TW202411227A - 一種芳基取代五員芳雜環化合物的可藥用鹽及晶型形式 - Google Patents
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Abstract
本揭露關於一種芳基取代五員芳雜環化合物的可藥用鹽及晶型形式，具體而言，提供了如式I所示化合物的可藥用鹽及晶型形式。
Description
本揭露屬於藥物領域，關於一種芳基取代五員芳雜環化合物的可藥用鹽及晶型形式。
磷酸二酯酶(PDEs)為一類裂解在第二信使分子3',5'-環腺苷單磷酸(cAMP)和3',5'-環鳥苷單磷酸(cGMP)上的磷酸二酯鍵的細胞內酶。環核苷酸cAMP和cGMP在各種細胞途徑中充當第二信使。其中，PDE4對cAMP具有高度特異性，有4種亞型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4參與了促進單核細胞與巨噬細胞活化、中性粒細胞浸潤、血管平滑肌的增殖、血管擴張以及心肌收縮等相關生理病理過程，對中樞神經系統功能、心血管功能、炎症/免疫系統、細胞黏附等都有影響。PDE4在促炎介質和抗炎介質的表達中起主要調節作用，PDE4抑制劑能夠抑制炎症細胞釋放有害介質。
近年發現許多PDE4抑制劑。例如，羅氟司特獲准用於嚴重慢性阻塞性肺病(COPD)以減少突然發作的次數或防止COPD症狀惡化，阿普司特獲批用於治療患有活動性牛皮癬性關節炎的成人。雖然PDE4抑制劑顯示良好藥理活性，但這些PDE抑制劑會出現副作用，諸如誘發性胃腸症狀如嘔吐及腹瀉，仍需要開發選擇性PDE4抑制劑，尤其對PDE4B和PDE4D具有親和力的選擇性PDE4抑制劑。
PCT/CN2021/133316提供了一類新型的PDE4抑制劑，其化學名為(R)-N-(1-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)噁唑-4-基)環丙基)噻唑-4-甲醯胺，具有式I所示的結構，
作為藥用活性成分的晶型往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差、析晶較細、過濾較難、易結塊、流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究前述化合物的晶型，改善前述化合物的各方面性質是很有必要的。
本揭露提供了式I所示化合物的可藥用鹽。
在一些實施方案中，該可藥用鹽選自硫酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽。
在一些實施方案中，該式I所示化合物與酸分子或酸根的化學配比1：0.5~1：3，例如1：0.5、1：1、1：1.2、1：2或1：3。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的可藥用鹽的製備方法，包括將式I所示化合物與酸成鹽的步驟。
在一些實施方案中，成鹽反應所用溶劑選自乙腈、丙酮、二噁烷、甲醇、乙醇和四氫呋喃中的一種或多種。
在另一些實施方案中，成鹽反應所用溶劑的體積(μl)為前述化合物質量(mg)的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、
170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。在某些實施方式中，該製備方法還包括離心、洗滌或乾燥步驟。
本揭露還提供了式I所示化合物的硫酸鹽的晶型α，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.324、15.229、18.761、19.725、20.309、23.181處有特徵峰。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的硫酸鹽的晶型α，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在5.464、8.324、9.280、15.229、17.741、18.761、19.725、20.309、22.415、23.181、24.687處有特徵峰。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的硫酸鹽的晶型α，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在5.464、7.336、8.324、9.280、10.052、12.827、15.229、17.741、18.761、19.725、20.309、21.294、22.415、23.181、24.180、24.687、29.870處有特徵峰。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的硫酸鹽的晶型α，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
本揭露還提供了式I所示化合物的鹽酸鹽的晶型β，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在20.319、39.488處有特徵峰。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的鹽酸鹽的晶型β，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示。
本揭露還提供了式I所示化合物的鹽酸鹽的晶型γ，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在12.182、18.318、20.929、22.772、24.604處有特徵峰。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的鹽酸鹽的晶型γ，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在12.182、17.097、18.318、20.180、20.929、22.772、23.556、24.604處有特徵峰。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的鹽酸鹽的晶型γ，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在9.534、11.397、12.182、17.097、18.318、20.180、20.929、22.772、23.556、24.604、26.000、26.704、27.185、31.576處有特徵峰。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的鹽酸鹽的晶型γ，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖8所示。
本揭露還提供了式I所示化合物的馬來酸鹽的晶型δ，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在16.132、19.839、23.096處有特徵峰。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的馬來酸鹽的晶型δ，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖9所示。
