KR100573010B1 - 케탄제린 및 ｌ-카르니틴 또는 알카노일 ｌ-카르니틴을함유하는 ｃｒｐｓ 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 L-카르니틴, 약간의 알카노일 L-카르니틴 및 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염과 조합된 케탄제린의 CRPS 치료용 용도에 관한 것이다.

L-카르니틴, 케탄제린, CRPS

Description

케탄제린 및 Ｌ-카르니틴 또는 알카노일 Ｌ-카르니틴을 함유하는 ＣＲＰＳ 치료용 조성물{Composition comprising ketanserin and L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine for the treatment of CRPS}

본 발명은 만성 국소 통증 증후군(Chronic Regional Pain Syndrome ; CRPS)의 치료 요법에 사용되는 케탄제린과 조합된 L-카르니틴 및 저알카노일 L-카르니틴 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

CRPS(Chronic Regional Pain Syndrome)는 외상(外傷), 심지어 미약한 외상 후에 여러 부위에 영향을 주는 통증 증후군이다.

CRPS는 국소빈혈 및 통증과 관련된 혈액 순환 장애와 관련되어 있고, 상기 국소빈혈은 통증을 주고, 통증은 국소빈혈을 일으킨다.

CRPS의 질환이 있는 환자에게 나타나는 다른 주요 증상은 통각과민(hyperpathia) 및 이통(allodinia)이다.

CRPS의 원인은 아직 밝혀지고 있지 않으며, 수년 동안 교감신경과 관련이 있다고 여겨져 왔다.

상기과 같은 이유로, 가장 효과적인 치료법은 페놀, 테몰레젼(themolesion)으로 교감신경계의 신경공급을 차단하거나 또는 구아네티딘(guanetidin)으로 처리함으로써 영향을 주는 것이다.

세로토닌의 길항물질(antagonist)인 케탄제린을 사용한 순환 회복제는 상기 질병에 대한 치료법에 있어 향상된 결과를 가져왔다.

이 약물로 대부분의 증상에 대한 치료가 가능하지만, 통각과민 및 이통은 그렇지 않다[A. Moesker et al.,in Konservative Therapie Arterieller Durchblutungsstoerungen, Georg Thieme Verlag(Stuttgarrt, New York), 148∼152, 1986; A. Moesker et al., The pain Clinic vol.8, n°.1, 31∼37 (1995) ;A. Moesker et al., ibid. vol. 12, 269∼302(1991)].

더욱이 최근에는, CRPS 동안 생기는 산소 자유 라디칼의 동정함에 따라, 다이메틸 설폭사이드가 사용되어 왔으며, 이로인해 통각과민과 이통에 의해 일어나는 증상에 대한 치료적인 어떠한 결과도 없었다[R.J.A. Goris et al. Free Rad. Res. Comm. 1987, 13∼18 ; W. W. Zuurmond et al., Acta Anaesthesiol. Scan].

다이메틸 설파이드를 사용한 치료 요법은 정확한 CRPS 동안만 유효한 것으로 입증되었다.

케탄제린은 잘 알려진 합성된 약물이며, 화학식은 다음과 같다.

상기의 케탄제린은 혈압 강하 성질을 갖는 S2-수용체에 특이적인 길항물질이며, 최초로 EP 출원 n°13.612에 기술되었다.

케탄제린은 중앙 혈행동태와 병적 혈관 순환에 미치는 영향을 측정하는 데에 사용되어 왔다[J. Cardiovasc Phamchol 1998 Dec;32(6):983∼7]; 그리고, 간헐성 파행의 치료에도 사용되어 왔다[J. De Cree er al.,Lancet 2, 775(1984)].

