SK5942002A3

SK5942002A3 - Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Info

Publication number: SK5942002A3
Application number: SK594-2002A
Authority: SK
Inventors: Hans Michael Eggenweiler; Rochus Jonas; Michael Wolf; Michael Gassen; Thomas Welge
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-11-04
Filing date: 2000-10-18
Publication date: 2002-09-10
Also published as: US6531498B1; DE50010885D1; MXPA02004441A; PL355021A1; NO20022123L; HUP0203187A2; ATE300945T1; DE19953024A1; AR026350A1; RU2002113746A; HUP0203187A3; WO2001032175A1; EP1225896B1; EP1225896A1; KR20020047329A; JP2003513042A; BR0015333A; CA2389647A1; NO20022123D0; AU781607B2

Description

Derivát izoxazolu ako inhibítor fosfodiesterázy VII, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov izoxazolu obecného vzorca I

kde znamená

R¹, R²,

R³, R⁴ na sebe nezávisle Hal, OA¹, SA¹, A, H, COOA¹ , CN alebo C ONA¹ A²,

R⁵ COOA¹ , CN alebo C ONA¹ A²,

A¹, A² na sebe nezávisle H, A, alkenyl, cykloalkyl alebo alkyléncykloalkyl,

A skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky prijateľných soli a/nebo solvátov ako inhibítorov fosfodiesterázy VII.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny obecného vzorca I popísal Bionet.

Úkolom vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, zvlášť zlúčeniny, ktorých možno použiť k výrobe liečiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú zhora definované deriváty izoxazolu obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty ako inhibítory fosfodiesterázy VII.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín obecného vzorca I k výrobe liečiv k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalový porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredovitá kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, chorobného chudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.

Zistilo sa s prekvapením, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli majú velmi cenné farmakologické vlastnosti a pritom sa dobre znášajú. Obzvlášť vykazujú špecifickú inhibíeiu na rolipram necitlivú cAMP fosfodiesterázu (PDE VII).

Biologická aktivita zlúčenín obecného vzorca I sa môže zisťovať spôsoby, ktoré popísať napríklad M.A, Giembycz a kol.

(Br. J. Pharmacol. 118, str.1945 až 1958, 1996).

Afinita zlúčenín pre aAMP fosfodiesterázu (PDE VII) sa zisťuje meraním ich hodnôt ICso (koncentrácia inhibítoru potrebná k dosiahnutiu 50% inhibície enzýmovej aktivity).

Stanovenie sa prevádza za použitia homogenizovaných neuroblastómových buniek SK-N-SH namiesto T-lymfocytov a CI930 sa používa k inhibícii PDE III. CI-930 je selektívny inhibítor PDE III (J. A. Bristol a kol., J. Med. Chem. 27(9), str. 1099 až 1101, 1984) .

Zlúčenín obecného vzorca I je možno použiť k liečeniu astmatických chorôb. Antiastmatický účinok sa dá zistiť napríklad spôsobom podobným ako popísal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).

Keďže aAMP inhibuje osteoklastové bunky a stimuluje bunky osteoblastové (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682 v Abstracts of the American Society for Bone and Minerál Research 18. výročné zhromaždenie 1996), môže byť zlúčenín obecného vzorca I použité k liečeniu osteoporózy.

Zlúčeniny ďalej vykazujú antagonistický účinok na produkciu TNFa (tumor necrosis factor) a hodia sa teda k liečeniu alergických a zápalových chorôb, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k odmietaniu transplantátov, k ošetrovaniu chorobného chudnutia a sepsy.

Protizápalové pôsobenie zlúčenín obecného vzorce I a ich účinnosť pri liečení napríklad autoimunitných chorôb, ako je roztrúsená skleróza a reumatoidná artritída sa môže zisťovať spôsobmi, ktoré popísali N.Sommer a kol. (Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995) alebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).

Zlúčenín možno použiť k liečeniu chorobnému chudnutiu (kachexie). Účinok proti chorobnému chudnutiu možno testovať na modeloch kachexie závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest 95, od str. 2367, 1995; J.M. Arailes a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477, 1997).

Inhibítory PDE VII môžu tiež inhibovať rast nádorových buniek a zídu sa preto k nádorovej terapii (pre inhibítory PDE IV, D. Marko a kol., Celí Biochem. Biophys, 28, od str. 75, 1998).

Ďalej ich možno použiť k liečeniu sepsy a k liečeniu porúch pamäti, aterosklerózy, atopickej dermatitídy a AIDS rovnako ako k liečeniu chorôb závislých na T-bunkách (L. Li a kol. Science 283, str. 848 až 851, 1999).