本揭露還提供了式I所示化合物的甲苯磺酸鹽的晶型ε，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在15.255、21.220、25.218處有特徵峰。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的甲苯磺酸鹽的晶型ε，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖10所示。
本揭露還提供了一種上述晶型α的製備方法，其包括(a)將式I所示化合物、硫酸和溶劑(1)混合，攪拌，(b)析晶，
在一些實施方案中，該溶劑(1)選自乙腈、丙酮和二噁烷中的一種或多種。
在一些實施方案中，該溶劑(1)所用體積(μl)為前述式I所示化合物質量(mg)的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的品質為硫酸品質的1-10倍，在非限制性實施方案中為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該攪拌的溫度為10-70℃，在非限制性實施方案中為10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該析晶為冷卻析晶。
在某些實施方案中，該析晶之後，還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本揭露還提供了一種上述晶型β的製備方法，其包括(a)將式I所示化合物、鹽酸和甲醇混合，攪拌，(b)析晶，
在一些實施方案中，該甲醇所用體積(μl)為前述式I所示化合物質量(mg)的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的品質為鹽酸品質的1-10倍，在非限制性實施方案中為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該攪拌的溫度為10-70℃，在非限制性實施方案中為10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該析晶為冷卻析晶。
在某些實施方案中，該析晶之後，還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本揭露還提供了一種上述晶型γ的製備方法，其包括(a)將式I所示化合物、鹽酸和丙酮混合，攪拌，(b)析晶，
在一些實施方案中，該丙酮所用體積(μl)為前述式I所示化合物質量(mg)的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的品質為鹽酸品質的1-10倍，在非限制性實施方案中為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該攪拌的溫度為10-70℃，在非限制性實施方案中為10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該析晶為冷卻析晶。
在某些實施方案中，該析晶之後，還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本揭露還提供了一種上述晶型γ的製備方法，其包括(a)將式I所示化合物、馬來酸和二噁烷混合，攪拌，(b)析晶，
在一些實施方案中，該二噁烷所用體積(μl)為前述式I所示化合物質量(mg)的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的品質為馬來酸品質的1-10倍，在非限制性實施方案中為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該攪拌的溫度為10-70℃，在非限制性實施方案中為10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該析晶為冷卻析晶。
在某些實施方案中，該析晶之後，還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本揭露還提供了一種上述晶型ε的製備方法，其包括(a)將式I所示化合物、甲苯磺酸和四氫呋喃混合，攪拌，(b)析晶，
在一些實施方案中，該四氫呋喃所用體積(μl)為前述式I所示化合物質量(mg)的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的品質為甲苯磺酸品質的1-10倍，在非限制性實施方案中為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該攪拌的溫度為10-70℃，在非限制性實施方案中為10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該析晶為冷卻析晶。
在某些實施方案中，該析晶之後，還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本揭露還提供了一種醫藥組成物，其包括上述晶型或由上述製備方法製得的晶型，和視需要選自藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供了一種上述醫藥組成物的製備方法，其包括將上述晶型或由上述製備方法製得的晶型，與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
本揭露還提供了一種上述晶型或上述方法製備的晶型或上述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療PDE相關病症的藥物中的用途。在一些實施方案中，該與PDE相關病症為氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病。
本揭露還提供了一種上述晶型或上述方法製備的晶型或上述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途。
本揭露所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2(包括超過1位元小數的數位經過四捨五入後的情況)，可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
依據《中國藥典》2015年版四部中“9103藥物引濕性指導原則”中引濕性特徵描述與引濕性增重的界定，
潮解：吸收足量水分形成液體；
極具引濕性：引濕增重不小於15%；
有引濕性：引濕增重小於15%但不小於2%；
略有引濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%；
無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
本揭露中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
本揭露中所述乾燥溫度一般為25℃~100℃，較佳40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥，壓強<-0.08MPa。
本揭露中所述的“賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等渗劑或乳化劑。
本揭露所述的“打漿”是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本揭露晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
