NO822100L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive basiske acylamider av aminopyrazol-aryl-matanoner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive basiske acylamider av aminopyrazol-aryl-matanoner

Info

Publication number
NO822100L
NO822100L NO822100A NO822100A NO822100L NO 822100 L NO822100 L NO 822100L NO 822100 A NO822100 A NO 822100A NO 822100 A NO822100 A NO 822100A NO 822100 L NO822100 L NO 822100L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
dimethyl
pyrazol
hydrogen
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO822100A
Other languages
English (en)
Inventor
Horace Albert Dewald
Lawrence David Wise
David M Lustgarten
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO822100L publication Critical patent/NO822100L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Britisk patent 1.337.315 beskriver visse 4-benzoyl-5-aminopyrazol-forbindelser og angir at de er verdifulle som anti-inflammatoriske midler, smertestillende midler og muskel-avslappende midler.
U.S.-patent 3.558.605 beskriver visse 4-aroy1-5-amino-pyrazoler som er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av pyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-(1H)-on-derivater.
U.S.-patent 3.660.425 beskriver visse 4-aroyl-5-aminopyrazol-derivater og angir at de er verdifulle som sentralnerve-system-dempende midler og som kjemiske mellomprodukter.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av basiske acylamider av (5-amino-l,3-dialkyl-pyrazol-4-yl)(aryl)metanoner og de farmasøytisk gpdtagbare salter derav som er nyttige for behandling av psykoser.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel I
hvor R' og R", som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; R^er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; R2er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; R^ er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 12 karbonatomer, aryl eller alkaryl;
R^er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, .cykloalkyl
med fra 3 til 12 karbonatomer, aryl, alkaryl, cykloalken med fra 5 til 7 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1
eller 2 alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatomer, eller cykloalkenon med fra 5 til 7 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatomer; R^ og R^sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
kan danne en dihydropyridin-, tetrahydropyridin-, piperazin-, piperidin-, pyrrolidin- eller morfolin-ring som hver eventuelt kan være substituert med 1 til 2 alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller benzyl; eller en av de følgende substituenter
Hvor Bjer hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy; Hvor den prikkede linje betegner en eventuell dobbeltbinding; D er oksy-gen eller svovel; B2er hydrogen eller lavere alkyl; B3er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy. eller trifluormetyl; og B4er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl; Hvor B5er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl;
Hvor den prikkede linje betegner en eventuell dobbeltbinding; Bg er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl; B7er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl; B8er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl;
Ar er fenyl; fenyl substituert med halogen, alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer eller trifluormetyl; 2-, 3- eller 4-pyridyl; 2- eller 3-tienyl; A er en binding, OCH2CH2, SCH2CH2 eller NR^ hvor Rg er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; a og a<1>er 0-6, forutsatt at' når a er 1, må R<1>være hydrogen;
og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
For fremstilling av de nye forbindelser kan man anvende en ny forbindelse med formel I'
R? H
I I
J-A X ^
Rl(CR'2) a"~A" (CR"2) a,_N\^ I'
Ar<R>4
hvor R-^-R^j, A, R', R", a' og Ar er som angitt ovenfor, a" er 0-5, og saltene derav.
Forbindelsene med formel I som definert ovenfor kan fremstilles ved at en forbindelse med formel IV
R-, HO
I<2>I II
.N. N-C-(CR' ) -X
N1a
ilIV'
Ar
omsettes med en forbindelse med formel V
M-A-(CR1 ' ) ,-N ■ V
<R>4
hvor R]_~R4 / R' ; R" t Ar/Af a°g a' er som angitt ovenfor,
M er hydrogen eller et alkalimetall, og X er halogen.
Ved en annen fremgangsmåte kan forbindelsene med formel I fremstilles ved at en forbindelse med formel IX
Ro HO R-,
N-C-(CR' ) -A-(CR",) ,-N IX
n N-C-(CR' 1 a a IX
II I R4
Rx Br
omsettes med en forbindelse med formel X
0
II X
Ar-C-Z
hvor R^-R^, R', R", Ar, A, a og a' er som angitt ovenfor, og Z er halogen, alkoksy eller en ekvivalent gruppe.
Ved en tredje fremgangsmåte kan en forbindelse med formel I hvor karbonatomet i a-stilling til amid-karbonylgruppen er metylen (dvs. CH2) fremstilles ved at en forbindelse med formel
I'
R9H
l 44 I
N il f"/R3
Rl |^ (CR'2} a"~A" (CRl,2) a'~N^ ^
Ar<R>4
behandles med en base.
En forbindelse med formel I kan innarbeides i et farma-søytisk preparat sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer og anvendes for behandling av psykoser.
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles ved flere Ved en foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av for-metoder.
bindelsene med formel I omsettes en 5-amino-4-aroylpyrazol-forbindelse med formel II
«2
N
N V' 2
v-1—I rII
Ar
med en acylerende forbindelse med formel III
0
Y-C-(CR' ) -X
/.3. •
for å danne den tilsvarende 5-acylamino-pyrazol-forbindelse med den generelle formel IV
f 2 H0
N I 11
N/ V N-C-(CR'2)a-X
Ar
Symbolene X og Y i den acylerende forbindelse med formel III betyr begge fortrinnsvis halogen, særlig brom. X kan også bety andre grupper som er kjent for fagfolk som "utgående grupper". Omsetningen mellom forbindelsene med formel II og III utføres vanligvis i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel. Når Y er halogen,.er det fortrinnsvis til stede en hydrogenhalogenid-akseptor så som et tertiært amin, pyridin, eller en uorganisk base så som natriumbikarbonat. Reaksjonskomponentene anvendes vanligvis i et forhold på 1:1, men et overskudd av forbindelse III kan anvendes. Egnede oppløsningsmidler er halogenerte hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner og etere. Foretrukne oppløsningsmidler er kloroform, benzen, tetrahydrofuran, dioksan og blandinger derav. Omsetningen kan utføres mellom 0 og 100°C og vil vanligvis være fullstendig i løpet av 24 timer. Det er iakttatt at omsetningen er tilnærmet fullstendig i løpet av fra 2 til 5 timer når en temperatur på fra 60 til 80°C anvendes. De nød-vendige utgangsmaterialer med formel II kan fremstilles som beskrevet i U.S.-patent 3.660.425 og i britisk patent 1.337.315. De acylerende forbindelser med formel III er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjente for fagfolk.
Forbindelsen med formel IV omsettes derefter med en forbindelse med formel V
M-A- (CR"0) ,-N V
<R>4
for å danne en forbindelse med formel I. Fortrinnsvis anvendes et overskudd av forbindelsen med formel V. Symbolet M i formel V betegner hydrogen eller et alkalimetall. Når A betyr NRg, er M fortrinnsvis hydrogen, og når A betyr 0CH2CH2eller SCH2CH2, er M fortrinnsvis natrium. Omsetningen mellom forbindelsene IV og V utføres vanligvis i et ikke-reaktivt oppløs-ningsmiddel så som et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, en
eter, en lavere alkohol eller blandinger derav. Når M betegner hydrogen, kan også halogenerte hydrokarbon-oppløsningsmidler anvendes. Foretrukne oppløsningsmidler er heksan, benzen, tetrahydrofuran, dioksan og kloroform. Omsetningen kan utføres ved fra -10 til 100°C og er vanligvis fullstendig i løpet av 30 timer. Ved temperaturer mellom 20 og 60°C er det funnet at omsetningen kan være tilnærmet fullstendig i løpet av ca. 5 til 10 timer. Ved en omsetning hvor et hydrogenhalogenid dannes, f. eks. når M er hydrogen og X er brom, er det fortrinnsvis til stede en syreakseptor så som et tertiært amin, pyridin eller en uorganisk base så som natriumbikarbonat.
