、三苯基膦(5.81g,21.5mmol)依序添加至在THF(80mL)中的3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈(2.89g,17.9mmol)的溶液。混合物先利用冰浴冷却后,再逐滴添加DEAD(9.36g,21.5mmol)。于rt下搅拌该混合物1h,在真空中移除溶剂且残余物利用庚烷∶EA 85∶15洗脱,经过硅胶CC纯化,得到浅黄色油状(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苄腈(4.45g);LC-MS**:tR=0.75min,[M+1]+=未检测到;1H NMR(CDCl3):δ1.25(t,J=7.5Hz,3H),1.44(s,3H),1.49(s,3H),2.34(s,3H),2.65-2.77(m,2H),3.80-3.90(m,2H),3.94-4.00(m,1H),4.21(t,J=7.3Hz,1H),4.52(quint,J=5.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.38(s,1H)。
b)将盐酸羟胺(3.37g,48.5mmol)添加至在甲醇(30mL)中的(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苄腈(4.45g,16.2mmol)及NaHCO3(4.75g,56.6mmol)的混合物。于60℃下搅拌该混合物18h后,过滤,在真空中移除滤液的溶剂。使残余物溶于EA中且利用少量水及盐水洗涤。分离有机相,经过MgSO4干燥、过滤、浓缩并干燥,得到白色固体为标题化合物(5.38g);LC-MS**:tR=0.46min,[M+1]+=309.23;1H NMR(D6-DMSO):δ1.17(t,J=7.5Hz,3H),1.33(s,3H),1.38(s,3H),2.25(s,3H),2.57-2.69(m,2H),3.73-3.84(m,3H),4.12(t,J=7.0Hz,1H),4.39-4.45(m,1H),5.76(s br,2H),7.34(s,1H),7.36(s,1H),9.47(s,1H)。
(R)-3-氯-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-5-甲基-苄脒
标题化合物是以类似(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苄脒的方式,由3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈及(R)-(-)-甘油醇缩丙酮(L-α,β-isopropyliden glycerol)开始,得到无色油状物(1.39g)形式;LC-MS:tR=0.66min,[M+H]+=314.96。
(S)-4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈
a)将PPh3(9.06g,34.5mmol)及(R)-缩水甘油(2.29mL,34.5mmol)添加至在THF(80mL)中的3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈(5.06g,31.4mmol)的溶液。使混合物冷却至0℃后,添加在甲苯(15.8mL,34.5mmol)中的DEAD。使该混合物搅拌18h而升温至rt。使溶剂蒸发且粗产物是利用庚烷∶EA 7∶3洗脱,经过硅胶CC纯化,得到黄色油状3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苄腈(5.85g);LC-MS:tR=0.96min;[M+42]+=259.08。
b)使以上环氧化物溶于7N NH3的甲醇溶液(250mL),且在65℃下搅拌溶液18h。使溶剂蒸发,得到呈黄色油状物形式的粗产物(S)-4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g);LC-MS:tR=0.66min;[M+1]+=235.11。
N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
a)将乙醇酸(2.43g,31.9mmol)、HOBt(4.31g,31.9mmol)及EDC盐酸盐(6.12g,31.9mmol)添加至在THF(150mL)中的(S)-4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g,26.59mmol)的溶液。利用sat.aq.NaHCO3稀释,且于rt下搅拌混合物18h后,利用EA萃取2次。已合并的有机萃取液经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。粗产物利用含有8%甲醇的DCM,经过CC纯化,得到黄色油状(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺(7.03g);LC-MS:tR=0.74min,[M+1]+=293.10;1H NMR(CDCl3):δ1.25(t,J=7.5Hz,3H),2.32(s,3H),2.69(q,J=7.5Hz,2H),3.48-3.56(m,3H),3.70-3.90(m,3H),4.19(s,br,3H),7.06(m,1H),7.36(s,1H),7.38(s,1H)。
b)以上的腈是依照文献程序(例如E.Meyer,A.C.Joussef,H.Gallardo,Synthesis 2003,899-905)转化至N-羟基-苄脒;LC-MS:tR=0.51min,[M+1]+=326.13;1H NMR(D6-DMSO):δ1.17(t,J 7.4Hz,3H),2.24(s,3H),2.62(q,J 7.4Hz,2H),3.23(m,1H),3.43(m,1H),3.67(m,2H),3.83(s,2H),3.93(m,1H),5.27(s br,1H),5.58(s br,1H),5.70(s,2H),7.34(s,1H),7.36(s,1H),7.67(m,1H),9.46(s br,1H)。
(S)-N-(3-[2-氯-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
标题化合物是以类似N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺的方式,由3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈开始,得到米色蜡状物(1.1g)形式;LC-MS:tR=0.48min,[M+H]+=331.94。
3-氯-N-羟基-4-甲基磺酰氨基-5-甲基-苄脒
a)在微波条件下,将4-氨基-3-氯-5-甲基苄腈(155mg,930μmol)及甲磺酰氯(2.13g,18.6mmol,1.44mL)的混合物加热至150℃维持7h。使该混合物冷却至rt,利用水稀释且利用EA萃取。有机萃取液经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。粗产物使用庚烷∶EA 1∶1,于prep.TLC上纯化,得到橙色固体为N-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺(105mg);LC-MS**:tR=0.48min;1H NMR(CDCl3):δ2.59(s,3H),3.18(s,3H),6.27(s,1H),7.55(d,J=1.3Hz,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H)。
b)将羟胺盐酸盐(60mg,858μmol)及NaHCO3(72mg,858μmol)添加至在甲醇(10mL)中的N-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺(105mg,429μmol)的溶液。于65℃下搅拌混合物18h。在真空中移除溶剂且使残余物溶于小体积的水(2mL)中并利用EA(15mL)萃取3次。已合并的有机萃取液经过MgSO4干燥、过滤、浓缩并干燥,得到白色固体为标题化合物(118mg);LC-MS**:tR=0.19min,[M+1]+=277.94;1H NMR(CDCl3):δ2.57(s,3H),3.13(s,3H),6.21(s,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz)。
3-乙基-N-羟基-4-甲基磺酰氨基-5-甲基-苄脒
a)在2.5L三颈圆底烧瓶中,使2-乙基-6-甲基苯胺(250g,1.85mol)溶于DCM(900mL)并冷却至5至10℃。在105min的时间内添加溴(310.3g,1.94mol),以使温度维持于5至15℃。在10min的时间内,将32%NaOH水溶液(275mL)添加至绿灰色悬浮液,同时使反应混合物的温度维持低于25℃。添加DCM(70mL)及水(100mL)且进行相分离。利用DCM(250mL)萃取水相。已合并的有机相是利用水(300mL)洗涤并于50℃下浓缩,产生棕色油状4-溴-2-乙基-6-甲基-苯胺(389g);1H NMR(CDCl3):δ1.27(t,J=7.3Hz,3H),2.18(s,3H),2.51(q,J=7.3Hz,2H),3.61(s br,1H),7.09(s,2H)。
b)在双层夹套4L-烧瓶中添加4-溴-2-乙基-6-甲基-苯胺(324g,1.51mol)、氰化钠(100.3g,1.97mol)、碘化钾(50.2g,0.302mol)及碘化亚铜(I)(28.7g,0.151mol)。将该烧瓶抽真空3次并再充填氮气。添加在甲苯(750mL)中的N,N′-二甲基乙二胺(191.5mL,1.51mol)的溶液。使混合物加热至118℃并在该温度下搅拌21h。使该混合物冷却至93℃,然后,添加水(1250mL),获得溶液。于22至45℃下,添加乙酸乙酯(1250mL)且分层。利用10%aq.柠檬酸(2×500mL)及水(500mL)洗涤有机相。使所分离的有机相蒸发至干燥,产生金属光泽黑色固体为4-氨基-3-乙基-5-甲基-苄腈(240g);1H NMR(CDCl3):δ1.29(t,J=7.5Hz,3H),2.19(s,3H),2.52(q,J=7.3Hz,2H),4.10(s br,1H),7.25(s,2H)。
c)然后,类似3-氯-N-羟基-4-甲基磺酰氨基-5-甲基-苄脒的方式,由以上的4-氨基-3-乙基-5-甲基-苄腈制得标题化合物;LC-MS**:tR=0.26min,[M+1]+=272.32。
3-氯-4-乙磺酰氨基N-羟基-5-甲基-苄脒
使用乙磺酰氯,类似3-氯-N-羟基-4-甲基磺酰氨基-5-甲基-苄脒的方式制得标题化合物;LC-MS**:tR=0.27min,[M+1]+=292.13;1HNMR(D6-DMSO):δ1.36(t,J=7.5Hz,3H),2.40(s,3H),3.22(q,J=7.5Hz),5.88(s,2H),7.57(d,J=1.5Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),9.18(s,1H),9.78(s,1H)。
4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸
a)将K2CO3(58.7g,0.425mol)及苄基溴(36.4g,0.213mol)添加至在MeCN(350mL)中的3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(34.9g,0.213mol,其是依照针对3-乙基-4,N-二羟基-5-甲基-苄脒所引用的文献,由2-乙基-6-甲基-苯酚制得)的溶液。于60℃下搅拌混合物2h,然后冷却至rt,利用水稀释且利用EA萃取2次。利用水洗涤有机萃取液,然后浓缩,得到呈橙色油状物的粗产物4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45g)。1H NMR(CDCl3):δ1.29(t,J=7.5Hz,3H),2.40(s,3H),2.77(q,J=7.8Hz,2H),4.90(s,2H),7.31-7.52(m,5H),7.62(d,J=1.5Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),9.94(s,1H)。
b)将在水(1500mL)中的NaH2PO4二水合物(249g,2.08mol)的溶液添加至在叔丁醇(1500mL)中的4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132g,0.519mol)及2-甲基-2-丁烯(364g,5.19mol)的混合物。分批添加NaClO2(187.8g,2.08mol)至该混合物中。使反应混合物的温度维持低于30℃,且可观察到气体逸出。一旦添加完成,即均匀搅拌橙色两相混合物3h,然后利用TBME(1500mL)稀释。分离有机层且利用20%NaHS水溶液(1500mL)及水(500mL)洗涤。然后利用0.5N aq.NaOH(1000mL)萃取有机相3次。该水相是利用25%aq.HCl(500mL)酸化并利用TBME(1000mL)萃取2次。合并所述有机萃取液并蒸发至干燥,得到标题化合物;1H NMR(D6-DMSO):δ1.17(t,J=7.5Hz,3H),2.31(s,3H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),4.86(s,2H),7.34-7.53(m,5H),7.68(s,2H),12.70(s,1H)。
