JPS61167674A - （１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル）‐アリールメタノン類およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はへ抗高血圧剤、鎮痛剤および抗炎症剤として有
用な式 〔式中Ｘは水素、ハロゲンＣＦ　、　ａｔ　１＾でまた
は■ン、低級アルキルまた低級アルコキシであシ、また
は−υ−Ｒ３であシ、Ｒ１およびＲ２は独立して水素ま
たは低級アルキルであシ、そしてＲ３は腎 Ｉ′ である〕で示される新規化合物、その先学対掌体または
その薬学的に許容しうる酸付加塩、それらの合成方法お
よび有効量のかかる化合物を含む薬学的組成物に関する
。

特段の記載または示唆がない限夛、低級アルキルなる用
語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基を表わす。この低級アルキルの例には、メ
チル、エチル、ｎ−プロビル、イソ−プロピル、ｎ−ブ
チル、イソ−ブチル、８６Ｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよ
び直鎖状および分枝鎖状ぼブチルおよびヘキシルが含ま
れる。

特段の記載または示唆のない＠り、低級アルコキシなる
用語は１〜６個の炭！［子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルコキシ基を表わす。

この低級アルコキシの例にはメトキシ、エト・キシ、ｎ
−プロポキシ、イン−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
−ブトキシ、８６Ｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび直
鎖状および分枝鎖状はブトキシおよびヘキソキシが含ま
れる。

特段の記載または示唆のない限シ、ノ・ロゲンなる用語
は弗素、塩素、臭素または沃素を意味するものとする。

本発明の化合物は一つ以上の下記工程に従って製造され
る。それら合成工程の記載全体にわたり、Ｘ、Ｒ，Ｒ１
、Ｒ２およびＲｓの定義は特段の記載または示唆のない
限り前述のとおシである。

工程　Ａ 下記の弐■の化合物は、式■の化合物とマロノニトリル
との間の環化付加（ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応
によシ製造される。

典型的には、前記環化付加反応は、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素を含む適当な媒質中、１００〜１
５０℃の温度で行われる。

工程　Ｂ 下記式■の化合物は、化合物■を濃硫酸と反応させ、次
いで得られた生成物を水と反応させることＫよシ製造さ
れる。第１工程は典型的には、化合物■の大過剰の＃！
ｋ（例えば９８％）硫酸中の溶液を調製しそしてその溶
液を１０〜４０℃の温度で攪拌することＫよシ行われる
。第２工程は典型的には、前記溶液を第１工程の終了時
に氷水中に徐々に注ぐことによシ行われる。

工程　０ 下記式Ｖの化合物は、化合物■をイソプロア４・ノール
と反応させることにより製造される。典型的には、前記
反応は化合物■の過剰インプロパツール中の溶液を調製
し、その溶液を塩化水素ガスで飽和しそしてその溶液を
約７０〜８３℃の温度で攪拌または還流することにより
行われる。

工程　Ｄ あるいはまた、化合物Ｖは、塩化水素などの酸の存在下
洗化合物■をイソプロパツールと反応させ、次に得られ
た生成物を水と反応させることＫよっても製造される。

典型的には、第１工程は、化合物■の過剰の乾燥イソプ
ロｌ（ノール中の溶液を調製し、その溶液を塩化水素ガ
スで飽和し、そしてこの溶液を約７０〜８３℃の温度で
攪拌または還流することによ）行われる。

第２工程は典型的には、前記溶液を第１工程の終了時に
冷水中に注ぐことＫよ）行われる。

ＩＩＩ　＋　０Ｈ５Ｃ！ＨＯＨＯＨ５Ｈ”　　Ｒ２０Ｖ
工程　Ｋ 下記式■の化合物は、化合物Ｖを加水分解することによ
り製造される。前記加水分解は典型的には、化合物Ｖの
過剰の濃硫酸中の溶液を調製し、その溶液な０〜３０Ｃ
の温度で攪拌し、次いでそれを氷水中に注ぐことによシ
行われる。

工程　？ 下記式■の化合物は、テトラヒドロフラン中で化合物■
をエタンチオールおよび塩化水素と反応させることによ
シ製造される。典型的には、前記反応は、化合物■およ
びエタンチオールのテトラヒドロフラン中の溶液を調製
し、そＱ溶液を塩化水素ガスで飽和させ、そしてその溶
液を約−１０℃〜＋１０℃の温度で攪拌することにより
行われる。

Ｕ （■） 工程　Ｇ 下記式■の化合物は、化合物■とクロロアセトニトリル
の間の環化付加反応によシ製造される。その環化付加は
工程Ａと実質的に同様にして行われる。

工程　Ｈ 下記式■の化合物は、化合物■をフェニルメルカプタン
と反応させることにより製造される。

前記反応は通盾、アセトン、エーテル性化合物（例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど）およびジメチルホルムアミドを含む適当な溶媒中、
塩基例えばトリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリ
ウムなどの存在下Ｋ、約２０〜６０℃の温度で行われる
。

工程　工 下記式Ｘの化合物は、化合物■を適当なぼルオキシ化合
物、例えばｍ−クロロはルオキシ安息香酸で酸化するこ
とＫよシ製造される。

典型的には、前記酸化反応は、適当な溶媒、例えばジク
ロロメタン中、約−８０℃〜約−６０℃の低温度で行わ
れる。

工程　Ｊ 下記式Ｘの化合物は、化合物■を式ＨＮＲＩＲ２のアミ
ンまたはアンモニアと反応させることによシ製造される
。

０　　国 典型的には、前記アミンがジメチルアミンのようにガス
である場合には、そのアミンガスを適当な溶媒、例えば
アルコール（例えばメタノール、エタノールおよびプロ
パツール）、エーテル性化合物（例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランおよびジオキサン）およびそれ
らの混合物中に吹込んでその溶媒をアミンで飽和させ、
次いで得られる飽和溶液を、化合ｍＷの前述の如き適当
な溶媒中の浴液に添加する。

前記アミンが液体の場合には、その反応混合物は、単に
２反応酸分を前述の如き適当な溶媒中に溶解するだけで
調製される。反応は通常的２０〜１００℃の温度で行わ
れる。

工程　Ｋ 下記式罵の化合物は化合物■をモルホリンと反応させる
こと罠よシ製造される。

前記反応は工程Ｊと実質的に同様にしで行われる。

工程　Ｌ 下記式ｘＩＩＮの化合物は、化合物■を式ＸＩＶの化合
物と反応させるととくよシ製造される。

前記反応は工程Ｊと実質的に同様にして行われる。

本発明の化合物は、哺乳動物の血圧を抑える能力がある
ため抗高血圧剤として有用である。

抗高血圧活性は、間接テール・カフ（ｔａｉｌ　ｃｕｆ
ｆ）法（”Ｍ＠ｔｈｏｄｓ　Ｉｎ　Ｐｈａｒｍａａｏｌ
ｏｇｙ″、Ａ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ　ｄ４　。

第１巻、Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ　Ｃｒｏｆ
ｔｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

Ｎ、Ｙ、　、　１９７１　＊第１３５頁参照）により自
然発症高血圧ラットで測定される。この方法では、１群
５匹を、同数の対照群に対して、３日間供試化合物で経
口処理する。投与後３日月に血圧低下を測定する。第１
表には、平均動脈血圧低′Ｆ（ｍｍＨｇ）として表わさ
れる一部の化合物の抗高血圧活性が標準化合物の活性と
共に示されている。

本発明の化合物はまた、哺乳動物において痛みを柚滅す
る能力を有するため、鎮痛剤としても有用である。化合
物のこの活性は、鎮痛作用の標準的検定法であるマウス
における２−フェニル−１，４−ベンゾキノン誘起身捩
シ試験で実証される［Ｐｒｏｃ、Ｓｏａ、Ｅｘｐｔｌ、
Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、　＋９５ｓ７２９（１９５７）参照
〕。第１表は本発明の化合物の一部の鎮痛活性試験結果
を標準化合物の活性と共に示している。

本発明の化合物はまた、哺乳動物において炎症を抑える
能力を有するため抗炎症剤としても有用である。化合物
のこの活性は力２ゲニン誘起ラット址浮腫抗炎症検定法
１：Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、＃ｔｌ。

