JP2004523469A - アレルギーの治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明はアレルギー状態、とりわけアトピー性のアレルギー状態の治療のためのカテプシンS阻害剤の使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
アトピー性のアレルギーは、先進諸国の人口の少なくとも20%を悩ましており、そして、花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーのような、広範なIgEに媒介される疾患を含んで成る。関連するアレルゲンへのアレルギー性の被験体の曝露は、肥満細胞に結合されたアレルゲン特異的IgEを交差結合し、脱顆粒、ならびに皮膚試験でウイールフレアー(weal−and−flare)反応を引き起こすヒスタミンおよびエイコサノイドのような炎症前メディエーターの放出を誘発する。特徴的には、この初期応答に、炎症細胞、とりわけ好酸球および活性化されたTH−2 CD4 T細胞がアレルゲン曝露の部位に動員される持続性の遅発反応が続く。双方ともTH−2細胞により産生されるIL−4およびIL−5のような炎症性サイトカインは、それぞれB細胞によるIgE産生および好酸球にとって重要である。CD4 T細胞を標的とする免疫療法は、IgEの産生、炎症前細胞の活性化および炎症メディエーターの放出の低減において有効であることが示されている。
【0003】
CD4 T細胞を標的とする現在のアレルギー療法は、相容れない要素を伴った成功に遭遇している。アレルゲン抽出物もしくはワクチンでの脱感作は、生命を脅かすアレルギー反応を誘発する可能性がある膜翅目(Hymenoptera)の昆虫の刺創のような多くのアレルゲンに対し有効である。該機構は、T細胞寛容の誘導もしくはTH−2のTH−1への転化のいずれかであるかもしれない。しかしながら、こうした治療は長期の治療レジメン、頻繁な医師の診察および他の医薬による前もっての安定化を必要とし、また、ある罹病率および稀な死亡を伴う。あるいは、進行中のアレルギー応答を効果的に安定化するステロイドのような免疫抑制薬物は、しばしば重症の副作用を伴う。
【0004】
CD4 T細胞の活性化は、アレルギー応答の開始および維持において主要な一要因である。アレルゲンは、樹状細胞およびB細胞のような特化された抗原提示細胞(APC)により取り込まれる。タンパク質アレルゲンはエンドソームもしくはリソソーム系を通過し、そこでそれらは多様なプロテアーゼにより分解される。これらのペプチドフラグメントは、細胞表面で第三の成分すなわち11〜20アミノ酸のペプチドのための結合骨格を形成する2種の膜貫通糖タンパク質鎖(αおよびβ)よりなるヘテロ三量体複合体であるMHCクラスII分子により結合される。抗原−MHCクラスII分子複合体がCD4 T細胞により認識され、そしてT細胞の活性化に至る。活性化されたT細胞が順に、病原体に対する身体の応答に決定的に重要であるがしかしアレルギーの症状にもまた至るB細胞およびマクロファージのような免疫系のいくつかの他の成分を活性化する。
【0005】
クラスII分子は、他の膜貫通タンパク質と同様に、合成後に小胞体(ER)に転位され、そこでそれらは第三のタンパク質インバリアント鎖(Ii)と会合する。インバリアント鎖分子は、クラスII特異的シャペロンとしてはたらいてERからクラスII−Ii複合体が出ることを促進しかつクラスII分子がERおよび分泌経路中でペプチドおよびフォールディングされないタンパク質に結合することを予防する、タイプIIの膜貫通タンパク質である。Iiの細胞質尾部中のターゲッティングモチーフは、クラスII−Ii複合体を分泌経路からエンドソーム系に向かわせる。
【0006】
MHCクラスII分子が抗原を提示することが可能になる前に、Iiを分解する一連のプロテアーゼによりIiが除去されなければならない。クラスII会合性インバリアント鎖ペプチド(CLIP)と呼ばれる、結果として生じるIiペプチドフラグメントが、クラスII分子のペプチド結合溝を占有し、そして大部分の場合には自発的に放出されない。CLIPは、細胞内輸送の間およびエンドソーム系中でのIi分解後の双方に、クラスII結合ポケットを崩壊することから保護する。エンドサイトーシスされたタンパク質から生成される抗原性ペプチドの結合は、空のかつなお開放の結合部位を必要とする。従って、CLIPは、開放の結合部位が他のペプチドの結合を可能にするよう安定化される間に放出されなければならない。ヒト白血球抗原−DM(「HLA−DM」)はこれらの機能の双方を媒介して、かように抗原性ペプチドの結合を促進する。ペプチドを獲得した後、クラスII分子は主に未知である経路を介して細胞表面に輸送される。
【0007】
上を鑑み、インバリアント鎖のタンパク質分解の阻害は、クラスII結合ポケットからのIiの除去を予防することができ、それは順にMHCクラスII分子への抗原結合を特異的に封鎖することができる。
【0008】
カテプシンS(「CatS」)はリンパ組織で発現されるシステインプロテアーゼである。CatSは、MHCクラスII分子のペプチド負荷に欠くことのできないインバリアント鎖のタンパク質分解を媒介する(Rieseら(1996)Immunity 4:357)。CatSはカテプシンLおよびKと50〜60%の相同性を有するが、しかし、それはアルカリ性のpHまで広がる広範なpHの至適を有するためにそれらと異なる。CatSは動物モデルで抗原提示を調節し、そして阻害剤は喘息モデルで有効である(Rieseら(1998)J.Clin.Invest.101:2351)。カテプシンSが欠乏したマウスは、専門の抗原提示細胞による外因性タンパク質を提示する損なわれた能力を有する(Nakagawaら(1999)Immunity 10:207;Shiら(1999)Immunity 10:197)。
【0009】
ヒトカテプシンSのタンパク質分解活性を阻害する化合物は、限定されるものでないが狼瘡性関節炎および慢性関節リウマチを挙げることができる慢性の自己免疫疾患の治療において有用性を見出し;また、組織移植に対する免疫応答の調節において潜在的有用性を有することが期待される。カテプシンSの活性、例えばIi鎖のタンパク質分解を調節する作用物質を用いる自己免疫の調節方法、ならびに自己免疫障害を有する被験体の治療方法、免疫応答を調節するその能力についての治療の評価方法は、国際特許出願第WO 99/58153号明細書に記述される。
【0010】
(発明の要約)
本発明は、限定されるものでないがアトピー性のアレルギーを挙げることができるアレルギー状態を治療するためのカテプシンS阻害剤の使用を特徴とする。アレルギー状態の例は、花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーを包含する。アレルゲンは、ほこり、花粉、カビおよび愛玩動物の鱗屑もしくは愛玩動物の毛を包含する。
【0011】
一局面において、本発明は、アレルギー状態、とりわけアトピー性のアレルギー状態に罹っている被験体の治療方法を提供し、前記方法は、前記被験体に、治療上有効な量のカテプシンS阻害剤を含んで成る製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【0012】
別の局面において、本発明はIgEに媒介されるアレルギー状態、とりわけアトピー性のアレルギー状態に罹っている被験体の治療方法を提供し、前記方法は、前記被験体に、治療上有効な量のカテプシンS阻害剤を含んで成る製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【0013】
本発明の第三の局面は、アレルギー状態を治療するための、より具体的にはIgEに媒介されるアレルギー状態を治療するための、なおより具体的には花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎もしくは食物アレルギーを治療するためのカテプシンS阻害剤の使用、もしくはその医薬の製造のための使用を提供する。本発明はまた、有効成分として有効量のカテプシンS阻害剤および製薬学的に許容できる担体を含んで成る抗アレルギー性の製薬学的組成物も特徴とする。該有効成分は、エアゾル、経口および局所製剤、ならびに持効性製剤を包含する、特定のアレルギー状態に適するいずれかの様式で処方することができる。
【0014】
カテプシンS阻害剤は当該技術分野で既知であるか;あるいは、それらは、下の実施例1に記述されるカテプシンS阻害剤アッセイのような当該技術分野で既知の方法を使用して同定することができる。
【0015】
本発明の付加的な特徴および利点は、下の詳細な記述および実施例、ならびに付属として付けられる請求の範囲から明らかとなるであろう。
【0016】
(発明の詳細な記述)
本発明の一標的は、ヒトの系における特定の抗原の提示がカテプシンSの阻害により影響を及ぼされるかどうか決定することであった。本発明により、カテプシンSの阻害剤がヒトエクスビボアッセイにおいて数種の粗アレルゲン抽出物の提示を封鎖することが今や見出され、それによりこうしたアレルギー状態の治療のためのカテプシンS阻害剤の使用を支持する。
【0017】
Ii分解を封鎖することは、CD4 T細胞への抗原提示を減少させかつ正常な免疫応答を混乱させるはずである。カテプシンS阻害剤はCD4 T細胞の活性化に特異的に影響を及ぼし、かように付随した免疫抑制(コルチコステロイド療法の望ましくない副作用)の程度を制限するはずである。
【0018】
本発明の方法に従ってカテプシンS阻害剤を使用することにより、アレルギー反応の免疫学的成分は、より選択的であること、より少ないかもしくは低下された副作用を有すること、または双方の、現在の治療を上回る利点を伴い、変動する程度まで封鎖される可能性がある。本発明は、部分的に、カテプシンS阻害剤がヒトエクスビボアッセイにおいて粗アレルゲン抽出物の提示を封鎖することができるという知見に基づく。このエクスビボ系は、抗原が血流に進入しそして抗原提示細胞により提示され、それが順にCD4 T細胞を活性化する、身体全体で起こる過程を緊密に模倣する。被験体の治療の場合には、阻害剤もしくはその代謝物もまた、該エクスビボアッセイにおいてそうであるように血液中に存在するとみられる。
A.用語
以下の用語を、本開示を通じて下およびそれらの使用により定義する。
【0019】
「アルキル」は、基を形成するように最低1個の水素が除去された、場合によっては置換される直鎖および分枝状の炭化水素を包含する。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを包含する。アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのようなシクロアルキルを包含する。
【0020】