L-카르니틴과 알카노일 L-카르니틴은 잘 알려진 화합물이다. 미국 특허 제 4,255,499호와 미국특허 제 4,268,524호에는 각각 저밀도 지질단백질(LDL)과 극저밀도 지질단백질(VLDL)의 합에 대한 고밀도 지질 단백질의 비율이 비정상적으로 높은 것을 표준화시키는 L-카르니틴과 알카노일 L-카르니틴의 용도를 기재하고 있으며, 상기는 여러 종류의 심장혈관계 질병의 병인학적 요소를 구성한다. 지방산의 베타-산화를 통해, L-카르니틴은 지방산의 축적을 막을 수 있고, 외부 및 내부 미토콘드리아의 Co A를 경유하여 세포 에너지 요구량[Bremner Y, TIBS 2, 207, 1997]을 공급할 수 있다.

L-카르니틴과 특히 프로피오닐 L-카르니틴 또는 아세틸 L-카르니틴은, 싸이클로 옥시게나제와 지질 옥시게나제 작용의 결과로 여러종류의 혈관수축제 및 응집 유도인자가 유도되는 지방 기질을 다양화 함으로써, 그들의 형성을 감소시킴으로 써, 그리고, 항응집소 및 혈관확장 인자를 합성함으로써, 작용할 수 있다.

카르니틴은 하나의 비대칭 중심을 포함하며, 이로써 D(+)-카르니틴과 L(-)-카르니틴으로 표시되는 두 개의 거울상 이성질체, 정확하게 라세미체(racemate)의 형태로 존재할 수 있다. 이들중 L(-)-카르니틴만이 생물체 내에서 발견되며, 이것은 미토콘드리아 막을 통과하여 지방산을 운반하는 담체로 작용한다. 또한, L-카르니틴은 분자내염(inner salt)이나 약리학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 것이다.

다음에서는 간단히 설명하기 위하여, L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴으로 약칭하고 있지만, 본 발명의 조성물중에는 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 분자내염, 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염이 적용된다는 것을 이해하여야 한다.

현재까지 알려진 바에 의하면, 어떠한 약제학적인 지침서에도 L-카르니틴과 케탄제린을 조합한 용도를 밝힌 바가 없다.

다음에는 CRPS의 치료에 있어서, L-카르니틴, 또는 2∼6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기가 포함된 알카노일 L-카르니틴, 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염과 케탄제린과의 공조적인 이용(co-ordinated use)-하기에 정확히 정의될 것임-는 예상밖으로 효과적인 상승효과를 보인다는 것을 명백히 밝힐 것이다.

본 발명의 조성물이 적용된 환자는 혈액 순환의 증상을 회복하거나, 통각과민 및 이통 증상을 회복할 수 있다.

상기 약리학적인 활성은 CRPS의 영향을 받는 환자의 상기와 같은 증상을 치료할 수 있는 가능성을 최초로 보여주었으므로 매우 중요하다 할 수 있다.

본 발명에 따라 공조적 이용(co-ordinated use)이 기대되는 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 및 케탄제린은 유독성과 부작용이 없는 것으로 잘 알려져 있는바, CRPS의 치료에 있어서, 이들의 공조적인 이용은 유용하고, 안전하다 할 것이다.

본 발명에 있어서의 "공조적 이용(co-ordinated use)"라는 의미는 상기 화합물의 공투여(co-administration), 즉 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴, 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염과 케탄제린의 실질적인 동시 투여나, 또는 어떠한 부형제와 함께 상기 유효성분을 조합물 또는 혼합물로 함유하는 조성물을 따로 투여하는 것을 의미한다.

본 발명의 범위는 케탄제린과 함께, L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염의 공투여 및 상기의 두가지 활성적인 성분의 혼합물을 포함하는 경구, 비경구, 또는 정맥내의 주입용으로 투여할 수 있는 약제학적 조성물에까지 확장된다.

본 발명의 바람직한 구현예로서, 알카노일 L-카르니틴은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.

L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 약리학적으로 허용 가능한 염의 의미는 원치 않는 유독성과 부작용을 일으키지 않는 산을 가진 염이다.

이러한 산은 약리학자와 약학분야의 당업자에게는 공지된 것이다.