Ved en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I omsettes en 5-aminopyrazol med formel VI
R2
VI
1
med en acylerende forbindelse med formel III som definert ovenfor. Omsetningen mellom forbindelsene III og VI utføres under anvendelse av tilnærmet de samme reaksjonsbetingelser som beskrevet for omsetningen mellom forbindelsene II og III. Forbindelsene med formel VI kan fremstilles som beskrevet i U.S.-patent 3.660.425.
Produktene som oppnåes ved omsetningen mellom forbindelsene III og VI, har den generelle formel VII
f 2 H 0
N I II
^ \^N-C-(CR' ) -X VII
N 2 a
og omsettes derefter med en forbindelse med formel V som definert ovenfor, under anvendelse av tilnærmet de samme reaksjonsbetingelser som allerede er beskrevet for omsetningen mellom forbindelsene IV og V.
Produktene som oppnåes ved omsetningen mellom forbindelsene V og VII har den generelle formel VIII
Rn
I<2>H 0 R0
N I II 3
^ \.N-C-(CR' ) -A-(CR'' ) ,-N VIII
<R>4
«r
og disse bromeres derefter under anvendelse av en ekvivalent mengde eller et lite overskudd av brom for å danne en forbindelse med den generelle formel IX
Rt
f2 H 0 R.
N I II ^ 3
■ \ N-C-(CR' ) -A-(CR'* ) ,-N IX ;I \\ R4;RlBr ;Bromeringen utføres vanligvis i et ikke-reaktivt oppløsnings-middel så som et ikke-reaktivt halogenert hydrokarbon, aromatisk hydrokarbon,, eter, lavere alkohol, lavere alkansyre eller blandinger derav. Foretrukne oppløsningsmidler er kloroform, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol og eddiksyre. Omsetningen utføres ved temperaturer fra -10 til 50°C og er tilnærmet fullstendig i løpet av 5 timer. ;Forbindelsen med formel IX behandles derefter ved en to-trinns reaksjon for å danne de endelige produkter med formel I. I det første av de nevnte trinn metalleres forbindelsen med formel IX, for eksempel med en forbindelse så som butyllitium, og det således oppnådde litium-derivat omsettes derefter i annet trinn med en forbindelse med formel X ;0 ;il x Ar-C-Z ;Symbolet Z i formel X betegner halogen, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer eller en likeverdig gruppe som er kjent for fagfolk. Z er fortrinnsvis klor. Litium-innføringen utføres under vannfrie betingelser i et reaksjons-inert oppløsnings-middel så som et alifatisk hydrokarbon, et aromatisk hydrokarbon, en eter eller blandinger derav. Foretrukne oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, dietyleter og heksan. Minimum 2 ekvivalenter av litium-innføringsmidlet anvendes, og en ytterligere ekvivalent anvendes for hvert "aktivt" hydrogen til stede i forbindelsen med formel IX. For fagfolk vil det her være klart hva som menes med betegnelsen "aktivt" hydrogen, og et eksempel på dette er hydrogen bundet til et nitrogenatom. Litium-derivatet behandles derefter med en ekvivalent av en forbindelse med formel X. ;Begge trinn i dette reaksjonsforløp utføres ved en temperatur fra -60 til 0°C, fortrinnsvis -60°C, og hvert trinn krever fra ca. 1 til ca. 6 timer. ;■ Noen av forbindelsene med formel I kan eksistere i likevekt med en ringsluttet struktur som har eliminert elementene i vann. Forbindelsene med formel I som kan delta i denne likevekt, er begrenset til de som har en metylengruppe (dvs. Cr^) i a-stilling til amid-karbonylgruppen, og de har den følgende delstruktur ;f 2 H 0<;N I I" > ;N/ X^N-C-CH2-j;R J ;Ar ;Disse former refereres her til som den "åpne" form og den "ringsluttede" form. For eksempel er denne likevekt iakttatt for den følgende forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. ;V; ;PH ;.PV*
åpen ringsluttet
Den "ringsluttede" form er isolert under syntesen av visse av forbindelsene med formel I, hvilket tyder på at den "ringsluttede" form kan forekomme som et mellomprodukt ved fremgangs-måtene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen danner farma-søytisk godtagbare salter med organiske og uorganiske syrer og jordalkalibaser. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, citronsyre, oksal- syre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og lignende. Saltene fremstilles ved at den frie base bringes i kontakt med en ekvivalent mengde av denønskede base på vanlig måte.
De frie base-former kan gjendannes ved behandling av saltformen med en base. For eksempel kan fortynnede vandige base-oppløsninger anvendes. Fortynnede, vandige natriumhydroksyd-, kaliumkarbonat-, ammoniakk- og natriumbikarbonat-oppløsninger er egnet for dette formål. De frie baseformer adskiller seg noe fra sine respektive saltformer med hensyn til visse fysikalske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers likeverdige med sine respektive frie base-former i andre henseender.
Eksempler på egnede baser for saltdannelse er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og lignende. Saltene fremstilles ved å bringe basis-forbindelsen i kontakt med en ekvivalent mengde av denønskede base på vanlig måte. Basis-forbindelsen kan gjendannes ved å behandle saltformen med en syre. For eksempel kan fortynnede, vandige syreoppløsninger anvendes. Fortynnet, vandig saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre er egnet for dette formål. Basis-formene adskiller seg fra sine respektive saltformer noe med hensyn til fysikalske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers likeverdige med sine respektive basis-former i andre henseender.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere
i usolvatiserte så vel som solvatiserte former, innbefattet hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte former, med farmasøytisk godtaqbare oppløsningsmidler så som vann, etanol og lignende, likeverdige med de usolvatiserte former for de her aktuelle formål.
Visse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere i optiske eller geometrisk isomere former. De individuelle rene isomerer så vel som blandinger derav lean her ansees som likeverdige.
Med "alkyl-" og "alkoksy-"grupper skal her forståes, hvis ikke annet er angitt, både lineære, og forgrenete karbonkjeder med fra 1 til ca. 6 karbonatomer. Representative eksempler på slike grupper er metyl, etyl, isopropyl-, butyl, pentyl, 3-metyl- pentyl, metoksy, etoksy, i-propoksy, t-butoksy, n-heksoksy, 3-metylpentoksy og lignende.
Med betegnelsen "cykloalkyl" skai her forståes å omfatte monocykliske, bicykliske og spirocykliske karbocykliske ringer og ringsystemer med fra 3 til 12 karbonatomer. Representative eksempler på slike grupper er cyklopropyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl, norbornyl, adamantyl, spiro[3,3]heptyl og lignende. Disse ringer og ringsystemer kan dessuten være substituert med opp til 2 alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatomer.
Betegnelsen "aryl" skal her forståes å omfatte fenyl;
2-, 3-, 4-pyridyl og 2-, 3-tienyl.
Betegnelsen "alkaryl" skal her forståes å omfatte~(CH2)l-3~aryl hvor aryl er definert i foregående avsnitt.
Betegnelsene "cykloalken" og "cykloalkenon" skal her forståes å omfatte både monocykliske og bicykliske ringsystemer. Eksempler på slike grupper er cyklopentanon, cykloheksanon, norbornanon, cyklopenten, cykloheksen, norbonen og lignende. Cykloalkenene og cykloalkenonene kan dessuten være substituert med opp til 2 alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatomer. Det er her også tale om monocykliske og bicykliske cykloalkenoner så som cyklopentenon, cykloheksenon og norbornenon. Karbonyl-gruppene i de aktuelle ketoner kan også være i form av velkjente derivater så som etylenketal, et oksim, en oksim-ester o.l.