「アルケニル」は最低1個の炭素−炭素二重結合(sp2)を伴う上のような場合によっては置換される直鎖および分枝状の炭化水素基を包含する。アルケニルは、エテニル(もしくはビニル)、プロプ−1−エニル、プロプ−2−エニル(もしくはアリル)、イソプロペニル(もしくは1−メチルビニル)、ブト−1−エニル、ブト−2−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−2,4−ジエニルなどを包含する。2−ペンテン−4−イニルのような二重結合および三重結合の混合物を有する炭化水素基は、本明細書でアルキニルとして型分類する。アルケニルはシクロアルケニルを包含する。cisおよびtransもしくは(E)および(Z)の形態は本発明内に包含される。
【0021】
「アルキニル」は、最低1個の炭素−炭素三重結合(sp)を伴う上のような場合によっては置換される直鎖および分枝状の炭化水素基を包含する。アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンテニルを包含する。2−ペンテン−4−イニルのような二重結合および三重結合の混合物を有する炭化水素基は、本明細書でアルキニルとして型分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【0022】
「アルコキシ」は分子の残部にアルキル基を連結する末端酸素を伴う、場合によっては置換される直鎖もしくは分枝状のアルキル基を包含する。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシなどを包含する。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」は、それぞれNH(もしくはNR)、SおよびSO2でアルコキシの末端酸素原子を置き換えるアルコキシの類似物である。ヘテロアルキルは、アルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどを包含する。
【0023】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルなどを包含し、そのいずれも場合によっては置換されてよい。アリールはまたベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルのようなアリールアルキル基も包含する。アリールは、場合によっては置換される6員の炭素環芳香族環を含有する環系を包含し、前記系は二環であるか、架橋であるか、および/もしくは縮合されてよい。該系は芳香族または部分的にもしくは完全に飽和である環を包含してよい。環系の例は、インデニル、ペンタレニル、1−4−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどを包含する。
【0024】
「ヘテロシクリル」は、環中に炭素原子および最低1個のヘテロ原子(O、S、N)もしくはヘテロ原子部分(SO2、CO、CONH、COO)を有する場合によっては置換される芳香族および非芳香族の環を包含する。別の方法で示されない限り、複素環基は、3−フリルもしくは2−イミダゾリルのように炭素原子により、またはN−ピペリジルもしくは1−ピラゾリルのようにヘテロ原子により、該分子の残部にそれを結合する原子価を有してよい。好ましくは、単環ヘテロシクリルは4と7個との間の環原子、もしくは5と6個との間の環原子を有し;環中に1と5個の間、および好ましくは1と3個の間のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分が存在してよい。ヘテロシクリルは、飽和であるか、不飽和であるか、芳香族(例えばヘテロアリール)であるか、非芳香族であるかもしくは縮合してよい。
【0025】
ヘテロシクリルはまた、場合によっては置換される炭素環もしくは複素環の5もしくは6員芳香族環と場合によっては縮合されるもののような縮合(例えば二環)環も包含する。例えば、「ヘテロアリール」は、場合によっては置換される5もしくは6員の炭素環もしくは複素環芳香族環と縮合される1、2もしくは3個の窒素原子を含有する、場合によっては置換される6員のヘテロ芳香族環を包含する。前記5もしくは6員の芳香族環と縮合される前記複素環の5もしくは6員の芳香族環は、それが6員環である場合は1、2もしくは3個の窒素原子、またはそれが5員環である場合は酸素、窒素およびイオウから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有してよい。
【0026】
ヘテロシクリルの例は、チアゾイリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルを包含する。例えば、好ましいヘテロシクリルもしくは複素環基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、およびより好ましくはピペリジルを包含する。
【0027】
ヘテロアリールを具体的に説明する例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【0028】
「アシル」は、水素原子(すなわちホルミル基)、または場合によっては置換されるアルキルもしくはアルケニル鎖、またはヘテロシクリルのいずれかに結合されたカルボニル部分を指す。
【0029】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、ならびに好ましくはクロロもしくはブロモを包含する。
【0030】
「アルカンジイル」もしくは「アルキレン」は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンもしくはヘキシレンのような直鎖もしくは分枝状鎖の場合によっては置換される二価のアルカン基を表す。
【0031】
「アルケンジイル」は、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンもしくはヘキセニレンのような、上に類似の直鎖もしくは分枝状鎖の場合によっては置換される二価のアルケン基を表す。こうした基において、窒素を連結する炭素原子は好ましくは不飽和であるべきでない。
【0032】
「アロイル」は、場合によっては置換されるアリールもしくはヘテロアリール基に結合されたカルボニル部分を指し、ここでアリールおよびヘテロアリールは上で提供された定義を有する。とりわけ、ベンゾイルはフェニルカルボニルである。
【0033】
本明細書で定義されるところの2個の基は、それらが結合される原子(1個もしくは複数)と一緒になって、場合によっては置換される4ないし7、5ないし7、もしくは5ないし6員環の炭素環もしくは複素環を形成してよく、この環は飽和、不飽和もしくは芳香族であってよい。前記環は上で発明の要約の節に定義されたとおりであってよい。こうした環の特定の例は次節で後に続くとおりである。
【0034】
「製薬学的に許容できる塩、エステルおよびアミド」は、理にかなった利益/危険の比内にあり、薬理学的に有効でありかつ過度の毒性、刺激もしくはアレルギー応答を伴わない患者の組織との接触に適する、カルボン酸の塩(例えばC1−8アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは非芳香族複素環)アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを包含する。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコへプトン酸塩、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩を包含する。これらは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類陽イオン、ならびにテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンのような非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミン陽イオンを包含してよい。例えば、S.M.Bergeら、“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.、1977、66:1−19(引用することにより本明細書に組み込まれる)を参照されたい。本発明の代表的な製薬学的に許容できるアミドは、アンモニア、一級C1−6アルキルアミンおよび二級ジ(C1−6アルキル)アミン由来のものを包含する。二級アミンは、最低1個の窒素原子および場合によっては1と2個との間の付加的なヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環もしくはヘテロ芳香族環部分を包含する。好ましいアミンは、アンモニア、C1−3アルキル一級アミンおよびジ(C1−2アルキル)アミン由来である。本発明の代表的な製薬学的に許容できるエステルは、C1−7アルキル、C5−7シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1−6)アルキルエステルを包含する。好ましいエステルはメチルエステルを包含する。
【0035】
「患者」もしくは「被験体」は、関連する疾患もしくは病状と関連した観察、実験、治療もしくは予防が必要なヒトおよび動物(イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、非ヒトの霊長類)のような哺乳動物を包含する。好ましくは、患者もしくは被験体はヒトである。
【0036】
「組成物」は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに明記された量の明記された成分の組合せに直接もしくは間接的に由来するいかなる生成物も包含する。
【0037】
「治療上有効な量」もしくは「有効量」は、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床医により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答(治療されているアレルギー性疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する)を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【0038】
本開示および請求の範囲中の多様な基に関して、3つの概論がなされる。第一の論評は原子価に関する。飽和であれ、不飽和であれ、芳香族であれ、また、環状であれ、直鎖であれ、分枝状であれ、全部の炭化水素基でのように、およびまた全部の複素環基でも同様に、各基はその型の置換された基、ならびに請求の範囲の情況により示されるところの一価、二価および多価の基を包含する。該情況は、置換基が、アルキレン、または最低2個の水素原子が除去された(二価)もしくはより多くの水素原子が除去された(多価)炭化水素基であることを示すことができる。分子の2部分を連結する二価の基の一例は、2個の環を連結する式(I)中のGである。
【0039】