实例1
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙-1,2-二醇
a)将DIPEA(190mg,1.46mmol)、接着TBTU(235mg,732μmol)依序加至在THF(10mL)及DMF(2mL)中的2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸(190mg,732μmol)的溶液。于rt下搅拌混合物10min后,添加(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苄脒(226mg,732μmol)。于rt下搅拌该混合物1h后,利用EA稀释且利用水洗涤。分离有机相并浓缩。使残留的残余物溶于二氧杂环己烷(10mL)并加热至105℃维持18h。使混合物冷却至rt,浓缩,粗产物使用含有10%的甲醇的DCM,在prep.TLC板上纯化,得到黄色油状4-{3-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶(256mg);LC-MS:tR=1.28min,[M+H]+=496.23。
b)于rt下,使在4M HCl的二氧杂环己烷溶液(10mL)中的4-{3-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环己烷-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶(250mg,504μmol)的溶液搅拌90min,然后浓缩。粗产物使用含有10%的甲醇的DCM,在prep.TLC板上纯化,得到浅褐色固体为标题化合物(76mg);LC-MS:tR=1.12min,[M+H]+=456.12;1H NMR(CDCl3):δ0.85(t,J=7.0Hz,6H),1.33(t,J=7.0Hz,3H),1.70-1.89(m,4H),2.42(s,3H),2.61-2.71(m,1H),2.78(q,J=7.3Hz,2H),3.82-4.00(m,4H),4.04(s,3H),4.14-4.21(m,1H),7.34(s,1H),7.46(s,1H),7.86-7.91(m,2H)。
实例2
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-1,2-二醇
类似实例1的方式,由2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸开始,制得标题化合物;LC-MS:tR=1.14min,[M+H]+=454.16;1H NMR(CDCl3):δ1.33(t,J=7.5Hz,3H),1.72-1.78(m,2H),1.85-1.94(m,4H),2.03-2.15(m,2H),2.41(s,3H),2.72(d,J=5.3Hz,1H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),3.19-3.28(m,1H),3.81-3.94(m,2H),3.95-3.98(m,2H),4.02(s,3H),4.14-4.21(m,1H),7.31(d,J=1.3Hz,1H),7.51(d,J=1.0Hz,1H),7.88(d,J=1.8Hz),7.89(d,J=2.0Hz,1H)。
实例3
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-1,2-二醇
a)使在THF(200mL)中的2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸(21.0g,102mmol)、3-乙基-4,N-二羟基-5-甲基-苄脒(20.0g,103mmol)及HOBt(1.24g,9mmol)的溶液冷却至5℃后,滴加在THF(100mL)中的DCC(20.0g,97mmol)的溶液。一旦添加完成,即于rt下搅拌混合物18h,然后于75℃下搅拌48h。蒸发溶剂且使残留的残余物溶于TBME(200mL)。移除形成的沉淀,过滤除去,然后再利用TBME(200mL)洗涤。利用约4%NaHCO3水溶液(100mL)及水(100mL)洗涤滤液,然后浓缩。粗产物自热乙腈(200mL)再结晶,得到白色固体为4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(28.6g);1H NMR(CDCl3):δ1.33(t,J=7.5Hz,3H),1.70-1.80(m,2H),1.84-1.96(m,4H),2.05-2.16(m,2H),2.36(s,3H),2.74(q,J=7.3Hz,2H),3.25(quint,J=7.5Hz,1H),4.02(s,3H),5.01(s),7.31(s,1H),7.51(s,1H),7.85(s,2H)。
b)使在异丙醇(8mL)及3M aq.NaOH(2mL)中的4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(250mg,659μmol)、(R)-3-氯-1,2-丙二醇(609mg,6.59mmol)的混合物于60℃下搅拌15h。该混合物利用EA稀释且利用盐水、1M aq.NaOH洗涤,然后再利用盐水洗涤。有机萃取液经过Na2SO4干燥,过滤,及浓缩。粗产物使用含有10%的甲醇的DCM在prep.TLC板上纯化,得到浅黄色油状标题化合物(297mg);LC-MS**:tR=0.87min,[M+H]+=454.26。
实例4
(S)-3-{4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-1,2-二醇
类似实例3的方式,由2-环己基-6-甲氧基-异烟酸、3-乙基-4,N-二羟基-5-甲基-苄脒及(S)-3-氯-1,2-丙二醇开始,制得标题化合物;LC-MS:tR=1.16min,[M+H]+=468.08;1H NMR(CDCl3):δ1.33(t,J=7.5Hz,3H),1.34-1.40(m,1H),1.40-1.52(m,2H),1.57-1.69(m,2H),1.77-1.84(m,1H),1.87-1.95(m,2H),1.99-2.08(m,2H),2.41(s,3H),2.70-2.81(m,3H),3.83-4.00(m,4H),4.03(s,3H),4.15-4.21(m,1H),7.32(s,1H),7.49(s,1H),7.88(s,1H),7.90(s,1H)。
实例5
乙磺酸{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-酰胺
类似实例11的方式,由2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸(55mg,249μmol)及3-氯-4-乙基磺酰氨基N-羟基-5-甲基-苄脒(73mg,249μmol)开始,获得灰白色固体形式标题化合物(65mg);LC-MS**:tR=0.93min,[M+H]+=477.13;1H NMR(CDCl3):δ1.52(t,J=7.3Hz,3H),1.70-1.80(m,2H),1.84-1.95(m,4H),2.06-2.17(m,2H),2.65(s,3H),3.20-3.28(m,1H),3.32(q,J=7.3Hz,2H),4.02(s,3H),6.14(s,1H),7.30(s,1H),7.49(s,1H),8.05(s,1H),8.14(s,1H)。
实例6
N-[(2S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺
将DIPEA(200mg,1.54mmol)及TBTU(272mg,847μmol)添加至在DMF(3mL)及THF(10mL)中的2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸(200mg,770μmol)的溶液。于rt下搅拌混合物10min后,添加N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(251mg,770μmol)。使该混合物于rt下搅拌30min,利用EA(100mL)稀释且利用盐水洗涤。浓缩有机萃取液且使残余物溶于二氧杂环己烷(50mL)。于100℃下搅拌该混合物2h后,浓缩。粗产物使用含有10%的甲醇的DCM,在prep.TLC板上纯化,得到呈树脂形式的标题化合物(180mg);LC-MS:tR=1.08min,[M+H]+=513.13;1H NMR(CDCl3):δ0.84(t,J=7.3Hz,6H),1.31(t,J=7.5Hz,3H),1.68-1.88(m,4H),2.38(s,3H),2.55-2.64(m,1H),2.74(q,J=7.5Hz,2H),3.50-3.58(m,1H),3.74-3.94(m,4H),4.01(s,3H),4.17-4.25(m,3H),7.09(t br,J=5.5Hz,1H),7.31(d,J=1.3Hz,1H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz),7.88(d,J=2.0Hz)。
实例7
N-((2S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
类似实例6的方式,由2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸开始,制得标题化合物;LC-MS:tR=1.09min,[M+H]+=511.17;1H NMR(CDCl3):δ1.32(t,J=7.8Hz,3H),1.68-1.79(m,2H),1.83-1.94(m,4H),2.06-2.14(m,2H),2.39(s,3H),2.75(q,J=7.8Hz,2H),3.20-3.29(m,1H),3.49-3.57(m,1H),3.75-3.92(m,3H),4.01(s,3H),4.18-4.23(m,3H),7.14(s br,1H),7.30(s,1H),7.50(s,1H),7.86(s,1H),7.87(s,1H)。
实例8
N-((2S)-3-{4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
类似实例6的方式,由2-环己基-6-甲氧基-异烟酸开始,制得标题化合物;LC-MS:tR=1.21min,[M+H]+=525.15;1H NMR(CDCl3):δ1.26-1.39(m,4H),1.39-1.52(m,2H),1.56-1.69(m,2H),1.76-1.83(m,1H),1.86-1.95(m,2H),1.99-2.06(m,2H),2.38(s,3H),2.69-2.79(m,3H),3.51-3.58(m,1H),3.75-3.93(m,3H),4.02(s,3H),4.17-4.24(m,3H),7.16(s br,1H),7.30(s,1H),7.48(s,1H),7.85(s,1H),7.87(s,1H)。
实例9
N-[(2S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-N-甲基-乙酰胺
a)将TBTU(627mg,1.95mmol)添加至在DMF(30mL)中的2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸(436mg,1.95mmol)及DIPEA(759mg,5.86mmol)的溶液。于rt下搅拌混合物15min后,添加3-乙基-4,N-二羟基-5-甲基-苄脒(379mg,1.95mmol)。于rt下继续搅拌2h。该混合物利用DCM(100mL)稀释且利用sat.NaHCO3水溶液洗涤3次。有机萃取液经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。使残余物溶于二氧杂环己烷(20mL)并于100℃下搅拌该混合物18h。浓缩该混合物且粗产物藉由prep.HPLC纯化,得到米色固体为2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯酚(355mg);LC-MS:tR=1.20min,[M+H]+=382.04;1H NMR(CDCl3):δ0.84(t,J=7.3Hz,6H),1.34(t,J=7.5Hz,3H),1.68-1.89(m,4H),2.36(s,3H),2.57-2.65(m,1H),2.74(q,J=7.8Hz,2H),4.02(s,3H),5.00(s br,1H),7.33(s,1H),7.45(s,1H),7.85(s,2H)。
b)于rt下,使在3M aq.NaOH(4mL)及异丙醇(15mL)中的2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯酚(355mg,931μmol)及(R)-环氧氯丙烷(861mg,9.31mmol)的混合物搅拌18h后,再添加第二份(R)-环氧氯丙烷(430mg,4.65mmol)。于rt下继续搅拌8h。该混合物是利用EA(100mL)稀释且利用1N NaOH水溶液(2×15mL)、接着盐水(25mL)洗涤2次。有机萃取液经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。粗产物藉由prep.HPLC纯化,得到白色粉末为4-[(2S)-3-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶(272mg);LC-MS:tR=1.25min,[M+H]+=438.09。