Hvis ikke annet er angitt skal betegnelsen "halogen" her forståes å omfatte fluor, klor, brom og jod.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nye kjemiske forbindelser som er nyttige som farmasøytiske midler for behandling av psykoser. Den antipsykotiske virkning av representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ble fastlagt ved mus-aktivitet og duk-test (screen test) metoden (MAST) beskrevet nedenfor. Dyr. Ni ufastede Sv/iss-Webster hannmus (Buckberg Labs) med en vekt på 20-30 g deles opp i tre like grupper for hver legemiddeldose■som skal undersøkes. Dette betyr at data for hver dose ble oppnådd med 3 separate grupper på hver 3 mus. Midler. Minimum tre dosemengder (10, 30 og 100 mg/kg) undersøkes for hvert middel. Midlene administreres intraperitonealt en time før undersøkelse. Alle doser beregnes som basis-forbindelsen og er gitt i volum på 10 ml/kg. Forbindelsene oppløses eller suspenderes i 0,2% "Methocel". Kontrolldyrene får injisert "Methocel".
UNDERSØKELSE: En todelt undersøkelse igangsettes en time efter injeksjon. Først foretas duk-testen (se Pharmac. Biochem. Behav. 6, 351-353, 1977). I korthet består denne test av at musene anbringes på individuelle tråd-duker som derefter roterer 180° ved starten av en 60 sekunders observasjonsperiode. Det antall mus som faller av duken som er snudd rundt, nedtegnes.
Umiddelbart efter duk-testen igangsettes den siste fase av undersøkelsen ved å anbringe hver gruppe på 3 mus i et akto-fotometer (Life Sciences, 22.^ 1067-1076, 1978) . Aktofotometret består av et sylindrisk kar hvis sentrum opptaes av en annen sylinder som inneholder strålekilder for 6 fotoceller som er an-brakt ved kammerets omkrets. Seks lysstråle-avbrudd er lik en telling. Lokomotor-aktivitet registreres med regnemaskin med 10 minutters mellomrom i 60 minutter.
DATA: De data som oppnåes med duk-testen, uttrykkes som prosent mus som faller av duken. Data fra lokomotor-aktiviteten av legemiddel-behandlede mus sammenlignes med aktiviteten av bæremiddel-behandlede dyr og uttrykkes som prosent hemning av spontan bevegelse. Alle prosentdeler som er angitt for hemning av bevegelse, er basert på data som er oppsamlet i én time. Begge faser av undersøkelsen er gradert: A=60-100%; C=31-59%; og N=0-30%. En total dose-bedømmelse oppnåes ved hjelp av de følgende kriterier:
Forbindelser som oppviser en total dosebedømmelse på A ved en dose på 100 mg/kg eller mindre, ansees som aktive. Ved anvendelse av denne metode ble en total dosebedømmelse på A oppnådd for de angitte forbindelser i den angitte dose. Forbindelsene er identifisert i eksemplene.
Representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen (identifisert i eksemplene) ble også undersøkt med hensyn til antipsykotisk aktivitet i henhold til følgende metode. De angitte forbindelser hadde de angitte ED^Q-verdier (mg/kg) og ansees som aktive som antipsykotiske midler ved prøvemetoden.
METODE:
Voksne Long-Evans hannrotter eller ekorn-apekatter læres til å skyve på en arm for å unngå et smertefullt elektrisk støt ' i bena. Hvis dyrene ikke skyver på armen, får de et støt hvert tiende sekund inntil armen skyves. Støt kan avsluttes ved å skyve armen. Derefter vil det ikke bli noe støt så lenge armen skyves minst hvert tyvende sekund.
Hvert dyr virker som sin egen kontroll; en ukentlig periode anvendes for å fastlegge basis-oppførsel, og en annen periode senere i uken anvendes som legemiddel-periode. Efter at mønsteret for å unngå sjokk er fastlagt, undersøkes virkningene av standard og ukjente forbindelser.
BEDØMMELSE AV REAKSJONENE
Alle begivenheter er elektronisk programmert, og reaksjonen på disse begivenheter registreres eller anvendes som tilbake-førsel til programmet.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan tilberedes og administreres i en rekke forskjellige orale eller parenterale doseringsformer. Det vil være klart for fagfolk at de følgende doseringsformer kan som aktiv forbindelse omfatte enten en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I eller en blanding av slike forbindelser og/eller salter.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk godtagbare bæremidler være enten faste eller flytende. Faste preparatformer omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, pastiller og stikkpiller. Et fast bæremiddel kan være et eller flere stoffer som også virker som fortynnings-midler, smaksstoffer, solubiliserende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler og tablett-sprengmidler, og det kan også være innkapslende materiale. I pulvere er bæremidlet et findelt, fast stoff blandet med den findelte, aktive forbindelse. I tabletter' er den aktive forbindelse blandet med bæremiddel som har de nødvendige bindingsegenskaper, i egnede forhold og presset til den ønskede form og størrelse. Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca.
70 prosent av den aktive bestanddel. Egnede faste bæremidler er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragantgummi, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lav-smeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "preparat" skal forståes å omfatte tilberedningen av den aktive forbindelse med det innkapslende materiale som bæremiddel slik at man får en kapsel hvor den aktive bestanddel (med eller uten andre bæremidler) er omgitt av bæremiddel som således er i kontakt med den. Tilsvarende kan kapsler fremstilles. Tabletter, pulvere, pastiller og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer som er egnet for oral administrering.
Flytende preparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykol-oppløsninger for parenteral injeksjon. Flytende preparater kan også tilberedes i oppløsning i vandig polyetylen-glykol-oppløsning. Vandige oppløsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnede farvestoffer, smaksstoffer, stabili-seringsmidler og fortykningsmidler efter ønske. Vandige suspensjoner som er egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved dispergering av den findelte, aktive komponent i vann med viskøst materiale, dvs. naturlige eller.syntetiske gummi, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i enhetsdose-form. I slik form er preparatet delt opp i enhetsdoser som inneholder de passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdose-formen kan være et innpakket preparat hvor pakken inneholder separate mengder av preparatet, for eksempel innpakkede tabletter, kapsler og pulvere i preparat-glass eller ampuller. Enhetsdose-formen kan også være en kapsel, pastill eller tablett selv eller den kan være et passende antall av disse i innpakket form.
Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller reguleres fra 1 mg til 100 mg i henhold til den spesielle anvendelse og aktiviteten av den aktive bestanddel.
Ved terapeutisk bruk som midler for behandling av psykoser
i pattedyr anvendes forbindelsene for administrering i en første dose på ca. 0,1 mg til ca. 100 mg pr. kilo daglig. Et daglig doseområde fra ca. 1,0 mg til ca. 50 mg pr. kilo foretrekkes. Dosene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, graden av den tilstand som behandles og den anvendte forbindelse. Bestemmelse av den riktige dose for en spesiell situasjon vil kunne fastlegges av fagfolk. Generelt igangsettes behandling med mindre doser som er lavere enn den optimale dose av for-
bindelsen.' Derefter økes dosen i små porsjoner inntil den optimale virkning under de gitte forhold oppnåes. Av praktiske grunner kan den totale daglige dose deles opp og administreres i porsjoner i løpet av dagen hvis dette ønskes.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel I
N-[ A -( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 1-pyrrolidinacetamid, ( forbindelse 1)
En suspensjon av 14 g (0,04 mol) N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-bromacetamid i 180 ml diklormetan om-røres og avkjøles ved 10-15°C mens 7 ml (0,05 mol) trietylamin og derefter 6 g (0,08 mol) pyrrolidin tilsettes dråpevis.. En blekgul oppløsning oppnåes efter kort tid, og oppløsningen får stå ved romtemperatur i 16 timer.Reaksjonsblandingen vaskes med en mettet, vandig oppløsning av NaHCO^; tørres over MgSO^og inndampes i vakuum. Residuet (12 g) krystalliseres fra eter-petroleter for å gi 11,1 g (81%) produkt, smp. 116-118°C. Hydrokloridsaltet fremstilles ved å oppløse basen i tetrahydrofuran, behandling med overskudd av 20% isopropanolisk HCl og fortynning med eter inntil blandingen blir uklar,
smp. 180-183°C, dekomp. På lignende måte, men ved å anvende N-[4- (3 eller 4-f luorbenzoyl) --1, 3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-bromacetamid får man henholdsvis , N-[ 4-( 3- fluorbenzoyl)- 1, 3-dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 1- pyrrolidinacetamid (forbindelse 2), smp. 115-117°C, omkrystallisert fra etylacetat/petroleter; og N-[ 4-( 4- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 1-pyrrolidinacetamid (forbindelse 3), smp. 167-169°C, omkrystallisert fra etylacetat/petroleter.