Vynález sa ďalej týka použitia inhibítorov fosfodiesterázy VII k výrobe farmaceutických prostriedkov k liečeniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, osteoporóza, odmietanie transplantátov, chorobné schudnutie, rast nádorov alebo nádorové metastázy, sepsy, poruchy pamäti, ateroskleróza a AIDS.

Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako farmaceutický aktívne zložky pre inhibíciu PDE VII v humánnej a vo veterinárnej medicíne.

V obecnom vzorci I znamená A alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka a s výhodou skupinu metylovú, etylovú alebo propylovú, ďalej výhodnejšie skupinu izopropylovú, butylovú, izo-butylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, ale tiež skupinu npentylovú, neopentylovú, izopentylovú alebo hexylovú. V týchto skupinách 1 až 7 atómov uhlíka môže byť tiež nahradzené atómom fluóru a/alebo chlóru. Symbol A znamená preto tiež skupinu trifluórmetylovú alebo pentafluóretylovú.

Cykloalkylová skupina má 3 až 9 atómov uhlíka a je to s výhodou napríklad skupina cyklopentylová alebo cyklohexylová.

Alkenylová skupina má 2 až 10 atómy uhlíka, je lineárna alebo rozvetvená a je to s výhodou skupina vinylová, propenylová alebo butenylová.

Alkyléncykloalkylová skupina má 4 až 10 atómov uhlíka. Príkladne sa uvádza skupina metyléncyklopentylová, etyléncyklopentylová, metyléncyklohexylová a etyléncyklohexylová.

Vynález sa ako inhibítora fosfodiesterázy VII týka zvlášť zlúčenín obecného vzorca I, v ktorom aspoň jeden zo symbolov má zhora uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín obecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny dielčich vzorcov la až Ig, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený u obecného vzorca I, pritom znamená v obecnom vzorci:

la R¹lb R¹ a R²Ic R¹ atóm vodíka; atóm vodíka; atóm vodíka a

Id	R² R¹ a R²	atóm fluóru alebo na sebe nezávisle	chlóru atóm vodíka	alebo
Ie	R¹ a R²	halogénu; na sebe nezávisle	atóm vodíka	alebo
	A¹, A²	halogénu; na sebe nezávisle	atóm vodíka	alebo	skupinu
If	A¹, A²	A; na sebe nezávisle	atóm vodíka	alebo	skupinu
ig	R¹ a R²	A; na sebe nezávisle	atóm vodíka	alebo
	A¹, A²	halogénu; na sebe nezávisle	atóm vodíka	alebo	skupinu
	A	A; alkylovú skupinu i	s 1, 2, 3 alebo 4 ,	atómami
	Hal	uhlíka, atóm fluóru alebo	chlóru.

Zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môže sa používať anorganických kyselín, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklioké, aralifatické, aromatické alebo heteroayklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, octová, propiónová, pivalová, fumárová, ako sú kyselina mravčia, dietylootová, malónová/ maleínová, mliečna, vínna, jantárová, j ablčná, pimelová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môže používať k izolácii a/alebo k čisteniu zlúčenín obecného vzorca I.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy VII zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnú sol a/alebo solvát pre ošetrovanie alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredovitá colitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, chorobného chudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.

Zlúčeniny obecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla podávajú v dávke približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Špecifická dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaviu, strave, na okamžiku a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podanie.

Farmaceutických prostriedkov sa môže používat ako liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú v úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie alebo pre podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú zo zlúčeninami obecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, suspenzie alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo pudry. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získaných lyofilizátov sa môže napríklad používať pre prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/nebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Vynález sa zvlášť týka zlúčenín obecného vzorca I uvedených v nasledujúcich príkladoch a ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov ako aj PDE VII inhibítorov a ich použitia pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová colitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, chorobného chudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.

Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady.