第二に、本明細書で定義されるところの基もしくは構造の断片は、置換された基もしくは構造の断片を包含することが理解される。ヒドロカルビルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル(芳香族であれ不飽和であれ)のような炭素および水素を含有する一価の基、ならびに、アルキレン、アルケニレン、フェニレンなどのような対応する二価の基を包含する。ヘテロカルビルは、炭素、水素および最低1個のヘテロ原子を含有する一価および二価の基を包含する。一価のヘテロカルビルの例は、アシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどを包含する。「アルキル」を一例として使用すれば、「アルキル」は1と5個、1と3個、もしくは2と4個の間の置換基のような1個もしくはそれ以上の置換を有する置換アルキルを包含することが理解されるはずである。該置換基は、同一であっても(ジヒドロキシ、ジメチル)、類似であっても(クロロフルオロ)、または異なっても(クロロベンジルもしくはアミノメチル置換)よい。置換アルキルの例は、ハロアルキル(フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、2−ブロモエチル、パーフルオロメチルおよび3−ヨードシクロペンチルのような)、ヒドロキシアルキル(ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピルのような)、アミノアルキル(アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピルおよび2−アミノプロピルのような)、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどを包含する。ジ(C1−6アルキル)アミノ基は、ジメチルアミノもしくはジエチルアミノのような同一のアルキル基の2個を有するジアルキルアミノ基に加えて、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを形成する独立に選択されたアルキル基を包含する。
【0040】
第三に、安定な化合物のみが意図される。例えば、NR’R’’基が存在し、そしてRがアルケニル基である可能性がある場合、二重結合は、エナミン形成を回避するように窒素から最低1個の炭素が除去される。同様に、破線が任意のsp2結合である場合は、それが存在しない場合は、適切な水素原子(1個もしくは複数)が包含される。
【0041】
本発明の化合物は次節でさらに記述される。
B.化合物
本発明は、要約の節で記述されたところの1種もしくはそれ以上のカテプシンS阻害剤を使用するアレルギー状態の治療を特徴とする。
【0042】
本発明の方法での使用のための適するカテプシンS阻害化合物は、当該技術分野で開示されたもしくは当該技術分野で既知の方法(下の実施例1を参照されたい)によりCatS阻害剤であることが見出されたものである。本発明の方法での使用のための適する化合物の例は、(a)Altmannら(ノヴァルティス(Novartis))による国際特許出願第WO−99/24460号明細書に開示されるジペプチジルニトリルの群;(b)カテプシンS阻害剤、および、とりわけ4−モルホリンカルボキサミド、N−[(1S)−3−メチル−1−[[[(1S,2E)−1−(2−フェニルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−2−プロペニル]アミノ]カルボニル]ブチル]−ともまた称されるモルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル(「LHVS」)を包含する、システインプロテアーゼ阻害剤としてアリス(Arris)(現アクシス(Axys))に譲渡された米国特許第US5976858号明細書においてPalmerらにより開示されたジペプチジルビニルスルホンの群;(c)またアリス(Arris)/アクシス(Axys)に譲渡された米国特許第US 5776718号明細書においてPalmerらにより開示されたペプチジルスルホンアミドの群、(d)カテプシンS阻害剤を包含するシステインプロテアーゼ阻害剤として米国特許第US6030946号明細書においてKlausらにより開示された化合物(前者はアリス(Arris)(現アクシス(Axys))に、後者はアクシス(Axys)に譲渡される);ならびに(e)国際特許出願第WO 99/58153号明細書に記述されたカテプシンS阻害剤の群を包含する。全5つの上で引用された特許もしくは特許出願は、開示された化合物の作成方法、ならびにプロテアーゼおよび/もしくはCatS阻害活性についてのそれらの試験方法を提供する。これらの特許もしくは特許出願は、引用することにより本明細書にそっくり組み込まれる。
関連化合物
本発明は、開示される化合物、ならびに、それらの塩、エステル、アミド、酸、水和物もしくは溶媒和された形態;マスキングもしくは保護された形態;およびラセミ混合物または鏡像異性的にもしくは光学的に純粋な形態のような、開示される化合物の緊密に関係した製薬学的に許容できる形態を提供する。関連化合物はまた、検出可能であるように改変された(例えば、ポジトロン断層撮影法(PET)もしくはシングルフォトン断層撮影法(SPECT)におけるプローブとしての使用のため18Fで放射性同位体標識された)本発明の化合物も包含する。
【0043】
本発明はまた、保護基によりマスキングされた1個もしくはそれ以上の官能基(例えばヒドロキシル、アミノもしくはカルボキシル)を有する開示される化合物も包含する。例えば、GreeneとWuts、Protective Groups in Organic Synthesis,第3版、(1999)ジョン ワイリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)、ニューヨークを参照されたい。これらのマスキングもしくは保護された化合物のいくつかは製薬学的に許容でき;他者は中間体として有用であることができる。本明細書に開示される合成中間体および方法、ならびにそれらの小さな改変もまた、本発明の範囲内にある。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基のための保護は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、S,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾル−1−イルメチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−プレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ならびにベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルトヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加え、ヒドロキシル基はエステルとして保護してよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸(レブリン酸)エステル、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル、アダマント酸エステル、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)を包含する。
炭酸塩
炭酸塩保護基の例は、メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオ炭酸エステル、4−エトキシ−1−ナフチル、およびメチルジチオ炭酸エステルを包含する。
補助される切断(assisted cleavage)
補助される切断の例は、2−ヨード安息香酸エステル、4−アジド酪酸エステル、4−ニトロ−4−メチルペンタン酸エステル、o−(ジブロモメチル)安息香酸エステル、2−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、2−(メチルチオメトキシ)エチル炭酸エステル、4−(メチルチオメトキシ)酪酸エステルおよび2−(メチルチオメトキシメチル)安息香酸エステルを包含する。
雑多なエステル
雑多なエステルの例は、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフトン酸エステル、硝酸エステル、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイルおよび2,4−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホネート
スルホネートの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル(メシル酸エステル)、ベンジルスルホン酸エステルおよびトシル酸エステルを包含する。
アミノ保護基
アミノ基の保護はカルバメート、アミドおよび特定の−NH保護基を包含する。
【0044】
カルバメートの例は、メチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助切断カルバメート、光分解性切断カルバメート、尿素型誘導体、ならびに雑多なカルバメートを包含する。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例は、メチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、ならびに4−メトキシフェナシルを包含する。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例は、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチル、ならびにジフェニルメチルを包含する。
補助される切断
補助される切断の例は、2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチルおよび2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルを包含する。
光分解性切断
光分解性切断の例は、m−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルを包含する。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびN’−フェニルアミノチオカルボニルを包含する。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例は、t−アミル、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6−トリメチルベンジルを包含する。
【0045】
アミドの例は:
アミド
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
補助される切断
N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン。