Ved den samme fremgangsmåte og under anvendelse av de angitte mol-mengder N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-bromacetamid (forbindelse "a") og det ønskede amin
.istedenfor, pyrrolidin oppnåes de følgende forbindelser: N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2, 5- dimetyl-1- pyrrolidinacetamid, (forbindelse 4), smp. 82-84°C fra 3,2 g (0,009 mol) av (a) og 2 g (0,02 mol) 2,5-dimetylpyrrolidin og 3 ml Et3N.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 1- piperidin-acetamid, (forbindelse 5), smp. 138-140°C fra 5,3 g (0,015 mol) av (a) og 3 ml piperidin og 3 ml Et^N.
2- ( dietylamino)- N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5-yl] acetamid, (forbindelse 6), fra 5,3 g (0,015 mol) av (a) og 4 ml dietylamin. Dihydrokloridsaltet smelter ved 170-173°C, dekomp.
N- [ 4- ( 2- f luorbenzoyl) - 1 ,' 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl ] - 2- metyl- l-az. iridinacetamid, (forbindelse 7), fra 2,5 g (0,007 mol) av (a) og 2 ml 2-metylaziridin, smp. for dihydrokloridsaltet 185°C.
N- [ 4- ( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 3-[[( 2-metyl- 1, 3- dioksolan- 2- yl) metyl] amino] acetamid, (forbindelse 8), smp. 165-167°C (som dihydrokloridsaltet) fra 3,6 g (0,01 mol)
av (a) og 1,3 g aminoaceton-etylenketal.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 3- azabicyklo-[ 3, 2, 2] nonan- 3- acetamid, (forbindelse 9), smp. 265-270°C (som hydrokloridsaltet) fra 4,4 g (0,012 mol) av (a) og 2,1 g (0,017 mol) 3-azabicyklo[3,2,2]nonan.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-( bicyklo-[ 2, 2, 1] nept- 2- ylamino) acetamid, (forbindelse 10), smp. 193-195°C (som dihydrokloridsaltet) fra 3,6 g (0,01 mol) av (a) og 1,5 g (0,01 mol) endo-2-aminonorbornan • IIC1 og 4 ml trietylamin.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-( 2- okso-1- pyrrolidinyl) propy1] amino] acetamid, • (forbindelse 11) ,
smp. 150-152°C (som maleatsaltet) fra 7,08 g (0,02 mol) av (a) og 5,80 g 3-(2-okso-l-pyrrolidinyl)propylamin.
N-[ 4- ( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimety1- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-( tricyklo-[ 3. 3. 1. 13, 7] dec- l- yl) amino] acetamid, (forbindelse 12), smp. 215-218° (som monohydrokloridsaltet, dihydrat) fra 3,7 g (0,01 mol) av (a) og 1,9 g tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylamin.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 4- okso- l-fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 8- acetamid, (forbindelse 13), smp. 145-147°C fra 2,2 g (.0062 mol) av (a) og 1,8 g 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on og 1,5 ml trietylamin.
N-( 4- benzoyl- r, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl)- 2-( dietylamino)-acetamid, (forbindelse 14), smp. 120°C (som dihydrokloridsaltet, monohydrat) fra 3,2 g (0,0075 mol) av N-[4 - (benzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-bromacetamid (U.S.-patent 3.558.605) og 4 ml dietylamin.
N-[ 4-( 2- klorbenzoyl)- I, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-( dietyl-amino) acetamid, (forbindelse 15), smp. 157-161°C (som dihydrokloridsaltet, hemihydrat) fra 3,7 g (0,01 mol) av N-[4-(2-klorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-y1]-2-bromacetamid.
(U.S.-patent 3.558.605) og 4 ml dietylamin.
2-( dietylamino)- N-[ 1, 3- dimetyl- 4-( 3- tienylkarbonyl) - 1H-pyrazol- 5- yl] acetamid, (forbindelse 16), smp. 147-150°C (som dihydrokloridsaltet, monohydrat) fra 3,0 g (0,01 mol) 2-klor-N-[1,3-dimetyl-4-(3-tienylkarbonyl)-lH-pyrazol-5-yl]-acetamid og 4 ml dietylamin. Kloracetamid-mellomproduktet fremstilles ved tilbakeløpsbehandling av 10 g (0,045 mol) (5-amino-l,3-dimetyl-pyrazol-4-yl)-3-tienylmetanon med 4,8 g (0,045 mol) kloracetylklorid i 100 ml dikloretan i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding omrøres med 75 ml av en mettet, vandig opp-løsning av NaHCO^ og filtreres for å gi 8,2 g, smp. 167-169°C.
2-( dietylamino)- N-[ T, 3- dimety1- 4-( 2- tienylkarbonyl)- 1H-pyrazol- 5- yl] acetamid, (forbindelse 17), smp. 145°C dekomp.
(som dihydrokloridsaltet, monohydrat) fra 3,4 g (0,01 mol) 2-brom-N-[1,3-dimetyl-4-(3-tienylkarbonyl)-lH-pyrazol-5-yl]acetamid og 4 ml dietylamin. Det nødvendige bromacetamid fremstilles ved behandling av (5-amino-l,3-dimetylpyrazol-4-yl)-2-tienylmetanon (U.S.-patent 3.660.425) med en ekvivalent bromacetylbromid i dikloretan under tilbakeløpskjøling. 2-brom-N-[1,3-dimetyl-4-(2-tienylkarbonyl)-lH-pyrazol-5-yl]-acetamid smelter ved 165-168°C fra acetonitril-eter.
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel I, men under anvendelse av 4,4 g (0,014 mol) N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-3-klorpropanamid, smp. 164-166°C, istedenfor forbindelse (a) og 2 ml pyrrolidin og 2 ml Et^N, får man N-[ 4- ( 2-fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- y1]- 1- pyrrolidinpropan-amid, (forbindelse 18), smp. 108-110°C.
Ved å anvende 5,5 g (0,017 mol) N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-3-klorpropionamid og 3,3 g (0,03 mol) aminoaceton-etylenketal i nærvær av 3 ml Et^N, får man N-[ 4- ( 2-fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 3-[[ 2- metyl- l, 3-' dioksolan- 2- yl) metyl] amino] propanamid, (forbindelse 19),
smp. for maleatsaltet, 152-154°C.
Eksempel II
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-( 2-metyl- l- piperidinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse -20)
En oppløsning av 17,7 g (0,05 mol) av (a) i 1 liter toluen ved 60°C behandles i en porsjon med 16,3 g (0,1 mol) l-(3-amino-propyl)-2-pipecolin og omrøres ved 60-80°C i 2 timer. Toluen-oppløsningen dekanteres fra noe gummi og vaskes med 1 liter 5% NaHCO^-o<p>pløsning og tørres derefter over MgSO^. En eter-op<p>løsning av 11,6 g (0,1 mol) maleinsyre tilsettes, og det opp-samlede bunnfall omkrystalliseres ved oppløsning i acetonitril (250 ml) og tilsetning av etylacetat (300 ml) for å gi 16 g (50%) smp. 148-150°C av dimaleatsaltet av tittelforbindelsen. Ved anvendelse av den samme fremgangsmåte og under anvendelse
av de angitte mol-mengder av forbindelse (a) og det ønskede amin, fremstilles de følgende forbindelser: 2-[ 3-( dimetylamino) propyl]- N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl-lH- pyrazol- 5- yl] acetamid, (forbindelse 21), fra 7 g (0,02 mol)
av forbindelse (a) og 4,1 g (0,04 mol) 3-dimetylaminopropylamin og isoleres som dimaleatsaltet, smp. 136-139°C.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl- 2-[[ 3-( 2, 6-dimetyl- l- piperidinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 22), fra 5,0 g (0,013 mol) av forbindelse (a) og 4,7 g (0,028 mol) 1-(3-aminopropyl)-2,6-dimetylpiperidin, som karakteriseres som oksalatsaltet, smp. 187°C.
