JP2024519845A - 併用療法 - Google Patents

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Abstract

ここに提供されるのは、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤、例えばここに記載される特定のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及びＫＲＡＳ阻害剤を含む組み合わせ物である。ここにさらに提供されるのは、細胞に対し、有効量のそのような組み合わせ物を投与することを含む、細胞におけるＫＲＡＳ活性を調節又は阻害する方法である。ここにさらに提供されるのは、がんの治療を必要とする対象に対し、有効量のそのような組み合わせ物を投与することを含む、対象のがんを治療する方法である。【選択図】図１０

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／１９０，７６６号の優先権及び利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
Ｒａｓは、中枢増殖シグナル伝達経路のヌクレオチド依存性スイッチとして機能する、小型のＧＴＰ結合タンパク質である。細胞外シグナルに応答して、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、特にＳＯＳ１タンパク質により触媒されて、ＧＤＰ結合（ＲａｓＧＤＰ）状態からＧＴＰ結合（ＲａｓＧＴＰ）状態に変換される。活性のＲａｓＧＴＰは、その多様な増殖刺激機能を、Ｒａｆ、ＰＩ３Ｋ、及びＲａｌグアニンヌクレオチド解離刺激因子を含むエフェクターとの直接的な相互作用を通して媒介する。次いでＲａｓの固有のＧＴＰａｓｅ活性がＧＴＰをＧＤＰに加水分解し、Ｒａｓのシグナル伝達を終わらせる。Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ活性は、ニューロファイブロミン１腫瘍抑制因子を含む、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）との相互作用によりさらに加速しうる。
変異ＲａｓはＧＴＰａｓｅ活性が低下しており、これはＲａｓの活性化構造を持続させ、それによりＲａｓ依存性のシグナル伝達及びがん細胞生残又は増殖を促進する。ＧＡＰと相互作用する能力又はＧＴＰをＧＤＰに戻すように変換するＲａｓ能力に影響を及ぼすＲａｓの変異により、タンパク質の持続した活性化がもたらされ、その結果細胞に増殖及び分裂を続けるように伝えるシグナルの持続がもたらされる。これらシグナルは細胞増殖及び分裂をもたらすため、過剰に活性なＲＡＳシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こす可能性がある。ＲＡＳの３つの主なアイソフォーム（Ｈ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、又はＫ－Ｒａｓ）遺伝子のうちのいずれか１つにおける変異は、ヒトの腫瘍発生において一般的な事象である。３つのＲａｓアイソフォーム（Ｋ、Ｎ、及びＨ）の中で、Ｋ－Ｒａｓが最も頻繁に変異する。
最も一般的なＫ－Ｒａｓ（又はＫＲＡＳ）変異は、Ｐループ中の残基Ｇ１２及びＧ１３と、残基Ｑ６１とに認められる。Ｇ１２Ｃは、Ｋ－Ｒａｓ遺伝子の頻繁に起こる変異である（グリシン－１２からシステインへ）。Ｇ１２Ｃは、コドン１２にグリシンからシステインへの置換を有する単一点突然変異である。この置換は、ＫＲＡＳの活性化状態に有利に働き、腫瘍形成に繋がるシグナル伝達経路を増幅する（例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ，２０２０，１０（１）：５４－７１），Ｓｋｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．（Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．，２０２１，３８４（２５）：２３７１－２３８１），及びＨｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．，２０２０，３８３（１３）：１２０７－１２１７）参照）。Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｄは、他の頻繁に見られる変異である。がんにおけるＲａｓの変異は、予後不良と関連付けられている。
マウスにおける発がん性Ｒａｓの不活性化は、腫瘍の縮小をもたらす。したがって、Ｒａｓは、例外的に重要な腫瘍学的標的であると広く考えられている。しかしながら、Ｒａｓ（例えば、ＫＲＡＳ）の阻害剤による治療は、ＫＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路依存性のバイパス、及びＨｉｐｐｏシグナル経路の活性化を通じて耐性をもたらすことができる。
Ｈｉｐｐｏシグナル経路は、細胞増殖及び細胞死を調節し、臓器の大きさを決定するシグナル伝達経路である。この経路は、哺乳動物において腫瘍抑制因子としての役割を果たすと考えられており、ヒトのがんにはこの経路の障害がしばしば検出される。この経路は、幹細胞及び前駆細胞の自己再生と分化に関与している、及び／又は幹細胞及び前駆細胞の自己再生と分化を調節することができる。加えて、Ｈｉｐｐｏシグナル経路は、創傷治癒及び組織再生に関与している可能性がある。さらに、Ｈｉｐｐｏシグナル経路は、Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、及びＭＡＰＫ／ＥＲＫといった他のシグナル伝達経路とクロストークし、このことは、広範な種々の生物学的事象に影響を及ぼす可能性があり、Ｈｉｐｐｏシグナル経路の機能不全ががんに加えて多くのヒト疾患に関与しうると考えられている。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の中心は、２つの転写コアクチベータであるＹｅｓ（Ｙｅｓ関連タンパク質）及びＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフ又はタファジンとの転写コアクチベータ）のリン酸化をもたらすキナーゼのカスケード（ＨｉｐｐｏーＭＳＴ１～２は、Ｌａｔｓ１～２及びＮＤＲＩ－２の上流にある）からなる。非リン酸化活性ＹＡＰは、細胞の核内へと移行し、そこでその主要標的転写因子は、ＴＥＡＤドメイン含有ファミリー（ＴＥＡＤ１～ＴＥＡＤ４、集約的に「ＴＥＡＤ」）の４つのタンパク質である。ＹＡＰは、ＴＥＡＤ（又はＳｍａｄ１、ＲＵＮＸ、ＥｒｂＢ４及びｐ７３といった他の転写因子）と一緒に、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、Ｇｌｉ２、Ｂｉｒｃ５、Ｂｉｒｃ２、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、及びアンフィレグリン（ＡＲＥＧ）を含む種々の遺伝子の発現を誘導することが示された。ＹＡＰと同様に、非リン酸化ＴＡＺは細胞核内へ移行し、そこでペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）、甲状腺転写因子－１（ＴＴＦ－１）、Ｐａｘ３、ＴＢＸ５、ＲＵＮＸ、ＴＥＡＤ１及びＳｍａｄ２／３／４といった複数のＤＮＡ結合転写因子と相互作用する。ＹＡＰ／ＴＡＺ－転写因子複合体によって活性化された遺伝子の多くは、細胞生存及び増殖を媒介する。したがって、いくつかの条件下において、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺはがん遺伝子として作用し、Ｈｉｐｐｏシグナル経路は腫瘍抑制因子として作用する。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路は、動物発生、臓器の大きさの制御及び幹細胞調節の制御因子であるので、がんの発生に関連があるとされている。ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、乳房上皮細胞におけるＹＡＰ又はＴＡＺの過剰発現は、両方のタンパク質と転写因子のＴＥＡＤファミリーとの相互作用を通して細胞形質転換を誘導する。上昇したＹＡＰ／ＴＡＺ転写活性は、上皮間葉転換等のがん遺伝子の特性を誘導するものであり、乳がん細胞に幹細胞特性を付与することも示された。ｉｎ ｖｉｖｏでは、マウス肝臓において、ＹＡＰの過剰発現又はその上流の制御因子ＭＳＴ１－２の遺伝子ノックアウトは、肝細胞癌の発生を引き起こす。さらに、腫瘍抑制因子ＮＦ２がマウス肝臓において不活性化されると、肝細胞癌の発生はＹＡＰの共不活性化によって完全にブロックすることができる。
Ｈｉｐｐｏ腫瘍抑制因子経路の調節解除は、広範ながんの種類及び悪性腫瘍の発生における主要事象であると考えられている。
したがって、ＹＡＰ、ＴＡＺ、ＴＥＡＤ、及び／又はＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用の阻害を通したＨｉｐｐｏカスケードの薬理的ターゲティングは、この経路の機能的変性を抱えるがんの治療のために有益な手法となるであろう。また、ＴＥＡＤタンパク質のオートパルミトイル化がＨｉｐｐｏシグナル経路の転写出力を調製し、ＴＥＡＤ転写因子のパルミトイル化はＨｉｐｐｏシグナル経路のシグナル伝達におけるその安定性及び機能に必要とされ、脂質結合ポケットを魅力的な標的にしていることが分かった（例えば、Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２０１６，１２（４）：２８２－２８９），Ｎｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２０１６，２４（１）：１７９－１８６）、及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，１１６（２０）：９８７７－９８８２）参照）。共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤は、例えば、Ｋａｒａｔｓ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０２０，６３，１１９７２－１１９８９），Ｌｕ ｅｔ ａｌ．（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ Ｂ、２０２１，１１（１０）：３２０６－３２１９），Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｒｘｉｖ，２０２２，ＤＯＩ：１０．１１０１／２０２２．０５．１０．４９１３１６）、及びＫａｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０２０，１０（１２）：４３９９－４４１５）に記載されている。
Ｒａｓ（例えば、ＫＲＡＳ）の阻害剤及びＹＡＰ、ＴＡＺ、ＴＥＡＤ、及び／又はＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用の阻害剤の、がんを含む一定の範囲の疾患、障害、及び状態を治療する能力を向上させる治療法が必要とされている。
一態様において、本開示は、細胞におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性、若しくはＫＲＡＳ活性、又はその両方を調節する方法を対象とし、この方法は、細胞に対して、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む有効量の組み合わせ物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、細胞におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性、若しくはＫＲＡＳ活性、又はその両方を阻害する方法を対象とし、この方法は、細胞に対して、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む有効量の組み合わせ物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法を対象とし、この方法は、対象に対して、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む有効量の組み合わせ物を投与することを含む。
一態様において、本開示は、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物を対象とする。
一態様において、本開示は、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤と１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤とを含む有効量の組み合わせ物；及び（ｉｉ）がんの治療を必要とする対象のがんを治療するために組み合わせ物を投与するための説明書を含むキットを対象とする。
一態様において、本開示は、がんの治療を必要とする対象のがんの治療における使用のための医薬の製造における、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤と、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤とを含む組み合わせ物の使用を対象とする。
一態様において、本開示は、がんの治療における使用のための、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物を対象とする。