L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 약리학적으로 허용 가능한 염의 예로는 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파테이트, 아스파테이트 산, 시트레이트 산, 포스페이트 산, 푸마레이트 및 푸마레이트 산, 락테이트, 말리에이트 및 말리에이트 산, 무세이트, 옥살레이트 산, 설페이트 산, 글루코즈 포스페이트, 타르트레이트 및 타르트레이트 산이 있다.

바람직한 조성물은 단위 복용량의 형태로 5∼100mg의 케탄제린과 500∼3000mg의 L-카르니틴 또는 당량의 알카노일 L-카르니틴을 포함하는 것이다.

상기의 약제학적 조성물은 CRPS와 관계된 증상의 치료에 유용하다.

도 1은 시작할 때의 발명을 보여준다; 첫 줄에 표시되어 있는 이통의 증상에 각별한 주의를 하였다.

상기 증상은 이 12명의 환자중 6명에서 나타났다.

도 2는 3개월 후의 그 결과를 나타낸 것이다.

실시예로써 하기에, 실험적인 연구의 약리학적인 결과가 본 발명에서 얻어진 조합물의 놀랄만하고 예기치 않은 상승효과를 입증하는 목적으로 보여지고 있다.

다음 설명에서, 참고자료는 L-카르니틴에 대하여만 나와있으며, 상기 조성물은 상기 언급한 알카노일 L-카르니틴 및 L-카르니틴과 상기 언급한 알카노일 L-카르니틴의 약리학적으로 허용 가능한 염에도 적용된다.

CRPS 진단법

만성 국소 통증 증후군의 진단은 다음과 같은 적어도 다섯 가지의 증상이 존재하야 할 수 있다;

휴식시 계속적인 통증;

운동중 통증의 증가;

통각과민 이나 이통 같은 비정상적인 통감;

차가운 피부;

빛나는 피부;

발한과다;

부종;

운동성 감퇴.

상기와 같은 증상은 치료 초기와 3개월간의 경구로 치료 후 측정된다.

모든 환자는 미리 승낙을 하였고, 환자에 대한 자료는 하기 표 1에 나타내었다.

모든 환자는 영향을 받는 부위인 손, 발, 또는 무릎에 수술한 경험이 있다.

이 그룹은 단지 12명의 환자로 구성된 것임에 불구하고, 그들은 연구에서 발견되는 CRPS의 일반적인 환자의 증상과 잘 맞아 떨어진다[H. J. M. Veldman et al., The Lancet, 342, 1012∼1016(1993)].

829 CRPS 환자 그룹에서 벨드만은 76%의 여자와 24%의 남자를 대상으로 하였다. 본발명에 따르는 치료대상 그룹은 67%의 여자와 33%의 남자이다.

벨드만 연구에서 환자 나이의 평균은 42세이며, 본 발명의 연구에서는 40.7 세이다. 벨드만 연구에서의 상한점(upper extremity)은 59% CRPS이고, 하한점(lower extremity)은 41% CRPS 이었다.

본 발명의 환자 그룹은 상한점이 42% CRPS 및 하한점이 58% CRPS 이다.

증상의 시작과 치료시작 사이의 지연시간(delay time)은 33개월이었다.

이러한 극도의 긴 시간 간격은 108 및 192 개월 지연된 두명의 환자 때문이다.

상기 두명의 환자를 빼면, 지연시간은 9.5개월로 낮춰지며, 6명의 환자에 대한 지연시간은 6개월 정도이다.

따뜻하거나 차가운 CRPS 현상을 관찰하기 위하여, 피부온도의 객관적인 측정법을 사용하였다.

정상 피부온도가 약 32℃임을 고려해볼 때, 7명이 차가운 극점(cold extremity)이고, 5명이 정상이거나 따뜻한 극점으로 관찰된다.

비정상적인 통감, 통각과민 및 이통에 대하여 각별한 주의를 기울였다.

이러한 증상은 6명의 환자에게서 발견되었다.

