JPH07206862A - β−カルボリン系トロンボキサンシンターゼ阻害物質 - Google Patents
β−カルボリン系トロンボキサンシンターゼ阻害物質Info
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- JPH07206862A JPH07206862A JP7008054A JP805495A JPH07206862A JP H07206862 A JPH07206862 A JP H07206862A JP 7008054 A JP7008054 A JP 7008054A JP 805495 A JP805495 A JP 805495A JP H07206862 A JPH07206862 A JP H07206862A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式：
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ2は一価の基であり；
−(Ｌa)−は４〜８個の鎖原子を有する結合基であり；
そしてＡは酸性基である］で示される、トロンボキサン
シンターゼ阻害物質として有効なβ−カルボリン型誘導
体、および該誘導体を活性成分として含有する医薬製剤
が提供される。 【効果】 本発明の誘導体は、トロンボキサンシンター
ゼの強力な阻害物質であり、トロンボキサン産生に起因
する種々の疾患の予防または治療に用いることができ
る。
そしてＡは酸性基である］で示される、トロンボキサン
シンターゼ阻害物質として有効なβ−カルボリン型誘導
体、および該誘導体を活性成分として含有する医薬製剤
が提供される。 【効果】 本発明の誘導体は、トロンボキサンシンター
ゼの強力な阻害物質であり、トロンボキサン産生に起因
する種々の疾患の予防または治療に用いることができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、トロンボキサンシンタ
ーゼ阻害物質として有用なβ−カルボリン化合物に関す
るものである。
ーゼ阻害物質として有用なβ−カルボリン化合物に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】三環式化合物であるβ−カルボリン（Ｃ
Ａ登録Ｎo.244-63-3）は、ノルハルマン、カルバゾリ
ン、２−アザカルバゾール、２,９−ジアザフルオレ
ン、および９Ｈ−ピリド(３,４−β)インドールとして
も知られている。
Ａ登録Ｎo.244-63-3）は、ノルハルマン、カルバゾリ
ン、２−アザカルバゾール、２,９−ジアザフルオレ
ン、および９Ｈ−ピリド(３,４−β)インドールとして
も知られている。
【０００３】９−ピリド(３,４−β)インドール アルカ
ン酸のある種のエステルの調製が米国特許Ｎo.2,850,50
1に記載されている。
ン酸のある種のエステルの調製が米国特許Ｎo.2,850,50
1に記載されている。
【０００４】米国特許Ｎo.5,066,649において、種々の
８,９−環付加１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボ
リンが、経口活性なフィブリン溶解物質として記載され
ている。
８,９−環付加１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボ
リンが、経口活性なフィブリン溶解物質として記載され
ている。
【０００５】トロンボキサンＡ2の産生を特異的に減少
させるための治療用物質は、以下のような状態を治療す
るのに有用である：腎疾患（例えば、水腎症、移植拒絶
反応、および腎炎）、肺疾患（例えば、喘息、および肺
性高血圧症）、肝および腸損傷の予防および治療、心臓
血管疾患（例えば、動脈硬化、血栓症、高血圧症、およ
びショック）、または血管形成術および冠動脈バイパス
術のような外科手術に起因する状態。
させるための治療用物質は、以下のような状態を治療す
るのに有用である：腎疾患（例えば、水腎症、移植拒絶
反応、および腎炎）、肺疾患（例えば、喘息、および肺
性高血圧症）、肝および腸損傷の予防および治療、心臓
血管疾患（例えば、動脈硬化、血栓症、高血圧症、およ
びショック）、または血管形成術および冠動脈バイパス
術のような外科手術に起因する状態。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】アスピリンはトロンボ
キサン合成の非特異的かつ間接的な阻害物質として有用
であるが、アスピリンより強力かつ特異的なＴＳＩ特性
をもつ新しい化合物を発見することが望ましい。本発明
はこのような化合物を提供するものである。
キサン合成の非特異的かつ間接的な阻害物質として有用
であるが、アスピリンより強力かつ特異的なＴＳＩ特性
をもつ新しい化合物を発見することが望ましい。本発明
はこのような化合物を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般構造式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化３】 で示される、ヒト血小板中のＴＸＡ2シンターゼを不活
性化する、新規な一連のβ−カルボリン型化合物を提供
する。
性化する、新規な一連のβ−カルボリン型化合物を提供
する。
【０００８】また本発明は、活性成分として式（Ｉ）の
β−カルボリン化合物（式中のＲ1、Ｒ2、ｎ、ｍ、Ｌ
a、Ａ、Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、およびＢ8は後記定義の通り）
を含有する医薬製剤を提供する。
β−カルボリン化合物（式中のＲ1、Ｒ2、ｎ、ｍ、Ｌ
a、Ａ、Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、およびＢ8は後記定義の通り）
を含有する医薬製剤を提供する。
【０００９】また本発明は、本発明のβ−カルボリン化
合物を、血栓崩壊物質、アンギオテンシン変換酵素阻害
物質、および／またはトロンボキサン受容体アンタゴニ
ストと共に含む、多成分系の薬学的組成物も提供する。
合物を、血栓崩壊物質、アンギオテンシン変換酵素阻害
物質、および／またはトロンボキサン受容体アンタゴニ
ストと共に含む、多成分系の薬学的組成物も提供する。
【００１０】本発明は、哺乳動物に治療学的有効量の本
発明化合物を投与することにより、トロンボキサン産生
を阻害する方法を提供する。
発明化合物を投与することにより、トロンボキサン産生
を阻害する方法を提供する。
【００１１】また本発明は、患者に治療学的有効量の本
発明化合物を投与することによる、血管形成術およびバ
イパス手術のような外科手術実施の改良法も提供する。
発明化合物を投与することによる、血管形成術およびバ
イパス手術のような外科手術実施の改良法も提供する。
【００１２】本発明は新規なトロンボキサンシンターゼ
阻害物質、およびこれらを以下のような血栓塞栓性疾患
の予防および治療のために抗凝固薬として使用すること
に関する：静脈血栓症、肺塞性症、動脈血栓症、特に心
筋虚血、心筋梗塞および脳血栓症、血管形成術および冠
動脈バイパス術の結果起こるような局所的高凝固状態お
よび全般的高凝固状態、および炎症過程に関係するよう
な一般化された組織損傷。
阻害物質、およびこれらを以下のような血栓塞栓性疾患
の予防および治療のために抗凝固薬として使用すること
に関する：静脈血栓症、肺塞性症、動脈血栓症、特に心
筋虚血、心筋梗塞および脳血栓症、血管形成術および冠
動脈バイパス術の結果起こるような局所的高凝固状態お
よび全般的高凝固状態、および炎症過程に関係するよう
な一般化された組織損傷。
【００１３】以下に挙げる用語は、下記の定義を有す
る。用語「アルキル」は、それ自体がまたは別の置換基
の一部として、特に記すことがなければ、明記した数の
炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。
る。用語「アルキル」は、それ自体がまたは別の置換基
の一部として、特に記すことがなければ、明記した数の
炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。
【００１４】本明細書中で用いる用語「アリール」は、
１個の原子を除去することによって芳香族炭化水素から
誘導される有機基、例えばフェニル、およびナフチルを
指す。
１個の原子を除去することによって芳香族炭化水素から
誘導される有機基、例えばフェニル、およびナフチルを
指す。
【００１５】用語「置換フェニル」は、１またはそれ以
上の位置で、１またはそれ以上のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ
1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、ハロ、ニトロ、スルホ、アミノ、またはヒドロ
キシル基によって置換されたフェニル基を意味する。
上の位置で、１またはそれ以上のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ
1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、ハロ、ニトロ、スルホ、アミノ、またはヒドロ
キシル基によって置換されたフェニル基を意味する。
【００１６】用語「ハロ（halo）」はハロゲンを意味す
る。用語「酸性基」はプロトン供与体である有機基を指
す。
る。用語「酸性基」はプロトン供与体である有機基を指
す。
【００１７】本明細書中で用いる用語「有効量」は、有
益な治療および／または予防効果が得られる程度に、ヒ
ト血小板中のＴＸＡ2シンターゼを不活性化することの
できる本発明の化合物の量を意味する。
益な治療および／または予防効果が得られる程度に、ヒ
ト血小板中のＴＸＡ2シンターゼを不活性化することの
できる本発明の化合物の量を意味する。
【００１８】用語「薬(理)学的に許容し得る塩」は酸お
よび塩基付加塩の両方を含む。
よび塩基付加塩の両方を含む。
【００１９】用語「鎖原子」は、結合基である−(Ｌa)
−の２つの結合間の最短鎖中の原子数を意味する。最短
鎖中のベンゼン環またはシクロヘキサン環の存在は２原
子として数える。例えば、式：
−の２つの結合間の最短鎖中の原子数を意味する。最短
鎖中のベンゼン環またはシクロヘキサン環の存在は２原
子として数える。例えば、式：
【化４】 で示される結合基（a）および（b）は、各々５および７
個の鎖原子をもつ。
個の鎖原子をもつ。
【００２０】Ｉ．本発明の化合物 新規な本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、ｎは０〜４の整数であり；ｍは０〜３の整数で
あり；Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、およびＢ8は炭素および窒素から
なる群から選択されるが、２個を越えるＢ5、Ｂ6、
Ｂ7、またはＢ8が窒素であることはなく；Ｒ1は５、
６、７、または８位の基であり、各Ｒ1は独立してヒド
ロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換
アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜
Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ
1〜Ｃ12ヒドロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニ
ル（このフェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、またはアルコキシで置換されていてもよい）、
Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルチオ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1
〜Ｃ6アルキルスルホニルから選択され；Ｒ2は１、３、
または４位の基であり、各Ｒ2は独立してヒドロキシ、
ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、
カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニル、アル
コキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ1〜
Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8シクロ
アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヒ
ドロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニル（この
フェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、
またはアルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ6
アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ
オ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アル
キルスルホニルから選択され；環原子が炭素であってＲ
1またはＲ2によって置換されていない式（Ｉ）中の１、
３、４、５、６、７、および８位は、水素で置換され；
(Ｌa)は２価の結合基であり；そしてＡは酸性基であ
る］で示される化合物またはその薬理学的に許容し得る
塩もしくはプロドラッグである。
あり；Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、およびＢ8は炭素および窒素から
なる群から選択されるが、２個を越えるＢ5、Ｂ6、
Ｂ7、またはＢ8が窒素であることはなく；Ｒ1は５、
６、７、または８位の基であり、各Ｒ1は独立してヒド
ロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換
アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜
Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ
1〜Ｃ12ヒドロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニ
ル（このフェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、またはアルコキシで置換されていてもよい）、
Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルチオ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1
〜Ｃ6アルキルスルホニルから選択され；Ｒ2は１、３、
または４位の基であり、各Ｒ2は独立してヒドロキシ、
ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、
カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニル、アル
コキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ1〜
Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8シクロ
アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヒ
ドロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニル（この
フェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、
またはアルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ6
アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ
オ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アル
キルスルホニルから選択され；環原子が炭素であってＲ
1またはＲ2によって置換されていない式（Ｉ）中の１、
３、４、５、６、７、および８位は、水素で置換され；
(Ｌa)は２価の結合基であり；そしてＡは酸性基であ
る］で示される化合物またはその薬理学的に許容し得る
塩もしくはプロドラッグである。
【００２１】本発明の有用な化合物は、ｎが１〜４の整
数であり、そしてｍが１〜３の整数であり、そして／ま
たは各Ｒ1および各Ｒ2が独立してヒドロキシ、ハロゲ
ン、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カ
ルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニル、アルコ
キシカルボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ
12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8シクロア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヒド
ロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニル（このフ
ェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ま
たはアルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ
オ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アル
キルスルホニルから成る群から選択される化合物であ
る。
数であり、そしてｍが１〜３の整数であり、そして／ま
たは各Ｒ1および各Ｒ2が独立してヒドロキシ、ハロゲ
ン、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カ
ルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニル、アルコ
キシカルボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ
12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8シクロア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヒド
ロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニル（このフ
ェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ま
たはアルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ
オ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アル
キルスルホニルから成る群から選択される化合物であ
る。
【００２２】好ましい化合物は、酸性基Ａが−５−テト
ラゾリル、−ＳＯ3Ｈ、−カルボキシル、
ラゾリル、−ＳＯ3Ｈ、−カルボキシル、
【化６】 から選択され；そして、Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキ
ル、フェニル、または置換フェニルから選択される式
（Ｉ）の化合物である。
ル、フェニル、または置換フェニルから選択される式
（Ｉ）の化合物である。
【００２３】最も好ましい化合物は、酸性基がカルボキ
シルである式（Ｉ）の化合物である。
シルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】また、好ましい化合物は２価の結合基−
(Ｌa)−が４〜８個の鎖原子をもち、最も好ましい化合
物は５または６個の鎖原子をもつ式（Ｉ）の化合物であ
る。特に好ましい化合物は、２価の結合基−(Ｌa)−が
以下に挙げる式から選択される式（Ｉ）の化合物であ
る：
(Ｌa)−が４〜８個の鎖原子をもち、最も好ましい化合
物は５または６個の鎖原子をもつ式（Ｉ）の化合物であ
る。特に好ましい化合物は、２価の結合基−(Ｌa)−が
以下に挙げる式から選択される式（Ｉ）の化合物であ
る：
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００２５】ヒト血小板中のＴＸＡ2シンターゼを不活
性化する、式（Ｉ）のβ−カルボリン化合物の好ましい
群は、式（II）：
性化する、式（Ｉ）のβ−カルボリン化合物の好ましい
群は、式（II）：
【化１３】 ［式中、ｎは０〜４の整数であり；ｍは０〜３の整数で
あり；Ｒ1は５、６、７、または８位の基であり、各Ｒ1
は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニト
ロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、アシル、カル
バミル、カルボニル、アルコキシカルボニル、アリー
ル、アリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ1〜Ｃ
12アルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハ
ロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシル化アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニル（このフェニルは、所望に
よりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシで
置換されていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜
Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アシル、Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニルか
ら選択され；Ｒ2は１、３、または４位の基であり、各
Ｒ2は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニ
トロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、アシル、カ
ルバミル、カルボニル、アルコキシカルボニル、アリー
ル、アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ア
ルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲ
ン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシル化アルキル、Ｃ1
〜Ｃ12置換フェニル（このフェニルは、所望によりアル
キル、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換され
ていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニルから選択さ
れ；Ｒ1またはＲ2によって置換されていない式（II）中
の１、３、４、５、６、７、および８位は、水素で置換
され；(Ｌa)は４〜６個の鎖原子をもつ２価の結合基で
あり；そしてＡは酸性基である］で示される化合物また
はその薬理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプ
ロドラッグによって表される。
あり；Ｒ1は５、６、７、または８位の基であり、各Ｒ1
は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニト
ロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、アシル、カル
バミル、カルボニル、アルコキシカルボニル、アリー
ル、アリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ1〜Ｃ
12アルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハ
ロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシル化アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニル（このフェニルは、所望に
よりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシで
置換されていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜
Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アシル、Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニルか
ら選択され；Ｒ2は１、３、または４位の基であり、各
Ｒ2は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニ
トロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、アシル、カ
ルバミル、カルボニル、アルコキシカルボニル、アリー
ル、アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ア
ルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲ
ン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシル化アルキル、Ｃ1
〜Ｃ12置換フェニル（このフェニルは、所望によりアル
キル、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換され
ていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニルから選択さ
れ；Ｒ1またはＲ2によって置換されていない式（II）中
の１、３、４、５、６、７、および８位は、水素で置換
され；(Ｌa)は４〜６個の鎖原子をもつ２価の結合基で
あり；そしてＡは酸性基である］で示される化合物また
はその薬理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプ
ロドラッグによって表される。
【００２６】有用な式（II）の化合物は、ｎが０である
か（５、６、７、８位は水素で置換されている）、ｍが
０であるか（１、３、４位は水素で置換されている）、
または（ｎ＋ｍ）が０であり、そしてＡがカルボキシル
である化合物である。また好ましい化合物は、ｎが１〜
４の整数であり、Ｒ1がヒドロキシ、ハロゲン、シア
ノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、アシル、カルバミル、カルボニル、アルコキシカル
ボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル、
Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシル
化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニル（このフェニル
は、所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはア
ルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ6アルケニ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アシ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルスル
ホニルから成る群から選択され、−(Ｌa)−が−(ＣＨ2)
5−および−(ＣＨ2)6−から成る群から選択され、そし
てＡがカルボキシルである式（II）の化合物である。
か（５、６、７、８位は水素で置換されている）、ｍが
０であるか（１、３、４位は水素で置換されている）、
または（ｎ＋ｍ）が０であり、そしてＡがカルボキシル
である化合物である。また好ましい化合物は、ｎが１〜
４の整数であり、Ｒ1がヒドロキシ、ハロゲン、シア
ノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、アシル、カルバミル、カルボニル、アルコキシカル
ボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル、
Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシル
化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニル（このフェニル
は、所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはア
ルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ6アルケニ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アシ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルスル
ホニルから成る群から選択され、−(Ｌa)−が−(ＣＨ2)
5−および−(ＣＨ2)6−から成る群から選択され、そし
てＡがカルボキシルである式（II）の化合物である。
【００２７】血小板中のＴＸＡ2シンターゼを不活性化
する、式（II）のβ−カルボリン化合物の好ましい群
は、式（III）：
する、式（II）のβ−カルボリン化合物の好ましい群
は、式（III）：
【化１４】 ［式中、ｐは３または４の整数であり；Ｒは水素、ヒド
ロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換
アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜
Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ
1〜Ｃ12ヒドロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニ
ル（このフェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、またはアルコキシで置換されていてもよい）、
Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルチオ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1
〜Ｃ6アルキルスルホニルである］で示される化合物ま
たはその薬理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは
プロドラッグによって表される。これら化合物の有用な
群は、Ｒが水素ではない化合物である。
ロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換
アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜
Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ
1〜Ｃ12ヒドロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニ
ル（このフェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、またはアルコキシで置換されていてもよい）、
Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルチオ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1
〜Ｃ6アルキルスルホニルである］で示される化合物ま
たはその薬理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは
プロドラッグによって表される。これら化合物の有用な
群は、Ｒが水素ではない化合物である。
【００２８】具体的な好ましい化合物およびその全ての
薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、およびプロドラッグ
誘導体は以下を含む（これらは本発明の化合物の例示で
ある）： （ａ）９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドール−９−ブタ
ン酸； （ｂ）９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドール−９−ペン
タン酸； （ｃ）９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドール−９−ヘキ
サン酸； （ｄ）６−ブロモ−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドー
ル−９−ヘキサン酸; （ｅ）６−ニトロ−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドー
ル−９−ヘキサン酸; （ｆ）６−メチル−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドー
ル−９−ヘキサン酸; （ｇ）６−メトキシ−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インド
ール−９−ヘキサン酸；および （ｈ）（ａ）から（ｇ）のいずれかの混合物。
薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、およびプロドラッグ
誘導体は以下を含む（これらは本発明の化合物の例示で
ある）： （ａ）９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドール−９−ブタ
ン酸； （ｂ）９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドール−９−ペン
タン酸； （ｃ）９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドール−９−ヘキ
サン酸； （ｄ）６−ブロモ−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドー
ル−９−ヘキサン酸; （ｅ）６−ニトロ−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドー
ル−９−ヘキサン酸; （ｆ）６−メチル−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドー
ル−９−ヘキサン酸; （ｇ）６−メトキシ−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インド
ール−９−ヘキサン酸；および （ｈ）（ａ）から（ｇ）のいずれかの混合物。
【００２９】本発明の化合物は少なくとも１つの酸性官
能置換基（即ち、式ＩのＡ基）をもち、従って塩を形成
し得る。代表的な薬学的に許容し得る塩はアルカリおよ
びアルカリ土類塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等を
含むがそれらに限定されない。溶液中の酸を塩基で処理
するか、または酸をイオン交換樹脂にさらすことによっ
て、遊離酸から塩を調製するのが好都合である。
能置換基（即ち、式ＩのＡ基）をもち、従って塩を形成
し得る。代表的な薬学的に許容し得る塩はアルカリおよ
びアルカリ土類塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等を
含むがそれらに限定されない。溶液中の酸を塩基で処理
するか、または酸をイオン交換樹脂にさらすことによっ
て、遊離酸から塩を調製するのが好都合である。
【００３０】薬学的に許容し得る塩の定義内に含まれる
ものは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有
機塩基の付加塩（例えば、アンモニウム、第四級アンモ
ニウム、およびアミン作用）であり、これらは本発明の
化合物との塩を形成するのに十分な塩基度の窒素塩基か
ら誘導される［例えば、S.M.Bergeら、 「薬学的塩」 J.Ph
ar. Sci. 66: 1-19 (1977) を参照］。
ものは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有
機塩基の付加塩（例えば、アンモニウム、第四級アンモ
ニウム、およびアミン作用）であり、これらは本発明の
化合物との塩を形成するのに十分な塩基度の窒素塩基か
ら誘導される［例えば、S.M.Bergeら、 「薬学的塩」 J.Ph
ar. Sci. 66: 1-19 (1977) を参照］。
【００３１】本発明の化合物が塩基性基を含む場合、こ
れらを適当な有機または無機酸と反応させて以下のよう
な塩を形成させることができる：酢酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石
酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素塩、ショウノウスルホン
酸塩、炭酸塩、塩酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、
二塩酸塩、エデト酸塩、１,２−エタンジスルホン酸
塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプ
テート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルア
ルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン
塩、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化
物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウ
リン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マンデル酸塩、
メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチ
ルスルフェート、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、
オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテ
ン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸
塩、ステアリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タ
ンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸
塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、および吉草酸
塩。
れらを適当な有機または無機酸と反応させて以下のよう
な塩を形成させることができる：酢酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石
酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素塩、ショウノウスルホン
酸塩、炭酸塩、塩酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、
二塩酸塩、エデト酸塩、１,２−エタンジスルホン酸
塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプ
テート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルア
ルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン
塩、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化
物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウ
リン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マンデル酸塩、
メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチ
ルスルフェート、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、
オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテ
ン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸
塩、ステアリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タ
ンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸
塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、および吉草酸
塩。
【００３２】また、式（Ｉ）の化合物は、酸性および塩
基性の両官能性をもち、自己プロトン化できるので、両
性イオンの形態を取り得る。
基性の両官能性をもち、自己プロトン化できるので、両
性イオンの形態を取り得る。
【００３３】本発明の化合物の一部は、１またはそれ以
上のキラル中心をもち、従って光学活性型で存在し得
る。さらに、本化合物がアルケニルまたはアルケニレン
基をもつとき、本化合物のシス−およびトランス−異性
体型の可能性が存在する。ラセミ混合物ならびにシス−
およびトランス−異性体混合物を含む、Ｒ−およびＳ−
異性体ならびにその混合物が、本発明に意図されてい
る。別の不斉炭素原子がアルキル基のような置換基に存
在し得る。全てのこのような異性体およびその混合物が
本発明中に包含されることが意図されている。特定の立
体異性体が所望であるときには、不斉中心をもつ既に分
割されている出発物質での立体特異的反応を用いる当分
野で周知の方法によって、または別法として、立体異性
体の混合物を導く方法と既知の方法によるその後の分割
によって調製することができる。
上のキラル中心をもち、従って光学活性型で存在し得
る。さらに、本化合物がアルケニルまたはアルケニレン
基をもつとき、本化合物のシス−およびトランス−異性
体型の可能性が存在する。ラセミ混合物ならびにシス−
およびトランス−異性体混合物を含む、Ｒ−およびＳ−
異性体ならびにその混合物が、本発明に意図されてい
る。別の不斉炭素原子がアルキル基のような置換基に存
在し得る。全てのこのような異性体およびその混合物が
本発明中に包含されることが意図されている。特定の立
体異性体が所望であるときには、不斉中心をもつ既に分
割されている出発物質での立体特異的反応を用いる当分
野で周知の方法によって、または別法として、立体異性
体の混合物を導く方法と既知の方法によるその後の分割
によって調製することができる。
【００３４】プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体
であり、化学的または代謝的に開裂し得る基をもち、加
溶媒分解によってまたは生理条件下で、インビボにおい
て薬学的に活性である本発明の化合物になる。本発明の
化合物の誘導体は、それらの酸および塩基誘導体の両形
態において活性をもつが、哺乳動物における溶解性、組
織適合性、または徐放性の利点を、酸誘導体型が提供す
ることが多い［Bundgard, H., 「プロドラッグの設計」,
7-9, 21-24頁, Elsevier, Ansterdam 1985 を参照］。
プロドラッグは当業者に周知の酸誘導体、例えば、適当
なアルコールと親の酸性化合物の反応によって調製され
たエステル、または適当なアミンと親の酸性化合物の反
応によって調製されたアミド等を含む。本発明の化合物
に結合している酸性基から誘導される単純な脂肪族また
は芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。一部
の場合において、(アシルオキシ)アルキルエステルまた
は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルの
ような二重エステル型プロドラッグを調製することが望
ましい。
であり、化学的または代謝的に開裂し得る基をもち、加
溶媒分解によってまたは生理条件下で、インビボにおい
て薬学的に活性である本発明の化合物になる。本発明の
化合物の誘導体は、それらの酸および塩基誘導体の両形
態において活性をもつが、哺乳動物における溶解性、組
織適合性、または徐放性の利点を、酸誘導体型が提供す
ることが多い［Bundgard, H., 「プロドラッグの設計」,
7-9, 21-24頁, Elsevier, Ansterdam 1985 を参照］。
プロドラッグは当業者に周知の酸誘導体、例えば、適当
なアルコールと親の酸性化合物の反応によって調製され
たエステル、または適当なアミンと親の酸性化合物の反
応によって調製されたアミド等を含む。本発明の化合物
に結合している酸性基から誘導される単純な脂肪族また
は芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。一部
の場合において、(アシルオキシ)アルキルエステルまた
は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルの
ような二重エステル型プロドラッグを調製することが望
ましい。
【００３５】II．本発明の医薬製剤 また本発明は、前述のＩ節に記載のような新規な化合物
またはその薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ
を含有する医薬製剤を提供する。
またはその薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ
を含有する医薬製剤を提供する。
【００３６】医薬製剤には、当分野で既知の任意の適当
な担体を用いることができる。このような製剤におい
て、担体は固体、液体、または固体と液体の混合物で有
り得る。固体型製剤は粉末、錠剤およびカプセルを含
む。固体担体は、香料、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、結合
剤、錠剤崩壊剤および充填材料としても機能し得る１ま
たはそれ以上の物質であってよい。
な担体を用いることができる。このような製剤におい
て、担体は固体、液体、または固体と液体の混合物で有
り得る。固体型製剤は粉末、錠剤およびカプセルを含
む。固体担体は、香料、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、結合
剤、錠剤崩壊剤および充填材料としても機能し得る１ま
たはそれ以上の物質であってよい。
【００３７】粉末においては、担体は細かく分割された
固体であり、これを細かく分割された活性成分と混合す
る。錠剤においては、必要な結合特性をもつ担体と活性
成分を適当な割合で混合し、所望の形と大きさに圧縮す
る。好ましくは、粉末および錠剤は、本発明の新規な化
合物である活性成分を約１〜９９重量％含有する。適当
な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、糖類ラクトース、ペクチン、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解
ワックス、およびココアバターである。
固体であり、これを細かく分割された活性成分と混合す
る。錠剤においては、必要な結合特性をもつ担体と活性
成分を適当な割合で混合し、所望の形と大きさに圧縮す
る。好ましくは、粉末および錠剤は、本発明の新規な化
合物である活性成分を約１〜９９重量％含有する。適当
な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、糖類ラクトース、ペクチン、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解
ワックス、およびココアバターである。
【００３８】無菌液体型製剤は懸濁液、乳剤、シロッ
プ、およびエリキシル剤を含む。
プ、およびエリキシル剤を含む。
【００３９】滅菌水、滅菌有機溶媒、または両方の混合
物のような薬学的に許容し得る担体に、活性成分を溶解
または懸濁させることができる。活性成分は、適当な有
機溶媒、例えば、プロピレングリコール水中に溶解させ
得ることが多い。細かく分割された活性成分を、デンプ
ンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶
液または適当なオイル中に分散させることによって、他
の組成物を調製し得る。
物のような薬学的に許容し得る担体に、活性成分を溶解
または懸濁させることができる。活性成分は、適当な有
機溶媒、例えば、プロピレングリコール水中に溶解させ
得ることが多い。細かく分割された活性成分を、デンプ
ンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶
液または適当なオイル中に分散させることによって、他
の組成物を調製し得る。
【００４０】好ましくは、医薬製剤は単位用量形態をと
る。単位用量形態は１つのカプセルまたは錠剤それ自体
であってよく、または適当な数のカプセルまたは錠剤の
いずれかであってよい。単位用量の組成物中の活性成分
の量は変化してよく、関連の特定の治療に応じて、約
０.１〜１０００mgもしくはそれ以上に調節してよい。
患者の年令および状態に依存して、用量を通常のように
変化させることが必要になることもあることは認識され
るであろう。また、この用量は投与経路にも依存するで
あろう。
る。単位用量形態は１つのカプセルまたは錠剤それ自体
であってよく、または適当な数のカプセルまたは錠剤の
いずれかであってよい。単位用量の組成物中の活性成分
の量は変化してよく、関連の特定の治療に応じて、約
０.１〜１０００mgもしくはそれ以上に調節してよい。
患者の年令および状態に依存して、用量を通常のように
変化させることが必要になることもあることは認識され
るであろう。また、この用量は投与経路にも依存するで
あろう。
【００４１】本発明の製剤は経口、非経口もしくは直腸
投与用に調製するか、または口もしくは鼻孔のどちらか
からの吸入もしくは通気による投与に適当な形態に調製
することができる。
投与用に調製するか、または口もしくは鼻孔のどちらか
からの吸入もしくは通気による投与に適当な形態に調製
することができる。
【００４２】製剤例 以下の医薬製剤例１〜８は例示のためだけのものであ
り、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するこ