Ｂｉｏｌ、Ｍｓｄ、、ＩＩＩ　５４４（１９６２）、Ｊ
、ＰｈａｒｍａｃｏｌＪＣｘｐ、、１４１（１９６３）
参照〕で実証される。第夏表には、本発明化合物の一部
の抗炎症試験結果が標準化合物についての結果と共に示
されている。

Ｈ） 有効量の不発明化合物は任意の様々な方法によシ、例え
ばカプセルまたは錠剤として経口的Ｋ、滅菌溶液または
懸濁液の形で非経腸的に、そして場合によっては滅菌溶
液の形で静脈系路で患者に投与されうる。遊離塩基の最
終生成物はそれ自体で有効であるが、安定性、結晶化上
の便宜、溶解度の増大などを目的として薬学的に許容し
つる酸付加塩の形で製剤し投与することもできる。

本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩の調製に有用な酸
としては例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、燐酸および過塩素酸など、および有機酸例えば
酒石酸、クエン酸、酢酸、コノ１り酸、マレイン酸、フ
マール酸およびクエン酸などが挙げられる。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または可食
性担体と共に経口投与してもよく、あるいはそれらをゼ
ラチンカプセルに包んでもよく、あるいはそれらを錠剤
に圧縮してもよい。

経口によシ治療目的に投与するためＫ、本発明の活性化
合物な賦形剤と配合してもよく、また錠剤、トローチ、
カプセル、エリキシル、懸濁液、シロラフ、クエーノ１
、チューインガムナトの形で用いてもよい。これらの製
剤は少くとも０．５％の活性化合物を含むべきであるが
、個々の剤形に応じて変えてもよく、また好都合には、
そのユニットの重量の４％〜約７０％としてもよい。か
かる組成物中の活性化合物の菫は、適当な投与量が得ら
れるような量である０本発明の好ましい組成物および製
剤は、経口投与菫ユニットがｔＯ〜３００１１ｇの活性
化合物を営むように調製される。

錠剤、火剤、カプセル、トローチなどはまた次の成分を
含んでもよｔ・。すなわち、結合剤例えば微結晶礁セル
四−ス、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸
、プリモダル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コ−７スＩＩ　−
ｆ　７’Ｃど；潤滑剤例、ｔばステアリン酸マグネシウ
ムまたはステロテックス（Ｓｔｓｒｏｔｅｘ）　；滑剤
例えばコロイド性シリコンジオキサイデル：ｔた甘味付
与剤例えばシュクロースまたはサッカリン、あるいは香
味付与剤例えばペハーミント、サリチル酸メチル、また
はオレンジ香味付与剤などを添加してもよい。

投与量ユニット剤形がカプセルの場合、前述のタイプの
材料のはかに１脂肪油などの液状担体が含まれてもよい
。その他の投与量ユ□ニット剤形祉その投与量ユニット
の外形を変様せしめる他の様々な材料を例えばコーティ
ングとして含んでもよい。すなわち、錠剤または火剤を
糖、シェラツクまたはその他の腸溶コーティング剤で被
覆してもよい、シロップは活性化合物のほかに１甘味付
与剤としてのシュクロース、およびある種の保存剤、色
素、着色料および香味料を含んでもよい。これら様々な
組成物の調製に用いられる物質は薬学的に純粋で、使用
量において無毒であるべきである。

非経腸的に１治療目的で投与するために１本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中忙配合してもよい。これら
の製剤は少くともα１％の活性化合物を含むべきである
が、その重量の０５〜約３０％の間で変化させてもよい
。このような本発明の組成物および製剤中の活性化合物
の量は、非経腸投与量ユニットが（１５〜１００叩の活
性化合物を含むよ５忙ｖ４製される。

溶液またはＷｓ濁液はまた、次の成分を含んでもよい、
すなわち、滅菌希釈剤例えば注射用水、食塩水溶液、固
定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコールまたはその他の合成溶媒；抗細菌剤例えば
ベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；酸化防止
剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キ
レート剤例えばエチレンジアミ／四酢酸；緩衝剤例えば
アセテート、シトレートまたはホスフェートおよび張度
調整剤例えば塩化ナトリウムま九はデキストロース。非
経腸投与用製剤は使い捨てシリンジまたはガラスまたは
プラスチック製多回投与量バイアルに封入することがで
きる。

本発明の化合物例としては次のものが挙げられる。

（５−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）アセトニトリル、 （３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）アセトアミド、 ４−クロロブチル（３−ばンゾイルー１．２．４−オキ
サジアゾール−５−イル）アセテート、イソプロピＡＩ
（３−ベンゾイル−１＝２＊４−オキサジアゾール−５
−イル）アセテート、（３−（４−クロロベンゾイル）
　−１，２＊４−オキサジアゾール−５−イル〕アセト
アミド、（３−（４−クロロベンゾイル）　−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イルコアセトニトリル、Ｃ
３−（４−クロロベンゾイル）　−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル〕酢酸、 （３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル〕酢酸、 イソゾロピル（３−（４−クロロベンシイ／Ｉ／）−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕アセテート、 （３−（４−）ルオイル）　−１，２，４−オキ、デジ
アゾール−５−イル〕アセトニトリル、（３−（４−ト
ルオイル）−Ｌ２＃４−オキサジアゾール−５−イル〕
アセトアミド、（３−（４−フルオロベンゾイル）　−
１，２，４−オキサジアゾールー５−イル〕アセトニト
リル、イソゾロピル（３−（４−トルオイル）　−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル〕アセテート、［
３−（４−）ルオイル）　−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル〕酢酸、 （３−（４−フルオロベンゾイル）　−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル〕アセトアミド、イソプロピ
ルＣ５−Ｃ４−フルオロベンゾイル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル〕アセテート、 （３−（４−フルオロベンゾイル）　−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル〕酢酸、 ５−フェニルチオメチル−３−（４−）ルオイル）　−
１，２，４−オキサジアゾール、３−（４−１０ロベン
ソイル）−５−フ二二ルチオメチルー１．２．４−オキ
サジアゾール、（３−（４−メトキシベンゾイル）　−
Ｌ２，４−オキサジアゾール−５−イルコアセトニトリ
ル、Ｃ３−（４−メトキシベンゾイル）　−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル〕アセトアミド、イソプ
ロピル（３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル〕アセテート、 ５−（フェニルスルフィニル）メチル−３−（４−トル
オイル）−Ｌ２，４−オキサシアｈ☆、３−ベンゾイル
−５−フェニルチオメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール、 ３−ベンゾイル−５−（フェニルスルフィニル）メチル
−１，２，４−オキサジアゾール、３−（４−クロロベ
ンゾイル）−５−（フェニルスルフィニル）メチル−１
＊２ｅ４−　：Ｉ　−？　？ジアゾール、 ［３−（４−メトキシベンゾイル）　−１，２・４−オ
キサジアゾール−５−イル〕酢酸、 （５−（４−フェニルヒＩ　ラ’）ノー１−イｋ）メチ
ル−１＝２ｅ４−オキサジアゾール−３−イルツー４−
フルオロフェニルメタノン、 （５−ジメチルアミノメチル−１，２，４−オΦサジア
ゾールー３−イル）−４−フルオロフェニルメタノンマ
レエート１ 〔５−（モルホリン−４−イル）メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イルクー４−フルオロフェニル
メタノン塩酸塩、 （５−（４−ベーターヒドロキシエチルピペラジン−１
−イル）メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル］−４−フルオロフェニルメタノンジマレエート、 ［５−（４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピば２ジン−１−イルコメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル〕フェニルメタノンジマレエート、 （５−（４−にンズヒドリルピはラジンー１−イル）メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕−フ
ェニルメタノンジマレエー゛ト、（５−（４−（２，３
，４−）リメトキシベンジル）ピペラジン−１−イルコ
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕フ
ェニルメタノンジマレエート、 （５−（４−インズヒドリルピベラジンー１−イル）メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕−４
−フルオロフェニルメタノンジマレエート、 （５−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕−４
−メトキシフェニルメタノンジマレ　エ　−　ト　、 （５−（４−（４，４’−ジフルオロベンズ−ヒドリル
）ピはラジンー１−イル〕メチル−１，２，４−オ”キ
サジアゾール−３−イルツー４−メトキシフエニルメタ
ノンジマレエート、 （５−（４−（２，５，４−）リメトキシベンジル）ピ
ベ２ジンー１−イル〕メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）−４−）リルメタノンジマレエート
。