環状イミド誘導体
N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4−4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オンおよび1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル
を包含する。
特別な−NH保護基
特別なNH保護基の例は
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチルおよびN−2−ピコリルアミンN’−オキシド。
イミン誘導体
N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンおよびN−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)
を包含する。
【0046】
カルボニル基の保護
非環式アセタールおよびケタール
非環式アセタールおよびケタールの例は、ジメチル、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)、ジベンジル、ビス(2−ニトロベンジル)およびジアセチルを包含する。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例は、1,3−ジオキサン、5−メチレン−1,3−ジオキサン、5,5−ジブロモ−1,3−ジオキサン、5−(2−ピリジル)−1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、4−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン、4−(3−ブテニル)−1,3−ジオキソラン、4−フェニル−1,3−ジオキソラン、4−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメトキシメチル−1,3−ジオキソラン、O,O’−フェニレンジオキシおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジオキセピンを包含する。
非環式ジチオアセタールおよびケタール
非環式ジチオアセタールおよびケタールの例は、S,S’−ジメチル、S,S’−ジエチル、S,S’−ジプロピル、S,S’−ジブチル、S,S’−ジペンチル、S,S’−ジフェニル、S,S’−ジベンジルおよびS,S’−ジアセチルを包含する。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例は、1,3−ジチアン、1,3−ジチオランおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジチエピンを包含する。
非環式モノチオアセタールおよびケタール
非環式モノチオアセタールおよびケタールの例は、O−トリメチルシリル−S−アルキル、O−メチル−S−アルキルもしくは−S−フェニル、およびO−メチル−S−2−(メチルチオ)エチルを包含する。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例は1,3−オキサチオランを包含する。
雑多な誘導体
O−置換シアノヒドリン
O−置換シアノヒドリンの例は、O−アセチル、O−トリメチルシリル、O−1−エトキシエチルおよびO−テトラヒドロピラニルを包含する。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例は、N,N−ジメチルおよび2,4−ジニトロフェニルを包含する。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例は、O−メチル、O−ベンジルおよびO−フェニルチオメチルを包含する。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例は、オキサゾリジン、1−メチル−2−(1’−ヒドロキシアルキル)イミダゾール、N,N’−ジメチルイミダゾリジン、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物、およびメチルアルミニウムビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド)(MAD)錯体を包含する。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例は、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルを包含する。
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルの例は、2,2,2−トリクロロエチル、2−ハロエチル、ω−クロロアルキル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2’−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例は、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−プレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルを包含する。
シリルエステル
シリルエステルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルを包含する。
活性化されたエステル
活性化されたエステルの例はチオールを包含する。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例は、オキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト(III)錯体を包含する。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例は、トリエチルスタンニルおよびトリ−n−ブチルスタンニルを包含する。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例は、N,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジヒドロフェナントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリルおよびp−P−ベンゼンスルホンアミドを包含する。
ヒドラジド
ヒドラジドの例は、N−フェニルおよびN,N’−ジイソプロピルヒドラジドを包含する。
C.処方および投与
本化合物は、ヒトカテプシンSのタンパク質分解活性を阻害し、そして従って、とりわけカテプシンS活性の阻害により調節(modulated)もしくは調節(regulated)されるアレルギー障害もしくは状態に罹っている患者の治療方法において、医薬として有用である。
【0047】
本発明は、カテプシンSにより媒介されるアレルギー状態を伴う被験体の治療方法を特徴とし、前記方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を含んで成る製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。本発明はまた、被験体におけるカテプシンS活性の阻害方法も提供し、ここで、該方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を含んで成る製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。
【0048】
ヒトカテプシンSのタンパク質分解活性に対するそれらの阻害効果を鑑み、本発明の化合物を投与の目的上多様な製薬学的形態に処方してよい。これらの製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての塩基もしくは酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密に混合する。
【0049】
担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与もしくは非経口注入に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造において、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。これらは、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど;もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を包含する。投与におけるそれらの容易さを鑑み、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、この場合には固体の製薬学的担体が一般に使用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してよい。例えば担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合は、適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物においては、担体は、小さな比率のいずれかの性質の適する添加物(この添加物は皮膚に有意の有害な影響を引き起こさない)と場合によっては組み合せられる浸透促進剤および/もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成る。こうした添加物は皮膚への投与を助長するかもしれず、そして/もしくは所望の組成物を製造するために役立つかもしれない。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与してよい。式Iの化合物の酸付加塩は、対応する塩基の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により、水性組成物の製造においてより適する。
【0050】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で前述の製薬学的組成物を処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに、所望の治療効果を生じるよう計算された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤(割線付き錠剤もしくはコーティング錠剤を包含する)、カプセル剤、丸剤、散剤一包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ一杯、テーブルスプーン一杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【0051】