とを意図するものではない。「活性成分」は、式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物も
しくはプロドラッグを指す。製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
り、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するこ
とを意図するものではない。「活性成分」は、式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物も
しくはプロドラッグを指す。製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
【表１】 成 分 量(mg/カプセル) 活性成分 ２５０ デンプン（乾燥） ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０mg
【００４３】製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する。
【表２】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ２５０ セルロース（微結晶） ４００ 二酸化ケイ素（薫蒸） １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５mg 各成分を配合し、圧縮して各重量６６５mgの錠剤に成形
する。
する。
【００４４】製剤例３ 以下の成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
【表３】 成 分 重量％ 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラ
ント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却し、充填装置
に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給し、
残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニッ
トをこの容器に装着する。
ント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却し、充填装置
に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給し、
残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニッ
トをこの容器に装着する。
【００４５】製剤例４ 以下のように、各々６０mgの活性成分を含有する錠剤を
調製する。
調製する。
【表４】 成 分 量 活性成分 ６０mg デンプン ４５mg 微結晶セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １mg 合計 １５０mg 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎo.１８メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルデンプン
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを
予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次にこれを
上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量
１５０mgの錠剤を得る。
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎo.１８メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルデンプン
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを
予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次にこれを
上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量
１５０mgの錠剤を得る。
【００４６】製剤例５ 以下のように、各々８０mgの活性成分を含有するカプセ
ルを調製する。
ルを調製する。
【表５】 成 分 量 活性成分 ８０mg デンプン ５９mg 微結晶セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合計 ２００mg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるい
に通し、２００mgの量で硬ゼラチンカプセルに充填す
る。
マグネシウムを配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるい
に通し、２００mgの量で硬ゼラチンカプセルに充填す
る。
【００４７】製剤例６ 以下のように、各々２２５mgの活性成分を含有する座剤
を調製する。
を調製する。
【表６】 成 分 量 活性成分 ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００mg 合計 ２,２２５mg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、必要
最少の熱を用いて予め融解しておいた飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いで、この混合物を額面上２g容量
の座剤型に注入し、冷却する。
最少の熱を用いて予め融解しておいた飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いで、この混合物を額面上２g容量
の座剤型に注入し、冷却する。
【００４８】製剤例７ 以下のように、各々５ml用量につき５０mgの活性成分を
含有する懸濁液を調製する。
含有する懸濁液を調製する。
【表７】 成 分 量 活性成分 ５０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 活性成分をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加
する。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加
する。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００４９】製剤例８ 以下のように、静脈内製剤を調製する。
【表８】 成 分 量 活性成分 １００mg 等張食塩水 １,０００ml 通常、上記成分の溶液を、速度１ml／分で対象に静脈内
投与する。本発明の医薬製剤はヒト血小板中のＴＸＡ2
シンターゼを不活性化する。
投与する。本発明の医薬製剤はヒト血小板中のＴＸＡ2
シンターゼを不活性化する。
【００５０】III．選択した治療用物質と組合せて本発
明の化合物を用いる多様式医薬製剤 本発明の化合物は、トロンボキサンシンターゼ阻害物質
として作用し、異なる作用様式をもつ他の物質と組み合
わせて多様式医薬組成物を得るのが有利である。得られ
た成分組合せを、上述のII節に記載の医薬製剤中の活性
成分として用いてもよい。即ち、（多様式医薬製剤のた
めの）活性成分は、（式Ｉ、II、およびIIIで示され
る）本発明の化合物を、１またはそれ以上の次のクラス
から選択される治療用物質と組み合わせることによって
得ることができる： a）血栓崩壊物質； b）アンギオテンシン変換酵素阻害物質； c）トロンボキサン受容体アンタゴニスト。
明の化合物を用いる多様式医薬製剤 本発明の化合物は、トロンボキサンシンターゼ阻害物質
として作用し、異なる作用様式をもつ他の物質と組み合
わせて多様式医薬組成物を得るのが有利である。得られ
た成分組合せを、上述のII節に記載の医薬製剤中の活性
成分として用いてもよい。即ち、（多様式医薬製剤のた
めの）活性成分は、（式Ｉ、II、およびIIIで示され
る）本発明の化合物を、１またはそれ以上の次のクラス
から選択される治療用物質と組み合わせることによって
得ることができる： a）血栓崩壊物質； b）アンギオテンシン変換酵素阻害物質； c）トロンボキサン受容体アンタゴニスト。
【００５１】血栓崩壊物質（a）の例として、組織プラ
スミノーゲンアクチベーター（t−ＰＡ）およびストレ
プトキナーゼが挙げられる。好ましくは、これら物質を
本発明の化合物と組み合わせて、心臓血管の症候に対し
て用いる。
スミノーゲンアクチベーター（t−ＰＡ）およびストレ
プトキナーゼが挙げられる。好ましくは、これら物質を
本発明の化合物と組み合わせて、心臓血管の症候に対し
て用いる。
【００５２】アンギオテンシン変換酵素阻害物質（b）
の例として、ＡＣＥ阻害物質（例えば、カプトプリル：
１−[(２Ｓ)−３−メルカプト−２−メチルプロピオニ
ル]−Ｌ−プロリン）が挙げられる。好ましくは、これ
ら阻害物質を本発明の化合物と組み合わせて、糖尿病性
腎障害のような腎臓の症候に対して用いる。
の例として、ＡＣＥ阻害物質（例えば、カプトプリル：
１−[(２Ｓ)−３−メルカプト−２−メチルプロピオニ
ル]−Ｌ−プロリン）が挙げられる。好ましくは、これ
ら阻害物質を本発明の化合物と組み合わせて、糖尿病性
腎障害のような腎臓の症候に対して用いる。
【００５３】トロンボキサン受容体アンタゴニスト
（c）の例として以下が挙げられる：バピプロスト（Gla
xo）およびＳ−１４５２TM化合物（ＣＡＳ登録Ｎo.1327
47-47-8）；（５−ヘプタン酸、７−[３−[(フェニルス
ルホニル)アミノ]ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イ
ル]−カルシウム塩（２：１）、[１Ｒ−[１α,２α
(Ｚ),３β,４α]]；およびＶＡＰＩＰＲＯＳＴTM化合物
（ＣＡＳ登録Ｎo.87248-13-3）；[１Ｒ−[１α(Ｚ),２
β,３β,５α]]−(＋)−７−[５−[(１,１'−ビフェニ
ル)−４−イルメトキシ]−３−ヒドロキシ−２−(１−
ピペリジニル)シクロペンチル]−４−ヘプタン酸塩酸
塩；およびＢay−u−３４０５TM化合物（ＣＡＳ登録Ｎ
o.116649-85-5）、（９Ｈ−カルバゾール−９−プロパ
ン酸、３−[[(４−フルオロフェニル)スルホニル]アミ
ノ]−１,２,３,４−テトラヒドロ、(Ｒ)−。好ましく
は、これらアンタゴニストを本発明の化合物と組み合わ
せて、心臓血管および腎臓の症候に対して用いる。本発
明の化合物とトロンボキサン受容体アンタゴニスト（Ｔ
ＲＡ）との組合せは本発明の好ましい態様である。その
理由は、ＴＲＡが、トロンボキサンシンターゼ阻害物質
である式Ｉ、II、およびIIIで示される本発明の化合物
によって高められる、プロスタグランジンＨ2の活性を
ブロックするからである。
（c）の例として以下が挙げられる：バピプロスト（Gla
xo）およびＳ−１４５２TM化合物（ＣＡＳ登録Ｎo.1327
47-47-8）；（５−ヘプタン酸、７−[３−[(フェニルス
ルホニル)アミノ]ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イ
ル]−カルシウム塩（２：１）、[１Ｒ−[１α,２α
(Ｚ),３β,４α]]；およびＶＡＰＩＰＲＯＳＴTM化合物
（ＣＡＳ登録Ｎo.87248-13-3）；[１Ｒ−[１α(Ｚ),２
β,３β,５α]]−(＋)−７−[５−[(１,１'−ビフェニ
ル)−４−イルメトキシ]−３−ヒドロキシ−２−(１−
ピペリジニル)シクロペンチル]−４−ヘプタン酸塩酸
塩；およびＢay−u−３４０５TM化合物（ＣＡＳ登録Ｎ
o.116649-85-5）、（９Ｈ−カルバゾール−９−プロパ
ン酸、３−[[(４−フルオロフェニル)スルホニル]アミ
ノ]−１,２,３,４−テトラヒドロ、(Ｒ)−。好ましく
は、これらアンタゴニストを本発明の化合物と組み合わ
せて、心臓血管および腎臓の症候に対して用いる。本発
明の化合物とトロンボキサン受容体アンタゴニスト（Ｔ
ＲＡ）との組合せは本発明の好ましい態様である。その
理由は、ＴＲＡが、トロンボキサンシンターゼ阻害物質
である式Ｉ、II、およびIIIで示される本発明の化合物
によって高められる、プロスタグランジンＨ2の活性を
ブロックするからである。
【００５４】通常、これら成分の相対比（本発明の化合
物の治療用物質に対する重量比）は１：１０００〜１０
００：１の範囲であり、薬学的に有効であることが知ら
れている重量のこれら成分の用量を混合することによっ
て容易に決定される。
物の治療用物質に対する重量比）は１：１０００〜１０
００：１の範囲であり、薬学的に有効であることが知ら
れている重量のこれら成分の用量を混合することによっ
て容易に決定される。
【００５５】多様式医薬組成物は、上記の治療用物質
（a）、（b）、または（c）のうちの１またはそれ以上