本揭露中數值如有關物質含量為測定計算的數據，不可避免存在一定程度的誤差。一般而言，±10%均屬於合理誤誤差範圍內。隨其所用之處的上下文而有一定程度的誤差變化，該誤差變化不超過±10%，可以為±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%，較佳±5%。
本揭露式I化合物(R)-N-(1-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)噁唑-4-基)環丙基)噻唑-4-甲醯胺(以下簡稱化合物I)參照PCT/CN2021/133316中方法製備獲得，本文本引用相關內容以示說明。
圖1為模型中各組耳腫脹抑制率。
圖2為模型中各組耳厚增加量。
圖3為晶型α的XRPD譜圖。
圖4為晶型α的DSC譜圖。
圖5為晶型α的TGA譜圖。
圖6為晶型α的DVS譜圖。
圖7為晶型β的XRPD譜圖。
圖8為晶型γ的XRPD譜圖。
圖9為晶型δ的XRPD譜圖。
圖10為晶型ε的XRPD譜圖。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本揭露內容，本揭露中的實施例或實驗例僅用於說明本揭露中的技術方案，並非限定本揭露中的實質和範圍。
本發明所用到的縮寫的解釋如下：
XRPD X-射線粉末衍射
DSC 示差掃描量熱法
TGA 熱重分析
DVS 動態水分吸附
1H-NMR 液態核磁氫譜
DMF N,N-二甲基甲醯胺
MEK 甲基乙基酮
MTBE 甲基第三丁基醚
THF 四氫呋喃
IPA 異丙醇
DCM 二氯甲烷
ACN 乙腈
本揭露中實驗所用儀器的測試條件：
1、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
儀器型號：Malver Panalytical Aeris X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.54188)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3.5~50°
電壓：40kV，電流：15mA
2、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：TA DSC250
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50mL/min
升溫速率：10℃/min
溫度範圍：25℃-300℃
3、熱重分析儀(Thermogravimetric Analysis，TGA)
儀器型號：TA TGA550
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：20ml/min
升溫速率：10℃/min
溫度範圍：30℃-350℃
4、動態水分吸附(DVS)
檢測採用SMS Intrinsic PLUS，在25℃，濕度從50%-0%-90%，步進為10%，判斷標準為每個梯度品質變化dM/dT小於0.0002%，TMAX360min，迴圈兩圈。
5、本發明晶型穩定性測試中所述的高效液相色譜法(HPLC)圖在Agilent 1260 Infinity II上採集，HPLC條件：色譜管柱：Welch XB C18 5μm 4.6*150mm；流動相：A-0.05%H3PO4(水中)，B-ACN；流速：1.0ml/min；波長：210nm
6、化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(Methanol-d 4 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
7、化合物I製備實施例中HPLC的測定使用Agilent1100高壓液相色譜儀，GAS15B DAD紫外檢測器，Water Vbridge C18 150*4.6mm 5μM色譜管柱。
8、MS的測定用Agilent6120三重四級杆質譜儀，G1315D DAD檢測器，Waters Xbridge C18 4.6*50mm,5μM色譜管柱，以正/負離子模式掃描，品質掃描範圍為80~1200。
9、薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用矽膠板採用規格是0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
10、快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
11、正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它規格)。
本揭露中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)，畢得醫藥等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
氫氣是由上海全浦科學儀器公司QPH-1L型氫氣發生儀製得。
氮氣氛或氫化氛通常抽真空，充入氮氣或氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1：化合物I的製備
步驟1：中間體21a的合成
室溫下，向25mL單口瓶中依次加入18h(620mg，1.67mmol)，噻唑-4-羧酸(215mg，1.67mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(760mg，2.00mmol)，N,N-二異丙基乙胺(431mg，3.34mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。反應液在20℃攪拌6小時。LCMS監測，反應完成。反應液用水(40mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相，剩餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到21a(483mg)。
LCMS：m/z：484.0(M+H)+。
步驟2：中間體21b的合成
室溫下，向25mL單口瓶中依次加入21b(200mg,0.41mmol)，三甲基碘矽烷(331mg,1.65mmol)和乙腈(4mL)攪拌至溶解。反應液在60℃攪拌6小時。減壓濃縮反應液，剩餘物用二氯甲烷(50mL)溶解，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相，剩餘物經製備板層析純化得到21c(86mg)。
LCMS：m/z 394.0(M+H)+。
步驟3：化合物I的合成
室溫下，向25毫升三口瓶中依次加入21c(40mg，0.11mmol)，(S)-四氫呋喃-3-醇(35.2mg，0.41mmol)，三苯基膦(107mg,0.41mmol)和四氫呋喃(5mL)攪拌至溶解。向反應液加入偶氮二甲酸二異丙酯(82.2mg,0.408mmol)。反應液在室溫下攪拌反應16小時。LCMS監測，反應完成。減壓濃縮反應液，剩餘物經製備級液相色譜純化得到目標化合物I(9.37mg)。
LCMS：m/z 464.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.80(t,J=74.4Hz,1H),5.18-5.16(m,1H),4.02-3.88(m,4H),2.32-2.26(m,1H),2.18-2.16(m,1H),1.53-1.50(m,2H),1.35-1.32(m,2H).