製薬学的に許容できる酸付加塩は、開示される化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を包含する。後者は、適切な酸で塩基の形態を処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えばハロ水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸;硫酸;硝酸;リン酸および類似の酸のような無機酸;または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の酸のような有機酸を含んで成る。付加塩という用語はまた、開示される化合物ならびにそれらの塩が形成することが可能である溶媒和物も含んで成る。こうした溶媒和物は例えば水和物、アルコール和物などである。逆に、塩の形態はアルカリでの処理により遊離塩基の形態に転化することができる。
【0052】
立体異性体は、式(I)の化合物が所有してよい全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物を示し、前記混合物は基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より具体的には、ステレオジェン中心は(R)−もしくは(S)−配置を有してよく;二価の環状飽和基上の置換基はcis−もしくはtrans−配置のいずれを有してもよい。本発明は、ジアステレオマーを包含する立体異性体、ならびに開示される化合物のいずれかの比率でのそれらの混合物を包含する。開示される化合物はまたそれらの互変異性体で存在してもよい。こうした形態は、上のおよび以下の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【0053】
カテプシンS酵素により媒介される障害もしくは病状の治療の当業者は、下に提示される試験結果および他の情報から有効一日量を容易に決定することができる。一般に、治療上有効な用量は0.001mg/kgから5mg/kg体重まで、より好ましくは0.01mg/kgから0.5mg/kg体重までであるとみられることが企図される。該治療上有効な用量を、1日を通じて適切な間隔で2、3、4もしくはそれ以上の下位用量として投与することが適切であるかもしれない。前記下位用量は、単位投与剤形あたり例えば0.05mgないし250mg、およびとりわけ0.5ないし50mgの有効成分を含有する単位投与剤形として処方してよい。例は、2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mgおよび35mgの投薬形態を包含する。本発明の化合物はまた、持効性または皮下もしくは経皮貼付剤の製剤で製造してもよい。開示される化合物はまた、スプレーまたは他の局所もしくは吸入可能な製剤として処方してもよい。
【0054】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式(I)の特定の化合物、治療されている特定の病状、治療されている病状の重症度、特定の患者の齢、体重および全般的身体状態、ならびに該患者が服用しているかもしれない他の医薬に依存する。さらに、前記有効一日量は、治療される患者の応答に依存して、および/もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減少もしくは増大させてよいことが明らかである。本明細書で挙げられる有効一日量の範囲は、従って指針にすぎない。
【0055】
次節は開示される化合物の使用に関する詳細な情報を包含する。
D.実施例
実施例1
カテプシンS阻害アッセイ。
【0056】
組換えヒトカテプシンS(CatS)をバキュロウイルス系で発現させ、そしてチオプロピル−セファロースカラムを用いて一段階で精製する。10−Lが約700mgのCatSを生じ、そしてN末端配列分析が同一性を確認した。アッセイは1mM DTTおよび100mM NaClを含有する100mM酢酸ナトリウムpH5.0中で実施する。アッセイの基質は
(Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K−アミド
である。該基質のKmは約5μMであるが、しかし、基質阻害の存在は動力学的分析を困難にする。20μMの基質を用いれば、アッセイ速度は100μlの反応中で1〜8ngのCatSの範囲にわたって直線的である。2ng/ウェルのCatSを使用すれば、生成物の産生は直線的であり、そして、基質のわずか20%の喪失を伴い、20分後に約7倍のシグナルを生じる。一次アッセイは、0.1%SDSで20分後に反応をクエンチすること、およびその後蛍光を測定することにより実施する。他のアッセイについては、測定値を1分ごとに20分間採取する。速度を増大の傾きから計算し、そして阻害パーセントをこれから計算する。
【0057】
実施例2
アレルギー応答のカテプシンS阻害剤によるエクスビボ阻害
以下のアッセイは、カテプシンS阻害剤が粗アレルゲン抽出物に対するヒトT細胞の応答を封鎖することを立証する。
材料および方法。
【0058】
試薬。ハウスダストのダニ(ヤケヒョウヒダニ(Dermataphagoides pteronyssinus)、コナヒョウヒダニ(Dermataphagoides farinae))およびブタクサ[オオブタクサ(Ambrosia trifida(背の高い(giant)))、ブタクサ(Ambrosia artemisiifolia(背の低い(short)))]のグリセリン処理された粗アレルゲン抽出物を、ホリスター−スタイアー ラボラトリーズ(Hollister−Stier Laboratories)(ミネソタ州ミネアポリス)から購入した。コンカナバリンA(ConA)はカルビオケム(Calbiochem)(カリフォルニア州ラホヤ)から購入した。
【0059】
供与者。全部のアレルギー性の供与者はRAST試験を使用して彼らの特定のアレルギーについて前スクリーニングした。これらの供与者のHLAクラスIIハプロタイプを、PCRを使用して決定した。
【0060】
細胞培養。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、フィコール−ハイパーク(Ficoll−Hypaque)勾配を使用してアレルギー性の供与者の血液から精製し、次いでリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)で洗浄した。PBMCを、既知のカテプシン阻害剤LHVS(モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル)(Palmerら(1995)、J.Med.Chem.38:3193およびRieseら(1996)、Immunity 4:357)の存在もしくは非存在下で、力価測定された(titrated)用量のアレルゲン抽出物とともに0.5〜1.0×106個の細胞/ウェルで三重もしくは二重で培養した。LHVSの連続的希釈ストック溶液は最初に100%DMSO中で作成し、そしてその後40%ヒドロキシプロピニルシクロデキストリン(HPCD)で15倍希釈した。3マイクロリットルのHPCD中LHVSをPBMCの培養物に添加した(200μL/ウェル)。培養6日後に、1μCi/ウェルの3H−チミジン(TdR)を添加した。18時間後に、フィルターメイト ハーベスター(Filtermate Harvester)(パッカード(Packard))を使用して細胞を収穫し、そしてトップカウント(Topcount)(パッカード(Packard))で3H−TdRの取込みについて計数した。
ハウスダストのダニに対するT細胞増殖応答の阻害。
【0061】
大部分の集団の約10%が、デマトファゴイデス(Dematophagoides)属のハウスダストのダニ(HDM)に対しアレルギー性であり、ヤケヒョウヒダニ(Dematophagoides pteronyssinus)(Der p)およびコナヒョウヒダニ(D.farinae)(Der f)が大部分の国々で変動する比率で存在する2つの主要な種である。主要な臨床的症状発現は喘息および通年性の鼻炎である。
【0062】
HDMアレルゲン特異的CD4 T細胞の活性化に対するカテプシンS阻害の影響を、エクスビボヒトT細胞増殖アッセイで試験した。Der pもしくはDer fのいずれかからの粗抽出物とともにPBMCを培養することは強い増殖をもたらした(図1A)。この増殖は主としてアレルゲン特異的CD4 T細胞よりなった。カテプシンS活性を特異的カテプシンS阻害剤LHVS(Rieseら(1996)Immunity 4:357を参照されたい)により封鎖した場合に、増殖は強く阻害された(図1B)。LHVSによる阻害は、HDM抽出物により誘導される応答に対し特異的であった。ConA(汎T細胞マイトジェン)により誘導されるT細胞増殖応答は影響を及ぼされなかったからである。さらに、この阻害は、異なるHLAクラスIIハプロタイプ(DR4;DR7、15;DR11、15;およびDR4、11)に関係なく、試験された全4名のHDMアレルギー性の供与者について観察された。
【0063】
この系はインビボの状況に非常に類似している。アレルギー性の被験体は、アレルゲンの粗混合物に曝露されるとみられ、それはT細胞の増殖およびアレルギー応答につながるとみられる。カテプシンS阻害剤によるCD4 T細胞の活性化の阻害の観察結果は、こうした阻害剤がハウスダストのダニに対しアレルギー性の患者の一般化された集団の治療において有効である可能性があることを示す。
ブタクサに対するT細胞増殖応答の阻害
米国の人口の約10%がブタクサ花粉に対しアレルギー性であり、それを臨床的疾患に関して最も重要なアレルゲンの1つにしている。花粉からのアレルゲンは、この集団において鼻炎および喘息の普遍的な急激誘発物質(precipitant)である。
【0064】
ブタクサアレルゲン特異的CD4 T細胞の活性化に対するカテプシンS阻害の影響を、エクスビボヒトT細胞増殖アッセイで試験した。背の低い(short)および背の高い(giant)双方のブタクサからの粗抽出物とともにPBMCを培養することは強い増殖をもたらした(図2A)。この増殖は主としてアレルゲン特異的CD4 T細胞よりなった。カテプシンS活性を特異的カテプシンS阻害剤LHVS(Rieseら(1996)Immunity 4:357を参照されたい)により封鎖した場合、増殖が強く阻害された(図2B)。LHVSによる阻害はブタクサにより誘導された応答に対し特異的であった。汎T細胞マイトジェンConAにより誘導されたT細胞増殖応答は影響を及ぼされなかったからである。さらに、この阻害は、異なるHLAクラスIIハプロタイプ(DR7、15およびDR4、11)に関係なく、試験された2種のブタクサにアレルギー性の供与者について観察された。
【0065】
この系はインビボの状況に非常に類似している。アレルギー性の被験体は、アレルゲンの粗混合物に曝露されるとみられ、それはT細胞の増殖およびアレルギー応答につながるとみられる。カテプシンS阻害剤によるCD4 T細胞の活性化の阻害の観察結果は、こうした阻害剤がブタクサに対しアレルギー性の患者の一般化された集団の治療において有効である可能性があることを示す。