c)于60℃下,使在2M甲胺的甲醇溶液(15mL)中的上述环氧化物(267mg,610μmol)的溶液在密封瓶中搅拌3h。浓缩该混合物,粗产物使用含有10%的甲醇的DCM,在prep.TLC板上纯化,得到米色固体为(2S)-1-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-3-甲基氨基-丙-2-醇(299mg);LC-MS:tR=0.96min,[M+H]+=469.12;1H NMR(CDCl3):δ0.84(t,J=7.3Hz,6H),1.33(t,J=7.5Hz,3H),1.69-1.88(m,4H),2.41(s,3H),2.55(s,3H),2.57-2.64(m,1H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),2.85-2.94(m,2H),3.89(d,J=5.0Hz,2H),4.02(s,3H),4.14-4.20(m,1H),7.32(d,J=1.3Hz,1H),7.44(d,J=1.3Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz),7.89(d,J=1.8Hz,1H)。
d)将EDC盐酸盐(144mg,753μmol)添加至在THF(10mL)中的(2S)-1-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-3-甲基氨基-丙-2-醇(294mg,627μmol)、乙醇酸(57mg,753μmol)及HOBt(101mg,753μmol)的搅拌溶液。于rt下搅拌混合物2h后,浓缩。粗产物使用含有10%7N NH3的甲醇溶液的DCM,依序藉由prep.HPLC、然后在prep.TLC板上纯化,得到白色固体为标题化合物(149mg);LC-MS:tR=1.14min,[M+H]+=527.17;1H NMR(CDCl3):δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.33(t,J=7.5Hz,3H),1.69-1.88(m,4H),2.40(s,3H),2.57-2.66(m,1H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),3.10(s,3H),3.76(d,J=5.3Hz,2H),3.80-3.88(m,1H),3.89-3.94(m,1H),4.02(s,3H),4.25(s,2H),4.28-4.36(m,1H),7.33(s,1H),7.45(s,1H),7.88(s,1H),7.89(s,1H)。
实例10
N-((2S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-N-甲基-乙酰胺
类似实例9的方式,由2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸开始,制得标题化合物;LC-MS:tR=1.15min,[M+H]+=525.14;1H NMR(CDCl3):δ1.30(t,J=7.5Hz,3H),1.67-1.77(m,2H),1.82-1.94(m,4H),2.05-2.14(m,2H),2.37(s,3H),2.74(q,J=7.5Hz),3.07(s,3H),3.18-3.27(m,1H),3.71-3.76(m,2H),3.79-3.85(m,1H),3.85-3.91(m,1H),3.99(s,3H),4.23(s,2H),4.26-4.34(m,1H),7.27(s),7.48(s,1H),7.84(s,1H),7.86(s,1H)。
实例11
N-(2-氯-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺
将HOBt(20mg,148μmol)及EDC HCl(28mg,148μmol)添加至在DMF(5mL)中的2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸(30mg,134μmol)的溶液。于rt下搅拌混合物5min后,添加3-氯-N-羟基-4-甲基磺酰氨基-5-甲基-苄脒(38mg,136μmol)。于rt下搅拌该混合物18h后,利用sat.NaHCO3水溶液稀释且利用EA萃取2次。合并的有机萃取液经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。使所得橙色油状物(65mg)溶于二氧杂环己烷(5mL)并加热至80℃维持3h。在真空中移除溶剂且粗产物使用庚烷∶EA 3∶2,在prep.TLC板上纯化,得到白色固体为标题化合物(36mg);LC-MS**:tR=0.88min,[M+H]+=465.06;1H NMR(CDCl3):δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.69-1.88(m,4H),2.56-2.63(m,1H),2.65(s,3H),3.17(s,3H),4.02(s,3H),6.26(s,1H),7.32(d,J=1.0Hz,1H),7.43(d,J=0.8Hz,1H),8.07(d,J=1.0Hz,1H),8.17(d,J=1.5Hz,1H)。
实例12
N-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲磺酰胺
类似实例11的方式,由2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸开始,制得标题化合物;LC-MS**:tR=0.92min,[M+H]+=463.01;1H NMR(CDCl3):δ1.70-1.80(m,2H),1.84-1.95(m,4H),2.06-2.16(m,2H),2.65(s,3H),3.17(s,3H),3.20-3.29(m,1H),4.03(s,3H),6.24(s,1H),7.30(d,J=1.0Hz,1H),7.50(d,J=1.0Hz,1H),8.07(d,J=1.3Hz,1H),8.16(d,J=1.5Hz,1H)。
实例13
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-1,2-二醇
类似实例1的方式,由2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸及(R)-3-氯-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-5-甲基-苄脒开始,制得标题化合物;LC-MS**:tR=0.89min,[M+H]+=460.18;1HNMR(CDCl3):δ1.72-1.80(m,2H),1.84-1.95(m,4H),2.03(t br,J=5.8Hz,1H),2.07-2.16(m,2H),2.45(s,3H),2.80(d br,J=5.0Hz,1H),3.20-3.29(m,1H),3.83-3.93(m,2H),4.02(s,3H),4.11-4.14(m,2H),4.15-4.21(m,1H),7.30(d,J=1.0Hz,1H),7.50(d,J=0.8Hz,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),8.09(d,J=1.8Hz,1H)。
实例14
N-((2S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
类似实例6的方式,由2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸(100mg,452μmol)及(S)-N-(3-[2-氯-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(150mg,452μmol)开始,制得标题化合物(135mg);LC-MS**:tR=0.85min,[M+H]+=517.21;1H NMR(CDCl3):δ1.69-1.80(m,2H),1.83-1.95(m,4H),2.06-2.15(m,2H),2.42(s,3H),3.19-3.29(m,1H),3.53-3.61(m,1H),3.81(ddd,J=14.1,6.5,3.5Hz,1H),3.97-4.01(m,1H),4.01(s,3H),4.06(dd,J=9.5,4.8Hz,1H),4.21(s,2H),4.21-4.26(m,1H),7.12(t br,J=6.0Hz,1H),7.27(d,J=1.3Hz,1H),7.48(d,J=1.0Hz,1H),7.92(d,J=1.5Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H)。
实例15
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙-1,2-二醇
类似实例1的方式,由2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-异烟酸及(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苄脒开始,制得标题化合物;LC-MS:tR=1.14min,[M+H]+=456.16;1H NMR(CDCl3):δ1.00(d,J=6.3Hz,6H),1.33(t,J=7.5Hz,3H),1.64-1.74(m,3H),2.41(s,3H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),2.81-2.86(m,2H),3.82-3.94(m,2H),3.94-3.98(m,2H),4.03(s,3H),4.14-4.21(m,1H),7.32(d,J=0.8Hz,1H),7.49(d,J=0.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.89(s,1H)。
实例16
N-[(2S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺
类似实例6的方式,由2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-异烟酸(60mg,269μmol)及(S)-N-(3-[2-氯-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(87mg,269μmol)开始,制得标题化合物(12mg);LC-MS:tR=1.10min,[M+H]+=513.23;1H NMR(CDCl3):δ1.00(d,J=6.3Hz,6H),1.32(t,J=7.8Hz,3H),1.64-1.73(m,3H),2.40(s,3H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),2.81-2.87(m,2H),3.49-3.58(m,1H),3.77-3.94(m,3H),4.03(s,3H),4.19-4.25(m,3H),7.00(t br,J=6.0Hz,1H),7.32(d,J=0.5Hz,1H),7.49(d,J=0.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.88(s,1H)。
实例17
N-{2-氯-4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲磺酰胺
类似实例11的方式,由2-环己基-6-甲氧基-异烟酸开始,制得标题化合物;LC-MS**:tR=0.94min,[M+H]+=477.12;1H NMR(CDCl3):δ1.27-1.68(m,5H),1.77-1.84(m,1H),1.88-1.95(m,2H),2.00-2.07(m,2H),2.65(s,3H),2.75(tt,J=11.5,3.3Hz,1H),3.17(s,3H),4.03(s,3H),6.23(s,1H),7.31(d,J=1.0Hz,1H),7.48(d,J=0.8Hz,1H),8.07(d,J=1.3Hz,1H),8.17(d,J=1.8Hz,1H)。
实例18
N-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺
类似实例11的方式,由2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟酸(32mg,143μmol)及3-乙基-N-羟基-4-甲基磺酰氨基-5-甲基-苄脒(40mg,150μmol)开始,制得标题化合物(24mg);LC-MS**:tR=0.91min,[M+H]+=459.09;1H NMR(CDCl3):δ0.85(t,J=7.3Hz,6H),1.36(t,J=7.3Hz,3H),1.69-1.89(m,4H),2.56(s,3H),2.57-2.65(m,1H),2.93(q,J=7.5Hz,2H),3.18(s,3H),4.02(s,3H),5.92(s,1H),7.33(s,1H),7.44(s,1H),7.97(s,1H),7.99(s,1H)。
实例19