Príklady prevedenia vynálezu

5-[2-(2-fluór-4-hydroxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3fenylizoxazol,

5-[2-(2, 4-difluórfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-fenylizoxazol,

5-[2-(3-metyltiofenylamino)vinyl]-4-kyano-3-fenylizoxazol,

5-[2-(2, 4-dimetoxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-fenylizoxazol,

5-[2-amino-2-fenylvinylJ-4-metylaminokarbonyl-3-fenylizoxazol, 5-[2-fenylaminovinyl]-4-metoxykarbonyl-3-fenylizoxazol,

5-[2-(4-karboxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-fenylizoxazol,

5-[2-(4-karboxyfenylamino)vinyl]-4-metoxykarbonyl-3fenylizoxazol,

5-[2-(5-chlór-2-hydroxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3fenylizoxazol,

5-[2-(3, 4-dimetylfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(4-chlórfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlórfenyl) izoxazol,

5-(2-fenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlórfenyl)izoxazol,

5-[2-(3,4-dimetylfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2chlórfenyl)izoxazol,

5-[2-(4-metoxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(4-karboxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(2-fluór-4-hydroxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2chlórfenyl)izoxazol,

5-[2-(4-fluórfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(3, 5-dichlórfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(3-chlófenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlórfenyl) izoxazol,

5-(2-fenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2,6-dichlórfenyl)izoxazol, 5-[2-(4-chlórfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2,6-dichlórfenyl) izoxazol,

5-(2-(4-fenylamino)vinyl)-4-metoxykarbonyl-3-(2, 6dichlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(4-chlórfenylamino)vinyl]-4-metoxykarbonyl-3-(2,6dichlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(4-karboxyfenylamino)vinyl]-4-metoxykarbonyl-3-(2,6dichlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(2,4-difluórfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2,6— dichlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(2,4-dichlórfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2,6dichlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(4-karboxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2,6-dichlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(3,5-dichlórfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2, 6dichlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(4-metoxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2,6-dichlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(2,4-dimetoxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2,6dichlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(2-fenylfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2,6-dichlórfenyl) izoxazol,

5-[2-(4-metylfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2,6-dichlórfenyl) izoxazol,

5-(2-fenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlór-6-fluórfenyl) izoxazol,

5-[2-(4-karboxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlór-6fluórfenyl) izoxazol,

5-[2-(4-chlórfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlór-6fluórfenyl) izoxazol,

5-[2-(3-metoxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-(2-chlór-611 fluórfenyl) izoxazol,

5-[2-(4-chlórfenylamino)vinyl]-4-metoxykarbonyl-3-(2-chlór-6fluórfenyl) izoxazol,

5-(2-fenylamino)vinyl)-4-metoxykarbonyl-3-(2-chlór-6fluórfenyl) izoxazol,

5-[2-(2,4-dichlórfenylamino)vinyl]-4-metoxykarbonyl-3-(2chlór-6-fluórfenyl) izoxazol,

5-(2-fenylamino)vinyl)-4-kyano-3-fenylizoxazol,

5-[2-(3-trifluórmetoxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-fenylizoxazol,

5-[2-(4-metoxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-fenyl- izoxazol,

5-[2-(4-metoxyfeňylamino)vinyl]-4-metoxykarbonyl-3-(2-chlór-6fluórfenyl) izoxazol,

5-[2-(3-metyltiofenylamino)vinyl]-4-kyano-3-fenyl- izoxazol,

5-[2-(2,4-difluórmetoxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-fenylizoxazol,

5-[2-(2-fluór-4-hydroxyfenylamino)vinyl]-4-kyano-3-fenylizoxazol.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:

Príklad A

Injekčné ampulky

Roztok 100 g zlúčeniny obecného vzorce I ako inhibítora fosfodiesterázy VII a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dva razy destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapiky

Roztaví sa zmes 20 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII sa 100 g sójového lecitínu a

1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a. 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tohto roztoku je možno používať ako očných kvapiek.

Príklad D

Masť

Zmieša sa 500 mg zlúčeniny látky obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E

Tablety

Zo zmesi 1 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F

Dražé

Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly

O sebe známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I

Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII v 10 I izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosu. Každý strik (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyslová využiteľnosť

Derivát izoxazolu a jeho farmaceutický prijatelné soli a/alebo solváty ako inhibítory fosfodiesterázy VII pre výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát izoxazolu obecného vzorca I kde znamená

R¹, R²,

R³, R⁴ na sebe nezávisle Hal, OA¹, SA¹, A, H, COOA¹ , CN alebo conaW,

R⁵ COOA¹ , CN alebo C ONA¹ A²,

A¹, A² na sebe nezávisle H, A, alkenyl, cykloalkyl alebo alkyléncykloalkyl,

A skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky prijateíné soli a/alebo solváty ako inhibítory fosfodiesterázy VII.
2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako inhibítory fosfodiesterázy VII aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podía nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijatelnú sol a/alebo solvát.
3. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 obecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí a/alebo solvátov pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, chorobného vychudnutia, rastu nádorov alebo nádorovej metastázy, sepsy, poruchy pamäti, aterosklerózy a AIDS.