【0066】
実施例3
ヒト血液中のカテプシンS阻害のモニタリング。
【0067】
臨床試験の設定におけるカテプシンS阻害剤のインビボ投与の効果は、投与された被験体の血液中のインバリアント鎖(Ii)の中間分解生成物、すなわちp10Iiフラグメントの蓄積を測定することによりモニターすることができる。例えば、好ましくは16〜30時間の間1nM〜10μMの血液濃度をもたらす0.01ないし50mg/kg/日のある時間の期間の間のカテプシン阻害剤の投与の後に、血液を採取し、そして、白血球を、例えば赤血球の溶解もしくはフィコール−ハイパーク(Ficoll−Hypaque)勾配遠心分離のいずれかにより精製する。その後、WBCの全細胞ライセートを作成し、そしてウェスタンブロットアッセイもしくはELISAアッセイのいずれかにより分析する。ウェスタンブロットアッセイのためには、細胞ライセートを最初にSDS−PAGEゲル上で分離する。ニトロセルロースメンブレンに転写した後に、Iiおよびp10Iiを包含するその中間分解生成物を、Iiに対するマウスmAb例えばPin1.1、もしくはウサギポリクローナル抗体、またはp10Iiフラグメントに対し特異的なもしくはp10Iiフラグメント全体に対するマウスモノクローナル抗体を使用して検出することができる。ELISAアッセイのためには、一対のPin1.1を包含するIiに対する抗体およびp10IiのC末端に対するウサギポリクローナル抗体を使用することができる。同一のアッセイはまた、例えばサル、イヌ、ブタ、ウサギ、モルモットおよびげっ歯類における動物試験において、インビボでカテプシンS阻害剤の効果をモニターするのにも応用することができる。
【0068】
本実施例において、ヒト血液からのPBMCを、カテプシンS阻害剤LHVS(モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル、4−モルホリンカルボキサミド、N−[(1S)−3−メチル−1−[[[(1S,2E)−1−(2−フェニルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−2−プロペニル]アミノ]カルボニル]ブチル]−ともまた称される)とともにインキュベートした。この化合物は、米国特許第5,976,858号明細書、ならびにPalmerら(1995)J.Med.Chem.38:3193およびRieseら(1996)Immunity 4:357に記述されている。24時間のインキュベーション後に、標準的SDS−PAGEプロトコルを使用してサンプルを泳動し、ニトロセルロースメンブレンに転写し、そしてp10Iiフラグメントを包含するインバリアント鎖を認識する抗体でプロービングした。LHVSの存在下で、p10Iiフラグメントが見られ、カテプシンSの阻害によるIiの分解の封鎖を表した。
【0069】
実施例4
カテプシンS阻害剤によるアレルギー応答のインビボ阻害のモニタリング。
【0070】
インビボでのアレルギー応答を抑制することについてのカテプシンS阻害剤の有効性を立証するために、アレルギー性の志願者に、インバリアント鎖の分解が阻害されるレベルまでカテプシンS阻害剤を投与する。アレルゲンを皮下に分注し、そして皮下反応の大きさを15分、6時間および24時間に測定する。皮膚生検を24時間に実施する。即時型ウイールフレアー反応はT細胞応答により媒介されず、そしてカテプシンS阻害剤により影響されることが期待されない一方、後期の硬結(6時間で顕著、24時間でより明白)はCD4 T細胞(ならびに好酸球)の活性化および浸潤により特徴づけられ、そしてカテプシンSの阻害剤の投与により阻害されるはずである。皮膚生検を使用して硬結部の細胞組成を決定し、そしてカテプシンSで処理された被験体はプラセボで処理された被験体よりも少ない存在する活性化されたCD4 T細胞を有すると期待される。
【0071】
これらの手順の参考文献は、Eberlein−Konigら(1999)Clin.Exp.Allergy 29:1641−1647およびGagaら(1991)J.Immunol.147:816−822に提供される。
【0072】
実験の対照として、プレドニソンおよびシクロスポリンAを使用することができる。プレドニソンは即時型および後期双方の応答を阻害することができる一方、シクロスポリンAは後期応答のみを阻害することができる。
E.他の態様
本発明の特徴および利点は当業者に明らかである。要約、詳細な記述、背景、実施例および請求の範囲を包含する本開示に基づき、当業者は、多様な条件および使用に対する改変および翻案をなすことが可能であろう。これらの他の態様もまた本発明の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【図1】
発明にかかる、2種のホコリダニDer pおよびDer fに対するヒトT細胞増殖応答の阻害を示す。上図、図1A:アレルギー性の供与者からの精製されたPBMCについての希釈曲線を、Der pおよびDer fから調製された力価測定された用量のアレルゲン抽出物とともに7日間培養した。T細胞の増殖を、培養の終了時の18時間の3H−チミジンの取込みを測定することにより評価した。下図、図1B:ホコリダニ抽出物に対するT細胞の増殖応答に対する力価測定された用量のLHVSの効果。
【図2】
発明にかかる、LHVSによるブタクサに対する(しかしConAに対してでない)ヒトT細胞増殖応答の阻害を示す。上図、図2A:アレルギー性の供与者からの精製された希釈曲線を、ブタクサ(Ragweed short)およびオオブタクサ(Ragweed giant)から調製された力価測定された用量のアレルゲン抽出物とともに7日間培養した。T細胞の増殖を、培養の終了時の18時間の3H−チミジンの取り込みを測定することにより評価した。下図、図2B:ブタクサ抽出物に対するT細胞の増殖応答に対する力価測定された用量のLHVSの効果。
Claims (18)
- アレルギー状態に罹っている被験体に、治療上有効な量のカテプシンS阻害剤を含んで成る製薬学的組成物を投与することを含んで成る、前記被験体の治療方法。
- 該アレルギー状態がアトピー性のIgEに媒介されるアレルギー状態である、請求項1記載の方法。
- 該アレルギー状態が、花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーから選択される、請求項1記載の方法。
- 前記カテプシンS阻害剤が、式:
A−Bは−C(O)NR3−、−CH2NR3−、−C(O)CH2−および−NR3C(O)−から選択される結合を表し、式中R3は水素もしくは下で定義されるとおりであり;
Xは結合、メチレンもしくは結合−CH2CH(R4)−を表し、式中R4は水素、アルキルもしくはアリールアルキルであり;
Yは−CH(R5)−もしくは−N(R5)−であり、式中R5は水素もしくは下で定義されるとおりであり;
Zは−(CH2)2−、−C(R6)(R7)−もしくは−N(R7)−であり、式中R6は水素もしくはメチルであり、また、R7は下で定義されるとおりであり;
Z1は−(CH2)2−、−C(R6)(R8)−もしくは−N(R8)−であり、式中R6は水素もしくはメチルであり、また、R8は下で定義されるとおりであり;
R1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル(カルボキシ、アルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選択される基で場合によっては置換される)、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル(ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選択される基で場合によっては置換される)、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルもしくはヘテロアリールスルホニルであり;
R7およびR8は独立に、水素、アルキル(ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド、メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルスルホニルおよびグアニジノ、もしくはそれらの保護された誘導体から選択される基で場合によっては置換される)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される基(この基はそのアリール環でヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハロ、場合によってはハロ置換されるアルキル、アルキルオキシおよびアリール、もしくはそれらの保護された誘導体から選択される1ないし3個の基で場合によっては置換される)であるか、または、隣接するR3もしくはR5と一緒になって、(C3−4)メチレンおよび1,2−フェニレンジメチレンから選択される二価の基(この基はヒドロキシもしくはその保護された誘導体またはオキソで場合によっては置換される)を形成し;また、
R2は水素、アルキル(アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、もしくはそれらの保護された誘導体から選択される1個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換される)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアリールおよびアリールアルキルから選択される基(この基はそのアリール環でアミノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、場合によってはハロ置換されるアルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、もしくはそれらの保護された誘導体から選択される1ないし2個の基で場合によっては置換される)である、の化合物;あるいはその製薬学的に許容できる塩、異性体もしくは異性体の混合物である、請求項1記載の方法。 - 前記カテプシンS阻害剤が、Zが−C(R6)(R7)−であり;nが0であり;R3、R5およびR8がそれぞれ水素であり;R1が水素、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ビオチニルアミノヘキサノイル、ベンゾイル、1−ピペリジニル−カルボニル、4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル、もしくは4−モルホリニルカルボニルであり;R8がブチル、2−フェニルエチルもしくは2−メチルスルホニルエチルであり;R2がフェニル、1−ナフチルもしくは2−フェニルエチルであり;そしてR7が(C1−5)アルキル、2−メチルスルホニルエチル、場合によっては置換されるベンジル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、3−ピリジニルメチルもしくは2−メチルスルホニルエチルである化合物である、請求項4記載の方法。