N-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲磺酰胺
类似实例11的方式,由2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸(48mg,217μmol)及3-乙基-N-羟基-4-甲基磺酰氨基-5-甲基-苄脒(62mg,228μmol)开始,制得标题化合物(48mg);LC-MS**:tR=0.91min,[M+H]+=457.05;1H NMR(CDCl3):δ1.35(t,J=7.5Hz,3H),1.71-1.80(m,2H),1.84-1.95(m,4H),2.06-2.16(m,2H),2.56(s,3H),2.93(q,J=7.5Hz,2H),3.18(s,3H),3.21-3.30(m,1H),4.02(s,3H),5.88(s,1H),7.31(s,1H),7.51(s,1H),7.97(s,1H),7.99(s,1H)。
实例20
N-{4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲磺酰胺
类似11的方式,由2-环己基-6-甲氧基-异烟酸(40mg,147μmol)及3-乙基-N-羟基-4-甲基磺酰氨基-5-甲基-苄脒(42mg,155μmol)开始,制得标题化合物(7mg);LC-MS**:tR=0.94min,[M+H]+=471.02;1H NMR(CDCl3):δ1.35(t,J=7.8Hz,3H),1.40-1.70(m,5H),1.77-1.84(m,1H),1.88-1.96(m,2H),2.00-2.08(m,2H),2.56(s,3H),2.71-2.81(m,1H),2.93(q,J=7.0Hz,2H),3.18(s,3H),4.03(s,3H),5.87(s,1H),7.32(s,1H),7.49(s,1H),7.97(s,1H),7.99(s,1H)。
实例21
(S)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-1,2-二醇
a)将TBTU(1.43g,4.44mmol)添加至在DCM(30mL)中的2-环戊基-N-羟基-6-甲氧基-异烟脒(870mg,3.70mmol)、4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(1.00g,3.70mmol)及DIPEA(1.44g,11.1mmol)的溶液。于rt下搅拌混合物1h后,利用EA(150mL)及水(50mL)稀释。分离有机相,利用sat.NaHCO3水溶液(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤,经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。使残留的浅棕色油状物溶于二氧杂环己烷(40mL)且于115℃下搅拌48h。蒸发溶剂且残余物利用庚烷∶EA 1∶9洗脱,经过硅胶CC纯化,得到浅黄色油状物为4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-环戊基-6-甲氧基-吡啶(1040mg);LC-MS**:tR=1.11min,[M+H]+=470.26。
b)将Pd/C(150mg,10%Pd)添加至在THF(20mL)及甲醇(20mL)中的4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-环戊基-6-甲氧基-吡啶(1040mg,2.22mmol)的溶液。于rt,在1巴的H2下搅拌混合物24h。藉由过滤移除催化剂且滤液浓缩并干燥,得到灰白色固体为4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(672mg);LC-MS**:tR=0.97min,[M+H]+=380.27。
c)于70℃下,使在异丙醇(4mL)及3N aq.NaOH(1mL)中的4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(150mg,395μmol)及(S)-3-氯-丙-1,2-二醇(366mg,3.31mmol)的混合物搅拌48h。该混合物利用EA(50mL)稀释,利用1MNaOH水溶液(20mL)、接着盐水(20mL)洗涤,经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。粗产物藉由prep.HPLC纯化,得到浅棕色油状物为标题化合物(95mg);LC-MS**:tR=0.88min,[M+H]+=454.08;1HNMR(CDCl3):δ1.34(t,J=7.0Hz,3H),1.67-1.79(m,2H),1.82-1.96(m,4H),2.04-2.15(m,2H),2.43(s,3H),2.79(q,J=7.0Hz,2H),3.18-3.29(m,1H),3.81-3.99(m,4H),4.01(s,3H),4.15-4.22(m,1H),7.30(s,1H),7.49(s,1H),7.93(s,1H),7.94(s,1H)。
实例22
(R)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-1,2-二醇
类似实例21的方式,由4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(100mg,264μmol)及(R)-3-氯-丙-1,2-二醇(244mg,2.21mmol)开始,获得近似无色油状物形式标题化合物(66mg);LC-MS**:tR=0.88min,[M+H]+=454.21。
实例23
N-((2S)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
a)于rt下,使在异丙醇(4mL)及3N aq.NaOH(1mL)中的4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(150mg,395μmol)及(R)-环氧氯丙烷(366mg,3.95mmol)的混合物搅拌72h。该混合物利用EA(50mL)稀释,利用1M NaOH水溶液(20mL)、接着盐水(20mL)洗涤,经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。粗产物使用庚烷∶EA 1∶1在prep.TLC板上纯化,得到浅黄色油状物为2-环戊基-4-[5-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-吡啶(96mg);LC-MS**:tR=1.02min,[M+H]+=436.18。
b)使在7N NH3的甲醇溶液(5mL)中的2-环戊基-4-[5-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-吡啶(96mg,220μmol)的溶液于65℃下搅拌24h。混合物经蒸发并干燥,得到浅黄色油状物为粗产物(2S)-1-氨基-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(101mg);LC-MS**:tR=0.72min,[M+H]+=453.27。
c)将TBTU(93mg,289μmol)添加至在DMF(3mL)中的(2S)-1-氨基-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(100mg,220μmol)、乙醇酸(22mg,289μmol)及DIPEA(86mg,666μmol)的溶液。于rt下搅拌混合物1h后,利用EA(50mL)稀释且利用sat.NaHCO3水溶液(20mL)、接着盐水(20mL)洗涤。有机萃取液经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。粗产物藉由prep.HPLC纯化,得到近似无色油状物为标题化合物(65mg);LC-MS**:tR=0.84min,[M+H]+=511.03;1H NMR(CDCL3):δ1.33(t,J=7.5Hz,3H),1.68-1.79(m,2H),1.82-1.95(m,4H),2.05-2.15(m,2H),2.41(s,3H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),3.18-3.28(m,1H),3.49-3.59(m,1H),3.75-3.95(m,3H),4.01(s,3H),4.18-4.26(m,3H),7.08(t,J=4.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.91(s,1H),7.93(s,1H)。
实例24
N-((2R)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
类似实例23的方式,使用(S)-环氧氯丙烷制得标题化合物;LC-MS**:tR=0.84min,[M+H]+=511.27。
实例25
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-1,2-二醇
a)将TBTU(1.43g,4.44mmol)添加至在DCM(30mL)中的2-环戊基-6-甲氧基-异烟酰肼(870mg,3.70mmol)、4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(1.00g,3.70mmol)及DIPEA(1.44g,11.1mmol)的溶液。混合物于rt下搅拌1h后,利用EA(150mL)及水(50mL)稀释。分离有机相,利用sat.NaHCO3水溶液(50mL)、接着盐水(50mL)洗涤,经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。使残留的浅黄色油状物溶于THF(50mL)并添加伯吉斯试剂(1.23g,5.18mmol)。在微波照射下,使混合物于110℃下搅拌15min后,利用EA(200mL)稀释且利用水(50mL)洗涤2次。有机萃取液经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩,然后,粗产物利用庚烷∶EA 1∶9洗脱,经过硅胶CC纯化,得到浅黄色油状物为4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-环戊基-6-甲氧基-吡啶(750mg);LC-MS**:tR=1.06min,[M+H]+=470.21。
b)将Pd/C(150mg,10%Pd)添加至在THF(20mL)及甲醇(20mL)中的4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-环戊基-6-甲氧基-吡啶(750mg,1.60mmol)的溶液。于rt,在1巴的H2下搅拌混合物24h。藉由过滤除去催化剂且残余物经浓缩并干燥,得到白色固体为4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(495mg);LC-MS**:tR=0.91min,[M+H]+=380.25;1H NMR(D6-DMSO):δ1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.65-1.74(m,2H),1.76-1.88(m,4H),1.99-2.09(m,2H),2.29(s,3H),2.69(q,J=7.5Hz,2H),3.94(s,3H),7.26(d,J=1.0Hz,1H),7.50(d,J=0.8Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.78(d,J=2.0Hz,1H)。
c)使在异丙醇(4mL)及3N aq.NaOH(1mL)中的4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(100mg,264μmol)及(S)-3-氯-丙-1,2-二醇(244mg,2.64mmol)的混合物于70℃下搅拌48h。该混合物利用EA(50mL)稀释,利用1MNaOH水溶液(20mL)、接着盐水(20mL)洗涤,经过MgSO4干燥,过滤,及浓缩。粗产物藉由prep.HPLC纯化,得到白色固体为标题化合物(86mg);LC-MS**:tR=0.83min,[M+H]+=454.12;1H NMR(CDCl3):δ1.33(t,J=7.5Hz,3H),1.65-1.80(m,2H),1.83-1.96(m,4H),2.05-2.15(m,2H),2.42(s,3H),2.78(q,J=7.3Hz,2H),3.19-3.30(m,1H),3.82-3.99(m,4H),4.02(s,3H),4.15-4.23(m,1H),7.22(s,1H),7.48(s,1H),7.84(s,1H),7.86(s,1H)。
实例26
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-1,2-二醇
类似实例25的方式,由4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(50mg,132μmol)及(R)-3-氯-丙-1,2-二醇(122mg,1.32mmol)开始,获得白色固体形式标题化合物(40mg);LC-MS**:tR=0.82min,[M+H]+=454.21。
实例27
N-((2S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