4- ( 2- klorfenyl)- N-[ 4— ( 2- fluorbenzoyl) [ 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol-5- yl]- 1- piperazinacetamid, (forbindelse 23), smp. 137-138°C,
(som dimaleatsaltet) fra 2,5 g (0,007 mol) av forbindelse (a)
og 3,9 g (,02 mol) 4-(2-klorfenyl)piperazin.
4- ( 2- metylfenyl)- N-[ 4- ( 2- fluorbenzoyl) [ 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol-5- yl]- 1- piperazinacetamid, (forbindelse 24), smp. 153-155°C (som dimaleatsaltet) fra 3,5 q (,01 mol) forbindelse (a) og 3,9 g (,02 mol) 4- (2-metyl.f enyl) piperazin.
N-[ 4- ( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 2-( 3, 6-dihydro- 4- fenyl- 1( 2. H)- pyridinyl) etyl] amino] acetamid, (forbindelse 25), smp.170-172°C (som dimaleatsaltet) fra 2,7 g (0,0075 mol) av forbindelse (a) og 2,2 g (0,008 mol) 2-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)etylamin.
N-[ 4 - ( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-( 4-metyl- l- piperidinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 26), smp. 168-170°C (som dimaleatsaltet) fra 3,54 g (0,010 mol) av forbindelse (a) og 3,30 g (0,020 mol) 3-(4-metyl-l-piperidiny1)-propylamin.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimety1- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-( 3-metyl- l- piperidinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 27), smp. 167-168°C (som dimaleatsaltet) fra 3,54 g (0,010 mol) av forbindelse (a) og 3,30 g (0,020 mol) 3-(3-metyl-l^piperidinyl)-propylamin.
Eksempel III
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-( 2, 5-dimetyl- l- pyrrolidinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 28)
En tilbakeløpskokende oppløsning av 5,0 g (0,014 mol) av (a) i 50 ml diklormetan behandles dråpevis med 4,4 g (0,028 mol) 1-(3-aminopropyl)-2,5-diméty1 pyrrolidin, og blandingen tilbake-løps-behandles i 0,5 timer. Den avkjølte oppløsning vaskes med mettet NaHCO^-oppløsning, tørres over MgSO^og inndampes i vakuum. Residuet som er gjen-oppløst i eter, filtreres inn i en oppløsning av 3,3 g (0,03 mol) maleinsyre i 400 ml eter. Det resulterende bunnfall oppsamles og omkrystalliseres fra 100 ml acetonitril for å gi 5,34 g, smp. 128-129,5°C, av dimaleatsaltet av tittelforbindelsen. Ved anvendelse av den samme fremgangsmåte og under anvendelse av de angitte mol^mengder av forbindelse (a) og detønskede amin, oppnåes de følgende forbindelser: N— [ 4 - ( 2- fluorbenzoyl) - 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- y 1 ]- 2- [- [ 3 — metyl- l- piperidinyl) propyl]- N- metylaminp] acetamid,
(forbindelse 29), fra 5,0 a (0,014 mol) forbindelse (a) og
5 g (0,078- mol) (N-metylaminopropyl)-2-metylpiperidin, undersøkt som dimaleatsaltet, smp. 150,5-151,5°C. Det nødvendige diamin fremstilles ved formylering av 1-(3-aminopropyl)-2-metyl-piperidin og reduksjon av formamidet med litiumaluminiumhydrid.
Andre diaminer som ikke er kommersielt tilgjengelige, fremstilles på lignende måte, f.eks. omsetning av piperidinet eller pyrrolidinet med kloracetonitril eller akrylnitril og reduksjon med litiumaluminiumhydrid.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- y1]- 2-[[ 3-( 2-etyi- l- piperidinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 30),
fra 5,0 g (0,014 mol) forbindelse (a) og 4,8 g (0,03 mol) 1-(3-aminopropyl)-2-etylpiperidin, smp. 118-120°C, som dimaleatsaltet.
N-[ 4- ( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-( t-butylamino) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 31), fra 5 g (0,014- mol) av forbindelse (a) og 3,0 g (0,02 mol) 3-(t-butyl-amino)-propylamin, dimaleatsalt, smp. 187-189°C.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- y1]- 2-[[ 3-( 1-piperidinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 32), fra 3,54 g (0,01 mol) av forbindelse (a) og 2,85 g (0,02 mol) l-(3-amino-propyl)piperidin. Forbindelse 32 ble renset som dimaleatsaltet, smp. 163-165°C.
N- [ 4- ( 2- fluorbenzoyl).-!, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl] - 2- [ [ 3- ( 3-etyl- 6- metyl- l- piperidinyl) propyl] amino] acetamid,
(forbindelse 33), fra 3,54 g (0,01 mol) av forbindelse (a) og 3,4 g (0,02 mol) 1-(3-aminopropyl)-3-etyl-6-metylpiperidin og undersøkt som dimaleatsaltet, smp. 110-116°C.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 2-( 1-piperidinyl) etyl] amino] acetamid, (forbindelse 34), fra 3,5 g (0,01 mol) av forbindelse (a) og 2,6 g (0,02 mol) l-(2-amino-etyl)piperidin; undersøkt som dimaleatsaltet, smp. 154°C.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[ [ 3- ( 4-( norfolinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 35), fra 3,5 g (0,01 mol) av forbindelse (a) og 2,9 g (0,02 mol) 1-(3-amino-propyl) morf olin ; undersøkt som dimaleatsaltet, smp. 163-165°C.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-( 4-( 2- hydroksetyl- l- piperazinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 36), fra 3,5 g (0,01 mol) av forbindelse (a) og 3,75 g (0,02 mol) 3-(aminopropyl)piperazinetanol og isolert som trimaleatsaltet, smp. 156°C.
Eksempel IV
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2- [ [ 2-( 3-metyl- l- piperidinyl) etyl] amino] acetamid, (forbindelse 37)
En blanding av 7,08 g (0,02 mol) forbindelse (a) og 5,68 g (0,04 mol) 1- (2-aminoetyl)-3-metylpiperidin i 200 ml CH2C12tilbakeløpsbehandles i 2 timer. Efter avkjøling vaskes blandingen med 5% NaHCO^-oppløsning og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 250 ml eter og ekstraheres med 50 ml 2N NaOH. Den alkaliske ekstrakt fortynnes med 50 ml 50% NaOH for utfelling av en olje som ekstraheres inn i eter. Eter-oppløsningen, tørret over MgSO^, behandles med 3,3 g (0,03 mol) av maleinsyre. Bunnfallet oppsamles og omkrystalliseres fra 50 ml acetonitril og 125 ml etylacetat for å gi 1,7 g, smp. 110-112°C av tittelforbindelsen som dimaleatsaltet.
, N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[ metyl[ 2-[( 2- metyl- 3- okso- l- cyklopenten- 1- y1) amino] etyl] amino] acetamid, (forbindelse 38), ved omsetning av 3,6 g (0,01 mol) av forbindelse (a) og 2,9 g (0,01 mol) av maleatsaltet av l-metyl-2-[2-metyl-3-okso-l-cyklopenten-l-yl)amino]etylamin i nærvær av 5,4 ml (0,03 mol) trietylamin. Tittelforbindelsen som fri base smelter ved 136-138°C. Utgangsaminet fremstilles ved tilbake-løpsbehandling av en oppløsning av 5,7 g (0,05 mol) 2-metyl-1,3-cyklopentandion og .4 g (0,05 mol) N-metyletylen.diamin i 100 ml toluen i 3 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet isoleres produktet som monomaleatsaltet ved tilsetning av 5,5 g (0,05 mol) maleinsyre til en oppløsning av reaksjonsproduktet i metanol og fortynning med THF-eter; smp. 158-160°C.