以下の実施例は説明のためのものであシ、本発明を限定
するものではない。温度はすべて摂氏温度である。

実施例　１ （３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）アセトニトリル 呪− １５ｙｂゾロロイソニトロンアセトフエノン、５４Ｆの
マロノニトリルおよびｓｏｏｍのトルエンの混合物をＮ
２下に６時間機械的攪拌を行いながら還流した。得られ
た混合物を一夜室温で攪拌した。得られた懸濁液を傾瀉
しそして固体分をトルエンで洗浄した。トルエンを真空
下に除去しそして得られた油状物をＥｔ２ｏにとった。

この溶液を水（５回）および飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し
そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテル性溶液を約５０
Ｍまで濃縮しそして冷却して３．９ｇの固体（ｍ、ｐ、
　９５〜９７°）を沈殿させた。ＣＨ２Ｃｌ２／シクロ
ヘキサンから再結晶して３．５ｇ（２０％）の固体（ｍ
、ｐ、　９６．５〜９７５°）を得た。

Ｃ１１Ｈ７Ｎ５０２についての分析 且　　　」と　　　エ 計算値：　　６１．９７％　６．３１％　１９７１％実
測値：　　（５１，７９％　６．４０％　１９５７％実
施例　２ （３−（４−フルオロベンゾイル）　−１，，２，４−
オキサジアゾール−５−イル〕アセトニトリル４−フル
オロフェニルグリオキシロヒドロキサミルクロライド（
１２１ｇ）およびマロノニトリル（５９６１）の混合物
をトルエン（２６００ｔｇ）に溶解しそしてＮ２下に２
０時間還流した。トルエンを真空下に除去しそして過剰
のマロノニトリルを高度の真空下に回転蒸発器を用いて
留去した。残留物（１４３１１）をＣＨ２Ｃｌ２を溶出
剤として用いた高圧液体クロマトグラフィによシ精製し
て得られた８　１　ｇ（５９％）の油状物は放置すると
固化した。粗製固体（ｓｓ、ｓＩりを無水Ｅｔ２゜（２
Ｘ７５ａｊ　）で磨砕し、濾過しそして乾燥して５２．
４ｇＣ５２ｆｙ）の固体（ｍ、ｐ、　７８〜８０°）を
得た。

Ｃ’１１Ｈ６ＦＮ３０２についての分析二　　　旦　　
　亙 計算値：　　５７．１５％　２．６２％　１８．１７チ
実測値＝５６．８８チ　２．７３％　　１８．１１％。

実施例　３ （３−（４−クロロベンゾイル）　−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イルコアセトニトリル３８１／の４
−クロロフェニルグリオキシロヒドロキサミルクロライ
ドおよび１１２Ｉのマロノニトリルの１１のトルエン中
の混合物全Ｎ２下に４８時間還流した。冷却混合物をＦ
遇しそして真空濃縮した。残留物をｇｔ２ｏにとり、水
（８回）およびプラインで洗浄しそしてＭｇＳＯ４で乾
燥した。濃縮して得られた油状物を５チヘキサン／ＣＨ
２Ｃ７２を溶出剤として用いた高圧液体クロマト１’ラ
フイにより精製して得られた１２ｇ（２８％）の油状物
は放置すると固化した（　ｍ、ｐ、　８１〜８４°）。

Ｃ，、Ｈ６ＣＪＮ５０２　Ｋついての分析且　　且　　
亙 計算値：　　５３．３５％　２．４４％　１＜５．９７
％実測値：　　５３．５６％　　２．４７チ　１６．６
４％実施例　４ （３−（４−トルオイル）　−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イルコアセトニトリル １２５１の４−トリルグリオキシロヒドロキサミルクロ
ライド、４２［１のマロンニトリルおよびｓｏｏｏａｇ
のトルエンの混合物をＮ２下に１８時間還流した。冷却
混合物を一過しそして濃縮した。残留物をＥｔ□ｏにと
９、水（８回）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。約２００ｇまで濃縮しそして冷却する
と３３．２．９の固体（ｍ、ｐ、　７５〜７８°）が沈
殿した。この物質のＣＨ２Ｃｌ２　（１００ＯＮ）中の
溶液を３０ｇのシリヵゲルと共に攪拌しそしてそれより
傾瀉した。濃縮して２７．３Ｆ（１９％）の固体（ｍ、
ｐ、　７６〜７８°）を得た。

ｃ１１Ｈ９Ｎ！５０２についての分析 且　　　且　　　工 計算値：　　６３．４３％　３．９９チ　１８．４９％
実測値：　　６３．ｉｉチ　４．１０％　１８．４１％
実施例　５ （５−（４−メトキシベンゾイル）　−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イルコアセトニトリル４−メトキ
シフェニルグリオキシロヒドロキサミルクばライド（１
７０ＩＩ）、マロノニトリル（３３５，９）および）　
ルエン（２５００ａＪ）（Ｄ混合物をＮ２下に２０時間
還流した。トルエンを真空下に除去した。残留物をエー
テル（２１）に溶解し、水洗しく　６Ｘ、１１　）、そ
してアルミナを通して一過し、そして揮発分を真空下に
除去した。残留物（１７８ｇ＞を高圧液体クロマトグラ
フィ（２チ酢酸エチル／　ＣＨ，２（Ｊ２　）により２
回精製して７５ｇの半固体残留物を得た。残留物を無水
Ｅｔ２０（３×１００ν）で磨砕し、テ遇しそして乾燥
して５５ｇ（２８チ）の顆粒状固体（ｍ、ｐ、　９２〜
９４°）を得た。

ＣＩ　２ＨｑＮ５０５　Ｋ　ツイテ（Ｄ分析二　　　且
　　　−Ｎ− 計算値：　　５９．２６％　３．７４％　１７２７％実
測値：　　５９．２５チ　６．８２チ　１Ｚ３８％実施
例　６ （３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）アセトアミド ｓ、　ｏ　ＩＩの（６−ベンゾイル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−アセトニトリルの５０Ｍの
９８％Ｈ２ＳＯ４中の溶液を室温で一夜攪拌した。得ら
れた溶液を徐々に１Ｅの氷水に機械的に攪拌しながら添
加して固体を沈殿させた。集めた固体を過剰の水で洗浄
し、そして高度の真空下に９０°で乾燥して４．９ｇ（
９０％）の粉末（ｍ、ｐ、　１５５．５〜１５７．５°
）を得た。

０１１Ｈ９Ｎ５０３についての分析 二　　　且　　　工 計算値：　　５７．１４％　　３．９２１　１８．１７
％実測値：　　５７．１７−３．９６％　　１８．１２
％実施例　７ （３−（４−フルオロベンゾイル）　−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル〕アセトアミド（３−（４−
フルオロベンゾイル）　−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル〕−ア七トニトリル（５，ＯＦ）の９８　
％　Ｈ２Ｓ０４（５０Ｕ）中の溶液を室温で３時間攪拌
し丸。得られた溶液を、機械的に攪拌しなから１１の氷
水に徐々に添加した。沈殿した固体をＦ果し、そして水
（５Ｘ３００ｄ）および冷インプロパツール（３１５０
ｄ）で洗浄した。そのアミドを真空乾燥して５．２ｇ（
９６％）の粉末（ｍ、ｐ、１９７〜１９９°）を得た。

Ｃ１ｊＨ９ＦＮ３０３についての分析 且　　　」Ｌ　　　工 計算値：　　ｓｓ、ｏ２チ　６，２４％　１６．８５％
実測値：　　５２．８４％　３，２７チ　１６．９８％
実施例　８ ［３−（４−クロロベンゾイル）　−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル〕アセトアミド２．８Ｉの［３
−（４−クロロベンゾイル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル〕アセトニトリルおよび２５＃Ｉｌの
９８％Ｈ２ＳＯ４の混合物を室温で一夜攪拌した。得ら
れた溶液を機械的に攪拌しながら５００ＩＬｔの氷水に
徐々に添加して固体を沈殿させた。集めた固体を過剰の
水で洗浄しそして真空乾燥して２６６ｇの固体を得た。