さらなる態様では、本開示は、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物を調製するためのプロセスを対象とする。
以下の実施形態は、本開示のいくつかの態様の代表例である。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせ物の投与後のＨ２１２２細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせ物の投与後のＨ２１２２細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ２の投与が化合物Ｋ１に耐性の細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせ物の投与後のＨ２１２２細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせ物の投与後のＨ２１２２細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ４の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせ物の投与後のＨ２１２２細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ２に耐性の細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせ物の投与後のＨ２１２２細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ２の投与が化合物Ｋ２に耐性の細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせ物の投与後のＨ２１２２細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせ物の投与後のＨ２１２２細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ４の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後の軟寒天の３Ｄ培養物の増殖を示し、化合物Ｔ２の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ１に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ２に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ３に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ３の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ５（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ５の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ６（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ６の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ７（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ７の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ８（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ８の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ９（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ９の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。 化合物Ｔ１０（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）と化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）とを含む組み合わせ物の投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の％阻害を示し、化合物Ｔ１０の投与が化合物Ｋ４に対して耐性のある細胞を感受性化することを実証している。
Ｉ．定義
別途指示がない限り、本記載及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現は、以下のように定義される：
「部分」及び「置換基」という用語は、１つ又は複数の化学結合により別の原子又は分子に結合してそれにより分子の一部を形成する１つの原子又は化学結合した原子の組を指す。
用語「置換」は、化合物又は部分の水素原子のうちの少なくとも１つの、別の置換基又は部分での置き換えを指す。このような置換基の例には、限定されないが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル及び複素環が含まれる。例えば、用語「ハロゲンによって置換されたアルキル」は、アルキル（以下に定義）の１つ又は複数の水素原子が１つ又は複数のハロゲン原子（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル等）によって置き換えられているという事実を指す。
用語「アルキル」は、別途記載がない限り、１から２０個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を指す。例えば、特定の実施態様では、アルキルは、１から１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様では、アルキルは、１から６個の炭素原子を有する。アルキル基は、独立して、本明細書に記載される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキル基である式－Ｏ－Ｒ’の基を意味する。アルコキシ基は、独立して、本明細書に記載される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。
「アリール」は、別途記載がない限り、６から２０個の炭素環原子の単環式、二環式、又は三環式の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素部分を意味する。例えば、特定の実施態様では、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する。二環式アリール環系には、２個の縮合５員アリール環を有する縮合二環（５－５と示す）、５員アリール環及び縮合６員アリール環を有する縮合二環（５－６及び５－６と示す）、並びに２個の縮合６員アリール環を有する二環（６－６と示す）が含まれる。アリール基は、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル等が含まれる。「アリール」という用語には、環状芳香族炭化水素部分の部分的に水素化した誘導体も含まれるが、ただし、環状芳香族炭化水素部分の少なくとも１つの環が芳香族であり、各々が置換されていてもよいことを条件とする。
用語「ヘテロアリール」は、別途記載がない限り、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５から２０個の環原子の芳香族複素環式の単環式、二環式、又は三環式の環系を表す。例えば、いくつかの態様では、単環式のヘテロアリール環は５～６員でありうる。いくつかの態様では、ヘテロアリール環は、５から１０個の炭素原子を含みうる。二環式ヘテロアリール環系には、２個の縮合５員のヘテロアリール環を有する縮合二環（５－５と示す）、５員アリール環及び縮合６員ヘテロアリール環を有する縮合二環（５－６及び５－６と示す）、並びに２個の縮合６員ヘテロアリール環を有する縮合二環（６－６と示す）が含まれる。本明細書に定義されるように、ヘテロアリール基は、置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルが含まれる。
用語「ハロ」，「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、交換可能に使用することができ、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１つ又は複数が、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ－、ジフルオロ－又はトリフルオロ－メチル、－エチル又は－プロピル、例えば３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルが含まれる。
「シクロアルキル」は、別途記載がない限り、単環式、二環式（架橋二環式を含む）又は三環式の環を有し、環中に３から１０個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和炭素環式部分を意味する。例えば、特定の実施態様では、シクロアルキルは、３から８個の炭素原子を含む（すなわち、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様では、シクロアルキルは、３から６個の炭素原子を含む（すなわち、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びそれらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、並びにビシクロ［３．１．１］ヘプテニルが含まれる。シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」といった「スピロシクロアルキル（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏａｋｙｌ）」様式で結合されうる：
Figure 2024519845000002
シクロアルキル部分は、１つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、別途記載がない限り、３、４、５、６及び７員の単環式、７、８、９及び１０員の二環式（架橋二環式を含む）、又は１０、１１、１２、１３、１４及び１５員の二環式の、飽和又は部分不飽和である複素環式部分を指し、環中に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ又は複数の（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である。例えば、特定の実施態様では、複素環又はヘテロシクリルは、４、５、６又は７員の複素環を指す。いくつかの態様では、複素環はヘテロシクロアルキルである。複素環の環原子に言及して使用されるとき、窒素又は硫黄は、酸化された形態でもよく、窒素は、Ｃ１－Ｃ６アルキルといった１つ又は複数の基で置換されてよい。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができる。複素環環原子のいずれもが、本明細書に記載される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和複素環の例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。用語複素環には、複素環が１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニルも含まれる。
用語「縮合二環式」は、本明細書の他の箇所に定義される架橋シクロアルキル及び架橋ヘテロシクロアルキルを含む２つの縮合した環を含む環系を表す。この環は各々が独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び複素環である。いくつかの態様では、この環は各々が独立して、Ｃ５－６アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員の複素環である。縮合二環式環系の非限定的な例には、Ｃ５－６アリール－Ｃ５－６アリール、Ｃ５－６アリール－４～６員のヘテロアリール、及びＣ５－６アリール－Ｃ５－６シクロアルキルが含まれる。
別途指示がない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子（－Ｈ）の部分を指し、Ｈ２を指すのではない。
本明細書の記載においては、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線楔型又は点線で示されていない場合、その構造又はその構造の一部分は、その立体異性体のすべてを包含することを意図している。しかしながら、複数のキラル中心が存在するいくつかの事例では、構造及び名称は、相対立体化学の説明を助けるために単一のエナンチオマーとして表される場合がある。