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露中，但這些測試例並非意味著限制本揭露中的範圍。
化合物A的結構為：
化合物A是採用專利申請“CN104603116A中說明書第25頁的實施例1”揭露的方法製備而得的。
測試例1：體外PDE4B酶活性檢測實驗
1.實驗材料
2.實驗步驟
為了進行化合物測試，先在試管中以90%的DMSO(10%的水)配置濃度為10mM的化合物儲備溶液，並用其製備稀釋梯度為1：5的系列稀釋液，終濃度從100μM開始，低至0.05nM。為了進行酶測定，將
0.2μL化合物溶液轉入384孔反應板中，陰性對照和陽性對照均轉入0.2μL的100%DMSO。然後向孔中加入10μL的2倍濃度PDE4B1酶溶液(終濃度為0.04nM)，對於無酶活對照孔，用10μL的1倍反應緩衝液替代酶溶液。1000rpm離心1min，室溫下孵育15分鐘。接著向384孔反應板每孔中加入10μL的2倍FAM-cAMP受質溶液(受質終濃度為0.1μM)，1000rpm離心1min，25℃反應30分鐘。反應結束後向384孔反應板每孔中加入60μL的反應終止液終止反應，室溫下搖床600rpm振盪避光孵育60分鐘。孵育結束後讀取RLU資料並計算抑制率，根據濃度和抑制率擬合曲線計算出IC50值，其中最大值是指DMSO對照的讀值，最小值是指無酶活對照的讀值。
本揭露的實施例在體外對PDE4B1酶活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
測試例2：化合物對外周血單核細胞(PBMC)促炎細胞因數的釋放的抑制作用
解凍凍存的PBMC，台盼藍染色檢測細胞活率和數目。用RPMI1640完全培養基(RPMI1640+10%FBS+1%PS)清洗解凍後的PBMC，離心後棄去上清。用RPMI1640完全培養基重新懸浮PBMC，將
細胞密度調至2×106cells/mL。鋪2×105 PBMC細胞於96孔細胞培養板中，加入不同濃度的待測化合物，從化合物最大濃度100μM開始，按照1：5的比例做9個濃度的梯度稀釋，雙複孔檢測。加入終濃度為0.1ng/mL的LPS，總體積為200μL。設置陰性和陽性對照，陰性對照孔內只加LPS和終濃度為DMSO，陽性對照孔內除細胞和LPS之外，還加入1μg/mL的地塞米松作為陽性對照。將細胞於37度培養箱孵育24小時。孵育完成後，收集100μL細胞培養上清，用ELISA檢測TNF-α的水準。向每孔剩餘的細胞中加入100μL CellTiter-Glo，檢測細胞活力水準。計算化合物抑制TNF-α釋放的IC50值。
本揭露的實施例在體外對PBMC促炎細胞因數釋放的抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
測試例3 過敏性皮炎抑制實驗
取適量化合物I配製成下述成分的軟膏：1%的化合物I，10%的三乙酸甘油酯，62.5%的白凡士林，20%的液狀石蠟，3%的石蠟，3.5%的白蜂蠟，機械攪拌至軟膏
造模和給藥：
選用CD-1雄性小鼠，實驗當天在實驗鼠左耳固定位置量耳厚(MDC-1“SB，Mitutoyo Corporation)後，在左耳塗20μL(12-)十四酸佛波酯(-13-)乙酸鹽(PMA，P1585，Sigma)丙酮溶液(2ug/耳)致耳腫脹的前2小時以及後15分鐘，在左耳內外兩面分別塗抹10mg受試物或陽性藥或空白製劑，即20mg/耳。在PMA塗抹6小時後測量耳厚。本實驗設正常對照組，模型對照組，低、中、高劑量組以及參比化合物組。
評價指標：PMA誘導耳腫脹6小時後耳厚的改變以及腫脹抑制率([IC-IT]/IC X 100%，IC和IT分別為對照組與治療組小鼠的耳厚增加數(mm))作為炎症指標；PMA誘導24小時後體重改變作為系統毒副作用指標。
實驗結果：如圖1和圖2所示，化合物I可以劑量依賴性的抑制PMA誘導的小鼠耳腫脹，低中高三個劑量組抑制率顯著高於模型組，耳腫脹抑制率分別為36.7±14.5%，81.0%±18.5%和93.9±5.9%(均值±SD)。參比化合物A的低高劑量也對PMA誘導小鼠的耳腫脹有抑制作用，低高劑量組耳腫脹抑制率分別為12.7%±16.2%和45.3%±23.0%(均值±SD)。
以上結果說明，化合物I在PMA誘導的皮膚炎症模型上的治療效果優於參比化合物A。
實施例2：化合物I的硫酸鹽的製備方法
將式I化合物(50mg，107.9680μmol)溶解於到1ml乙腈中，加入硫酸(11.63mg)，將溶液升溫至50℃，50℃恆溫攪拌4小時後，程式降溫至0℃，控溫攪拌48小時持續反應，真空乾燥所得固體經1H NMR核磁表徵：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80-8.75(m,3H),8.21(d,J