イソプロパぐノールから再結晶して２．１２ｇ（７１％
）の結晶（ｍ、ｐ、　１５６〜１５８°）を得た。

Ｃｉ　、ＨＱｆＪＮ５０ｓについての分析二　　　」Ｌ
　　　玉 計算値：　　４９．７３％　　３．０４チ　１５．８２
チ実測値：　　５０．１４％　３．２４％　　１５．５
５％実施例　９ （３−（４−）ルオイル）　−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル〕アセトアミド ２６１の［：３−（４−トルオイル）　−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イルコアセトニトリルおよび２
００１１１（７）　９８　％　Ｈ２ＢＯ３ノ混合物を室
温で一夜攪拌した。得られた溶液を機械的に攪拌しなか
ら３００　Ｑａｊの氷水に徐々に添加して固体を沈殿さ
せた。集めた固体を過剰の水および、６００ｇの冷イン
プロパツールで洗浄し、そして真空乾燥して２１　！！
（８６％）の固体（ｍ、ｐ。１６９〜１７１°）を得た
。

ｃ１２Ｈ１１Ｎ５０！Ｓについての分析」と　　　ヱ　
　　上 計算値：　　５Ｂ、７７％　　４．５２％　　１７．１
３％実測値：　　５８．８１％　４．５２％　１Ｚ２３
チ実施例　１０ （３−（４−メトキシベンゾイル）　−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル〕アセトアミドＣ５−Ｃ４−
メトキシベンゾイル）　−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イルツーアセトニトリル（ｓ、ｏｙ）の９８％
Ｈ２ＳＯ４（５０５１７）中の溶液を室温で３時間攪拌
した。得られた溶液を攪拌しながら氷水（５００ｍ）に
徐々に添加した。沈殿した固体をＦ果しそして水（５Ｘ
３００Ｍ）およびインプロパツール（２５ｍｌ）で洗浄
した。粗製乾燥アミド（３，６，？）をＥｔＯＨ（１０
０ａｊ　）から結晶化して２．６Ｆ（４８％）の針状晶
（ｍ、ｐ、１４９〜１５０’）を得た。

Ｃｌ２Ｈ１１Ｎ５０４についての分析 且　　　且　　　工 計算値：　　５５．１７％　４．２５チ　１＆０８チ実
測値：　　ｓｓ、ｏ５％　４．３２チ　１６．２６％実
施例　１１ イソプロピル（６−ペンゾイルー１．２．４−オキサジ
アゾール−５−イル）アセテート ９、２１の（３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）アセトアミドの３００ａのインプロ
パツール中の混合物をＨＣＩ！ガスで飽和させた。得ら
れた混合物を７０°まで加温しそしてその温度に１１時
間維持した。得られた冷却混合物を戸遇しそして４００
Ｍの水で希釈した。

］１ｉｉｔ２０　（３Ｘ３００ａｌＪ　）で抽出し、有
機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｍｇ５ｏ　Ａで
乾燥し、戸遇しそして濃縮して１０．１Ｆの油状物を得
た。この油状物９．８　、Ｆを、２０９６ヘキサン／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２を溶出剤として用いた高圧液体クロマトグラ
フィにより精製して７．０１１（６４％）の油状物を得
た。

Ｃ１ａＩ（１４Ｎ２０４についての分析−９−一旦一　
　　見 計算値：　　６１．３０チ　５．１４％　１０．２２％
実測値：　　（５１，５９％　５．１９％　　ｉｌｌ、
０９％実施例　１２ イソプロピル（３−（４−フルオロベンゾイル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル〕アセテート １９、６１１の（！１−（４−フルオロベンゾイル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イルツーアセトニ
トリルおよびイソプロパツール（５ｏｏν）の混合物を
Ｈ（Ｊガスで飽和せしめた。得られた溶液を６時間還流
し、冷却し、そして攪拌しながら冷Ｈ２０（１０００ｍ
　）中に注いだ。その水性混合物をＥｔ２０　（４Ｘ２
００ｍ）で抽出した。有機物を中性となるまで水洗し、
希ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣ２で洗浄し、Ｎａ２８
０４で乾燥し、そして真空濃縮して２３９の油状物を得
た。粗製エステルを高圧液体クロマトグラフィ（１５％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２０　ｔ　（ｓ
ｏｌ）の油状物を得た。

Ｃｉ　４Ｈ１５ＦＮ２０４についての分析計算値：　　
５７．５３１　４．４９＄　　９．５８％実測値：　　
５７．６５％　４．６５％　　９．４９チ実施例　１３ イソプロピル（３−（４−クロロベンゾイル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル〕アセテート ７、２　ｆの（３−（４−クロロベンゾイル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル〕アセトアミドおよ
び２００Ｍの無水イソプロパツールの混合物をＨＣＩガ
スで飽和せしめた。得られた溶液を約７０°で一夜加温
した。冷却混合物を濾過し、水で希釈しそしてＥｔ２ｏ
で抽出した。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、
Ｍｇ８０４で乾燥しそして濃縮して８，１１の油状物を
得た。２０慢ヘキサン／　ＣＨ２Ｃｊ２を溶出液として
用いた？戻により精製して５．９ｇ（７１％）の油状物
を得た。

Ｃ１４ａ１５ｃｚＮ２ｏ４についての分析！　　　旦　
　　工 計算値：　　５４．４６チ　４．２４％　９０８チ実測
値：　　５４．５８％　４．２６チ　９１９％実施例　
１４ イソプロピル［３−（４−トルオイル）　−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル］アセテート１７Ｉｉの
（３−（４−）ルオイルー１．２．４−オキサジアゾー
ル−５−イル〕アセトアミドおよび５００ｇのイソプ四
パノールの混合物をＨＣｊガスで飽和せしめた。得られ
た溶液を一夜還流した。冷却混合物を一過し、水（７Ｑ
ＱａＯで希釈しセしてＥｔ２０　（５回）で抽出した。

有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、そして濃縮して油状物を得喪。この物質を１５
％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いた高圧液体
りｐマドグラフィによシ精製して１１．２ｇ＜５６％）
の油状物を得た。

ｃｉ　５Ｈ１６Ｎ２０４についての分析且　　　互　　
　王 計算値：　　１５２．４９％　５．５９％　９．７２　
％実測値＝６２，６０チ　５，７２チ　９．６８　％実
施例　１５ イソプロピル（３−（４−メトキシベンシイ、ル）−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕アセテート （３−（４−メトキシベンゾイル）　−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル〕アセトニトリル（３９ｇ）
の乾燥インプロパツール（ＩＪ）中の混合物をＭＣＩガ
スで飽和せしめた。得られた溶液を５時間還流し、冷却
し、そして攪拌しながら冷水（２１）に注いだ。水性混
合物をＥｔ２０（３Ｘ８００ｍ）で抽出した。有機物を
中性となるまで水（４Ｘ１１　）で洗い、飽和ＮａＣ１
で洗浄し、Ｎａ２８０４で乾燥しそして真空濃縮して５
９．９の油状物を得た。そのエステルは放置すると結晶
化し、そして上澄油状物は傾瀉した。その結晶（４０ｇ
）を高圧液体クロマトグラフィ（１，５％酢酸エチル／
ＣＨ２Ｃｌ２　）によシ精製しテ３６　＃　（７３％）
の油状物を得、そしてその油状物は結晶化した（　ｍ、
ｐ、　６５〜６４°）。

Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２０５についての分析 実測値：　　５９．１６％　　５．３６チ　９．３４　
％実施例　１６ （３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）酢酸 水浴で冷却ずみの８．６Ｉのイソプロピル（３−ベンゾ
イル−１，２，４−オキサジアゾ°−ルー５−イル）ア
セテートを含むフラスコに、５０Ｍの冷９７チ硫酸を添
加した。この混合物を３分間連続渦流動させた。得られ
た溶液を機械的に攪拌しなから１１の氷水に徐々に注い
で生成物を沈殿させた。固体を済集し、過剰の水で洗浄
しそして真空乾燥した。アセトン／ヘキサンから再結晶
して５．５Ｆ（４８％）の結晶（ｍ、ｐ、　１４３〜１
４４．５°）を得た。