別途指示がない限り、用語「式の化合物（“ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａ”又は“ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ”又は“ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａ”又は“ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ”）」は、その式（別途記載がない限り、任意のそのような化合物のいずれかの薬学的に許容される塩又はエステルを含む）により定義される化合物の属から選択される任意の化合物を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はそれ以外の理由で望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。本明細書において使用される「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントにとって有害でない担体、希釈剤又は添加物を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等といった無機酸、好ましくは塩酸と、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びＮ－アセチルシステイン等といった有機酸とで形成されうる。加えて、塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することにより調製されうる。無機塩基から得られる塩には、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩等が含まれる。有機塩基から得られる塩には、限定されないが、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩と、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、及びポリアミン樹脂等といった塩基性イオン交換樹脂の塩とが含まれる。
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。別の実施形態は、本明細書に提供される化合物を単離又は精製するための中間体として有用である可能性のある、そのような化合物の薬学的に許容されない塩を提供する。本開示の化合物は、薬学的に許容されるエステル（例えば、プロドラッグとして使用されるメチルエステル及びエチルエステル）の形態で存在することができる。本開示の化合物は、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造方法の過程で行うことができるか、又は、例えば本明細書に提供される初期無水化合物の吸湿特性の結果として、起こりうる。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序又は空間内での配置を異にする化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間内での配置を異にする異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない１つ又は複数のキラル中心の反対の配置を有する立体異性体である。重ね合わせることのできない互いの鏡像である１つ又は複数の不斉中心を保持する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。例えば、化合物が不斉中心を有するとき、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、エナンチオマーのペアが可能である。エナンチオマーは、その１つ又は複数の不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ－及びＳ－順序付けルールによって、又は分子が偏光面を回転させる方式によって説明され、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。一部の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９０重量％濃縮される。他の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９５％、９８％、又は９９重量％濃縮される。
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を保持する；ラセミ体、ジアステレオマー、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）はすべて、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって、異なる立体異性形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物といったそれらの混合物を含むがこれらに限定されない本開示の化合物のすべての立体異性形態が本開示の一部を形成することが意図されている。いくつかの事例では、立体化学が決定されていないか又は一時的に割り当てられている。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物の記載において、その１つ以上のキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表すために、接頭語ＤとＬ、又はＲとＳが使用される。接頭語ｄとｌ又は（＋）と（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために用いられ、（－）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物をしばしばエナンチオマー混合物と呼ぶ。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応又は化学過程において立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）等のキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。Ｘ線結晶データ等から立体化学は確定しているのに対し、分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心での配置の割り当ては暫定的である。
化合物／組み合わせ物／組成物の「有効量」及び「治療的有効量」という用語は、所望の成果を達成するために有効な化合物／組み合わせ物／組成物の量を意味する。例えば、いくつかの実施形態では、有効量／治療的有効量は、疾患の症状を防止、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存期間を延長する。（治療的）有効量の決定は、当技術分野における技術の範囲内である。本開示による化合物、組み合わせ物、及び／又は組成物の（治療的）有効量又は投薬量は、広い限界値内で変動させることができ、当技術分野で既知の方式で決定されうる。このような投与量は、投与される１つ以上の特定の化合物、組み合わせ物、及び／又は組成物、投与経路、治療される状態、並びに治療される患者を含む各特定の症例における個々の要件に合わせて調整されるであろう。概して、体重およそ７０ｋｇの成人への経口投与又は非経口投与の場合において、約０．１ｍｇから約５，０００ｍｇ、１ｍｇから約１，０００ｍｇ、又は１ｍｇから１００ｍｇの１日の投薬量が適切であるかもしれないが、下限値および上限値は、指示があれば超過してもよい。１日の投薬量は、単回投与として若しくは分割投与で投与することができるか、又は非経口投与の場合、持続的注入として投与されうる。
用語「薬学的に許容される担体」，「薬学的に許容される担体、アジュバント、若しくはビヒクル」、又は「治療的に不活性な担体」は、全体を通して交換可能に使用することができ、薬物投与に適合するすべての物質を含むことを意図しており、そのような物質には、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに薬物投与に適合する他の物質及び化合物が含まれる。いずれかの従来の媒体又は薬剤が１つ以上の活性化合物と不適合でない限りにおいて、本開示の組成物中でのその使用は企図される。補助的な活性化合物を、組成物中に組み込むこともできる。
本明細書の組成物の調製のために有用な薬学的に許容される担体は、固体、液体、又は気体とすることができ；したがって、組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、坐剤、粉末、腸溶コーティング製剤又は他の保護製剤（例えば脂質－タンパク質ベシクル中のイオン交換樹脂又は包装に結合する）、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、及びエアロゾル等の形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む種々のオイル、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、及びゴマ油等から選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に（血液と等張であるとき）注射用溶液にとって好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、１つ以上の固体活性成分を水に溶解して水溶液を生成し、その溶液を滅菌することにより調製される、１つ以上の活性成分の滅菌水溶液を含む。適切な医薬品添加物には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、及びエタノール等が含まれる。組成物は、防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、及びバッファー等といった従来の薬学的添加剤に供されうる。適切な薬学的担体及びその製剤は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。このような組成物は、いずれにせよ、レシピエントへの適切な投与のための適切な投与形態を調製するために適切な担体と一緒に、有効量の活性化合物を含むであろう。
本明細書で使用される用語「対象」、「患者」、又は「個体」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物といった動物を指す。一実施形態では、対象、患者、又は個体は、ヒトを指す。
本開示の方法の実施において、（治療的）有効量の、本開示の化合物、又は本開示の化合物、組み合わせ、及び／若しくは組成物のいずれかの組み合わせは、当技術分野で既知の通常の及び許容可能な方法のうちのいずれかにより投与される。したがって、化合物、組み合わせ物、及び／又は組成物は、経口投与（例えば、口腔内投与）、舌下投与、非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下投与）、直腸内投与（例えば、坐剤又は洗浄により）、経皮投与（例えば、皮膚エレクトロポレーション）することができるか、又は吸入により（例えば、エアロゾルにより）、及び錠剤及び懸濁液を含む、固体、液体、又は気体の調剤の形態で、投与することができる。投与は、継続療法を用いて単一の単位投与形態で、又は単回投与療法において適宜、実行することができる。治療用組成物はまた、パモ酸等の親油性塩と組み合わせた油エマルジョン若しくは分散体の形態か、又は皮下若しくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態とすることができる。
ＩＩ．組成物
一態様において、本明細書で提供されるのは、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物である。
ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）：
Figure 2024519845000003
［式中：
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ６－２０アリール、５～２０員のヘテロアリール、５～２０員のヘテロシクリル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１のＣ６－２０アリール、５～２０員のヘテロアリール及び５～２０員のヘテロシクリルは、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１のＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々が独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒａ又はＲｂのＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