のクラスと、本発明の化合物を混合することによって得
られる。別法として、各々の成分である（ｉ）本発明の
化合物、および（ii）選択した治療用物質を、例えば、
２つの部分をもつ１つの錠剤中に封入することができ、
これにより、患者へ同時に投与することができる。
（a）、（b）、または（c）のうちの１またはそれ以上
のクラスと、本発明の化合物を混合することによって得
られる。別法として、各々の成分である（ｉ）本発明の
化合物、および（ii）選択した治療用物質を、例えば、
２つの部分をもつ１つの錠剤中に封入することができ、
これにより、患者へ同時に投与することができる。
【００５６】IＶ．本発明の化合物を用いてのトロンボ
キサン産生を阻害する改良法 本発明は、哺乳動物宿主（例えば、ヒト）に、式
（Ｉ）、（II）、または（III）の新規な化合物の有効
量を投与することから成る、トロンボキサン産生を阻害
するための方法を提供する。本発明の化合物を用いる哺
乳動物の治療は、治療および／または予防目的のいずれ
のためであってもよい。
キサン産生を阻害する改良法 本発明は、哺乳動物宿主（例えば、ヒト）に、式
（Ｉ）、（II）、または（III）の新規な化合物の有効
量を投与することから成る、トロンボキサン産生を阻害
するための方法を提供する。本発明の化合物を用いる哺
乳動物の治療は、治療および／または予防目的のいずれ
のためであってもよい。
【００５７】トロンボキサン産生を阻害するための本発
明の好ましい方法は、上述のII節に記載した本発明の医
薬製剤、または上述のIII節に記載した多様式医薬製剤
を、哺乳動物に投与することである。
明の好ましい方法は、上述のII節に記載した本発明の医
薬製剤、または上述のIII節に記載した多様式医薬製剤
を、哺乳動物に投与することである。
【００５８】治療および／または予防効果を得るために
投与される本発明の化合物の具体的な用量は、もちろ
ん、症例を取り巻く特定の事情、例えば、投与経路およ
び治療中の状態によって決定されるであろう。典型的な
１日用量は、体重１kgに対して約０.０１〜５０mgの非
毒性用量レベルの化合物を含有するであろう。通常、好
ましい１日用量は約０.０５〜２０mg/kgであろう。
投与される本発明の化合物の具体的な用量は、もちろ
ん、症例を取り巻く特定の事情、例えば、投与経路およ
び治療中の状態によって決定されるであろう。典型的な
１日用量は、体重１kgに対して約０.０１〜５０mgの非
毒性用量レベルの化合物を含有するであろう。通常、好
ましい１日用量は約０.０５〜２０mg/kgであろう。
【００５９】また本発明は、血管形成術の前および／ま
たは間に、血栓症を予防する式（Ｉ）、（II）または
（III）の新規な化合物を投与することによって、血管
形成術を行う改良法を提供する。
たは間に、血栓症を予防する式（Ｉ）、（II）または
（III）の新規な化合物を投与することによって、血管
形成術を行う改良法を提供する。
【００６０】本発明は、ヒトの最初もしくは再発の心筋
梗塞または最初もしくは再発の発作を防止または治療す
るための方法であって、式（Ｉ）、（II）または（II
I）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは
プロドラッグを含有する活性成分の組合せ物質を、最初
もしくは再発の心筋梗塞または最初もしくは再発の発作
を防止または治療するのに効果的な量でヒトに投与する
ことから成る方法を提供する。
梗塞または最初もしくは再発の発作を防止または治療す
るための方法であって、式（Ｉ）、（II）または（II
I）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは
プロドラッグを含有する活性成分の組合せ物質を、最初
もしくは再発の心筋梗塞または最初もしくは再発の発作
を防止または治療するのに効果的な量でヒトに投与する
ことから成る方法を提供する。
【００６１】Ｖ．本発明のβ−カルボリン化合物の調製
法 方法Ａ 本発明の化合物の調製法の１つは、米国特許Ｎo.2,850,
501に記載されている。即ち、９−ピリド(３,４−β)イ
ンドール アルカン酸の調製のための米国特許Ｎo.2,85
0,501の開示において、β−カルボリンのアルカリ金属
誘導体をハロアルカノールの適当なエステルと反応さ
せ、次いでこの縮合産物をシアン化アルカリ金属と反応
させる。例えば、最初にβ−カルボリンのリチウム誘導
体を、β−カルボリンとフェニルリチウムを反応させる
ことによって調製し、次いで３−クロロ−プロピル−p
−トルエン スルホネートと反応させる。次いで、得ら
れた９−ピリド(３,４−β)インドールプロピルクロリ
ドをシアン化カリウムと反応させて９−ピリド(３,４−
β)インドールブチロニトリルを得、この化合物から、
酸または適当なアルコールを含む溶媒中でのニトリルの
酸加水分解によって、アルキル カルボン酸のエステル
を直接調製できる。
法 方法Ａ 本発明の化合物の調製法の１つは、米国特許Ｎo.2,850,
501に記載されている。即ち、９−ピリド(３,４−β)イ
ンドール アルカン酸の調製のための米国特許Ｎo.2,85
0,501の開示において、β−カルボリンのアルカリ金属
誘導体をハロアルカノールの適当なエステルと反応さ
せ、次いでこの縮合産物をシアン化アルカリ金属と反応
させる。例えば、最初にβ−カルボリンのリチウム誘導
体を、β−カルボリンとフェニルリチウムを反応させる
ことによって調製し、次いで３−クロロ−プロピル−p
−トルエン スルホネートと反応させる。次いで、得ら
れた９−ピリド(３,４−β)インドールプロピルクロリ
ドをシアン化カリウムと反応させて９−ピリド(３,４−
β)インドールブチロニトリルを得、この化合物から、
酸または適当なアルコールを含む溶媒中でのニトリルの
酸加水分解によって、アルキル カルボン酸のエステル
を直接調製できる。
【００６２】方法Ｂ 別法によれば、９位に−(Ｌa)−ＣＯＯＨペンダント基
をもつβ−カルボリン化合物は、以下の反応式に示され
るように、β−カルボリン出発物質（１）を塩基で脱プ
ロトン化して生成物（２）を得、次いでこの生成物をハ
ロ−アルカネートと反応させてエステル誘導体（３）を
得、次にこの誘導体を塩基で加水分解して酸誘導体
（４）を得ることによって好都合に製造することができ
る。
をもつβ−カルボリン化合物は、以下の反応式に示され
るように、β−カルボリン出発物質（１）を塩基で脱プ
ロトン化して生成物（２）を得、次いでこの生成物をハ
ロ−アルカネートと反応させてエステル誘導体（３）を
得、次にこの誘導体を塩基で加水分解して酸誘導体
（４）を得ることによって好都合に製造することができ
る。
【化１５】
【００６３】
【実施例】以下の実施例は本発明の例示を意図してお
り、本発明を限定するものであると解釈すべきでない。
温度は摂氏で表示し、表示した全ての部数は他に指示が
なければ重量部である。実施例１ 式（IＶ）：
り、本発明を限定するものであると解釈すべきでない。
温度は摂氏で表示し、表示した全ての部数は他に指示が
なければ重量部である。実施例１ 式（IＶ）：
【化１６】 ［式中、ｎ＝４、Ｒ5＝Ｈである］で示される本発明の
化合物である、９Ｈ−ピリド(３,４−β)インドール−
９−ヘキサン酸の調製。
化合物である、９Ｈ−ピリド(３,４−β)インドール−
９−ヘキサン酸の調製。
【００６４】室温で無水ＤＭＦ（１５ml）中のＮaＨ
（０.７５g、１８.７mmol、鉱物油中６０％分散液）の
スラリーに、９Ｈ−ピリド(３,４−β)インドール（２.
６２g、１５.６mmol）を少しずつ加えた。気体の発生が
止まったときに、ハロ−アルカノエート（エチル−６−
ヨードヘキサノエート、５.３０g、１９.５mmol）を注
射器によって滴下して導入した。得られた混合物を室温
で５時間撹拌した。冷Ｈ2Ｏ（１００ml）中にこの溶液
を注ぐことによって、この反応を停止させた。水相をＥ
tＯＡc（３ｘ１００ml）で抽出した。有機相を乾燥させ
（Ｎa2ＳＯ4）、真空下で濃縮してオイルを得た。クロ
マトグラフィー（７０/３０のＥtＯＡc/ヘキサン、Ｓi
Ｏ2）によって、３.３０g（６８％）のエチル−９Ｈ−
ピリド(３,４−β)インドール−９−ヘキサノエートを
琥珀色のオイルとして得た。 Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７３.５２；Ｈ ７.１４；Ｎ ９.０２ 測定値；Ｃ ７３.２２；Ｈ ７.３３；Ｎ ８.９９
（０.７５g、１８.７mmol、鉱物油中６０％分散液）の
スラリーに、９Ｈ−ピリド(３,４−β)インドール（２.
６２g、１５.６mmol）を少しずつ加えた。気体の発生が
止まったときに、ハロ−アルカノエート（エチル−６−
ヨードヘキサノエート、５.３０g、１９.５mmol）を注
射器によって滴下して導入した。得られた混合物を室温
で５時間撹拌した。冷Ｈ2Ｏ（１００ml）中にこの溶液
を注ぐことによって、この反応を停止させた。水相をＥ
tＯＡc（３ｘ１００ml）で抽出した。有機相を乾燥させ
（Ｎa2ＳＯ4）、真空下で濃縮してオイルを得た。クロ
マトグラフィー（７０/３０のＥtＯＡc/ヘキサン、Ｓi
Ｏ2）によって、３.３０g（６８％）のエチル−９Ｈ−
ピリド(３,４−β)インドール−９−ヘキサノエートを
琥珀色のオイルとして得た。 Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７３.５２；Ｈ ７.１４；Ｎ ９.０２ 測定値；Ｃ ７３.２２；Ｈ ７.３３；Ｎ ８.９９
【００６５】エチル−９Ｈ−ピリド(３,４−β)インド
ール−９−ヘキサノエート（２.０g、６.４５mmol）
を、ＴＨＦ（２.０ml）および２Ｎ ＮaＯＨ（５.０ml）
の混合物に溶解した。得られた混合物を室温で１８時間
撹拌した。１Ｎ ＨＣlを用いて、反応液をpＨ２.０に調
節した。水相をＥtＯＡc（２ｘ１０ml）で抽出した。Ｅ
tＯＡc溶液から白色の固体として９Ｈ−ピリド(３,４−
β)インドール−９−ヘキサン酸を沈殿させ、濾過によ
って集めた。１Ｎ ＮaＯＨを用いて、水相をpＨ３.５に
調節することによって、追加量の生成物を回収した。こ
の生成物を沈殿させ、濾過によって集めた。９Ｈ−ピリ
ド(３,４−β)インドール−９−ヘキサン酸の総回収量
は１.３８g（７５％）であった。ハロ−アルカノエート
調製の詳細を表９に挙げる。
ール−９−ヘキサノエート（２.０g、６.４５mmol）
を、ＴＨＦ（２.０ml）および２Ｎ ＮaＯＨ（５.０ml）
の混合物に溶解した。得られた混合物を室温で１８時間
撹拌した。１Ｎ ＨＣlを用いて、反応液をpＨ２.０に調
節した。水相をＥtＯＡc（２ｘ１０ml）で抽出した。Ｅ
tＯＡc溶液から白色の固体として９Ｈ−ピリド(３,４−
β)インドール−９−ヘキサン酸を沈殿させ、濾過によ
って集めた。１Ｎ ＮaＯＨを用いて、水相をpＨ３.５に
調節することによって、追加量の生成物を回収した。こ
の生成物を沈殿させ、濾過によって集めた。９Ｈ−ピリ
ド(３,４−β)インドール−９−ヘキサン酸の総回収量
は１.３８g（７５％）であった。ハロ−アルカノエート
調製の詳細を表９に挙げる。
【００６６】実施例２ 式（IＶ）で示される実施例２の化合物は、本発明の範
囲外であるが（ｎ値が小さすぎる）、実施例１の一般法
を用いて調製する。特性と調製の詳細を表９に挙げる。
囲外であるが（ｎ値が小さすぎる）、実施例１の一般法
を用いて調製する。特性と調製の詳細を表９に挙げる。
【００６７】実施例３〜８ 式（IＶ）で定義される実施例３、４、５、６、７、お
よび８の化合物は本発明の範囲内であり、実施例１の一
般法を用いて調製する。特性と調製の詳細を以下の表９
に挙げる：
よび８の化合物は本発明の範囲内であり、実施例１の一
般法を用いて調製する。特性と調製の詳細を以下の表９
に挙げる：
【表９】 式（IＶ） 実施例 Ｒ5 ｎ 融点 記載 １ Ｈ ４ １６１〜１６４ １ ２ Ｈ ２ ２２６〜２２９ ２ ３ Ｈ ３ １６２〜１６５ ３ ４ Ｈ ５ １５６〜１５８ ４ ５ Ｂr ４ １７７〜１７９ ５ ６ ＣＨ3 ４ １６７〜１６９ ６ ７ ＣＨ3Ｏ ４ １６５〜１６７ ７ ８ ＮＯ2 ４ ２２２〜２２４ ８ 記載１：エチル−６−ヨードヘキサノエートは、文献記
載の方法［Synthesis1982, 963頁］で調製した（収率５
１％）。 Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７２.３２；Ｈ ６.４３；Ｎ ９.９２ 測定値；Ｃ ７２.２３；Ｈ ６.４９；Ｎ ９.９５ 記載２：実施例１の方法において、エチル−６−ヨード
ヘキサノエートの代わりにエチル−４−ブロモブタノエ
ートを使用する（収率２０％）。 Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７０.８５；Ｈ ５.５５；Ｎ １１.０２ 測定値；Ｃ ７１.１３；Ｈ ５.６１；Ｎ １１.２３ 記載３：実施例１の方法において、エチル−６−ヨード
ヘキサノエートの代わりにエチル−５−ブロモバレレー