ｃｌ　ｌＨＦｌＮ２Ｏ４についての分析二　　　旦　　
　亙 計算値：　　５６．９０％　３．４７チ　１２．０７％
実測値：　　５６．８６チ　３，４３チ　１２．２（Ｓ
チ実施例　１７ （３−（４−フルオロベンゾイル）　−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル〕酢酸 イソプロピル（３−（４−フルオロベンゾイル）　−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕アセテート（
６，１）の９７１　Ｈ２ＳＯ４（４０ａＪ）中の溶液を
室温で１５分間攪拌した。得られた溶液を機械的に攪拌
しながら１１の氷水に徐々に添加した。沈殿した固体を
戸集しそして水（５Ｘ３００ｍ）で洗浄した。真空乾燥
して４．４１の粉末を得た。２５％へキサン／アセトン
から再結晶して２．５Ｉｉ（４７％）の結晶（ｍ、ｐ、
　１４６〜１４８°）を得た。

Ｃ１ｊＨ７ＦＮ２０４についての分析 ！　　Ａ　　　工 計算値：　　５２．８Ｌ％　　２．８３％　１１．１９
チ実測値：　　５３．０９％　２．９２％　１１．２５
チ実施例　１８ （３−（４−クロロベンゾイル）　−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル〕酢酸 ５．２ｇのインプロピル（３−（４−クロロベンゾイル
）　−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕アセ
テートを含むフラスコに３５ｍの冷製Ｈ２ＳＯ４を添加
した。得られた混合物産１５分間攪拌し渦流動させた。

得られた溶液を機械的に攪拌された氷水に徐々に注いで
生成物を沈殿させた。固体をＦ集し、過剰の水で洗浄し
そして室温で４８時間真空乾燥して５．９１ｉの固体を
得た。アセトン／ヘキサンから再結晶して２．５１（５
６チ）の固体（ｍ、ｐ、１３６〜１３７°）を得た。

Ｃ１１Ｈ７ｃ／Ｎ２Ｏ４についての分析且　　　且　　
　亙 計算値：　　４９．５５チ　２．６５％　１０．５１％
実測値：　　４９．９０％　２．９１％　１０．６９％
実施例　１９ （３−（４−トルオイル）　−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル〕酢酸 ７．０ｇのインプロピル［：３−（４−トルオイル）　
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕アセテー
トを含むフラスコに、５ｏＩ４ｔの冷濃硫酸を添加した
。この混合物を１０分間渦流動させそして攪拌した。得
られた溶液を機械的に攪拌しながら１１の氷水に徐々に
注いで生成物を沈殿させた。固体をｐ集し、水洗しそし
て室温で真空乾燥した。アセトン／ヘキサンから再結晶
して３．３ｇ（５６％）の固体（ｍ、ｐ、　１４０〜１
４１°）を得た。

ｃ、　２Ｈ１０Ｎ２０４についての分析旦　　　旦　　
　Σ 計算値：　　５８．５３％　４．０９％　１１．３８％
実測値：　　５８．５１％　４．２５％　１１．３７チ
実施例　２０ （３−（４−メトキシベンゾイル）　−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル〕酢酸 微粉砕インプロピルＣ５−＜４−メトキシベンゾイル）
　−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕アセテ
−）（１３，１）を機械的に攪拌しながら濃硫酸（１０
００ｍｇ）に１５分間かけて少量ずつ添加した。その混
合物をエステルが溶解するまで更に１５分間攪拌した。

得られた溶液を攪拌しながら氷水（６１）に徐々に添加
した。

沈殿じだ固；体を濾過しそしてＥｔ２０（１ｓｃ＋ｏＭ
　）に溶解した。有機相を中性となるまで水洗し、飽和
ＮａＣ１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空
濃縮してｉｔｏｇの無定形固体を得九。粗製酸（７，７
ｇ）を沸騰Ｅｔ２０　（５００ａｚ）で磨砕し−（３，
６，Ｆ　（４，，５チ）の粉末（ｍ、ｐ、　１２６〜１
２７°）を得た。

Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２０５についての分析 二　　　−￥−基 計算値：　　５４．９６チ　五８５チ　１０６８％実測
値：　　５４．９１ｑ６３．８９チ　１０．７６％実施
例　２１ ４−クロロブチル（３−ベンゾイル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）アセテート９、７　、Ｐの（
５−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）アセトニトリルの乾燥テトラヒドロフラン２５０
Ｒ１，中の溶液を一２５°に冷却した。６．５Ｍのエタ
ンチオールを添加後、その溶液をＭＣＩガスで１５分間
連続的に吹込むことにより飽和させた。得られた溶液を
０６にしそしてその温度に６時間維持した。その冷溶液
を５００ｄのトルエンに注ぎそしてその混合物に２００
Ｍの水が凝縮するまで（冷却は行わない）スチームを直
接吹込んだ。層分離しそして有機物を水および飽和Ｎａ
Ｃ１溶液で洗浄しそしてＭｇＳＯ４で乾燥した。戸遇し
そして濃縮して７ｙの油状物を得た。１１チヘキサン／
ｃＨ２Ｃ！２を溶出剤として用いた高圧液体クロマトグ
ラフィにより精製して４．！Ｍ（３１％）の油状物を得
た。

Ｃ１５Ｈ１５ＣＩＮ２０４についての分析且　　　且　
　工 計算値：　　５５．８２ｅｓ４．６ａ％　８．６８チ実
測値：　　５５．８９％　４．８７％　　８．４７％実
施例　２２ ３−ベンゾイル−５−フェニルチオメチル−１゜２．４
−オキサジアゾール １１．４１Ｌｔ１７））リエチルアミンｇｔ２０３０　
ｄ中の溶液を室温で、９０Ｉの３−ベンゾイル−５−ク
ロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール、４，２ａ
のチオフェノール、２０−のアセトンおよび８Ｑｓｊの
Ｅｔ２ｏよりなる溶液に満願した。得られた混合物を１
時間攪拌した＠反応混合物をＥｔ２゜で希釈し、５％Ｈ
ＣＩ　（２回）、水（２回）およびプラインで洗浄し、
そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。

濃縮によシ１１．５ｇの油状物を得た。７０　％　ｃＨ
２ｃ１２／ヘキサンを溶出剤として用いた高圧液体クロ
マトグラフィによシ精製して１ｏ、３．ｐ（８４ｑｂ）
の油状物を得た。

ＣＩ　６Ｈ１２Ｎ２０Ｂについての分析且　　　旦　　
　エ 計算値：　　６４．８４％　　４．０８％　　９．４６
％実測値：　　６４．８２チ　４．２０チ　９４４チ実
施例　２６ ３−（４−クロロベンゾイル）−５−７エニルチオメチ
ルー１．２．４−オキサジアゾール８．１ｄのトリエチ
ルアミンのＥｔ２０５０ｄ中の溶液を室温で７５ｇの６
−（４−クロロベンゾイル）−５−クロロメチル−１，
２，４−オキサジアゾールおよび３．　Ｑ　ｔｎｌのチ
オフェノールのアセトン２０１１７およびＥｔ２０８０
ａｊ中の溶液に添加した。この混合物を１時間攪拌した
。反応混合物をＥｔ２０で希釈し、５チＨＣｊ　（２回
）およびプラインで洗浄し、そしてＭｇ８０４で乾燥し
た。濃縮して９．ＯＩの油状物を得た。７０チｃａ２ｃ
Ｖ２　／ヘキサンを溶出剤として用いた高圧液体り四マ
ドグラフィによシ精製して６０．Ｐ（１５２％）の油状
物を得た。

Ｃ１６Ｈｊ　１ｃｚＮ２ｏ２ｓについての分析上　　　
」Ｌ　　ヱ 計算値：　　５８．０９チ　３．３５％　　８．４７％
実測値：　　５Ｂ、０２チ　６．４１％　８．６４％実
施例　２４ ５−フェニルチオメチル−５−（４−トルオイル）　−
１，２，４−オキサジアゾール１３．４Ｍのトリエチル
アミンのＥｔ２０５５σ中の溶液を室温で１１．４５’
の５−クロロメチル−３−（４−トルオイル）　−１，
２，４−オキサジアゾールおよび４．９１ｔのチオフェ
ノールのアセトン２５ＭおよびＥｔ２０１００ν中の溶
液に滴加した。得られた混合物を１時間攪拌した。反応
混合物をｇｔ２ｏで希釈し、５チＨｃｔ　（２回）、水
（２回）およびブラインで洗浄しそしてＭｇＳＯ４で乾
燥した。濃縮して１３．２Ｎの油状物を得た。７ｏｓｃ
Ｈ２ｃｚ２／ヘキサンを溶出剤として用いた高圧液体ク
ロマトグラフィにより精製して１１．０Ｎ（７９％）の
油状物を得た。