又はＲａ及びＲｂ は、それらが結合する原子と一緒に、３～１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３～１０員のヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、存在しないか、又は＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、若しくは－Ｏ－であり、ここで、＊＊は、Ｒ２部分への結合点を表し、＊は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｒ２は、Ｃ２－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、又はＣ６－１０アリールであり、ここで、Ｒ２のＣ２－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、及びＣ６－１０アリールは、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、及びＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－１０シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、又はＣ３－１０シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、各々が独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３又はＲ４のＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒に、３～１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３～１０員のヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2024519845000004
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure 2024519845000005
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、シアノ、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ１）：
Figure 2024519845000006
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ－Ｂ）又は式（Ｉ－Ｂ１）の化合物といった式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、又は式（Ｉ－Ｂ１）の化合物といった式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６－１０アリールであり、ここで、Ｒ２のＣ６－１０アリールは、１つ又は複数のＣ３－１０シクロアルキルで置換されていてもよく、Ｃ３－１０シクロアルキルは、１つ又は複数のハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、又はＣ３－１０シクロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2024519845000007
である。
式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、又は式（Ｉ－Ｂ１）の化合物といった式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１の５～２０員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５～６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１の５～６員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラジニルであり、ここで、Ｒ１のピラジニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2024519845000008
である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024519845000009
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ）：
Figure 2024519845000010
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）の説明は、国際公開第２０２１／１０８４８３号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）は、それぞれ国際公開第２０２１／１０８４８３号に式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）として記載されており（例えば、段落［００４６］－［００１２４］参照）、これら段落と、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、又は（ＩＣ）及び式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、又は（ＩＣ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ）の部分、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬ１は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２１／１０８４８３号に定義される通りである。式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬ１は、それぞれ国際公開第２０２１／１０８４８３号の部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬに対応する。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ）の化合物は、化合物Ｔ１、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｔ１は、化学的に、５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンと記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000011
を有する。化合物Ｔ１及び化合物Ｔ１を作製する方法の記載は、例えば、国際公開第２０２１／１０８４８３号の３１頁の化合物２７及び１４０－１４２頁の実施例２７に見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ）の化合物は、化合物Ｔ９、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｔ９は、化学的に、５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オンと記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000012
を有する。化合物Ｔ９及び化合物Ｔ９を作製する方法の記載は、例えば、国際公開第２０２１／１０８４８３号の３５頁の化合物４４及び１５６－１５８頁の実施例４１に見ることができる。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ）：
Figure 2024519845000013
［式中：
Ｘ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ９であり、ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、－ＣＮ，ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ９のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよいか、又は
Ｘ１のＲ９は、Ｒ３及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、ただし、Ｘ３はＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣ－Ｒ９であり、ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、－ＣＮ，ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ９のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよく；
Ｘ３は、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
ただし、Ｘ３がＮであり、Ｒ５が、
Figure 2024519845000014
であるとき、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｒ５は、
（ｉ）オキシラニル又はオキセタニルであって、ここで、Ｒ５のオキシラニル又はオキセタニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、独立して、１つ又は複数の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で置換されていてもよく、
Ｌ２は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示す、オキシラニル又はオキセタニル、又は
（ｉｉ）－Ｎ（Ｒｇ）（ＣＮ）であって、
Ｌ２は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示す、－Ｎ（Ｒｇ）（ＣＮ）、又は
（ｉｉｉ）
Figure 2024519845000015
であって、ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、各々が独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｃ、Ｒｄ、又はＲｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく、ただし、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅのうちの少なくとも２つのＨはであり、
Ｌ２は、存在しないか、又は＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示す、
Figure 2024519845000016
（ｉｖ）
Figure 2024519845000017
であって、ここで、Ｒｆは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ＲｆのＣ１－６アルキルは、－ＯＨで置換されていてもよく、
Ｌ２は、－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示す、
Figure 2024519845000018
であり；
Ｒ６は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ５－１３スピロシクリル、又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで：
Ｒ６のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ５－１３スピロシクリル、又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、－Ｏ（Ｒｇ）、及び－ＳＦ５からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ６がＣ１－１２アルキルであり、Ｃ１－１２アルキルが、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいとき、Ｌ２は、－ＣＨ＝ＣＨ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり；
Ｒ７は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、ここで、Ｒ７のＣ２－４アルケニルは、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよいか、又は
Ｒ７は、Ｘ１のＲ９、及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、ただし、Ｘ３はＣＨであるか、又は
Ｒ７は、Ｌ２の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子、及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し、
ただし：
（ｉ）Ｒ７が－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、Ｃ２－４アルケニルが－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよく、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000019
であり、
Ｒ６が、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６の３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいとき、
Ｌ２は、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は－Ｃ≡Ｃ－であり、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
