JP4643570B2 - Mdm2インヒビターとしてのシス−イミダゾリン類 - Google Patents
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Description
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され;
R2は、−C=OR9であり;
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され;
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され;
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの2個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、5−又は6−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5−又は6−員の飽和環から選択された環を形成し;
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され;
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和4−、5−及び6−員の環、及び少なくとも1つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和5−及び6−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む5−及び6−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され;
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され;そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも1つの化合物に関する。
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され;
R2は、−C=OR9であり;
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され;
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され;
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの2個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、5−又は6−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5−又は6−員の飽和環から選択された環を形成し;
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され;
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和4−、5−及び6−員の環、及び少なくとも1つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和5−及び6−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む5−及び6−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され;
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され;そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも1つの化合物に関する。
好ましくは、R1はC1-C8アルキル、又はC4−C8シクロアルキルに結合されたC1-C4アルキルである。X1は、オルト位値でのエトキシ、イソプロポキシ、2−フルオロエトキシ及び−OCH2CF3から成る群から選択される。X2は、パラ位置でのメトキシ、エトキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子を意味する。
“IC50”とは、特定の測定された活性の50%を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、続いて記載されるようにして、測定され得る。
“シクロアルキル”とは、3〜8個の原子を含む、部分的に又は完全に飽和化された非芳香族環状脂肪族炭化水素基を意味する。
“アルコキシ”とは、−O−アルキルを示す。“低級アルコキシ”とは、−O−低級アルキルを示す。
“飽和4−、5−及び6−員の環”とは、それぞれ環構造体上に4,5及び6個の炭素を有するシクロアルキル構造体を意味する。特に、それらは、それぞれシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。
“医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基を有する式Iの従来の通りにエステル化された化合物を言及し、このエステルは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そしてインビボで(生物において)、その対応する活性カルボン酸に分解される。
置換されたアルキルにおけるように“置換された”とは、置換が1又は複数の位置で存在し、そして特にことわらない限り、個々の置換部位での置換基が特定されたオプションから独立して選択されることを意味する。
本発明の化合物の“治療的有効量”とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
本発明はまた、式Iの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステル、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、治療的有効量の少なくとも1つの式Iの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステルを、処理の必要な患者に投与することを含んで成る、MDM2タンパク質とp53−様ペプチドとの相互作用に基づいて疾病を処理するための方法に関する。
合成:
式Iの化合物は、スキーム1に従って調製され得る:
市販されていない式IIの化合物の調製を所望する場合、当業界において知られている多くの合成方法が使用され得る。それらのベンゾニトリルを合成するための適切な方法は、例に提供される。次のスキームは、それらの方法のいつくかを例示する。
次の化合物を、上記アッセイに従って試験し、そして約0.5μM〜約300μMのIC50を示した。
次の化合物を、例1に記載される態様に類似する態様で調製した:
(a)2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾニトリル及びヨウ化イソプロピルからのエチル2−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩。
p53とMDM2タンパク質との相互作用を阻害する化合物の能力を、組換えGST−標識されたMDM2がp53のMDM2−相互作用領域に類似するペプチドに結合するELISA(酵素−連結された免疫吸着アッセイ)により測定した(Bottgerなど., J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, p.744-756)。このペプチドを、ストレプタビジン被覆されたウェルに結合するN−末端ビオチンを通して96ウェルプレートの表面に固定する。MDM2を、抗−MDM2マウスモノクローナル抗体(SMP-14, Santa Cruz Biotech)の存在下で個々のウェルに添加する。結合されなかったMDM2タンパク質の除去の後、ペルオキシダーゼ結合された第2抗体(抗−マウスIgG, Roche Molecular Biochemicals)及びペプチド結合されたMDM2の量を、ペルオキシダーゼ基質(MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs)の添加により比色的に決定する。
本発明の対象物質の化合物に適用する生物学的活性を示すIC50は、約5μM〜約150μMの範囲である。いくつかの例についての特定のデータは、次の通りである:
Claims (12)
- 下記式I:
X 1 は、オルト位置でのエトキシ、イソプロポキシ、2−フルオロエトキシ及び−OCH 2 CF 3 から成る群から選択され;
X 2 は、パラ位置でのメトキシ、エトキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択され;
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され;
R2は、水素又は−C=OR9であり;
R8は、ハロゲンから選択され;そして
R9は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、イソキサリル、フラニル;C1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C=OCH3、-S02CH3、-C=O、-OH、-CH2NH2、-C=OCH2NH2、-C=OCH20H、-C=OC(OH)CH2OH、-CH2C(OH)-CH20H、-C=ON(CH2-)2、-C=ONH2、-C=ON(CH3)CH3、 -C=OCH(CH3)2、-CH2C=OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH(OH)CH3 、=O及びヒドロキシにより置換された低級アルキル基ら選択された少なくとも1つの基により置換されたピペラジニル;及びC1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C=OCH3、-SO2CH3、-C=O、-OH、-CH2NH2、-C=OCH2NH2、-C=OCH2OH、-C=OC(OH)CH20H、-CH2C(OH)CH20H、-C=ON(CH2)2、-C=ONH2、 -C=ON(CH3)CH3、 -N(CH3)CH3、ピロリジニル及びピペラジニルから選択された少なくとも1つの基により置換されたピペリジニルから成る群から選択される]
で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩から選択された少なくとも1つの化合物。 - R1が、C1-C8アルキルである請求項1記載の化合物。
- R1が、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1-C4アルキルである請求項1記載の化合物。
- R1が、C4-C8シクロアルキルである請求項1記載の化合物。
- 5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール ;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール;
4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩; 及び
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾールから成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;及び
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 4-[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル) -4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;及び
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンから成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩; 及び
{5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル}- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 1- {4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル- 4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
1-{4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル] - [4- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ; 及び
[5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル) -4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンから成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩から選択された少なくとも1つの化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩から選択された少なくとも1つの化合物の、p53−様ペプチドとMDM2タンパク質との相互作用に基づいての疾病の処理のための薬剤の調製のための使用。
- 前記疾病が、細胞増殖障害である請求項11記載の使用。
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