=2.1Hz,2H),8.16(s,2H),8.03(s,1H),7.68(s,2H),7.63(s,2H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.52(d,J=2.5Hz,1H),7.46(d,J=1.9Hz,1H),7.23(d,J=8.2Hz,3H),6.77(t,J=5.3Hz,1H),6.59(t,J=5.4Hz,2H),6.39(d,J=6.0Hz,1H),5.10(d,J=20.0Hz,4H),4.09-3.97(m,10H),3.97-3.90(m,4H),2.36-2.15(m,9H),2.03(d,J=2.8Hz,1H),1.68(s,40H),1.57(dd,J=7.4,5.0Hz,6H),1.37(dt,J=7.7,5.0Hz,6H),1.25(s,11H),1.07(s,1H),0.88(s,4H)。
實施例3：化合物I的的硫酸鹽的晶型α製備方法
將式I化合物(50mg，107.9680μmol)溶解於1ml良溶劑(表3)中，加入硫酸(11.63mg)，將溶液1小時升溫至50℃，50℃恆溫攪拌4小時後，6小時內程式降溫至0℃，0℃攪拌48小時持續反應，真空乾燥得固體，所得固體經XRPD檢測為晶型α，其XRPD譜圖如圖3所示，其特徵峰位置如表4所示，其DSC譜圖如圖4所示，其TGA譜圖如圖5所示。
DVS檢測如圖6所示，顯示在正常儲存條件下(即25℃，60%RH)，該樣品吸濕增重約為6.27%；在加速實驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為10.15%；在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為65.09%。在0%-90%RH濕度變化過程中，該樣品的解吸附與吸附過程重合。
實施例4：化合物I的鹽酸鹽的晶型β的製備方法
將式I化合物(15mg，32.3904μmol)溶解於到0.5ml甲醇中，加入鹽酸(1.3mg，鹽酸濃度36%)，將溶液1小時升溫至50℃，50℃恆溫攪拌4小時後，6小時內程式降溫至0℃，0℃攪拌48小時持續反應，真空乾燥得固體，所得固體經XRPD檢測為晶型β，其XRPD譜圖如圖7所示，其特徵峰位置如表5所示。
實施例5：化合物I的鹽酸鹽的晶型γ的製備
將式I化合物(15mg，32.3904μmol)溶解於到0.2ml丙酮中，加入鹽酸(1.3mg，鹽酸濃度36%)，將溶液1小時升溫至50℃，50℃恆溫攪拌4小時後，6小時內程式降溫至0℃，0℃攪拌48小時持續反應，真空乾燥得固體，所得固體經XRPD檢測為晶型γ，其XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置如表6所示。
實施例6：化合物I的馬來酸鹽的晶型δ的製備方法
將式I化合物(15mg，32.3904μmol)溶解於到1ml二噁烷中，加入馬來酸(4.2mg)，將溶液1小時升溫至50℃，50℃恆溫攪拌4小時後，6小時內程式降溫至0℃，0℃攪拌48小時持續反應，真空乾燥得固體，所得固體經XRPD檢測為晶型δ，其XRPD譜圖如圖9所示，其特徵峰位置如表7所示。
實施例7：化合物I的甲苯磺酸鹽的晶型ε的製備
將式I化合物(15mg，32.3904μmol)溶解於到0.2ml四氫呋喃中，加入甲苯磺酸(6.2mg)，將溶液1小時升溫至50℃，50℃恆溫攪拌4小時後，6小時內程式降溫至0℃，0℃攪拌48小時持續反應，真空乾燥所固體，所得固體經XRPD檢測為晶型ε，其XRPD譜圖如圖10所示，其特徵峰位置如表8所示。
Claims (19)
- 一種式I所示化合物的可藥用鹽，其中該可藥用鹽選自硫酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽，
- 如請求項1所述的式I所示化合物的可藥用鹽，其中該式I所示化合物與酸分子或酸根的化學配比1：0.5~1：3，較佳1：0.5、1：1、1：1.2、1：2或1：3。
- 一種如請求項1或2所述的式I所示化合物的可藥用鹽的製備方法，其包括將式I所示化合物與酸成鹽的步驟，
- 如請求項3所述的製備方法，其中成鹽反應所用溶劑選自乙腈、丙酮、二噁烷、甲醇、乙醇和四氫呋喃中的一種或多種。