（ｉｉ）Ｒ７が、Ｘ１のＲ９、及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ただし、Ｘ３はＣＨであり、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000020
であり、
Ｒ６が、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６の３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいとき、
Ｌ２は、存在しないか、又は＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、若しくは－Ｃ≡Ｃ－であり、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示し、
（ｉｉｉ）Ｒ７が、Ｌ２の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子、及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000021
であるとき、
Ｒ６は、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒｇ及びＲｈは、互いに独立してかつ各出現に独立して、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び３－２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び３－２０員のヘテロアリールは、各々が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、－ＮＯ２、及び－ＯＨからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１のＲ９は、Ｒ７、及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、ただし、Ｘ３はＣＨである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）：
Figure 2024519845000022
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ａ１）；
Figure 2024519845000023
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩ－Ａ）及び式（ＩＩ－Ａ１）といった式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519845000024
である。前述のいくつかの実施形態では、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅの各々はＨである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024519845000025
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ｂ）：
Figure 2024519845000026
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519845000027
である。前述のいくつかの実施形態では、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅの各々はＨである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024519845000028
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ｂ）の記載は、国際公開第２０２１／０９７１１０号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ｂ）は、それぞれ国際公開第２０２１／０９７１１０号の式（Ｂ－１）、（ＩＡ）、及び（ＩＦ）として記載されており（例えば、段落［００５４］、［００６７］、及び［００８７］参照）、それら段落と、式（Ｂ－１）、（ＩＡ）、又は（ＩＦ）、及び式（Ｂ－１）、（ＩＡ）、又は（ＩＦ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の部分、例えばＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＬ２は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２１／０９７１１０号に定義される通りである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ｂ）のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、国際公開第２０２１／０９７１１０号の部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆにそれぞれ対応する。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物は、化合物Ｔ２、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｔ２は、化学的に、Ｎ－（７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アクリルアミドと記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000029
を有する。化合物Ｔ２及び化合物Ｔ２を作製する方法の記載は、例えば、国際公開第２０２１／０９７１１０号の７３頁の化合物３３及び２４５－２４６頁の実施例３３に見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物は、化合物Ｔ３、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｔ３は、化学的に、Ｎ－（６－メトキシ－５－（（Ｅ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン－３－イル）アクリルアミドと記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000030
を有する。化合物Ｔ３及び化合物Ｔ３を作製する方法の記載は、例えば、国際公開第２０２１／０９７１１０号の６８頁の化合物２及び１９２頁の実施例２に見ることができる。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024519845000031
［式中：
Ｘ４は、Ｎ又はＣ－Ｒ１４であり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１４のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよいか、又は
Ｘ４のＲ１４は、Ｒ１２及びそれらが結合している原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１～６アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ１４であり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１４のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよく；
Ｘ６は、Ｎ又はＣ－Ｈであり；
Ｒ１０は、
（ｉ）少なくとも１つの環状酸素原子を含む３～５員の飽和ヘテロシクリルであって、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい３～５員の飽和ヘテロシクリル、又は
（ｉｉ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、又は
（ｉｉｉ）
Figure 2024519845000032
であって、ここで、Ｒｉ、Ｒｊ、及びＲｋは、各々が独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテオシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｉ、Ｒｊ、又はＲｋのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよい、
Figure 2024519845000033
、又は
（ｉｖ）
Figure 2024519845000034
であって、ここで、Ｒｔは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよい、
Figure 2024519845000035
であり；
Ｌ３は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ１１部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示し；
Ｒ１１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及び －Ｏ（Ｒｍ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ１１がＣ１－１２アルキルであり、Ｒ１１のＣ１－１２アルキルは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及び －Ｏ（Ｒｍ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいとき、Ｌ３は－ＣＨ＝ＣＨ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり；
Ｒ１２は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、ここで、Ｃ２－４アルケニルは、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよいか、又は
Ｒ１２は、Ｘ４のＲ１４及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいか、又は
Ｒ１２は、Ｌ３の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ１３のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒｍ及びＲｎは、互いに独立してかつ各出現に独立して、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒｍ及びＲｎのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び５～２０員のヘテロアリールは、各々が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、－ＮＯ２、及び－ＯＨからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｘ４のＲ１４は、Ｒ１２及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）：
Figure 2024519845000036
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
前述のいくつかの実施形態では、Ｌ３は存在しない。式（ＩＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ１）：
Figure 2024519845000037
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩＩ－Ａ１）又は式（ＩＩＩ－Ａ２）の化合物といった式（ＩＩＩ）いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2024519845000038
である。前述のいくつかの実施形態では、Ｒｉ及びＲｊの両方はＨであり、Ｒｋは－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（ＩＩＩ－Ａ１）又は式（ＩＩＩ－Ａ２）の化合物といった式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣ６－２０アリールであり、ここで、Ｒ１１のＣ６－２０アリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及び－Ｏ（Ｒｍ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣ６－２０アリールであり、ここで、Ｒ１１のＣ６－２０アリールは、独立して、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は
Figure 2024519845000039
である。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2024519845000040
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩＩ－Ａ１）の化合物は、化合物Ｔ４、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｔ４は、化学的に、２－（（（４－シアノ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）メチル）アクリル酸と記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000041