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-[( 5, 5-dimetyl- 3- okso- l- cykloheksen- l- yl) amino] propyl] metylamino]-acetamid, (forbindelse 39), ved omsetning av 3,6 g (0,01 mol) av forbindelse (a) og 3,3 g (0,01 mol) av maleatsaltet av 5,5-dimetyl-3-[3-(metylamino)propyl]amino]-2-cykloheksen-l-on i nærvær av 5,4 ml (0,03 mol) trietylamin. Tittel forbindelsen som maleatsaltet smelter ved 152-154°C efter omkrystallisering fra THF-etylacetat. Utgangsaminet fremstilles ved tilbakeløps-behandling av en oppløsning av 7 g (0,05 mol) 5,5-dimety1-1,3-cykloheksandion og 4 g (0,05 mol) N-metyletylendiamin i 100 ml toluen i 3 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet isoleres produktet som monomaleatsaltet ved tilsetning av 5,5 g (0,05 mol) maleinsyre til en oppløsning av reaksjonsproduktet i metanol og fortynning med THF; smp. 142-145°C.
N- [ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 1-( 4-fluorfenyl) spiro[ 3H- oksazolo[ 3, 4- a jpyridin- 3, 4'- piperidin]- 1'-acetamid, (forbindelse 40), fremstilles fra 2,7 g (0,0075 mol)
av forbindelse (a) og 3 g (0,0075 mol) av trans-1-(4-fluorfenyl)-heksahydrospiro[3H-oksazolo[3,4-a]pyridin-3,4'-piperidin]
(beskrevet i U.S.-patent 4.260.623) og 3 ml trietylamin. Produktet isoleres som monomaleatsaltet, smp. 171-173°C.
Eksempel V
N-[ 4-( 2- f luorbenzoyl) - 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2- [ [ 3- ( 2-metyl- l- piperidinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 20)
En oppløsning av 14,5 g (0,045 mol) N-(4-brom-l,3-dimety1-lH-pyrazol-5-yl)-2-[[3-(2-metyl-l-piperidinyl)propyl]amino]-acetamid i 150 ml THF avkjøles til -60 til -70°C ved hjelp av et aceton-tørris-bad, og 105 ml (beregnet som 0,15 mol) N-butyl-litiura i heptan tilsettes dråpevis under en atmosfære av nitrogen. Blandingen omrøres ved -65°C i 1,5 timer, og en oppløsning av 10 g (0,065 mol) metyl-o-fluorbenzoat i 20 ml THF tilsettes dråpevis. Omrøring fortsettes i 1 time ved -60°C, og derefter får temperaturen stige langsomt til 0°C, hvorefter 70 ml mettet ammoniumkloridoppløsning tilsettes. Det organiske lag fraskilles, tørres over MgSO^og inndampes i vakuum. Residuet opp-løses i acetonitril, behandles med 2 ekvivalenter av maleinsyre, og oppløsningen fortynnes med etylacetat-eter for å gi tittelforbindelsen som dimaleatsaltet, smp. 148-150°C.
Eksempel VI
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[ [ 3- ( 2-metyl- l- piperidinyl) propyl] amino] acetamid ( d(-)- form), (forbindelse 41), også d(-)-formen av forbindelse 20.
Til 9,45 g (0,095 mol) d(-)-2-mety1-1-piperidin [Chem. Ber., 29, 43 (1896)] i 50 ml xylen settes 25,5 g (0,095 mol) 1-brom-3-ftalimidopropan. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles natten over, avkjøles, filtreres og vaskes med xylen og heksan for å gi 35 g rått d(-)(3-ftalimidopropyl)-2-metyl<p>iperidin,
smp. 202,5-209° som anvendes uten rensning i neste trinn.
Til 35 g (0,095 mol) d (-)-1-(3-ftalimidopropyl)-2-metyl-piperidin i 100 ml etanol settes 10 g (0,31 mol) vannfritt hydrazin. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 0,5 time'r, i løpet av hvilken tid et fnokk-aktig, hvitt bunnfall dannes. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres, og filterkaken vaskes med etyleter. Det samlede filtrat inndampes under vakuum. Residuet og filterkaken blandes og oppslemmes i etyleter. Til oppslemningen settes 15 ml 50% natriumhydroksyd. Den resulterende blanding filtreres, og filterkaken vaskes med eter. De to lag av filtratet adskilles, og eterlaget inndampes og destil-leres for å gi 10,3 g d(-)-1-(3-aminopropyl)-2-metylpiperidin,
kp. 86-87°C (13 mm), [a]^<3>" 67,1° (1% metanol).
Til en oppløsning av 9,78 g (0,0467 mol) d(-)-1-(3-aminopropyl)-2-metylpiperidin i 180 ml toluen settes 8,28 g (0,0234 mol) av forbindelse (a). Den resulterende oppslemning omrøres ved omgivelsestemperatur i tre timer, i løpet av hvilken tid det dannes en klar oppløsning. Den resulterende oppløsning tilføres til toppen av en kolonne inneholdende ca. 250 g silikagel som er forhåndsvasket med en oppløsning tilberedt av 80 deler metylenklorid, 20 deler metanol og 3 deler ammoniumhydroksyd. Kolonnen elueres med en oppløsning inneholdende 80 deler metylenklorid og 20 deler metanol inntil eluatet begynner å inneholde noe av piperidino-utgangsforbindelsen. De samlede produktfraksjoner inndampes under vakuum og blandes med en oppløsning av 5,4 g maleinsyre i 40 ml acetonitril. Den resulterende oppløsning av-kjøles, og bunnfallet oppsamles og vaskes med acetonitril for å gi 11,5 g N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-[[3-(2-metyl-l-piperidinyl)propyl]amino]acetamid (d (-)form); smp. 126-130°C,
[a]^ -6,4° (1% metanol), som dimaleat-hemihydrat.
N-[ 4- ( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-( 2-metyl- l- piperidinyl) propyl] amino] acetamid ( l(+)- form), (forbindelse 42) , også l( + )--Pormen av forbindelse 20.
En oppløsning av 7,8 g (0,079 mol) av 1(+)-2-metylpiperidin [Chem. Ber., 29, 43 (1896)] i 50 ml xylen omsettes med 21,0 g l-brom-3-ftalimidopropan for å gi 28,9 g rått 1(+)-(3-ftalimido-propyl) -2-metylpiperidin, smp. 203-208,5°C, som anvendes uten rensning i neste trinn. En oppløsning av 28,9 g (0,078 mol) 1 ( + )-1-(3-ftalimidopropyl)-2-metylpiperidin i 100 ml etanol omsettes med 10,0 g (0,31 mol) vannfritt hydrazin for å gi 5,7 g 1(+)-1-(3-aminopropyl)-2-metylpiperidin, kp. 86-87°0 (13 mm),
[a]^<3>+ 69,8° (1% metanol).
En Oppløsning av 5,2 g (0,025 mol) 1(+)-1-(3-aminopropyl)-2-metylpiperidin i 100 ml toluen omsettes med 4,4 g (0,012 mol) av forbindelse (a) for å gi 6,03 g N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-[[3-(2-metyl-l-piperidinyl)propyl]-amino] acetamid (1 ( + ) form), smp. 132 , 5-134 , 5°C, som dimaleatsalt, hemihydrat,
[a]^<3>+7,2° (1% metanol).
Eksempel VII
N-[ 4- ( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-( 2-metyl- l- piperidinyl) propyl] tio] acetamid, (forbindelse 43),
Til en o<p>pløsning av 2,50 g (7 ramol) av forbindelse (a) i 200 ml toluen ved 60°C settes på en gang 2,44 g (14 mmol) N-(3-tiopropyl)-2-metylpiperidin. Blandingen omrøres ved 60°C i 2 timer og ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen vaskes med vann og 5% natriumbikarbonat-oppløsning. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet omkrystalliseres fra heksan for å gi 1,10 g N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-[ [ 3-(2-metyl-l-piperidinyl)propyl]tio]acetamid, smp. 90-91°C.