- 前記カテプシンS阻害剤が、R1が1−ピペリジニルカルボニル、4−メチル−1−ピペラジンカルボニルもしくは4−モルホリニルカルボニルであり;R8が2−フェニルエチルであり;R2がフェニルもしくはナフト−2−イルであり;そしてR7が場合によっては置換されるベンジル、1−ナフチルメチルもしくは2−ナフチルメチルである化合物である、請求項5記載の方法。
- 前記カテプシンS阻害剤が、式:
A−Bは−C(O)NR3−、−CH2NR3−、−C(O)CH2−および−NR3C(O)−から選択される結合を表し、式中R3は水素もしくは下で定義されるとおりであり;
Yは−CH(R5)−もしくは−N(R5)−であり、式中R5は水素もしくは下で定義されるとおりであり;
Zは−(CH2)2−、−C(R6)(R7)−もしくは−N(R7)−であり、式中R6は水素もしくはメチルであり、また、R7は下で定義されるとおりであり;
Z1は−(CH2)2−、−C(R6)(R8)−もしくは−N(R8)−であり、式中R6は水素もしくはメチルであり、また、R8は下で定義されるとおりであり;
R1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル(カルボキシ、アルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選択される基で場合によっては置換される)、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル(ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選択される基で場合によっては置換される)、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルもしくはヘテロアリールスルホニルであり;
R7およびR8は独立に、水素、アルキル(ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド、メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルスルホニルおよびグアニジノ、もしくはそれらの保護された誘導体から選択される基で場合によっては置換される)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される基(この基はそのアリール環でヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハロ、場合によってはハロ置換されるアルキル、アルキルオキシおよびアリール、もしくはそれらの保護された誘導体から選択される1ないし3個の基で場合によっては置換される)であるか、または、隣接するR3もしくはR5と一緒になって、(C3−4)メチレンおよび1,2−フェニレンジメチレンから選択される二価の基(この基はヒドロキシもしくはその保護された誘導体またはオキソで場合によっては置換される)を形成し;また、
R9はシアノ、−C(O)OR10、−P(O)(OR10)2、−S(O)(NR10)R10、C(O)R11、−S(O)R11、−C(O)NR12R13、−S(O)2NR12R13、−C(O)NHR14もしくは−S(O)2NH14であり、式中、各R10は独立に、水素、アルキル(アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、もしくはそれらの保護された誘導体から選択される1個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換される)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアリールおよびアリールアルキルから選択される基(この基はそのアリール環でアミノ、ハロ、ヒドロキシ、場合によってはハロ置換されるアルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、もしくはそれらの保護された誘導体から選択される1ないし2個の基で場合によっては置換される)であり、R11は水素、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、パーフルオロアリール、パーフルオロアリールアルキル、またはアリールおよびアリールアルキルから選択される基(この基はそのアリール環でアミノ、ハロ、ヒドロキシ、場合によってはハロ置換されるアルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、もしくはそれらの保護された誘導体から選択される1ないし2個の基で場合によっては置換される)であり、R12およびR13は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールもしくはアラルキルであり、また、R14は−C(O)OR10[式中R10は上で定義されるとおりである]もしくは式(a)および(b):
から選択される基である、
の化合物;あるいはその製薬学的に許容できる塩、異性体もしくは異性体の混合物である、請求項1記載の方法。 - 前記カテプシンS阻害剤が、各R1が1−ピペリジニルカルボニル、4−メチル−1−ピペラジニルカルボニルもしくは4−モルホリニルカルボニルであり;R8が2−フェニルエチルであり;そしてR7が場合によっては置換されるベンジル、1−ナフチルメチルもしくは2−ナフチルメチルである化合物である、請求項7記載の方法。
- 前記カテプシンS阻害剤が、R1が4−モルホリニルカルボニルであり、R1が2−フェニルエチルであり、R7がベンジルであり、そしてR1がベンジルカルバモニルである化合物、すなわちN2−4−(モルホリニルカルボニル)−N1−>3−フェニル−1S−(2−ベンジルカルバモイルエチル)プロピル−L−フェニルアラニンアミドである、請求項8記載の方法。
- 前記カテプシンS阻害剤が、式:
R1は(a)アミノ酸側鎖もしくは(b)水素であり;
R2は(a)アミノ酸側鎖もしくは(b)水素であり、式中(1)R1およびR2の双方が水素であるか、または(2)R1もしくはR2の一方がアミノ酸側鎖でありかつR1およびR2の他方の1つが水素であるかのいずれかであり;ならびに
R3およびR4が水素であるか、または一緒になって結合されてエチレンもしくは置換エチレンを形成し;
ここで前記エチレン置換基がアミノ酸側鎖である、
の化合物である、請求項1記載の方法。 - 前記カテプシンS阻害剤が、式:
R1は水素であり;ならびに
R2はアミノ酸側鎖である、
の化合物である、請求項1記載の方法。 - 前記カテプシンS阻害剤が、式:
R7は、(C1−5)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−5)アルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−5)アルケニル、ヘテロ(C3−7)シクロアルキル、(C5−14)アリール、置換(C5−14)アリール、(C7−12)アラルキルおよび置換(C7−12)アラルキルよりなる群から選択され;
式中、前記ヘテロ基は、ヒドロキシ、(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−7)シクロアルキル、(C1−5)アルカノイル、(C1−5)アルコキシカルボニル、(C5−14)アリール(C1−5)アルコキシカルボニルおよびヘテロ(C3−7)シクロアルキルカルボニルよりなる群から選択され;
R8は、(C1−5)アルキル(ヒドロキシ、(C1−5)アルコキシ、アミノおよび原子番号9−35のハロゲンよりなる群の一メンバーで場合によっては置換される)、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−5)アルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−5)アルケニル、(C5−14)アリール、置換(C5−14)アリール、(C7−12)アラルキル、ならびに置換(C7−12)アラルキルよりなる群から選択され;
R9は、(C1−5)アルキル(ヒドロキシ、(C1−5)アルコキシ、アミノおよび原子番号9−35のハロゲンよりなる群の一メンバーで場合によっては置換される)、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−5)アルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−5)アルケニル、(C5−14)アリール、置換(C5−14)アリール、(C7−12)アラルキルならびに置換(C7−12)アラルキルよりなる群から選択され;
R10およびR11は独立に、水素、(C1−5)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−5)アルキル、(C5−14)アリール、置換(C5−14)アリール、(C7−12)アラルキル、置換(C7−12)アラルキル;ジ(C1−5)アルキル、(C1−5)アルキル(C7−12)アラルキルよりなる群から選択されるか;または、R10およびR11は結合されて5もしくは6員の脂肪環もしくはヘテロ脂肪環部分を形成し;
ペプチジルは1〜10個のアミノ酸であり;
前記置換アリールおよび置換アラルキルの前記置換基は、(C1−5)アルキル、(C1−5)アルコキシ、原子番号9−35のハロゲン、ヒドロキシおよびアミノよりなる群の1もしくは2メンバーであり;
R1は(a)アミノ酸側鎖もしくは(b)水素であり;
R2は(a)アミノ酸側鎖もしくは(b)水素であり、式中、(1)R、およびR2の双方が水素であるか、または(2)R1もしくはR2の一方がアミノ酸側鎖でありかつR1およびR2の他方の1つが水素であるかのいずれかであり;ならびに
R3およびR3は水素であるか、もしくは一緒になって結合されてエチレンもしくは置換エチレンを形成し、ここで前記エチレン置換基はアミノ酸側鎖である、
の化合物である、請求項1記載の方法。 - 前記カテプシンS阻害剤が、式:
R13は、水素、全体で3〜10個の炭素原子のアルキルオキシカルボニルアルカノイル、(C1−9)アルキルオキシカルボニル、(C2−10)アルカノイル(カルボキシ、(C1−9)アルキルオキシカルボニルおよびヘテロ(C4−8)シクロアルキル(C2−10)アルカノイルアミノから選択される基で場合によっては置換される)、(C4−8)シクロアルキルカルボニル、ヘテロ(C4−8)シクロアルキルカルボニル(ヒドロキシ、(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−8)シクロアルキル、(C1−5)アルカノイル、(C1−5)アルキルオキシカルボニル、(C6−10)アリール(C1−5)アルキルオキシカルボニルおよびヘテロ(C4−8)シクロアルキルカルボニルから選択される基で場合によっては置換される)、(C6−10)アリール(C1−5)アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、(C1−5)アルキルカルバモイル、ジ(C1−5)アルキルカルバモイル、(C6−10)アリールカルバモイル、(C6−10)アリール(C1−5)アルキルカルバモイル、(C6−10)アリール(C1−5)アルカノイル、(C7−11)アロイル、(C1−10)アルキルスルホニル、(C6−10)アリールスルホニル、(C6−10)アリール(C1−5)アルキルスルホニル、(C1−5)アルキルスルファモイル、ジ(C1−5)アルキルスルファモイル、(C6−10)アリールスルファモイル、(C1−5)アルキルスルフィニル、ジ(C1−5)アルキルアミノスルフィニルおよび(C6−10)アリールスルフィニルよりなる群から選択され;
X1は結合または式(a)もしくは(b):
nは0ないし9であり;X3−X4は−C(O)NR14−、−CH2NR14−、−C(O)CH2−および−NR14C(O)−から選択される結合を表し;
Yは−CH(R14)−もしくは−NR14−であり;
Zは−(CH2)2、−C(R15)(R16)−もしくは−N(R16)−であり;
R14は水素もしくは下に定義されるとおりであり;
R15は水素もしくはメチルであり;
各R16は独立に、水素、(C1−5)アルキル(ヒドロキシ、(C1−5)アルキルオキシ、アミノ、(C1−5)アルキルアミノ、ジ(C1−5)アルキルアミノ、ウレイド、(C1−5)アルキルウレイド、メルカプト、(C1−5)アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイル、(C1−5)アルキルカルバモイル、ジ(C1−5)アルキルカルバモイル、(C1−5)アルキルスルフィニル、(C1−5)アルキルスルホニル、グアニジノ、−P(O)(OR12)2、−OP(O)(OR12)2もしくは−OP(O)(R12)2から選択される基で場合によっては置換される)、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−5)アルキル、(C5−14)アリール、(C5−14)アリール(C1−5)アルキル(この基はそのアリール環でヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハロゲン、場合によってはハロゲン置換される(C1−5)アルキル、(C1−5)アルキルオキシおよび(C5−14)アリール、もしくはそれらの保護された誘導体から選択される1ないし3個の基で場合によっては置換される)であるか、または、隣接するR14と一緒になって、(C3−4)メチレンおよび1,2−フェニレンジメチレンから選択される二価の基(この基はヒドロキシもしくはその保護された誘導体またはオキソで場合によっては置換される)を形成するが、但し、XおよびAは双方が水素でなく;
各R12は独立に水素または(C1−5)アルキルもしくはその保護された誘導体であり;
R1およびR2は双方が水素であるか、または、R1もしくはR2の一方が、シアノ、カルボキシ、(C1−5)アルキルオキシカルボニル、(C1−5)アルカノイル、カルバモイル、(C1−5)アルキルカルバモイル、ジ(C1−5)アルキルカルバモイル、(C1−5)アルキルオキシ((C1−5)アルキル)カルバモイル、アミノ(C1−5)アルキルカルバモイル、上で定義されたところのR16、もしくはR13−X2−であり、式中R13は上で定義されたとおりでありかつX2は上で定義されたところの式(a)もしくは(b)の二価の基であり;
R3およびR4は水素であるか、もしくは場合によっては置換されるエチレンを形成する[ここで前記エチレン置換基はアミノ酸側鎖である]か、または独立に上で定義されたところのR14である、
の化合物;あるいはその製薬学的に許容できる塩、異性体もしくは異性体の混合物である、請求項1記載の方法。 - 前記CatS阻害剤が、式:
Rは場合によっては置換される(アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルもしくはヘテロシクリル)であり;R2およびR3は独立に水素、あるいは場合によっては置換される[低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、または(アリール、ビアリール、シクロアルキルもしくはビシクロアルキル)−低級アルキル]であるか;あるいは、R2およびR3は一緒になって、それらが結合される炭素原子とともに環を形成するようにO、SもしくはNR6により場合によっては中断される低級アルキレンを表し、
式中、R6は水素、低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルであるか;あるいは、R2もしくはR3のいずれかは低級アルキレンにより隣接する窒素に連結されて環を形成し;R4およびR5は独立にH、または場合によっては置換される(低級アルキル、アリール−低級アルキル)、C(O)OR7もしくは−C(O)NR7R8であり、
式中
R7は場合によっては置換される(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルもしくはヘテロシクリル)であり、および
R8は、H、または場合によっては置換される(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルもしくはヘテロシクリル)であるか、あるいは
R4およびR5は一緒になって、それらが結合される炭素原子とともに環を形成するようにO、SもしくはNR6により場合によっては中断される低級アルキレンを表し、
式中、R6は水素、低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルであるか、あるいは、R4はH、もしくは場合によっては置換される低級アルキルであり、そしてR5は式−X2−(Y1)n−(Ar)p−Q−Zの置換基であり、
式中
Y1はO、S、SO、SO2、N(R6)SO2、N−R6、SO2NR6、CONR6もしくはNR6COであり;
nはゼロもしくは1であり;
pはゼロもしくは1であり;
X2は低級アルキレンであるか;または、nがゼロである場合、X2はまたO、S、SO、SO2、NR6、SO2NR6、CONR6もしくはNR6COにより中断されるC2−C7−アルキレンでもあり;
式中、R6は水素、低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルであり;
Arはアリーレンであり;
Zはヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミデート化されたカルボキシル、アミノスルホニル、(低級アルキルもしくはアリール−低級アルキル)アミノスルホニル、または(低級アルキルもしくはアリール−低級アルキル)スルホニルアミノカルボニルであるか;あるいは、Zはテトラゾリル、トリアゾリルもしくはイミダゾリルであり;Qは直接結合、低級アルキレン、Y1−低級アルキレン、もしくはY1により中断されるC2−C7−アルキレンであり;
X1は−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−、−S(O)2−もしくは−P(O)(OR6)−であり、
式中、R6は上で定義されたとおりであり;
Yは酸素もしくはイオウであり;
Lは場合によっては置換される−Het、−Het−CH2−もしくは−CH2−Het−であり、
式中、HetはO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、また、xはゼロもしくは1であり;
ならびに、上の定義中のアリールは、炭素環もしくは複素環アリールを表す、
の化合物;またはその生理学的に許容できかつ切断可能なエステルもしくは塩である、請求項1記載の方法。 - 但しRがアリールにより置換されない低級アルキルである場合、R4もしくはR5の一方が式−X2−(Y1)n−(Ar)p−Q−Zの置換基であり;
但し、xが1であり、Lが−O−もしくは−CH2−O−であり、かつ、X1が−C(O)−である場合、R4もしくはR5の一方が式−X2−(Y1)n−(Ar)p−Q−Zの置換基であるか、またはRが未置換のフェニルでないかのいずれかであり;
但し、R2=R4=R5=H、xがゼロでありかつX1が−C(O)−である場合、Rが未置換のフェニルである場合はR3がH、−CH3、−CH(CH3)2、−CH2−CH−(CH3)2、−CH2−COOHもしくは−CH2−COO−CH2−CH3でなく、
Rが4−アミノフェニルもしくは4−ニトロフェニルである場合はR3がH、−CH(CH3)2もしくは−CH2−CH−(CH3)2でなく、
Rが3−アミノフェニル、3−ニトロフェニル2−クロロピリジン−4−イルもしくはビニルである場合はR3がHでないか、または
Rがピリジン−3−イルもしくは2−クロロピリジン−4−イルである場合はR3が−CH2−CH2−S−CH3であるが、但しR2=R3=R4=H、xがゼロでありかつX1が−C(O)−でありかつRがフェニルである場合、
R5が−CH(CH3)2でないが、
但し、R3=R4=H、R5が−CH2−CH2−COOHであり、xがゼロでありかつX1が−C(O)−である場合、
R2が隣接する窒素原子と複素環を形成せず、また、但し、R2=R3=R4=R5=H、xがゼロでありかつX1が−SO2−である場合、Rが4−メチルフェニルでない、請求項14記載の方法。 - 前記CatS阻害剤が式III
R30は有機カルボン酸、炭酸、カルバミン酸もしくはスルホン酸由来のアシル基であり;
R32およびR33は独立に水素、低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、または(アリール、ビアリール、シクロアルキルもしくはビシクロアルキル)−低級アルキルであるか;あるいはR32およびR33は一緒になって、それらが結合される炭素とともに環を形成するように低級アルキレンを表し;
R34は水素もしくは低級アルキルであり;
X2、Y1、Ar、Q、Z、nおよびpは請求項14で定義されたとおりである、の化合物;あるいはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルである、請求項1記載の方法。 - 前記CatS阻害剤が
(a)pが1であり;
(b)Y1がO、S、SO、SO2、N(R6)SO2もしくはN−R6であり;かつ
(c)X2が低級アルキレンであるか;またはnがゼロである場合、X2はまたO、S、SO、SO2もしくはNR6により中断されるC2−C7−アルキレンでもあり、
(d)R30が有機カルボン酸、カルバミン酸もしくはスルホン酸由来のアシル基である
の化合物、
(e)ならびにその製薬学的に許容できる塩およびエステル
である、請求項16記載の方法。
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