を有する。化合物Ｔ４及び化合物Ｔ４を作製する方法の記載は、例えば、国際公開第２０２２／０２０７１６号の４８頁の化合物３及び１６４－１６５頁の実施例３に見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＶ）：
Figure 2024519845000042
［式中：
［Ａ］は、リガーゼリガンドであり；
［Ｂ］は、リンカー部分であり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々が独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ５であり、ここで、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｏ－Ｃ１－１２アルキル、及びＣ１－１２ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又は－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、若しくは－（ＣＨ２）ｍ－であり、ここで、ｍは１－６であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－１２アルキル、Ｏ－Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｏ－Ｃ１－１２アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、又はＯ－Ｃ１－１２ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員のヘテロアリール、又はＣ５－１３スピロシクリルであり、ここで：
Ｒ２のＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員のヘテロアリール、又はＣ５－１３スピロシクリルは、独立して、１つ又は複数のオキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、及びＯ（Ｒｘ）で置換されていてもよく、ここで：
各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで：
Ｒｘ及びＲｙの各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキルニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール及び５～２０員のヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のオキソ、シアノ、ハロ、ＮＯ２、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、又はＯ－Ｃｌ－１２アルキルで置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（ＩＶ）の記載は、国際公開第２０２１／１７８３３９号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（ＩＶ）は、国際公開第２０２１／１７８３３９号に式（Ｉ）として記載されており（例えば、段落［００５７］－［００５８］参照）、これら段落と、式（Ｉ）及び式（Ｉ）の化合物を作製する方法の記載は、参照により本明細書に援用される。式（ＩＶ）の部分、例えばＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＬ１は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２１／１７８３３９号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、又は（ＩＶ－Ｆ）：
Figure 2024519845000043
の化合物を含み、ここで：
リンカー部分の＊は、リガーゼリガンドへの結合点を表し、リンカー部分の＊＊は、分子の残りの部分への結合点を表し、
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｎ－又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－であり、ここで、ｎは、１～１２であり；
Ｌ３は、結合であるか、又は－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＨ、若しくは
Figure 2024519845000044
であり、ここで、Ｌ３の＃は、Ｌ２への結合点を表し、Ｌ３の＊は、リガーゼリガンドへの結合点を表し；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２ アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで：
各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２ アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、オキソ、ＣＮ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、及びＯＲｅのうちの少なくとも１つで置換されていてもよく、ここで：各Ｒｅ 及びＲｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１２アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のオキソ、ＣＮ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、Ｏ－Ｃｌ－１２アルキル、又はＯＨで置換されていてもよく；
Ｑ１及びＱ２の一方はＣ＝Ｏであり、かつＱ１及びＱ２の他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの１つは、リンカー部分のＬ３への
Figure 2024519845000045
結合であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの他のものは、各々が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１－１２アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－１２アルキル、若しくはフェニル、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで［Ａ］、［Ｂ］、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２は、式（ＩＶ）に定義される通りである。式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）の化合物のこのような実施形態の［Ａ］、［Ｂ］、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１ 、Ｒ１、及びＲ２は、式（ＩＶ）について記載された［Ａ］、［Ｂ］、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２を含みうると理解される。
式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、及び（ＩＶ－Ｆ）は、国際公開第２０２１／１７８３３９号にそれぞれ式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）として記載されている（例えば、段落［００５９］－［００６４］、及び［０１１９］－［０１２１］）参照、これら段落と、式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）、及び式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される）。式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、又は（ＩＶ－Ｆ）の部分、例えばＡ、Ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３ は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２１／１７８３３９号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、又は（ＩＶ－Ｆ）の化合物は、化合物Ｔ５、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｔ５は、化学的に、Ｎ－［［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］フェニル］メチル］－５－メトキシ－４－［ｒａｃ－（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル］ピリジン－２－カルボキサミドと記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000046
を有する。化合物Ｔ５及び化合物Ｔ５を作製する方法の記載は、例えば、国際公開第２０２１／１７８３３９号の５１頁の表１及び１２３－１２６頁の実施例４に見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｖ）：
Figure 2024519845000047
［式中、
各Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、独立して、Ｎ又はＣＲＸであり；
各Ｘ２及びＸ３は、独立して、Ｎ又はＣＲＹであり；
各ＲＸは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ４アルケニル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ４アルキルニル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールであり；
各ＲＹは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ４アルケニル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ４アルキニル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールであり；
Ｒは、ハロゲン、ニトロ、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、又は置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり；
Ｒ１は、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－ＣＮ、又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ニトロ、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールであるか；又は２つのＲ３が同じ窒素原子上にあるとき、２つのＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒に、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、又は－ＮＨ２であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４である］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｖ）の記載は、米国特許出願公開第２０２０／０３４７００９号に見ることができ、その全体は参照により本明細書に援用される。式（Ｖ）は、米国特許出願公開第２０２０／０３４７００９号に式（Ｉ）として記載されており（例えば、段落［００９９］－［０１１０］参照）、これら段落と、式（Ｉ）及び式（Ｉ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される）。式（Ｖ）の部分、例えばＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びｎは、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、米国特許出願公開第２０２０／０３４７００９号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｖ）の化合物は、化合物Ｔ６、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｔ６は、化学的に、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（６－アミノ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ナフタレン－２－カルボキサミドと記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000048