类似实例23的方式,由4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚及(R)-环氧氯丙烷开始,制得标题化合物;LC-MS**:tR=0.79min,[M+H]+=511.16;1H NMR(CDCl3):δ1.32(t,J=7.3Hz,3H),1.68-1.79(m,2H),1.80-1.95(m,4H),2.05-2.15(m,2H),2.40(s,3H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),3.18-3.28(m,1H),3.49-3.59(m,1H),3.76-3.94(m,3H),4.01(s,3H),4.19-4.27(m,3H),7.10(t br,J=5.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.47(s,1H),7.83(s,1H),7.85(s,1H)。
实例28
N-((2R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
类似实例23的方式,由4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚及(S)-环氧氯丙烷开始,制得标题化合物;LC-MS**:tR=0.79min,[M+H]+=511.24。
实例29
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-1,2-二醇
类似3的方式,由2-环己基-6-甲氧基-异烟酸、3-氯-4,N-二羟基-5-甲基-苄脒及(S)-3-氯-1,2-丙二醇开始,制得标题化合物;LC-MS**:tR=1.01min,[M+H]+=473.95;1H NMR(CDCl3):δ:8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.48(s,1H),7.30(s,1H),4.18(m,1H),4.10-4.14(m,2H),4.03(s,3H),3.84-3.95(m,2H),2.84(s br,1H),2.69-2.80(m,1H),2.45(s,3H),1.99-2.13(m,2H),1.86-1.96(m,2H),1.76-1.84(m,1H),1.15-1.68(m,6H)。
实例30
N-(2-乙基-4-(5-(2-异戊基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯基)甲磺酰胺
类似实例11的方式,由2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-异烟酸(131mg,0.587mmol)及3-乙基-N-羟基-4-甲基磺酰氨基-5-甲基-苄脒(186mg,0.616mmol)开始,得到白色固体(85mg)的标题化合物;LC-MS**:tR=1.07min,[M+H]+=459.23;1H NMR(D6-DMSO):δ:9.07(s,1H),7.85(s,2H),7.57(s,1H),7.30(s,1H),3.95(s,3H),3.13(s,3H),2.79-2.90(m,4H),2.47(s,3H),1.58-1.68(m,3H),1.23(t,J=7.5Hz,3H),0.95(d,J=6.2Hz,6H)。
实例31
测定EC50值的GTPγS试验
GTPγS结合分析是使用可表现重组人类S1P1受体的CHO细胞的膜制剂,以200μl的最终体积,在96孔微量滴定盘(Nunc,442587)中进行。分析条件为20mM Hepes(Fluka,54461)、100mMNaCl(Fluka,71378)、5mM MgCl2(Fluka,63064)、0.1%BSA(Calbiochem,126609)、1μM GDP(Sigma,G-7127)、2.5%DMSO(Fluka,41644)、50pM35S-GTPγS(Amersham Biosciences,SJ1320)。pH为7.4。使测试化合物溶解并于100%DMSO中稀释,且在不含35S-GTPγS下,于室温下,在150μl的上述分析缓冲液中预先培养30min。在添加50μl的35S-GTPγS的后,使分析于rt下培养1h。该分析是使用获自Packard Biosciences的细胞收集器,将反应混合物转移至多层筛板(Millipore,MAHFC1H60)时结束,然后利用冰-冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)洗涤所述板,干燥,在底部进行密封,而后,在添加25μl MicroScint20(Packard Biosciences,订购#6013621)的后,在顶部进行密封。利用获自Packard Biosciences的闪烁发光测试仪(TopCount)测定与膜接合的35S-GTPγS。
EC50是诱发50%的最大特异性35S-GTPγS结合性的激动剂浓度。特异性结合是由最大结合性减去非特异性结合性而决定。最大结合性为在10μM的S1P存在下,与多层筛板结合的cpm量。非特异性结合性为分析中不含激动剂时的结合量。
已测得所有例示性化合物的激动活性(EC50值)。所述化合物的EC50值示于表2。
表2:
实例的化合物 | EC50[nM] |
1 | 2.7 |
2 | 0.9 |
3 | 1.0 |
4 | 6.4 |
5 | 1.8 |
6 | 0.6 |
7 | 0.6 |
8 | 10.8 |
9 | 17.8 |
10 | 2.6 |
11 | 1.2 |
12 | 0.3 |
13 | 1.0 |
14 | 1.1 |
15 | 7.5 |
16 | 0.7 |
17 | 10.2 |
18 | 2.5 |
19 | 1.0 |
20 | 4.2 |
21 | 0.7 |
22 | 1.0 |
23 | 0.4 |
24 | 1.6 |
25 | 1.9 |
26 | 4.0 |
27 | 1.7 |
28 | 2.3 |
29 | 4.0 |
30 | 5.6 |
实例32
体内功效评估
式(I)的化合物的效能评估法是使血压正常的雄性Wistar大鼠口服3至30mg/kg的式(I)的化合物的后,测定循环的淋巴细胞数。动物住在具有12h-明/暗循环的气候控制条件下,且可以自由取食正常鼠饲料及饮用水。在药物给予前及给予后3、6及24h,收集血液。使用Advia血液测试系统(Bayer Diagnostics,Zürich,Switzerland),取全血进行血液测试。
所有数据是以平均值±平均标准误差表示。统计分析是采用Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序多重比较进行方差分析(ANOVA)。当p<0.05时,则推翻该虚无假设。
例如:表3显示,使血压正常的雄性Wistar大鼠口服给予10mg/kg的本发明化合物后6h的淋巴细胞计数效应与仅经溶媒处理的动物组的比较。已针对30个实例化合物中的23个测定口服给药6h后的淋巴细胞数,且介于-42%至-80%的范围内,平均值为-63%。
表3:
实例的化合物 | 淋巴细胞数 |
1 | -63% |
2 | -70% |
3 | -63% |
4 | -61% |
5 | -66% |
6 | -59% |
7 | -65% |
8 | -58% |
10 | -68% |
11 | -74% |
12 | -64% |
13 | -60% |
14 | -70% |
16 | -73% |
17 | -80% |
18 | -42% |
19 | -61% |
20 | -67% |
21 | -62% |
23 | -56% |
25 | -51% |
27 | -54% |
29 | -62% |
实例33
等长收缩力研究测定
动物是获自RCC Ltd(Füllinsdorf,Switzerland)。雌性Wistar大鼠是藉由CO2安乐死。切除气管并制备下部环。使气管环悬浮于包含如下组分(mM)的Krebs-Henseleit缓冲液的组织浴槽(10mL)中:NaCl 115;KCl 4.7;MgSO4 1.2;KH2PO4 1.5;CaCl2 2.5;NaHCO3 25;葡萄糖10。使槽液维持于37℃并利用95%O2/5%CO2(pH 7.4)鼓气。施加2g(20mN)的静止力至环标本上,然后,采用等长收缩力记录器(EMKA Technologies Inc,Paris,France)测定所产生的力变化。环的活力是藉由曝露于去极化浓度的KCl(50mM)来评估。气管收缩是以针对KCl的反应百分比表示。
所有化合物均在纯DMSO中制成0.3mM母液。取33μL体积的化合物加至浴槽(10mL),得到0.33%的DMSO的最终槽浓度。
针对30个实例性化合物中的15个测定气管收缩。结果示于表4。
表4:
Claims (23)
2.如权利要求1所述的化合物或其盐,其中所述R3基团2,3-二羟基丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH、及-OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH的立体中心是呈S-构型。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐,其中所述R3基团2,3-二羟基丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH、及-OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH的立体中心是呈R-构型。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐,其中R1表示3-戊基。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐,其中R1表示3-甲基-丁-1-基。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐,其中R1表示环戊基。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐,其中R1表示环己基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐,其中R3表示2,3-二羟基丙氧基。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐,其中R3表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐,其中R3表示-OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH。
14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐,其中R3表示-NHSO2CH3。
15.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐,其中R3表示-NHSO2CH2CH3。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其盐,其中R4表示乙基。
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其盐,其中R4表示氯。
18.选自由以下组成的群的如权利要求1所述的化合物或所述化合物的盐:
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇;
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
(S)-3-{4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
乙磺酸{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-酰胺;
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺;
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;
N-((S)-3-{4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-N-甲基-乙酰胺;
N-(2-氯-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺;
N-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺;
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇;
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺;
N-{2-氯-4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺;
N-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺;
N-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺;
N-{4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺;