치료법

모든 정맥내로의(i.v.) 치료가 항온에서(20∼23℃) 적어도 15분간의 적응 후에 수행되었다.

질환이 있는 손발의 온도는 휴렛 팩커드사 디지트 4와 5 사이의 전기-피부 탐침기를 사용하여, 기록하였다. 부가적으로, 질환이 있는 손(디지트 2)이나 발(디지트 1)에 대한 연속적인 사진혈량계(photoplethysmography)로 혈압과 심장 박동수를 기록하였다.

모든 환자는 흐르는 식염수 주입으로 정맥내에 케탄제린 10 mg의 환약을 주입하였다.

케탄제린 투여는 시간당 4 mg의 속도로 계속되었다.

1시간 후에, L-카르니틴 1000 mg의 환약이 주입되었다.

상기 주입이 시작된 후, 경구용 치료가 매일 세 번씩 케탄제린 20 mg 및 매일 세 번씩 L-카르니틴 990 mg로 시작되었다.

결과

세 달간의 경구 치료로 이어진 상기의 주입 전과 후의 CRPS의 임상적인 발현을 비교하기 위하여, 7가지의 증상을 측정하였다.

7가지 증상은 다음과 같다: 휴식시의 통증, 운동 중의 통증, 운동성 감퇴, 발한과다, 부종, 축소 정맥 및 통각과민/이통.

다섯가지의 정도의 규모가 사용되었다. 간호사가 다음과 같은 규모에 따라 환자의 증상의 정도를 기록하였다: 없음, 온화함, 적당함, 극단적이지 않음 및 심함.

모이스커와 M. H. 한나 등에 의하여 과거에 밝혀졌듯이 케탄제린을 사용한 정맥내로의 치료후에 모든 환자는 영향을 받은 손발의 말초적인 순환은 정상화 되었다[Pain, 38, 145∼150(1989)].

축소 정맥의 증상은 사라졌고, 피부 온도는 정상화되었다.

본 발명에 따라 두가지 화합물로 세달간의 치료 후에, 지연 시간이 108개월이며 증상이 심했던 환자 "F"는 휴식시의 통증, 운동시의 통증 및 운동성 감퇴를 보여 증후학적으로 여전히 가장 악성이다.

환자 "C"은 상당한 회복을 보인 놀랄만한 케이스이나, 여전히 부종과 발한과다를 보인다.

환자 "B"는 피부온도가 29.1℃였고, 질환이 있는 발에 심한 이통으로 세달간 CRPS를 심하게 앓았음에도 불구하고, CRPS의 모든 증상이 완전히 치료되었다.

이통의 증상은 이 증상을 보였던 모든 환자에서 사라졌다는 것은 주목할 만하다.

운동성 감퇴 및 운동중의 통증은 본 발명에 따른 조합물로의 치료기간이 너무 짧아서, 완전히 사라지진 않은 것 같다.

다른 긍정적인 결과를 상기 언급한 치료 요법의 계획 공정을 바꾸어 얻었다.

사실, 초기의 정맥내의 주입기간 또는 계속적인 치료 요법기간 동안 두 화합물의 양을 증가시키거나, 감소시킬 수 있다.

온화한 또는 최근의 CRPS에서는 케탄제린 및 L-카르니틴으로 매일 세번씩 상기 언급한 계속적인 치료를 직접적으로 시작하는 것도 가능하다.

본 발명의 목적은 케탄제린 및 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 경구용 또는 비경구용 투여할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 언급한 화합물의 공조적인 이용, 즉 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 중에 하나 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염 중에 하나 및 케탄제린을 실질적으로 동시에 투여하거나, 부가적으로 부형물을 포함하는 상기의 활성적인 성분의 조합물 또는 혼합물의 따로 투여하는 것이다.

본 발명의 조성물은 경구용으로, 비경구용으로 또는 정맥내의 주입용으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따르는 조성물은 정제, 캡슐, 발포성 가루, 좌약 또는 바이얼의 형태로 될 수 있다.