N- [ 4- ( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 2-( 4-morfolinyl) etyl] tio] acetamid, ( forbindelse 44),
fra 7,39 g (20,9 mmol) av forbindelse (a) og 6,14 g (41,8 mmol) 2-(N-morfolino)etantiol og 60 ml metylenklorid får man 3,34 g N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]2(4-morfolinyl)-etyl]tio]acetamid, smp. 87,5—89°C.
Eksempel VIII
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2-[[ 3-( 2-metyl- l- piperidinyl) propyl] amino] acetamid, (forbindelse 20)
En oppløsning av 18,7 g (0,053 mol) av forbindelse (a) i
1 liter metylenklorid behandles i en porsjon med 16,5 g (0,106 mol) 1-(3-aminopropyl)-2-<p>ipecolin og omrøres under tilbakeløps-kjøling i 17 timer. Blandingen avkjøles og vaskes to ganger med 50 ml 5% natriumbikarbonat-oppløsning. Metylenklorid- oppløsningen tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørr-het. Residuet opptas i 1 liter eter og filtreres. Oppløsningen behandles med eterisk maleinsyre. Bunnfallet oppsamles og omkrystalliseres fra acetonitril-etylacetat for å gi 9,2 g N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2- [ (3- (2-mety1-1-piperidinyl)propyl)amino]acetamid, dimaleatsalt;
smp. 146-149°C.
Filtratet fra den ovennevnte omkrystallisering kromato-graferes på en silikagelkolonne. Efter omkrystallisering fra etylacetat isoleres 1,20 g 4-(2-fluorfenyl)-1,3-dimetyl-5-[(3-(2-mety1-1-piperidinyl)propyl)amino]-lK-<p>yrazolo[3,4-b]pyridin-6-ol; smp. 172-174°C, forbindelse I'.
En oppløsning av 1,0 g (2,43 mmol) 4-(2-fluorfenyl-1,3-dimetyl-5-[(3-(2-metyl-l-piperidinyl)propyl)amino]-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-6-ol i 100 ml 2N natriumhydroksyd omrøres natten over ved romtemperatur. O<p>pløsningen nøytraliseres til pH 7
med 2N saltsyre og inndampes til tørrhet. Produktet opptas i metylenklorid og settes til en oppløsning av eterisk maleinsyre. Det resulterende bunnfall oppsamles og omkrystalliseres fra etylacetat-acetonitril for å gi rent N- [4-(2-fluorbenzoy1-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-[[3-(2-metyl-l-piperidinyl)propyl]-amino]acetamid, dimaleatsalt, forbindelse 20.
FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALER
I
N-[ 4-( 2- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2- brom-acétamid, (forbindelse "a")
En oppløsning av 12 g (0,05 mol) 5-amino-l,3-dimety1-1H-pyrazol-4-yl-(2-fluorfenyl)metanon (U.S.-patent 3.558.605) i 150 ml varm dikloretan behandles dråpevis med 10 g (0,05 mol) bromacetylbromid og omrøres under tilbakeløpskjøling i 2-3 timer. Oppløsningen avkjøles ved et isbad, og 100 ml mettet oppløsning av NaHCO^ tilsettes. Et fast stoff utskilles og oppsamles ved filtrering. Efter vasking av filterkaken med vann og litt dikloretan får man produktet, N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-brom-acetamid i ren form som et fløtefarvet, fast stoff, 14,4 g (82%), smp. 195-197°C.
På lignende måte, men ved å starte med 5-amino-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl(3- eller 4-fluorfenyl)metanon, får man henholdsvis N- [ 4-( 3- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2- bromacetamid, smp. 185-187°C, omkrystallisert fra etylacetat; og N-[ 4-( 4- fluorbenzoyl)- 1, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl]- 2- bromacetamid, smp. 163-165°C, omkrystallisert fra etylacetat/petroleter.
II
N-( 4- brom- l, 3- dimetyl- lH- pyrazol- 5- yl)- 2-[[ 3-( 2- metyl- l-piperidinyl) propyl] amino] acetamid
Til en o<p>pløsning av 22 g (0,2 mol) 5-amino-l,3-dimety1-pyrazol i 150 ml tilbakeløpskokende dikloretan settes dråpevis 40 g (0,2 mol) bromacetylbromid. Tilbakeløpsbehandling fortsettes i 2 timer,, hvorefter blandingen røres natten over ved 25°C. Blandingen fortynnes med 200 ml eter, og H3r-saltet av N-(1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl)-2-bromacetamid, smp. 14 3-14 5°C, oppsamles ved filtrering.
En suspensjon av 16 g (0,05 mol) av dette HBr-salt i 200 ml diklormetan omrøres og behandles med 15 ml (0,1 mol) trietylamin og 9 g (0,057 mol) 1-(3-aminopropyl)-2-metyl-<p>iperidin. Efter omrøring i 16-24 timer vaskes oppløsningen med 75 ml konsentrert NH40H. Det organiske lag fraskilles, tørres over MgSO^ og inndampes for å gi 14 g olje, som undersøkes som dimaleatsaltet, smp. 164-166°C. Til dette produkt, N-[1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl] 2-[ [3-(2-metyl-l^piperidinyl)propyl]amino]acetamid, i 150 ml diklormetan settes dråpevis 14 g (0,05 mol) brom under omrøring og avkjøling ved 0-5°C. Efter omrøring i 1-2 timer omrøres blandingen med 50 ml konsentrert NH^OH; det organiske lag fraskilles, tørres over MgSO^og inndampes i vakuum. Produktet, 15 g, N-(4-brom-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl)-2-[[3-(2-metyl-l-piperidinyl)propyl]amino]acetamid, undersøkes som dimaleatsaltet, smp. 180-182°C, dekomp.
III
Generell fremgangsmåte for fremstilling av ( 5- amino- l, 3- dialkyl-lH- pyrazol- 4- yl) aroyl- metanoner
(5-amino-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)(2-fluorfenyl)metanon oppnåes ved behandling av N- [4- (2-fluorbenzoyl)-1,'3-dimety 1-1H-pyrazol-5-yl]benzamid (105 g, 0,31 mol) med 640 ml 75% svovel-
syre (volum/volum) ved 90-95°C i 5 timer [se fremgangsmåten ifølge U.S.-patent 3.660.425, eksempel 2-a]. Produktet, (5-amino-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)(2-fluorfenyl)metanon, 63,5 g, (88%) smelter ved . 106-109°C efter omkrystallisering fra eter .eller toluen.
De nødvendige N-[ (4-aroy1)-1,3-dialkyl-lH-pyrazol-5-y1]-benzamider fremstilles som følger: En. oppløsning av 118 g (0,4 mol) N-(4-brom-l,3-dimety1-1H-pyrazol-5-yl)benzamid i-1,2 liter tetrahydrofuran avkjøles til -60 til -70°C under nitrogen, og 500 ml n-butyllitium i heptan (beregnet som 0,8 mol) tilsettes dråpevis under omrøring i 0,5 timer. Den resulterende suspensjon omrøres ved -60°C i ytterligere 1 time, og derefter tilsettes dråpevis 62 g (0,4 mol) metyl-o-fluorbenzoat (eller en ekvivalent av o-fluorbenzoy1-klorid). Blandingen omrøres og får derefter oppvarmes langsomt til -5 til 0°C i løpet av 1-2 timer, og 300 ml av en mettet oppløsning av ammoniumklorid tilsettes. Et nytt, fast stoff utskilles ved kontinuerlig omrøring og oppsamles ved filtrering. Produktet vaskes med vann, og derefter tilsettes eter for å gi 106 g (80%), smp. 220-222°C, av N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]benzamid. På lignende måte, men ved å anvende metyl-m-fluorbenzoat eller metyl-p-fluorbenzoat (eller en ekvivalent av det tilsvarende syreklorid) istedenfor metyl-o-fluorbenzoat oppnåes henholdsvis N-[4-(3-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]benzamid, smp. 173-175°C, omkrystallisert fra etylacetat; og N-[4-(4-fluorbenzoyl)-1,3-dimety1-lH-pyrazol-5-yl]benzamid, smp. 205-207°C, omkrystallisert fra etylacetat.