ｃ、　７Ｈ１４Ｎ２０２Ｓについての分析上　　　且　
　　亙 計算値：　　６５．７Ｂチ　４．５５ｔｓ９．０３％実
測値：　　６５．７４％　４．５４％　８．９６チ実施
例　２５ ５−ペンソイル−５−（フェニルスルフィニル）メチル
−１，２，４−オキサジアゾール５．５ｇのｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸（８５チ）のｃＨ２ｃｚ２１２５ａ
Ｊ中の溶液を一７０°でＮ２下に、７５！Ｉの３−ベン
ゾイル−５−フェニルチオメチル−１，２，４−オキサ
ジアゾールのＣＨ２Ｃｌ２１５０Ｍ中の溶液へ滴加した
。添加速度を調整することによシ反応温度を一６５°よ
り低く保った。更に３０分間攪拌後、反応混合物を２５
０ｇの１０％Ｎａ２８２０５および５００ａのＥｔ２ｏ
を含む分液漏斗に直接添加した。有機物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮して
得られた油状物は放置すると固化した。アセトン／ヘキ
サンから再結晶して３．７．Ｆ（４４％）の針状晶（ｍ
、ｐ。

７９〜８１°）を得た。

Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２０５Ｓについての分析上　　　旦　　
　Ｎ− 計算値：　　６１．５２俤　３．８７％　　８．９７チ
実測値：　　６ｔｓ３％　３．９７％　９１６％実施例
　２６ ６−（４−クロロベンゾイル）−５−（７二二ルスルフ
イニル）メチル−１，２，４−オキサジアゾール ５、８　ＩＩのｍ−クロロはルオキシ安息香酸（８５％
）　（７）　ＣＨ２（Ｊ２１５　ｏｍ中の溶液を一７０
０ＣＮｚ下に、９、　Ｏ、Ｐの３−（４−り四ロベンゾ
イル）−５−フェニルチオメチル−１，２，４−オキサ
ジアゾールのｃａ２ｃｚ２２０　Ｑｄ中の溶液に滴加し
た。添加速度を調整することにょシ反応温度を−６５６
より低く保った。更に３０分間攪拌後、その反応混合物
を３００ａの１０　％　Ｎａ２８２０３お−１−Ｕ　６
０　ｏｎｔｙ））Ｅｔ２０を含有する分液漏斗に直接注
いだ。有機物を飽和ＮａＨＣＣｌ３で洗浄しそしてＭｇ
ＳＯ４で乾燥した。

濃縮して得られた油状物は放置すると固化した。

アセトン／ヘキサンから再結晶して６．７７７　（６７
チ）の針状晶（ｍ、ｐ、　９３〜９５°）を得た。

Ｃ，６Ｈ，ｔｃｌＮ２０３Ｆ３についての分析工　　　
且　　　工 計算値：　　５５．４１％　３．２０−８．０８％実測
値：　　５５．４２％　３．２２チ　８．２０チ実施例
　２７ ５−（フェニルスルフィニル）メチル−３−（４−トル
オイル）　−１，２，４−オキサジアゾール５．１１’
のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（８５％）　ノＣＨ２
Ｃｌ２１２５Ｍ中の溶液を一７０°でＮ２下に、７５ｙ
の５−フェニルチオメチル−３−（４−トルオイル）−
Ｃ２，４−オキサジアゾールのＣＨ２０１２１５０１１
１中の溶液に滴加した。添加速度を調整することによシ
添加中温度を一６５°よシ低く保ち、そして添加後３０
分間温度を−６５６よシ低く保ちながら攪拌を続けた。

得られた混合物を２５０１１１ノ１０　％　Ｎａ２Ｂ２
０Ｂおよび５００ｄのＥ　ｔ　２０を含む分液漏斗に直
接注いだ。有機物を飽和ＮａＨＣ○３で洗浄しそしてＭ
ｇＳＯ４で乾燥した。濃縮して得られた油状物−は放置
すると固化した。

アセトン／ヘキサンから再結晶して５．５９Ｃ６４％）
の針状晶（ｍ、ｐ、　９７〜９９°）を得た。

Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２０５Ｂについての分析計算値：　　６
２．４６％　４，６２％　８．５７％実測値：　　６２
．４５％　４．４０チ　８．７４チ実施例　２８ （５−ジメチルアミノメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−１ル）−４−フルオロフェニルメタノンマ
レエート （５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−４−フルオロフェニルメタノン（４，８Ｆ
）の５０％Ｒｔ２０／ＭＯＯＲ（５００ｖｒｌ　）中の
５°の溶液をジメチルアミンガスで飽和せしめた。得ら
れた溶液を室温まで昇温させそして１６時間攪拌した。

揮発分を真空蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（２
５０４１４）にとシ、濾過しそして濃縮して油状物を得
た。粗製アミン＜６．５９＞を高速クロマトグラフィＣ
２５％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて２．２１の
油状物を得た。

そ（７）７　ミ７　（ｉ’）　５０９６　Ｅｔ２０　／
　ＣＨ２ＣＪ２　（２３ａｊ）中の溶液を、マレイン酸
（ｔ：ｌ、　１０ミリモル）のＥｔ２０　（２５ＤａＯ
中の溶液に滴加した。沈殿した塩を濾過しそしてインプ
ロパツール（２００ａＩｊ）から再結晶して２．４Ｆ（
３３チ）の結晶（ｍ、ｐ。

１５８〜１６０°）を得た。

Ｃ１２Ｈ１２ＦＮａ０２・Ｃ４Ｈ４０４についての分析
且　　　旦　　　Ｎ 計算値：　　５２．６０％　４．４２％　１１．５０％
実測値：　　５２．４９％　４．３８％　１１．５４％
実施例　２９ （５’−（モルホリン−４−イル）メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イルツー４−フルオロフェニ
ルメタノン塩酸塩 （５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３１ル）−４−フルオロフェニルメタノン（４，８，９
）の５０チアセトン／　Ｅｔ２０（２００ＩＲ１）中の
溶液にモルホリン（５，５ｍ）を添加した。得られた溶
液を室温で１５時間攪拌した。その混合物を炉遇しそし
てＦ液を真空濃縮して得られた混合物をｇｔ２ｏ　（２
０ｏａｒ）に溶解した。有機溶液を水洗し、そして水洗
液をｇｔ’２ｏで抽出した。

エーテル溶液を合し、飽和ＮａＣ１で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
○４で乾燥し、そして真空濃縮して６．５ｇの固体を得
た。粗製残留物を高速クロマトグラフィ（５０％酢酸エ
チル／ヘキサン）にかけて得られた４、５１の油状物は
固化した。そのアミンのＥｔ２０中の溶液をエーテル性
ＨＣＩ溶液（６０ｏｍ）に滴加した。沈殿した塩を戸遇
して４、ｏＩを得、そしてＭｅＯＨ（３００ａｊ）から
再結晶して得られた２、５ｇ（３８１の結晶は２１０°
を越える温度で融解することなく分解した。

Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３０５・ＨＣ／についての分析且　　
　且　　　Σ 計算値：　　５１．３０チ　４．６２％　１２．８２％
実測値：　　５１．２４％　４．６９９６　１２．７４
％実施例　６０ （５−（４−ベーターヒドロキシェチルピハラジン−１
−イル）メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−４−フルオロフェニルメタノンジマレエート （５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−４−フルオロフェニルメタノン（６，０ｙ
）のＥｔ２０　（１６０ｍｇ）中の溶液をＮ−ベーター
ヒドロキシエチルピはフラン（８，１！りのＭｅＯＨ（
２００ν）中の溶液に添加した。得られた混合物を室温
で６日間攪拌した。その溶液を真空濃縮して得られた油
状物をＨ２０（５００ａｕ　）Ｋ溶解した。水性溶液を
酢酸エチルＣ６Ｃ６Ｘ２５Ｏで抽出しそして有機物を合
し、飽和ＮａＣＩＩで洗浄し、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４
）、そして真空濃縮して６．５９の油状物を得た。残留
物を高速クロマトグラフィ（４％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃ
Ａ’２　）にかけて４．０ｇの油状物を得た。