(S)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
(R)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
N-((S)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;
N-((R)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺;及
N-((R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺。
19.如权利要求1所述的化合物或所述化合物的盐,其是选自由以下组成的群:
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;及
N-(2-乙基-4-(5-(2-异戊基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯基)甲烷磺酰胺。
20.一种医药组合物,其包含如权利要求1至19中任一项所述的化合物、或其医药上可接受的盐,及医药上可接受的载体。
21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物、或其医药上可接受的盐、或如权利要求20所述的医药组合物,其适于作为药物使用。
22.如权利要求1至19中任一项所述的化合物、或其医药上可接受的盐在制备用于预防或治疗与活化免疫系统相关的疾病或病变的医药组合物中的用途。
23.如权利要求22所述的用途,其是预防或治疗选自由以下组成的群的疾病或病变:对诸如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤之类的所移植器官的排斥;由干细胞移植引起的移植物抗宿主病;自体免疫症候群,其包括风湿性关节炎、多发性硬化症、诸如克罗恩氏病及溃疡性结肠炎之类的发炎性肠病、银屑病、银屑病关节炎、诸如桥本氏甲状腺炎之类的甲状腺炎、葡萄膜视网膜炎;诸如鼻炎、结膜炎、皮肤炎之类的异位性疾病;哮喘;I型糖尿病;包括风湿热及感染后肾小球肾炎的感染后自体免疫疾病;实体癌及瘤转移。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IBPCT/IB2009/053089 | 2009-07-16 | ||
IB2009053089 | 2009-07-16 | ||
PCT/IB2010/053224 WO2011007324A1 (en) | 2009-07-16 | 2010-07-15 | Pyridin-4-yl derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102471328A true CN102471328A (zh) | 2012-05-23 |
CN102471328B CN102471328B (zh) | 2015-04-01 |
Family
ID=42734812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080030606.XA Active CN102471328B (zh) | 2009-07-16 | 2010-07-15 | 吡啶-4-基衍生物 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8658675B2 (zh) |
EP (1) | EP2454255B1 (zh) |
JP (1) | JP5036923B1 (zh) |
KR (1) | KR101409131B1 (zh) |
CN (1) | CN102471328B (zh) |
AR (1) | AR077413A1 (zh) |
AU (1) | AU2010272219B2 (zh) |
BR (1) | BR112012000763B8 (zh) |
CA (1) | CA2767585C (zh) |
CY (1) | CY1114759T1 (zh) |
DK (1) | DK2454255T3 (zh) |
ES (1) | ES2441845T3 (zh) |
HK (1) | HK1170479A1 (zh) |
HR (1) | HRP20140098T1 (zh) |
IL (1) | IL217490A (zh) |
MA (1) | MA33528B1 (zh) |
MX (1) | MX2012000414A (zh) |
MY (1) | MY153617A (zh) |
NZ (1) | NZ598173A (zh) |
PL (1) | PL2454255T3 (zh) |
PT (1) | PT2454255E (zh) |
RU (1) | RU2547098C2 (zh) |
SG (1) | SG178042A1 (zh) |
SI (1) | SI2454255T1 (zh) |
TW (1) | TWI410421B (zh) |
WO (1) | WO2011007324A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201201125B (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107311994A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-03 | 淄博职业学院 | 一种s1p‑1受体激动剂药物分子的新型合成方法 |
CN107382965A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-24 | 河南科技大学第附属医院 | 具有抗肿瘤活性的新型s1p‑1受体激动剂药物分子的合成方法 |
CN107445941A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-12-08 | 河南科技大学第附属医院 | 具有免疫抑制活性的三氮唑类化合物的制备方法及应用 |
CN107667104A (zh) * | 2015-05-20 | 2018-02-06 | 爱杜西亚药品有限公司 | 化合物(s)‑3‑{4‑[5‑(2‑环戊基‑6‑甲氧基‑吡啶‑4‑基)‑[1,2,4]噁二唑‑3‑基]‑2‑乙基‑6‑甲基‑苯氧基}‑丙烷‑1,2‑二醇的结晶形式 |
WO2018157813A1 (zh) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 螺环类化合物及其应用 |
WO2021175223A1 (zh) * | 2020-03-04 | 2021-09-10 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯并2-氮杂螺[4.4]壬烷类化合物及其应用 |
WO2022213935A1 (zh) * | 2021-04-09 | 2022-10-13 | 南昌弘益药业有限公司 | 噁二唑取代的螺环类化合物及其应用 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2400533T3 (es) | 2006-09-07 | 2013-04-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de piridin 4-ilo como agentes inmunomoduladores |
CN101627034B (zh) | 2007-03-16 | 2013-05-15 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 氨基-吡啶衍生物作为s1p1/edg1受体激动剂 |
DE602008005770D1 (de) * | 2007-08-17 | 2011-05-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridinderivate als s1p1/edg1-rezeptormodulatoren |
ES2449749T3 (es) * | 2007-11-01 | 2014-03-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Nuevos derivados de pirimidina |
JP5411877B2 (ja) * | 2008-03-06 | 2014-02-12 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ピリジン化合物 |
US8575200B2 (en) * | 2008-03-07 | 2013-11-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-2-yl derivatives as immunomodulating agents |
EP2262782B1 (en) | 2008-03-07 | 2012-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel aminomethyl benzene derivatives |
MX350009B (es) * | 2011-01-19 | 2017-08-23 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 2-metoxi-piridin-4-ilo. |
JP5753333B1 (ja) * | 2012-05-22 | 2015-07-22 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | 2−シクロペンチル−6−メトキシ−イソニコチン酸の新規な製造方法 |
EP2970236B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives |
US11013723B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof |
US11186556B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
US11014897B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof |
US11014940B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations |
CN109369620B (zh) * | 2018-12-22 | 2020-04-14 | 山东大学 | 吡啶类化合物及其制备方法与抗胃癌应用 |
WO2021084068A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator |
WO2021148314A1 (en) | 2020-01-20 | 2021-07-29 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Accelerated elimination of (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol |
TW202139982A (zh) | 2020-02-06 | 2021-11-01 | 日商田邊三菱製藥股份有限公司 | 肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞症候群治療劑 |
EP4212156A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-19 | Abivax | Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator |
WO2024056631A1 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | S1p 1 receptor modulators for use in the treatment of type 1 ifn mediated diseases |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005032465A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck & Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
CN1788008A (zh) * | 2003-05-15 | 2006-06-14 | 麦克公司 | 作为s1p受体激动剂的3-(2-氨基-1-氮杂环基)-5-芳基-1,2,4-噁二唑 |
CN1894225A (zh) * | 2003-12-17 | 2007-01-10 | 默克公司 | 作为鞘氨醇1-磷酸(内皮分化基因)受体激动剂的(3,4-二取代)丙酸酯 |