を有する。化合物Ｔ６及び化合物Ｔ６を作製する方法の記載は、例えば、米国特許出願公開第２０２０／０３４７００９号の４６頁の化合物６６及び１１２－１１５頁の実施例５５に見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＶＩ）：
Figure 2024519845000049
［式中、
各Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＲＸであり；
各Ｘ３及びＸ４は、独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、若しくはＣＲＸであるか；又はＸ３及びＸ４の両方が各々独立してＮＲＸ又はＣＲＸであるとき、それら２つのＲＸは、それらが結合する介在原子と一緒に、５員の複素環式環を形成し；
各ＲＸは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ４アルケニル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ４アルキニル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールであり；
Ｒ１は、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ４アルケニル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ４アルキニル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４であり；
各Ｒ２は、独立して、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールであり；
Ｒ４は、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、又は－ＮＨ２であり；
各－－－は、独立して、一重結合又は二重結合であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４である］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。式（ＶＩ）の記載は、国際公開第２０２０／０９７３８９号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（ＶＩ）は、国際公開第２０２０／０９７３８９号に式（Ｉ）として記載されており（例えば、段落［００７０］－［００８２］参照）、これら段落と、式（Ｉ）及び式（Ｉ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（ＶＩ）の部分、例えばＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びｎは、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２０／０９７３８９号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＶＩ－Ａ）：
Figure 2024519845000050
［式中、
各ＲＸは、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルオキシ、又は－ＯＣＦ３であり；
Ｒ１は、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルが置換されている場合、各々が独立して－ＯＨ、－ＮＨ２、アゼチジニル、ピリジル、及びアミノピリジルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｆであり；
Ｒ５は、ＣＦ３であり；
ｎは、０又は１である］の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。式（ＶＩ－Ａ）は、式（Ｉａ）として記載されている（例えば、国際公開第２０２０／０９７３８９号の段落［００８２］－［００８９］参照、これら段落と、式（Ｉａ）、及び式（Ｉａ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される）。式（ＶＩ－Ａ）の部分、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ５、ＲＸ、及びｎは、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２０／０９７３８９号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＶＩ）又は（ＶＩ－Ａ）の化合物は、化合物Ｔ７、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｔ７は、化学的に、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミドと記載され、下の構造：
Figure 2024519845000051
を有する。化合物Ｔ７及び化合物Ｔ７を作製する方法の記載は、例えば、国際公開第２０２０／０９７３８９号の６５頁の化合物９０及び１９５－１９６頁の実施例８４に見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2024519845000052
［式中、
Figure 2024519845000053
は、少なくとも１つのＮ原子又は少なくとも１つのＮ原子を含む置換されているか又は無置換である単環式６員ヘテロアリール環を含む置換されているか又は無置換である単環式５員の複素環式環であり；
各ＲＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリール、－Ｌ１－Ｙ１又は－Ｌ２－Ｌ３－Ｙ２であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｌ１は、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキレン、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０シクロルキレン（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌｅｎｅ）、又は
置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙ１は、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールであり；
Ｌ２は、存在しないか、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキレン、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０シクロキレン（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌｅｎｅ）、又は置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｌ３は、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｓ＝Ｏ）－、－（ＳＯ２）－、－ＮＲ３－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３－Ｏ－、－Ｏ－ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３ －、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３－、－ＮＲ３（ＳＯ２）－，－（ＳＯ２）ＮＲ３－、－（ＳＯ２）ＮＲ３－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ３（ＳＯ２）－、－（ＳＯ２）ＮＲ３－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ３（ＳＯ２）－、－ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ３（ＳＯ２）－ＮＲ３－、又は－ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ又は置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールであるか；
又は同じＮ原子上にあるＲ３とＹ２とは、それらが結合するＮ原子と一緒に、置換されているか若しくは無置換であるＮ含有複素環を形成し；
Ｒは、ＮＨＲ１又はＲ１であり；
Ｒ１は、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールであり；
Figure 2024519845000054
は、置換されているか若しくは無置換であるフェニル又は置換されているか若しくは無置換であるシクロヘキシルであり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲ４、－ＳＲ４、－（ＳＯ２）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ４）２、－ＣＯ２Ｒ４、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリール、又は
Figure 2024519845000055
であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されているか若しくは無置換であるアラルキル、置換されているか若しくは無置換であるアリール、又は置換されているか若しくは無置換であるヘテロアリールである］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。式（ＶＩＩ）の記載は、国際公開第２０２０／０３５４３２５号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（ＶＩＩ）は、国際公開第２０２０／０３５４３２５号に式（Ｉ）として記載されており（例えば、段落［０１２９］－［０１４９］参照）、これら段落と、式（Ｉ）及び式（Ｉ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（ＶＩＩ）の部分、例えばＡ、Ｚ、Ｒ、Ｒｚ、Ｒ２、ｍ、及びｎは、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３５２５号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＶＩＩ－Ａ）又は（ＶＩＩ－Ｂ）：
Figure 2024519845000056
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｚ、Ｒ、ＲＺ、Ｒ２、ｎ、及びｍは、式（ＶＩＩ）に定義されるとおりである。式（ＶＩＩ－Ａ）及び（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物のこのような実施形態のＺ、Ｒ、ＲＺ、Ｒ２、ｎ、及びｍは、式（ＶＩＩ）について記載されるＺ、Ｒ、ＲＺ、Ｒ２、ｎ、及びｍを含みうる。式（ＶＩＩ－Ａ）及び（ＶＩＩ－Ｂ）は、例えば、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の段落［０１９４］及び［０１９５］に、それぞれ式（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）として記載されており、これら段落と、式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）、及び式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（ＶＩＩ－Ａ）又は（ＶＩＩ－Ｂ）の部分、例えばＺ、Ｒ、Ｒｚ、Ｒ２、ｍ、及びｎは、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、又は（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物は、化合物Ｔ８、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｔ８は、化学的に、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミドとして記載され、以下の構造
Figure 2024519845000057
を有する。化合物Ｔ８及び化合物Ｔ８を作製する方法の記載は、例えば、国際公開第２０２０／０３５４３２５号の５５頁の化合物１２１及び１５７－１５８頁の実施例１１３に見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2024519845000058
［式中、
環Ａは、以下の環部分：
Figure 2024519845000059
（式中
ＲＡ１は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２－ＡｒＡ１又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＡｒＡ１を表し；
ＲＡ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２－ＡｒＡ２又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＡｒＡ２を表し；