トを使用する（収率２６％）。 Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７１.６２；Ｈ ６.０１；Ｎ １０.４４ 測定値；Ｃ ７１.９０；Ｈ ６.０８；Ｎ １０.５０ 記載４：実施例１の方法において、エチル−６−ヨード
ヘキサノエートの代わりにエチル−７−ブロモヘプタノ
エートを使用する（収率３３％）。 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７２.９５；Ｈ ６.８０；Ｎ ９.４５ 測定値；Ｃ ７２.７２；Ｈ ６.９１；Ｎ ９.６５ 記載５：出発物質（臭素β−カルボリン誘導体）は、文
献記載の方法［J.Am.Chem.Soc. 1987, 109, 3378-3387
頁, 3378頁の化合物14を参照］によって調製する。実施
例１のようにエチル−６−ヨードヘキサノエートを使用
する（収率２１％）。 Ｃ17Ｈ17ＢrＮ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ５６.５２；Ｈ ４.７４；Ｎ ７.７６ 測定値；Ｃ ５６.５５；Ｈ ４.７２；Ｎ ７.５１ 記載６：出発物質（メチル β−カルボリン誘導体）
は、文献記載の方法［Org.Syn.Coll. VI巻, 965頁、 J.C
hem.Soc. 1952, 650頁、 およびJ.Chem.Soc. 1946,617
頁］において６−メチル トリプタミンを用いて調製す
る。実施例１のようにエチル−６−ヨードヘキサノエー
トを使用する（収率２６％）。 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７２.９４；Ｈ ６.８０；Ｎ ９.４５ 測定値；Ｃ ７２.６７；Ｈ ６.８８；Ｎ ９.１５ 記載７：出発物質（メトキシ β−カルボリン誘導体）
は、文献記載の方法［Org.Syn.Coll. VI巻, 965頁、 J.C
hem.Soc. 1952, 650頁、 およびJ.Chem.Soc. 1946, 617
頁］において６−メトキシ トリプタミンを用いて調製
する。実施例１のようにエチル−６−ヨードヘキサノエ
ートを使用する（収率２５％）。 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ3としての元素分析 計算値：Ｃ ６９.２１；Ｈ ６.４５；Ｎ ８.９７ 測定値；Ｃ ６８.９４；Ｈ ６.４９；Ｎ ８.８１ 記載８：出発物質（ニトロ β−カルボリン誘導体）
は、文献［Ｈeterocycles1983, 20, 1295頁, 1303頁］
に記載のように調製する。実施例１のようにエチル−６
−ヨードヘキサノエートを使用する（収率１９％）。 Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ4としての元素分析 計算値：Ｃ ６２.３８；Ｈ ５.２３；Ｎ １２.８４ 測定値；Ｃ ６２.２４；Ｈ ５.３８；Ｎ １２.５６
載の方法［Synthesis1982, 963頁］で調製した（収率５
１％）。 Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７２.３２；Ｈ ６.４３；Ｎ ９.９２ 測定値；Ｃ ７２.２３；Ｈ ６.４９；Ｎ ９.９５ 記載２：実施例１の方法において、エチル−６−ヨード
ヘキサノエートの代わりにエチル−４−ブロモブタノエ
ートを使用する（収率２０％）。 Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７０.８５；Ｈ ５.５５；Ｎ １１.０２ 測定値；Ｃ ７１.１３；Ｈ ５.６１；Ｎ １１.２３ 記載３：実施例１の方法において、エチル−６−ヨード
ヘキサノエートの代わりにエチル−５−ブロモバレレー
トを使用する（収率２６％）。 Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７１.６２；Ｈ ６.０１；Ｎ １０.４４ 測定値；Ｃ ７１.９０；Ｈ ６.０８；Ｎ １０.５０ 記載４：実施例１の方法において、エチル−６−ヨード
ヘキサノエートの代わりにエチル−７−ブロモヘプタノ
エートを使用する（収率３３％）。 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７２.９５；Ｈ ６.８０；Ｎ ９.４５ 測定値；Ｃ ７２.７２；Ｈ ６.９１；Ｎ ９.６５ 記載５：出発物質（臭素β−カルボリン誘導体）は、文
献記載の方法［J.Am.Chem.Soc. 1987, 109, 3378-3387
頁, 3378頁の化合物14を参照］によって調製する。実施
例１のようにエチル−６−ヨードヘキサノエートを使用
する（収率２１％）。 Ｃ17Ｈ17ＢrＮ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ５６.５２；Ｈ ４.７４；Ｎ ７.７６ 測定値；Ｃ ５６.５５；Ｈ ４.７２；Ｎ ７.５１ 記載６：出発物質（メチル β−カルボリン誘導体）
は、文献記載の方法［Org.Syn.Coll. VI巻, 965頁、 J.C
hem.Soc. 1952, 650頁、 およびJ.Chem.Soc. 1946,617
頁］において６−メチル トリプタミンを用いて調製す
る。実施例１のようにエチル−６−ヨードヘキサノエー
トを使用する（収率２６％）。 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての元素分析 計算値：Ｃ ７２.９４；Ｈ ６.８０；Ｎ ９.４５ 測定値；Ｃ ７２.６７；Ｈ ６.８８；Ｎ ９.１５ 記載７：出発物質（メトキシ β−カルボリン誘導体）
は、文献記載の方法［Org.Syn.Coll. VI巻, 965頁、 J.C
hem.Soc. 1952, 650頁、 およびJ.Chem.Soc. 1946, 617
頁］において６−メトキシ トリプタミンを用いて調製
する。実施例１のようにエチル−６−ヨードヘキサノエ
ートを使用する（収率２５％）。 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ3としての元素分析 計算値：Ｃ ６９.２１；Ｈ ６.４５；Ｎ ８.９７ 測定値；Ｃ ６８.９４；Ｈ ６.４９；Ｎ ８.８１ 記載８：出発物質（ニトロ β−カルボリン誘導体）
は、文献［Ｈeterocycles1983, 20, 1295頁, 1303頁］
に記載のように調製する。実施例１のようにエチル−６
−ヨードヘキサノエートを使用する（収率１９％）。 Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ4としての元素分析 計算値：Ｃ ６２.３８；Ｈ ５.２３；Ｎ １２.８４ 測定値；Ｃ ６２.２４；Ｈ ５.３８；Ｎ １２.５６
【００６８】本発明の化合物の、有効なトロンボキサン
シンターゼ阻害物質である能力を、下記のトロンボキサ
ンシンターゼ阻害（ＴＳＩ）検定で評価した。結果を以
下の表１０に挙げる。
シンターゼ阻害物質である能力を、下記のトロンボキサ
ンシンターゼ阻害（ＴＳＩ）検定で評価した。結果を以
下の表１０に挙げる。
【表１０】
【００６９】トロンボキサンシンターゼ阻害（ＴＳＩ）
試験のための方法 試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した。この化
合物の溶液を、０.３８％クエン酸三ナトリウムで抗凝
固化した新鮮なヒト全血と、３７℃で３０分間インキュ
ベートした。３０分後、０.５Ｍ 塩化カルシウム溶液
（０.０２５ml）を各血液（１ml）に加え、さらに３７
℃で１時間インキュベートした。この血液を２０００ｘ
ｇで１５分間、Ｂeckman卓上遠心機で遠心分離すること
によって、血清を調製した。血清のＴＸＢ2および６−
ケト−ＰＧＦ1a（各々ＴＸＡ2およびプロスタサイクリ
ン合成の安定な代謝産物かつマーカーである）を通常用
いられる試験方法による放射免疫検定によって測定した
（下記の参考文献１および２を参照）。ＴＸＢ2の放射
免疫検定の結果を用いてＩＣ50（担体単独を用いて得ら
れるトロンボキサン生成を５０％まで減少させるのに必
要とされる化合物の濃度）を算出した。
試験のための方法 試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した。この化
合物の溶液を、０.３８％クエン酸三ナトリウムで抗凝
固化した新鮮なヒト全血と、３７℃で３０分間インキュ
ベートした。３０分後、０.５Ｍ 塩化カルシウム溶液
（０.０２５ml）を各血液（１ml）に加え、さらに３７
℃で１時間インキュベートした。この血液を２０００ｘ
ｇで１５分間、Ｂeckman卓上遠心機で遠心分離すること
によって、血清を調製した。血清のＴＸＢ2および６−
ケト−ＰＧＦ1a（各々ＴＸＡ2およびプロスタサイクリ
ン合成の安定な代謝産物かつマーカーである）を通常用
いられる試験方法による放射免疫検定によって測定した
（下記の参考文献１および２を参照）。ＴＸＢ2の放射
免疫検定の結果を用いてＩＣ50（担体単独を用いて得ら
れるトロンボキサン生成を５０％まで減少させるのに必
要とされる化合物の濃度）を算出した。
【００７０】６−ケト−ＰＧＦ1a（プロスタサイクリン
生成を反映する）の放射免疫検定から得られたデータに
よって、トロンボキサンシンターゼ阻害に対する実施例
１の化合物の特異性を決定した。これは、アスピリンに
よるシクロオキシゲナーゼの低特異的阻害に関連した６
−ケト−ＰＧＦ1aレベルの増加によって示される。アス
ピリンは６−ケト−ＰＧＦ1a生成を完全に阻害すること
が周知である。表１１のデータは、ヒト血清６−ケト−
ＰＧＦ1aレベルに対する実施例１の化合物の予想された
用量依存性刺激効果を示す。
生成を反映する）の放射免疫検定から得られたデータに
よって、トロンボキサンシンターゼ阻害に対する実施例
１の化合物の特異性を決定した。これは、アスピリンに
よるシクロオキシゲナーゼの低特異的阻害に関連した６
−ケト−ＰＧＦ1aレベルの増加によって示される。アス
ピリンは６−ケト−ＰＧＦ1a生成を完全に阻害すること
が周知である。表１１のデータは、ヒト血清６−ケト−
ＰＧＦ1aレベルに対する実施例１の化合物の予想された
用量依存性刺激効果を示す。
【表１１】 実施例１の化合物の濃度（μＭ） 血清６−ケト−ＰＧＦ1a（ng/ml） ０（担体） ２．４３ ０.００１ ３.０１ ０.０１ ５.０９ ０.１ ７.０７ １ ７.７１ １０ ７.８２
【００７１】ラットを経口経路によって本化合物の溶液
で処理し、１時間後に血液を集めることによって、実施
例１の化合物の経口活性を確かめた。血液を、３７℃で
１時間、ガラス試験管中で凝固させた。２０００ｘｇで
１５分間、Ｂeckman卓上遠心機で遠心分離することによ
って凝固塊を沈降させた後、血清を集めた。血清中のＴ
ＸＢ2レベルを放射免疫検定によって測定した。ＴＸＢ2
レベルの減少は、経口吸収に起因する血液中の本化合物
の存在を示す。同様の実験を、実施例１の化合物の溶液
のボーラス静脈内（i.v.）注入によって血液中へ直接的
に化合物を導入し、血液を集め、１５分後に血清を調製
した後に行った。これら実験の結果を表１２に示すが、
これら結果は経口およびi.v.の両経路による本化合物の
有用性を示す。
で処理し、１時間後に血液を集めることによって、実施
例１の化合物の経口活性を確かめた。血液を、３７℃で
１時間、ガラス試験管中で凝固させた。２０００ｘｇで
１５分間、Ｂeckman卓上遠心機で遠心分離することによ
って凝固塊を沈降させた後、血清を集めた。血清中のＴ
ＸＢ2レベルを放射免疫検定によって測定した。ＴＸＢ2
レベルの減少は、経口吸収に起因する血液中の本化合物
の存在を示す。同様の実験を、実施例１の化合物の溶液
のボーラス静脈内（i.v.）注入によって血液中へ直接的
に化合物を導入し、血液を集め、１５分後に血清を調製
した後に行った。これら実験の結果を表１２に示すが、
これら結果は経口およびi.v.の両経路による本化合物の
有用性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/14 １０１ １０２ (72)発明者 アラン・デイビッド・パルコウィッツ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ベントリー・ウェイ1274番
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ｎは０〜４の整数であり；ｍは０〜３の整数で
あり；Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、およびＢ8は炭素および窒素から
なる群から選択されるが、２個を越えるＢ5、Ｂ6、
Ｂ7、またはＢ8が窒素であることはなく；Ｒ1は５、
６、７、および８位の基であり、各Ｒ1は独立してヒド
ロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換
アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜
Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ
1〜Ｃ12ヒドロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニ
ル（このフェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、またはアルコキシで置換されていてもよい）、
Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルチオ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1
〜Ｃ6アルキルスルホニルから選択され；Ｒ2は１、３、
または４位の基であり、各Ｒ2は独立してヒドロキシ、
ハロゲン、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミ
ノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニル、
アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ
１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8
シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜
Ｃ12ヒドロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェニル
（このフェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、またはアルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ
1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アル
キルチオ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣ1〜
Ｃ6アルキルスルホニルから選択され；環原子が炭素で
あってＲ1またはＲ2によって置換されていない式（Ｉ）
中の１、３、４、５、６、７、および８位は、水素で置
換され；(Ｌa)は２価の結合基であり；そしてＡは酸性
基である］で示される、哺乳動物の血小板中のＴＸＡ2
シンターゼを不活性化するβ−カルボリン化合物または
その薬理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロド
ラッグ。 - 【請求項２】 式（III）： 【化２】 ［式中、ｐは３または４の整数であり；Ｒは水素、ヒド
ロキシ、ハロゲン、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カル
ボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオ
キシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ4
〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12ハロゲン化アルキル、
Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシル化アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換フェ
ニル（このフェニルは、所望によりアルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、またはアルコキシで置換されていてもよ
い）、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1
〜Ｃ6アルキルチオ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ま
たはＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニルである］で示される、
ヒトの血小板中のＴＸＡ2シンターゼを不活性化するβ
−カルボリン化合物またはその薬理学的に許容し得る
塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 - 【請求項３】 （ａ）９Ｈ−ピリド(３,４−β）インド
ール−９−ブタン酸； （ｂ）９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドール−９−ペン
タン酸； （ｃ）９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドール−９−ヘキ
サン酸； （ｄ）６−ブロモ−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドー
ル−９−ヘキサン酸; （ｅ）６−ニトロ−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドー
ル−９−ヘキサン酸; （ｆ）６−メチル−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インドー
ル−９−ヘキサン酸; （ｇ）６−メトキシ−９Ｈ−ピリド(３,４−β）インド
ール−９−ヘキサン酸；および （ｈ）（ａ）から（ｇ）のいずれかの混合物；から成る
群から選択される化合物またはその薬学的に許容し得る
塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体。 - 【請求項４】 薬学的に許容し得る担体または希釈剤と
共に、請求項１、２、または３の化合物を含有する医薬
製剤。 - 【請求項５】 薬学的に許容し得る担体または希釈剤と
共に、 （１）請求項１、２、または３に記載の化合物； （２）ａ）血栓崩壊物質； ｂ）アンギオテンシン変換酵素阻害物質；および ｃ）トロンボキサン受容体アンタゴニスト；から成る群
から選択される治療用物質；を含有する多様式医薬製
剤。
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|---|---|---|---|
| US18563494A | 1994-01-24 | 1994-01-24 | |
| US185634 | 1994-01-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07206862A true JPH07206862A (ja) | 1995-08-08 |
Family
ID=22681809
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP7008054A Pending JPH07206862A (ja) | 1994-01-24 | 1995-01-23 | β−カルボリン系トロンボキサンシンターゼ阻害物質 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0667347B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07206862A (ja) |
| CA (1) | CA2140722A1 (ja) |
| DE (1) | DE69523961T2 (ja) |
| ES (1) | ES2165407T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP1209158A1 (en) * | 2000-11-18 | 2002-05-29 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Substituted beta-carbolines |
| AU3741801A (en) | 2000-03-15 | 2001-09-24 | Aventis Pharma Gmbh | Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity |
| EP1134221A1 (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-19 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors |
| MX2007005697A (es) * | 2004-11-13 | 2007-10-08 | Metaproteomics Llc | Composiciones que exhiben la inhibicion de ciclooxigenasa-2. |
| DE102007009264A1 (de) * | 2007-02-26 | 2008-08-28 | Ellneuroxx Ltd. | 9-Alkyl-ß-Carboline zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen |
| AU2010338669A1 (en) | 2009-12-28 | 2012-06-21 | Audiocure Pharma Gmbh | Beta-carbolines for use in the treatment of hearing loss and vertigo |
| CN105473573B (zh) | 2013-06-25 | 2018-03-16 | 百时美施贵宝公司 | 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物 |
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| WO2016065222A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic atropisomer compounds |
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|---|---|---|---|---|
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| US3015660A (en) * | 1959-11-12 | 1962-01-02 | Searle & Co | 9-carboxyalkyl-9-pyrid[3, 4-b] indole piperazides |
| GB2111050B (en) * | 1981-11-19 | 1985-09-11 | Ciba Geigy Ag | N-substituted-2-pyridylindoles |
| JPS6045580A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | β−カルボリン誘導体 |
| JPS6058990A (ja) * | 1983-09-12 | 1985-04-05 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | β−カルボリン誘導体 |
| JPS60112791A (ja) * | 1983-11-25 | 1985-06-19 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | カンチン誘導体 |
| JPS60132984A (ja) * | 1983-12-22 | 1985-07-16 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | β−カルボリン誘導体 |
| DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
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| DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
-
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- 1995-01-23 EP EP95300396A patent/EP0667347B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-23 ES ES95300396T patent/ES2165407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-23 JP JP7008054A patent/JPH07206862A/ja active Pending
- 1995-05-05 US US08/436,052 patent/US5604236A/en not_active Expired - Fee Related
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