WO2007085451A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Novartis Ag | 3,5-di (aryl or heteroaryl) isoxazoles and 1, 2, 4-oxadiazoles as s1p1 receptor agonists, immunosuppresssive and anti -inflammatory agents |
WO2008029371A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents |
WO2008114157A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists |
CN101370496A (zh) * | 2006-01-11 | 2009-02-18 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为s1p1/edg1受体促效剂的新型噻吩衍生物 |
WO2009057079A2 (en) * | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel pyrimidine derivatives |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3647809A (en) | 1968-04-26 | 1972-03-07 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives |
WO1991015583A1 (en) | 1990-04-05 | 1991-10-17 | The American National Red Cross | A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation |
AU653957B2 (en) | 1990-09-20 | 1994-10-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones |
DE4429465A1 (de) | 1994-08-19 | 1996-02-22 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinaldehyden und neue 2-Halogenpyridinaldehyde |
US6423508B1 (en) | 1998-03-09 | 2002-07-23 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotide sequences of human EDG-1c |
DE19904389A1 (de) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe |
HUP0202757A3 (en) | 1999-08-19 | 2006-03-28 | Nps Pharmaceuticals Inc Salt L | Heteropolycyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
RU2319701C2 (ru) | 2001-02-21 | 2008-03-20 | Астразенека Аб | ГЕТЕРОПОЛИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ МЕТАБОТРОПНЫХ ГЛЮТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ mGluR ГРУППЫ I |
JP4430941B2 (ja) | 2002-01-18 | 2010-03-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Edg受容体作動薬 |
JP4709488B2 (ja) | 2002-01-18 | 2011-06-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Edg受容体作動薬としてのN−(ベンジル)アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類 |
WO2003105771A2 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
DE10237883A1 (de) | 2002-08-19 | 2004-03-04 | Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik | Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
RU2331639C2 (ru) * | 2002-08-23 | 2008-08-20 | Райджел Фармасьютикалз, Инк. | Пиридилзамещенные гетероциклы, пригодные для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита с |
AU2003279915A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Merck And Co., Inc. | Process for making azetidine-3-carboxylic acid |
US20050004186A1 (en) | 2002-12-20 | 2005-01-06 | Pfizer Inc | MEK inhibiting compounds |
WO2005014525A2 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Mitsubishi Pharma Corporation | Bi-aryl compound having immunosuppressive activity |
EP2336113A1 (en) | 2004-05-29 | 2011-06-22 | 7TM Pharma A/S | CRTH2 Receptor Ligands for Medical Use |
WO2006010379A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents |
CA2583681A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists |
JP4318087B2 (ja) | 2004-12-13 | 2009-08-19 | 小野薬品工業株式会社 | アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途 |
WO2006100631A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Hydrogenated benzo (c) thiophene derivatives as immunomodulators |
RU2007138878A (ru) | 2005-03-23 | 2009-04-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) | Новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата-1 |
MX2007011672A (es) | 2005-03-23 | 2007-11-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1. |
JP2008534689A (ja) | 2005-04-05 | 2008-08-28 | ファーマコペイア, インコーポレイテッド | 免疫抑制のためのプリン及びイミダゾピリジン誘導体 |
NZ563522A (en) | 2005-04-22 | 2010-01-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Heterocyclic compound with immunosuppressive activity |
ATE477253T1 (de) | 2005-04-26 | 2010-08-15 | Neurosearch As | Neuartige oxadiazol-derivate und deren medizinische verwendung |
EP1893591A1 (en) | 2005-06-08 | 2008-03-05 | Novartis AG | POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS |
US20070043104A1 (en) | 2005-06-10 | 2007-02-22 | Luthman Ingrid K | UII-modulating compounds and their use |
MX2007016505A (es) | 2005-06-24 | 2008-03-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nuevos derivados de tiofeno. |
US20090054491A1 (en) | 2005-06-28 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | Use |
AR057894A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tiofeno |
ATE447568T1 (de) | 2006-01-24 | 2009-11-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Neue pyrinderivate |
AU2007217006A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | University Of Virginia Patent Foundation | Phenyl-cycloalkyl and phenyl-heterocyclic derivatives as SIP receptor agonists |
MEP43308A (en) | 2006-05-09 | 2011-02-10 | Pfizer Prod Inc | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
AR061841A1 (es) | 2006-09-07 | 2008-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores. |
CN101522670B (zh) | 2006-09-08 | 2012-05-23 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为免疫调制剂的吡啶-3-基衍生物 |
WO2008035239A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phenyl derivatives and their use as immunomodulators |
BRPI0717656A2 (pt) | 2006-09-29 | 2014-04-29 | Novartis Ag | Derivados de diaril oxadiazol |
JP2008120794A (ja) | 2006-10-16 | 2008-05-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ヘテロ環化合物を含有する医薬組成物 |
US20110207704A1 (en) | 2006-12-15 | 2011-08-25 | Abbott Laboratories | Novel Oxadiazole Compounds |
CA2672616A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Abbott Laboratories | Novel oxadiazole compounds |
WO2008091967A1 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
DE602008005770D1 (de) | 2007-08-17 | 2011-05-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridinderivate als s1p1/edg1-rezeptormodulatoren |
JP5727223B2 (ja) | 2007-10-04 | 2015-06-03 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | オキサジアゾール・ジアリール化合物 |
MX2010003612A (es) | 2007-10-04 | 2010-04-30 | Merck Serono Sa | Derivados de oxadiazol. |