Det nødvendige brompyrazol fremstilles som følger: N-(1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl)benzamid (336 g, 1,56 mol),
smp. 133-134°C, oppløses i 2 liter diklormetan, og under omrøring tilsettes brom (250 g, 1,56 mol) dråpevis ved 20-25°C. Den resulterende suspensjon av hydrobromidsaltet av produktet om-røres med overskudd av 3N NH^OH. Det organiske lag fraskilles,
•tørres over MgSO^og konsentreres i vakuum til en oppslemning. Oppslemningen omrøres med 700 ml petroleter og filtreres for å
gi 435 g (95%), smp. 125-127°C, av N-(4-brom-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl)benzamid.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor R' og R", som kan være.like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; R^ er hydrogen eller alkyl-med fra 1 til 6 karbonatomer; R2 er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; R., er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 12 karbonatomer, aryl eller alkaryl; R^ er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 12 karbonatomer, aryl, alkaryl,' cykloalken med fra 5 til 7 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatomer, eller cykloalkenon med fra 5 til 7 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatomer; R-j og R^ sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en dihydropyridin-, tetrahydropyridin-, piperazin-, piperidin-, pyrrolidin- eller morfolin-ring som hver eventuelt kan være substituert med 1 til 2 alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller benzyl; eller en av de følgende substituenter
Hvor B] _ er hydrogen, halogen,. lavere alkyl eller lavere alkoksy;
Hvor den prikkede linje betegner en eventuell dobbeltbinding; D er oksy-gen eller svovel; B2 er hydrogen eller lavere alkyl; B3 er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl; og B4 er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl;
Hvor B5 er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl;
Hvor den prikkede linje betegner en eventuell dobbeltbinding; Bg er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl; B7 er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl; B8 er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl;
Ar er fenyl; fenyl substituert med halogen, alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer eller trifluormetyl; 2-, 3- eller 4-pyridyl; 2- eller 3-tienyl; A er en binding, OCH2 CH2 , SCH2CH2 eller NR^ hvor Rg er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; a og a <1> er 0-6, forutsatt at når a er 1, må R' være hydrogen; og de farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen
omsettes med en forbindelse med formelen
hvor R^ -R^ , R', R", Ar, A, a og a <1> er som angitt ovenfor, M er hydrogen eller et alkalimetall, og X er halogen,b) en forbindelse med formelen
omsettes med en forbindelse med formelen
hvor R^ -R4 , R', R", Ar, A, a og a' er som angitt ovenfor, og Z er halogen, alkoksy eller en ekvivalent derav,c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor karbonatomet i a-stilling til amid-karbonylgruppen er en del av en metylengruppe, behandles en forbindelse med formelen
hvor R^ -R^ , R', R", Ar, A og a' er son angitt ovenfor, og a" er 0-5, med en base, og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimety1-lH-pyrazol-5-yl]-1-pyrrolidinacetamid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(dietylamino)-N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]acetamid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-3-[[(2-mety1-1,3-dioksolan-2-yl)metyl]amino]-acetamid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl] - 2- (bicyklo7[2 ,2,1] hept-2-ylamino) acetamid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller.N-[4-(2-fluorbenzoyl -1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-8-acetamid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(dietylamino)-N-[1,3-dimetyl-4-(2- eller 3-tienylkarbonyl)-lH-pyrazol-5-yl]acetamid.
8.' Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl] - 2- [. [3- (2-metyl-l-piperidinyl) propyl ] amino] acetamid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-[[3-(t-butylamino)propyl]amino]acetamid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[4-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-5-yl]-2-[[3-(2-metyl-l-piperidinyl)propyl]tio]acetamid.
NO822100A 1981-06-26 1982-06-23 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive basiske acylamider av aminopyrazol-aryl-matanoner NO822100L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27757781A 1981-06-26 1981-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO822100L true NO822100L (no) 1982-12-27

Family

ID=23061477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822100A NO822100L (no) 1981-06-26 1982-06-23 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive basiske acylamider av aminopyrazol-aryl-matanoner

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0068806A3 (no)
JP (1) JPS584771A (no)
AU (1) AU8515182A (no)
DD (1) DD202547A5 (no)
DK (1) DK282882A (no)
ES (3) ES8304550A1 (no)
FI (1) FI822260L (no)
GR (1) GR76155B (no)
IL (1) IL66109A0 (no)
NO (1) NO822100L (no)
ZA (1) ZA824468B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ208555A (en) * 1983-06-23 1987-06-30 American Cyanamid Co (3-amino-1h-pyrazol-4-yl)-arylmethanone derivatives
DE3600950A1 (de) * 1986-01-15 1987-07-16 Bayer Ag 5-acylamido-1-aryl-pyrazole
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558605A (en) * 1969-05-14 1971-01-26 Parke Davis & Co Pyrazolo(3,4-e)(1,4)diazepin-7-(1h)-one compounds
BE735597A (en) * 1969-07-03 1970-01-05 1-aryl 3 4-opt subst 5-aminoalkanoylamino-pyrazoles
FR2100973A1 (en) * 1970-07-30 1972-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical 5-Aminopyrazoles - with analgesic, antiinflammatory and muscle relaxant activity
US3886143A (en) * 1974-01-21 1975-05-27 Parke Davis & Co Oxazolo {8 3,2-D{9 pyrazolo{8 4,3-F{9 {0 {8 1,4{9 diazepin-6(7H)-one compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL66109A0 (en) 1982-09-30
JPS584771A (ja) 1983-01-11
DD202547A5 (de) 1983-09-21
EP0068806A3 (en) 1983-08-10
ES513375A0 (es) 1983-04-01
DK282882A (da) 1982-12-27
AU8515182A (en) 1983-01-06
ES8304551A1 (es) 1983-03-01
GR76155B (no) 1984-08-03
ES513398A0 (es) 1983-03-01
ES8304550A1 (es) 1983-03-01
ZA824468B (en) 1983-04-27
ES513399A0 (es) 1983-03-01
EP0068806A2 (en) 1983-01-05
FI822260L (fi) 1982-12-27
FI822260A0 (fi) 1982-06-23
ES8305350A1 (es) 1983-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI242004B (en) 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US5017596A (en) Arylpyrazolylcarbinol compounds with analgesic activity
CA2621255A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU4059993A (en) 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
NO311515B1 (no) Tetrahydrobenzindolforbindelser, og farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser
IL99452A (en) 2,4-diazepines, and 2,4-diazocines compressed with aryl or taryl their preparation and pharmaceutical preparations containing
Hu et al. Novel piperazine urea derivatives as highly potent transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) antagonists
DK157864B (da) Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse
Peglion et al. Characterization of potent and selective antagonists at postsynaptic 5-HT1A receptors in a series of N4-substituted arylpiperazines
US4727072A (en) 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
EP2280940A1 (en) Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides
NO822100L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive basiske acylamider av aminopyrazol-aryl-matanoner
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
WO2001025199A1 (fr) Composes d&#39;uree, procede de production et d&#39;utilisation de ces derniers
CA2900629C (en) Pyrazolylbenzo[d]imidazole derivatives
CZ112699A3 (cs) Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
AU704728B2 (en) 1-{omega-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl} cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
JPS62120349A (ja) α−（アミノアルキル）アリ−ル酢酸誘導体
NZ248414A (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
US7482348B2 (en) Piperazinyl substituted cyclohexane-1,4-diamines
NO862494L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye aromatiske forbindelser.