そ（’）７　ミ７　（４，０ｊ’　）　（ｉ’）　ＣＨ
２（Ｊ２　（１５”）中の溶液をマレイン酸（３，１Ｆ
）のＥｔ２０（５００ｍ）中の溶液に満願した。その沈
殿しな塩を濾過しそして酢酸エチル（４８０７）から再
結晶して５．０１（３５％）の球状結晶（ｍ、ｐ、　１
２１〜１２２°）を得た。

ｃ、　６Ｈ１９ＦＮ４０３・２（０４Ｈ４０４）につい
ての分析旦　　　旦　　　亙 計算値：　　５０．８８％　　４．８１％　９８９チ実
測値：　　５０．６７％　　４．９６％　９７６チ実施
例　３１ （５−（４−フェニルヒーラジン−１１ル）メチル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イルクー４−フルオ
ロフェニルメタノン （５−クロロメチル−１，２，４−オキサ′ジアゾール
ー３−イル）−４−フルオロフェニルメタノン（４，８
１りのアセトン（１００１４）中の溶液をＨ−７ｘニル
ピＡ’）ジン（９，２ｍ）　ノＥｔ２０（１００ａ）中
の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪
拌した。その混合物をＦ遇しそしてＦ液を真空濃縮して
油状物を得た。粗製アミン（１１，Ｆ）を高速クロマド
グ２フイ（８チ酢酸エチル／　Ｃ）（２Ｃ１２）にかけ
て５．６２の油状物を得た。２回目の高速クロマドグ２
フイ（４％酢酸エチル／ｃＨ２Ｃ１２）によ、９４．１
　、Ｆ　（５＜５％）の一体（ｍ、ｐ、　７２〜７４°
）を得た。

Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４０２についての分析二　　　且　　
　工 計算値：　　６５．５６％　５．２４％　１５．２８％
実測値：　　６５．５（５％　５．２４チ　１５．３９
％実施例　３２ （５−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ビ
スラジン−１−イルコメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル〕フェニルメタノンジマレエート ２．４ｇの（５−クロロメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）フェニルメタノンのテトラヒドロ
フラン５０Ｍ中の溶液を７．０．９ＯＮ　−２，３，４
−トリメトキシベンジルビはフランのＣＨ４０Ｈ５０Ｍ
中の溶液に添加した。その混合物を室温で４日間攪拌後
、それを濃縮して残留物を得た。この物質を高速クロマ
トグラフィにかけて３．８ｇの油状物を得た。この化合
物のＥｔ２０７０ｄ中の溶液を２．６ｇのマレイン酸の
ｇｔ２０４０Ｏ１Ｌｔ中の溶液に添加した。集めた固体
を酢酸エチルから再結晶して４．！Ｍｌ（６０％）の固
体（ｍ、ｐ、１０２〜１０５°）を得た。

Ｃ２４Ｈ２ＱＮ４０５・２Ｃ４Ｈ４０４についての分析
至　　１　　工 計算値：　　５６．１４％　５．３０チ　８．１８％実
測値：　　５（５，１９％　５，４４％　８．２２％実
施例　３５ （５−（４−（２，５，４−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イルコメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−６−イル）−４−）リルメタノンジマレエート ７．５１の２．５．４−　トリメトキシベンジル−ピペ
ラジンのＣＨ３０Ｈ５０ＩＬｔ中の溶液を２．９Ｉの（
５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−４−トリルメタノンのテトラヒドロフラフ５
０ｄ中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で３日
間攪拌した。濃縮して得られた残留物を高速クロマトグ
ラフィ（１：２酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として使
用）にかけて４．１ｇの油状物を得た。これをＥｔ２ｏ
中でそのジマレエート塩に転化しそして酢酸エチルから
再結晶して４．５ｙ（５４％）の固体（ｍ、ｐ、１２９
〜１３０°）を得た。

Ｃ２５Ｈ５ＯＮ４０５”２ＣＩＨ４０４についての分析
Ｃ−−■−亙 計算値：　　５６．７３％　５．４８チ　８．０２チ実
測値：　　５６．７６％　５．４９％　８．００％実施
例　３４ （５−（４−ベンズヒドリルビはラジンー１−イル）メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕フェ
ニルメタノンジマレエート（５−クロロメチル−１，２
，４−オキサジアゾール−６−イル）−フェニルメタノ
ン（２，２２ｇ）のテトラヒドロ７ラン（２０Ｍ）中の
溶液をＮ−ベンズヒドリルビはラジン（６，３１１）の
ＭｅＯＨ（５０ｄ）中の溶液に添加した。反応溶液を室
温で６日間攪拌した。揮発分を蒸発させて得られた残留
物を高速クロマトグラフィ（２ｓｓ７酸エチル／ヘキサ
ン）にかけて４．６　ＩＩの油状物を得た。

そのアミンのＥｔ２０　（５０ａＪ）中の溶液をマレイ
ン酸（２，６１）　（７）　Ｅｔ２０　（５００ａｒ）
中の溶ｉＫ添加した。塩を戸遇しそして酢酸エチル（５
５０Ｉ４ｔ）から再結晶して３．２．９（４８％）の結
晶（ｍ、ｐ。

１５３〜１３５°）を得た。

Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４０２・２（Ｃ４Ｈ４０４）についての
分析旦　　　且　　　Ｎ 計算値：　　６２．６７％　５．１２％　８．３５％実
測値：　　６２．５４％　５．３１−８．２７％実施例
　３５ （５−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル２）
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル〕−
４−フルオロフェニルメタノンジマレエート （５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−４−フルオロフェニルメタノン（２，１！
りのテトラヒドロ７ラン（２０ｍ）中のｌｌｌ液ヲＮ−
ベンズヒドリルピペラジン（５，５ＩＩ）のＭｅＯＨ（
５０ｍ　）中の溶液に添加した。反応溶液を室温で３日
間攪拌した。揮発分を蒸発させて得られた残留物を高速
クロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にか
けて４．２１の油状物を得た。

そのアミンのＥｔ２０　（４０ｍ　）中の溶液をマレイ
ン酸（２，２ｇ）のＥｔ２０　（５００ｍ　）中の溶液
に添加した。沈殿した塩を濾過しそしてＥｔＯＡｃ　（
２００ｔｘｔ’　）から再結晶して３．２＃（５３％）
の濃密結晶（ｍ、ｐ、　１４６〜１４８°）を得た。

Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４０２・２（Ｃ４Ｈ４ｏ４）ニツイテ
ノ分析二　　　ヱ　　　亙 計算値：　　６１．０４％　４．８４チ　８．１３チ実
測値：　　６１．１２％　４．８９％　８．１５％実施
例　３６ （５−（４−ベンズヒドリルビはフラン−１−イル）メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルクー４
−メトキシフエニルメタノンジマレエート （５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−４−メトキシフェニルメタノン（２，！Ｍ
）のテトラヒドロフラン（２０ｍ）中の溶液をＮ−ベン
ズヒドリルピペラジン（＆３Ｉ）のＭｅＯＨ（５０ｍ）
中の溶液に添加した。反応溶液を室温で３日間攪拌した
。揮発分を蒸預させて得られた残留物を高速クロマトグ
ラフィ（２５チ酢酸エチル／ヘキサン）にかけて４．４
１の油状物を得た。

そのアミンのＣＨ２Ｃｌ２　（２０’Ｉ’　）中の溶液
をマレインｊ！　（２，５１１）　（’）　ｇｔ２０　
（７０ＱａＪ）中の溶液に添加した。沈殿した塩をＦ遇
しそして酢酸エチル（３００Ｍ）から再結晶して４．４
＃（６３チ）の結晶（ｍ、ｐ、　１４２〜１４４°）を
得た。