본 발명의 추가적인 목적은 같은 패키지에 다음과 같은 것을 포함하는 치료학적인 키트(kit)을 제공하는데 있다:

a) 정맥내 주입용 바이얼의 첫 번째 셋트,

상기 바이얼의 첫 번째 셋트 약리학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 5∼50 mg의 케탄제린 및/또는 부형제를 함유한다.

정맥내 주입용 바이얼의 두 번째 셋트,

상기 바이얼의 두 번째 셋트는 500∼2000 mg의 L-카르니틴 또는 당량의 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 하나의 염을 함유한다.

약리학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 혼합된 100∼3000 mg을 함유하는 약제학적 조성물;

그리고, 추가적으로 같은 패키지에 다음과 같은 것을 함유한다.

b) 5∼100 mg의 케탄제린을 함유하는 경구 투여용 약제학적 첫 번째 조성물 및 약리학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 혼합된 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염의 하나를 함유하는 경구 투여용 두 번째 약제학적 조성물.

본 발명의 약제학적 조성물은 CRPS와 관계된 증상의 치료에 유용하다.

Claims (17)

1. 다음 화학식 1로 표시되는 케탄제린과, L-카르니틴 또는 2∼6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기가 포함된 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것임을 특징으로 하는 만성 국소 통증 증후군(Chronic Regional Pain Syndrome ; CRPS) 치료 또는 예방용 조합물.

   [화학식 1]

   
2. 유효 성분으로서, 다음 화학식 1로 표시되는 케탄제린과 L-카르니틴 또는 2∼6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기가 포함된 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염이 함유되어 있고, 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 이들이 함께 혼합되어 있는 것임을 특징으로 하는 만성 국소 통증 증후군(Chronic Regional Pain Syndrome ; CRPS) 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.

   [화학식 1]

   
3. 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 또는 정맥내의 주입에 유용한 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 제 2 항에 있어서, 상기 알카노일 L-카르니틴은 아세틸 L-카르니틴, 프로피오닐 L-카르니틴, 부티릴 L-카르니틴, 발레릴 L-카르니틴 및 이소발레릴 L-카르니틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. 제 2 항에 있어서, 상기 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 약리학적으로 허용 가능한 염은 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파테이트, 아스파테이트 산, 시트레이트 산, 포스페이트 산, 푸마레이트 및 푸마레이트 산, 락테이트, 말레이트 및 말레이트 산, 무세이트, 옥살레이트 산, 설페이트 산, 글루토즈 포스페이트, 타르트레이트 및 타르트레이트 산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 제 2 항에 있어서, 단위 복용량 형태로 상기 케탄제린 5∼100 mg과, L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 100∼3000 mg을 함유하는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여에 유용한 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
8. 삭제
9. 삭제
10. 같은 패키지에 정맥내 주입용 바이얼의 첫 번째 셋트와 정맥내 주입용 바이얼의 두 번째 셋트를 함유하는 하되,

    상기 바이얼의 첫 번째 셋트는 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 이들의 혼합물과 함께 5∼50 mg의 다음 화학식 1로 표시되는 케탄제린이 함유되고,

    상기 바이얼의 두 번째 셋트는 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 이들의 혼합물과 함께 500∼2000 mg의 L-카르니틴 또는 2∼6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기가 포함된 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염이 당량 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 키트(kit).

    [화학식 1].

    
11. 제 10 항에 있어서, 같은 패키지에 상기 청구항 7의 조성물이 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 키트(kit).
12. 제 10 항에 있어서, 같은 패키지에 5∼100 mg의 상기 케탄제린을 함유하는 첫 번째 경구 투여용 약제학적 조성물과 100∼3000 mg의 상기 L-카르니틴 또는 2∼6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기가 포함된 알카노일 L-카르니틴을 함유하는 두 번째 약제학적 조성물이 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 키트(kit).
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