- 一種式I所示化合物的硫酸鹽的晶型α，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.324、15.229、18.761、19.725、20.309、23.181處有特徵峰；較佳在5.464、8.324、9.280、15.229、17.741、18.761、19.725、20.309、22.415、23.181、24.687處有特徵峰；更佳在5.464、 7.336、8.324、9.280、10.052、12.827、15.229、17.741、18.761、19.725、20.309、21.294、22.415、23.181、24.180、24.687、29.870處有特徵峰；進一步佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示，
- 一種式I所示化合物的鹽酸鹽的晶型β，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在20.319、39.488處有特徵峰；較佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示，
- 一種式I所示化合物的鹽酸鹽的晶型γ，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在12.182、18.318、20.929、22.772、24.604處有特徵峰；較佳在12.182、17.097、18.318、20.180、20.929、22.772、23.556、24.604處有特徵峰；更佳在9.534、11.397、12.182、17.097、18.318、20.180、20.929、22.772、23.556、24.604、26.000、26.704、27.185、31.576處有特徵峰；進一步佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖8所示，
- 一種式I所示化合物的馬來酸鹽的晶型δ，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在16.132、19.839、23.096處有特徵峰；較佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖9所示，
- 一種式I所示化合物的甲苯磺酸鹽的晶型ε，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在15.255、21.220、25.218處有特徵峰；較佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖10所示，
- 如請求項5至9中任一項所述的晶型，其中該2θ值誤差範圍為±0.2。
- 一種如請求項5或10所述的晶型α的製備方法，其包括(a)將式I所示化合物、硫酸和溶劑(1)混合，攪拌，(b)析晶；較佳地，所述溶劑(1)選自乙腈、丙酮和二噁烷中的一種或多種。
- 一種如請求項6或10所述的晶型β的製備方法，其包括(a)將式I所示化合物、鹽酸和甲醇混合，攪拌，(b)析晶。
- 一種如請求項7或10所述的晶型γ的製備方法，其包括(a)將式I所示化合物、鹽酸和丙酮混合，攪拌，(b)析晶。
- 一種如請求項8或10所述的晶型δ的製備方法，其包括(a)將式I所示化合物、馬來酸和二噁烷混合，攪拌，(b)析晶。
- 一種如請求項9或10所述的晶型ε的製備方法，其包括(a)將式I所示化合物、甲苯磺酸和四氫呋喃混合，攪拌，(b)析晶。
- 一種醫藥組成物，其包括如請求項5至10中任一項所述的晶型或由如請求項11至15中任一項所述的製備方法製得的晶型，和視需要選自藥學上可接受的賦形劑。
- 一種如請求項16所述的醫藥組成物的製備方法，其包括將如請求項5至10中任一項所述的晶型或由如請求項11至15中任一項所述的製備方法製得的晶型，與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
- 一種如請求項5至10中任一項所述的晶型或由如請求項11至15中任一項所述的製備方法製得的晶型或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療PDE相關病症的藥物中的用途；較佳地，該與PDE相關病症為氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病。
- 一種如請求項5至10中任一項所述的晶型或由如請求項11至15中任一項所述的製備方法製得的晶型或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途。
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