Ｃ２ＢＨ２ＢＮ４０５・２（Ｃ４Ｈ４０４）についての
分析二　　　且　　工 計算値：　　６１．７０％　５．１９％　　７．９９％
実測値：　　６１．８９％　５，２１チ　８．１０％実
施例　３７ ［５−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピはフラン−１−イル〕メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル〕フェニルメタノンジマレエート （５−クロ四メチルー１．２．４−オキサジアゾール−
３−イル）フェニルメタノン（３，０＃）のテトラヒド
ロフラン（２０ｊｌｊ）中の溶液をＮ−４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリルビはフラン（８，７ｇ）のＭｅＯ
Ｈ（５０１ＬＩ　）中の溶液に添加した。反応溶液を室
温で３日間攪拌した。揮発分を蒸発させて得られた残留
物を高速クロマドグ２′フイ（２５チ酢酸エチル／ヘキ
サン）にかけて６．５Ｉｉの樹脂状物を得た。残留物を
高速液体クロマトグラフィ（２％酢酸エチル／　ＣＨ２
Ｃｌ２　）により精製して得られた４、１１の油状物は
放置すると固化した。

そのアミンのｃａ２ｃｊ２　（３０Ｍ　）中の溶ｉｔマ
レイン酸（２，１）　ノＥｔ２０　（４００７）中の溶
液に添加した。沈殿した塩を濾過しそしてアセトニトリ
ル（１００ａｕ）　カら再結晶して５．ＩＩ！（５４％
）の結晶（ｍ、ｐ、　１３７〜１３８°）を得た。

Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ４０２・２（Ｃ４Ｈ４ｏ４）につい
ての分析実測値：　　５９．３２％　４．５２％　７．
９８％実施例　６８ （５−（４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピはフラン−１−イル〕メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イルクー４−メトキシフエニルメタノン
ジマレエート （５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）！−４−メトキシフェニルメタノン（２，！
Ｍ）のテトラヒドロフラン（２０ａｊ）中の溶液をＮ　
−４，４’−ジフルオロベンズヒドリルピペラジン（７
，２ｇ、２５ミリ−ｖ−ル）　（Ｄ　ＭｅＯＨ（６０ａ
）中の溶液に添加した。反応溶液を室温で３日間攪拌し
た。揮発分を蒸発させて得られた残留物を高速クロマト
グラフィＣ２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて５．
９１１の油状物を得た。

そのアミンのＣ’Ｈ２（Ｊ２　（４０４１４）中の溶液
をマレイン酸（２，５１１）　ｆ）　Ｅｔ２０　（６０
０１４）中の溶液に添加した。沈殿した塩を濾過しそし
てアセトニトリル（１７５５１７）から再結晶して３１
ｇ（４５チ）の結晶性粉末（ｍ、ｐ、　１５６〜１５８
°）を得た。

０２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４ｏ３・２（Ｃ４Ｈ４ｏ４）につい
テノ分析旦　　　旦　　　亙 計算値：　　５８．６９％　４．６６Ｔｏ　　７．６０
チ実測値＝５８．７６％　４．７８％　７．７１チ特許
出願人　　へキストールセル・ファーマシュウテイカル
ズ・インコーホレイテッド 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｘは独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒま
   たはＩ）、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
   そしてＲは−ＣＮ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＣＨ（Ｃ
   Ｈ＿３）＿２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（ＣＨ＿２）＿４
   Ｃｌ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、−ＮＲ＿１Ｒ＿２、▲数式、
   化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
   があります▼であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して水
   素または低級アルキルでありまたＲ＿３は−（ＣＨ＿２
   ）＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼
   であ る〕で示される化合物、その光学対掌体、またはその薬
   学的に許容しうる酸付加塩。 ２）Ｘが独立して水素、弗素、塩素、メチルまたはメト
   キシである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒが−ＣＮ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＨ、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中Ｒ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼である）である特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）〔５−〔４−（４，４′−ジフルオロベンズヒドリ
   ル）ピペラジン−１−イル〕メチル−１，２，４−オキ
   サジアゾール−３−イル〕−４−メトキシ−フェニルメ
   タノンである特許請求の範囲第３項記載の化合物または
   その薬学的に許容しうる塩。 ５）〔５−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル
   ）ピペラジン−１−イル〕メチル−１，２，４−オキサ
   ジアゾール−３−イル〕−４−トリルメタノンである特
   許請求の範囲第３項記載の化合物またはその薬学的に許
   容しうる塩。 ６）（３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール
   −５−イル）酢酸である特許請求の範囲第３項記載の化
   合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ７）〔３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，４−
   オキサジアゾール−５−イル〕アセトアミドである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物またはその薬学的に許容
   しうる塩。 ８）〔３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，４−
   オキサジアゾール−５−イル〕アセトアミドである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物またはその薬学的に許容
   しうる塩。 ９）活性成分としての特許請求の範囲第１項記載の化合
   物と薬学的に許容しうる担体とを組合せてなる薬学的組
   成物。 １０）抗高血圧、鎮痛および／または抗炎症作用を有す
   る医薬を調製するための特許請求の範囲第１項記載の化
   合物の使用。 １１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒま
   たはＩ）、低級アルキルまたは低級アルコキシでありそ
   してＲは−ＣＮ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ
   ＿３）＿２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（ＣＨ＿２）＿４Ｃ
   ｌ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、−ＮＲ＿１Ｒ＿２、▲数式、化
   学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等
   があります▼であり、そしてＲ＿１およびＲ＿２は独立
   して水素または低級アルキルでありまたＲ＿３は−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼である〕で示される化 合物、その光学対掌体、またはその薬学的に許容しうる
   酸付加塩の製造方法であつて、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｘは前記定義どおりである）で示さ れる化合物と式ＣＨ＿２（ＣＮ）＿２のマロノニトリル
   との間で環化付加反応を行つて式 I （式中 Ｒは−ＣＮである）の化合物を形成し、 ｂ）所望により、式 I （式中Ｒは−ＣＮである）の化
   合物を濃硫酸と反応させ、次いで得ら れた生成物を水と反応させて式 I （式中Ｒ は−ＣＯＮＨ＿２である）の化合物を形成し、ｃ）所望
   により、式 I （式中Ｒは−ＣＯＮＨ＿２である）の化
   合物をイソプロパノールと反応さ せて式 I （式中Ｒは−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ＿３）＿２で
   ある）の化合物を形成し、または、 ｄ）所望により、式 I （式中Ｒは−ＣＮである）の化
   合物を酸の存在下にイソプロパノール と反応させ、次いで得られた生成物を水と 反応させて式 I （式中Ｒは−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ＿３）
   ＿２である）の化合物を形成し、 ｅ）所望により、式 I （式中Ｒは−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ
   ＿３）＿２である）の化合物を加水分解して式 I （式 中Ｒは−ＣＯＯＨである）の化合物を形成し、または ｆ）所望により、式 I （式中Ｒは−ＣＮである）の化
   合物をエタンチオールおよび塩化水素 と反応させて式 I （式中Ｒは−ＣＯＯ（ＣＨ＿２）＿
   ４Ｃｌである）の化合物を形成し、または ｇ）所望により、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物をフェニルメルカプタン と反応させて式 I （式中Ｒは▲数式、化学式、表等が
   あります▼である）の化合物を形成し、 ｈ）所望により、式 I （式中Ｒは▲数式、化学式、表
   等があります▼である）の化合物をペルオキシ化合物で
   酸化し て式 I （式中Ｒは基▲数式、化学式、表等があります
   ▼である）の化合 物を形成し、または ｊ）所望により、式VIIIの化合物を式ＨＮＲ＿１Ｒ＿２
   のアンモニアまたはアミンと反応させて式 I （式中Ｒは−ＮＲ＿１Ｒ＿２である）の化合物を形成し
   、または ｋ）所望により、式VIIIの化合物をモルホリンと反応さ
   せて式 I （式中Ｒは基▲数式、化学式、表等がありま
   す▼である）の化合物を形成し、または ｌ）所望により、式VIIIの化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて式 I （式中Ｒは基 ▲数式、化学式、表等があります▼である）の化合物を
   形成し、また は ｍ）所望により、常法によりそれらの薬学的に許容しう
   る酸付加塩を製造する ことよりなる前記製造方法。 １２）Ｘが独立して水素、弗素、塩素、メチルまたはメ
   トキシである特許請求の範囲第１１項記載の式 I の化
   合物の製造方法。 １３）Ｒが−ＣＮ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＨ、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中Ｒ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼である）であり
   、特許請求の範 囲第１１項のそれぞれ工程ａ）〜ｅ）、ｇ）、ｈ）、ｌ
   ）およびｍ）に従つた手順を含む特許請求の範囲第１２
   項記載の式 I の化合物の製造方法。