AU2008326184A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Pfizer Inc. | Cyclobutyl carboxylic acid derivatives |
CN101896482B (zh) | 2007-12-10 | 2013-01-09 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物 |
JP5411877B2 (ja) | 2008-03-06 | 2014-02-12 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ピリジン化合物 |
JP2011513385A (ja) | 2008-03-06 | 2011-04-28 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規なピリミジン−ピリジン誘導体 |
US8575200B2 (en) | 2008-03-07 | 2013-11-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-2-yl derivatives as immunomodulating agents |
EP2262782B1 (en) | 2008-03-07 | 2012-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel aminomethyl benzene derivatives |
PL2913326T3 (pl) | 2008-05-14 | 2020-11-16 | The Scripps Research Institute | Nowe modulatory receptorów fosforanu sfingozyny |
AR077227A1 (es) | 2009-06-26 | 2011-08-10 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de acido aril/ heteroaril- sustituido carboxilico, su uso para fabricar un medicamento util el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por receptores s1p1, tales como esclerosis multiple y composicion farmaceutica que lo comprende |
-
2010
- 2010-07-15 AU AU2010272219A patent/AU2010272219B2/en active Active
- 2010-07-15 CN CN201080030606.XA patent/CN102471328B/zh active Active
- 2010-07-15 PT PT107428971T patent/PT2454255E/pt unknown
- 2010-07-15 WO PCT/IB2010/053224 patent/WO2011007324A1/en active Application Filing
- 2010-07-15 US US13/383,619 patent/US8658675B2/en active Active
- 2010-07-15 NZ NZ598173A patent/NZ598173A/en unknown
- 2010-07-15 SG SG2012003372A patent/SG178042A1/en unknown
- 2010-07-15 TW TW099123317A patent/TWI410421B/zh active
- 2010-07-15 JP JP2012520145A patent/JP5036923B1/ja active Active
- 2010-07-15 EP EP10742897.1A patent/EP2454255B1/en active Active
- 2010-07-15 CA CA2767585A patent/CA2767585C/en active Active
- 2010-07-15 KR KR1020127003855A patent/KR101409131B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-15 BR BR112012000763A patent/BR112012000763B8/pt active IP Right Grant
- 2010-07-15 DK DK10742897.1T patent/DK2454255T3/da active
- 2010-07-15 RU RU2012105134/04A patent/RU2547098C2/ru active
- 2010-07-15 MX MX2012000414A patent/MX2012000414A/es active IP Right Grant
- 2010-07-15 ES ES10742897.1T patent/ES2441845T3/es active Active
- 2010-07-15 AR ARP100102565A patent/AR077413A1/es active IP Right Grant
- 2010-07-15 SI SI201030453T patent/SI2454255T1/sl unknown
- 2010-07-15 MY MYPI2012000167A patent/MY153617A/en unknown
- 2010-07-15 PL PL10742897T patent/PL2454255T3/pl unknown
-
2012
- 2012-01-12 IL IL217490A patent/IL217490A/en active IP Right Grant
- 2012-02-14 MA MA34631A patent/MA33528B1/fr unknown
- 2012-02-15 ZA ZA2012/01125A patent/ZA201201125B/en unknown
- 2012-11-06 HK HK12111159.0A patent/HK1170479A1/xx unknown
-
2014
- 2014-01-16 CY CY20141100036T patent/CY1114759T1/el unknown
- 2014-02-04 HR HRP20140098AT patent/HRP20140098T1/hr unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1788008A (zh) * | 2003-05-15 | 2006-06-14 | 麦克公司 | 作为s1p受体激动剂的3-(2-氨基-1-氮杂环基)-5-芳基-1,2,4-噁二唑 |
WO2005032465A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck & Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
CN1894225A (zh) * | 2003-12-17 | 2007-01-10 | 默克公司 | 作为鞘氨醇1-磷酸(内皮分化基因)受体激动剂的(3,4-二取代)丙酸酯 |
CN101370496A (zh) * | 2006-01-11 | 2009-02-18 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为s1p1/edg1受体促效剂的新型噻吩衍生物 |
WO2007085451A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Novartis Ag | 3,5-di (aryl or heteroaryl) isoxazoles and 1, 2, 4-oxadiazoles as s1p1 receptor agonists, immunosuppresssive and anti -inflammatory agents |
WO2008029371A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents |
WO2008114157A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists |
WO2009057079A2 (en) * | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel pyrimidine derivatives |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107667104A (zh) * | 2015-05-20 | 2018-02-06 | 爱杜西亚药品有限公司 | 化合物(s)‑3‑{4‑[5‑(2‑环戊基‑6‑甲氧基‑吡啶‑4‑基)‑[1,2,4]噁二唑‑3‑基]‑2‑乙基‑6‑甲基‑苯氧基}‑丙烷‑1,2‑二醇的结晶形式 |
CN114573574B (zh) * | 2015-05-20 | 2024-06-11 | 爱杜西亚药品有限公司 | 一种化合物的结晶形式 |
CN114573574A (zh) * | 2015-05-20 | 2022-06-03 | 爱杜西亚药品有限公司 | 一种化合物的结晶形式 |
CN110325517B (zh) * | 2017-02-28 | 2021-03-02 | 南京明德新药研发有限公司 | 螺环类化合物及其应用 |
WO2018157813A1 (zh) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 螺环类化合物及其应用 |
CN110325517A (zh) * | 2017-02-28 | 2019-10-11 | 南京明德新药研发有限公司 | 螺环类化合物及其应用 |
CN107311994A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-03 | 淄博职业学院 | 一种s1p‑1受体激动剂药物分子的新型合成方法 |
CN107445941A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-12-08 | 河南科技大学第附属医院 | 具有免疫抑制活性的三氮唑类化合物的制备方法及应用 |
CN107382965A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-24 | 河南科技大学第附属医院 | 具有抗肿瘤活性的新型s1p‑1受体激动剂药物分子的合成方法 |
WO2021175223A1 (zh) * | 2020-03-04 | 2021-09-10 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯并2-氮杂螺[4.4]壬烷类化合物及其应用 |
CN115279740A (zh) * | 2020-03-04 | 2022-11-01 | 南昌弘益药业有限公司 | 苯并2-氮杂螺[4.4]壬烷类化合物及其应用 |
US11760751B2 (en) | 2020-03-04 | 2023-09-19 | Helioeast Science & Technology Co., Ltd. | Benzo 2-azaspiro[4.4]nonane compound and use thereof |
WO2022213935A1 (zh) * | 2021-04-09 | 2022-10-13 | 南昌弘益药业有限公司 | 噁二唑取代的螺环类化合物及其应用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102471328B (zh) | 吡啶-4-基衍生物 | |
CN101896482B (zh) | 作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物 | |
CN101965345B (zh) | 吡啶化合物 | |
JP5517944B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体 | |
CN102015695B (zh) | 吡啶-2-基衍生物 | |
KR102212975B1 (ko) | 피리딘-4-일 유도체 | |
CN102007107A (zh) | 新颖氨甲基苯衍生物 | |
DK2665720T3 (en) | 2-methoxy-pyridin-4-yl-yl derivatives | |
NZ614367B2 (en) | 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20171116 Address after: Swiss A Skei Weil Patentee after: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: Swiss A Skei Weil Patentee before: Actelion Pharmaceuticals Ltd. |