ＲＡ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２－ＡｒＡ３又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＡｒＡ３を表す）
からなる群から選択される５員の芳香族複素環を表し；
Ｚ１は、ＣＲＺ１又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＲＺ２又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲＺ３又はＮであり；
ここで、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうちの少なくとも２つはＮではなく；
Ｒ１は、Ａｒ１、Ｈｅｔａｒ１、Ｃｙｃ１、Ｈｅｔｃｙｃ１、Ｌ１－Ａｒ１、Ｌ１－Ｈｅｔａｒ１、Ｌ２－Ｃｙｃ１、Ｌ２－Ｈｅｔｃｙｃ１、無置換であるか若しくは置換されている直鎖又は分枝のＣ１－８脂肪族を表し；
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ２ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－（ＣＨ２）ｗ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＲ２ｄ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２ｅ、－Ｓ－Ｒ２ｆ、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２ｆ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２ｇ、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ２ｈＲ２ｉ、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２ｊ）－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２ｊ）－Ｒ２ｇ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２ｋ）－ＮＲ２ｌＲ２ｍ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２ｏ）（ＯＲ２ｐ）、－（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ２ｑＲ２ｒ、－（ＣＨ２）ｚ－ＮＲ２ｄ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２ｓＲ２ｔ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－Ｒ２ｕ）－Ｒ２ｓＲ２ｔ、－Ｂ（ＯＨ）２又はＨｅｔｃｙｃＸを表し；
ＡｒＡ１、ＡｒＡ２、ＡｒＡ３は、互いに独立して、無置換であるか又は互いに独立してＲＡ１１及び／又はＲＡ１２で一置換若しくは二置換されうるフェニルを表し；
ＲＺ１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
ＲＺ２は、Ｈ若しくはハロゲンを表すか；又はＲ２と一緒に、二価のラジカル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し；
ＲＺ３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２ａは、Ｈ、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族、アリール、ヘテロアリール、飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、又は炭水化物由来のラジカル、又はＣａｔを表し；
Ｃａｔは、一価のカチオンを表し；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｑ、Ｒ２ｒは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ３－７シクロ脂肪族を含む無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族を表すか；又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、３、４、５、６、７個の環原子を有する、無置換であるか若しくは置換されている飽和、部分不飽和若しくは芳香族複素環を形成し、ここで、前記環原子の１つは前記窒素原子であり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子であるさらなる還元子はないか若しくは１つのみであり、残りは炭素原子であり；ここで、前記複素環は、ＨｅｔａｒＺと縮合していてもよいか；又はＲ２ｂ及びＲ２ｃの一方は－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２ｇ、Ａｒ２、Ｈｅｔａｒ２、Ｃｙｃ２又はＨｅｔｃｙｃ２を表し、他方はＨ又は無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族を表し；
Ｒ２ｄ、Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｏ、Ｒ２ｐは、互いに独立して、Ｈ、無置換であるか又は置換されているＣ１－８脂肪族を表し；
Ｒ２ｅは、Ｈ、ハロゲン、無置換であるか又は置換されているＣ１－８脂肪族、ヘテロアリールを表し；
Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇは、互いに独立して、無置換であるか又は置換されているＣ１－８脂肪族を表し；
Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉは、互いに独立して、Ｈ、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを表すか；又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、３、４、５、６、７個の環原子を有する無置換であるか若しくは置換されている飽和、部分不飽和若しくは芳香族複素環を形成し、ここで前記環原子の１つは前記窒素原子であり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子はないか若しくは１つのみであり、残りは炭素原子であり；
Ｒ２ｌ、Ｒ２ｍは、互いに独立して、Ｈ、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族を表すか；又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、３、４、５、６、７個の環原子を有する無置換であるか若しくは置換されている飽和、部分不飽和若しくは芳香族複素環を形成し、ここで、前記環原子の１つは前記窒素原子であり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子はないか若しくは１つのみであり、残りは炭素原子であり；
Ｒ２ｓ、Ｒ２ｔは、互いに独立して、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族を表すか；又は一緒に、無置換であるか若しくは置換されている二価のＣ３－６アルキレンラジカルを形成し；
Ｒ２ｕは、水素又は無置換であるか若しくは置換されているＣ１－６脂肪族を表し；
Ａｒ１は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個の環炭素原子を有する、単環系、二環系、若しくは三環系のアリールであり、ここで、アリールは、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよい置換基ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６及び／若しくはＢ７で置換されていてもよく；
Ｈｅｔａｒ１は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個の環原子を有する単環系、二環系、若しくは三環系のヘテロアリールであり、ここで、前記環原子のうちの１、２、３、４、５個は、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ヘテロアリールは、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよい置換基ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６及び／若しくはＲＢ７で置換されていてもよく；
Ｃｙｃ１は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個の環炭素原子を有する飽和若しくは部分不飽和の単環系、二環系、若しくは三環系炭素環であり、ここで、その炭素環は、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２及び／若しくはＲＢ１３で置換されていてもよく；その炭素環は、ＡｒＸの２つの隣接する環原子を介して前記ＡｒＸに縮合していてもよく、ここで、その縮合した炭素環はさらに、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６で置換されていてもよく；
Ｈｅｔｃｙｃ１は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個の環原子を有する飽和若しくは部分不飽和の単環系、二環系、若しくは三環系複素環であり、ここで、前記環原子のうちの１、２、３、４、５個は、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、複素環は、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２及び／又はＲＢ１３で置換されていてもよく；
Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、無置換であるか若しくは置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキレン又はＣ２－６アルケニレンからなる群から選択される二価のラジカルであり、いずれにおいてもアルキレン又はアルケニレン鎖の炭素単位のうちの１つは－Ｏ－によって置き換えられていてもよく；
Ｌ２は、無置換であるか若しくは置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキレン又はＣ２－６アルケニレンからなる群から選択される二価のラジカルであり、いずれにおいてもアルキレン又はアルケニレン鎖の炭素単位のうちの１つは－Ｏ－によって置き換えられていてもよく；
ＲＡ１１、ＲＡ１２は、互いに独立して、ハロゲン又は無置換であるか若しくは置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１－６脂肪族を表し；
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７は、互いに独立して、無置換であるか若しくは置換されている直鎖又は分枝Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルファトキシ（ａｌｉｐｈａｔｏｘｙ）、－Ｓ－Ｃ１－６脂肪族；ハロゲン、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ１、－ＮＲｂ２ＮＲｂ３、Ａｒ２、－ＣＨ２－Ａｒ２、Ｈｅｔａｒ２、Ｃｙｃ２、Ｈｅｔｃｙｃ２を表す；及び／又は２つの隣接するＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６及び／又はＲＢ７は、一緒に、アルキレン炭素単位のうちの１つがカルボニル単位（－Ｃ（＝Ｏ）－）、又は二価の－Ｏ－Ｃ１－３アルキレンラジカル若しくは二価の－Ｏ－Ｃ１－３アルキレン－Ｏ－ラジカルによって置き換えられていてもよい二価の－Ｃ２－４アルキレンラジカルを形成し；
Ｒｂ１は、無置換であるか又は置換されているＣ１－８脂肪族を表し；
Ｒｂ２、Ｒｂ３は、互いに独立して、Ｈ、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族を表すか；又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、３、４、５、６、７個の環原子を有する、無置換であるか又は置換されている飽和、部分不飽和若しくは芳香族複素環を形成し、ここで、前記環原子の１つは前記窒素原子であり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子はないか若しくは１つのみであり、残りは炭素原子であり；
ＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＲＢ１３は、互いに独立して、ハロゲン、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルファトキシ（ａｌｉｐｈａｔｏｘｙ）、ＡｒＹを表す；及び／又は前記炭素環若しくは前記複素環の同じ炭素原子に結合するＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＲＢ１３のうちの２つは、二価のオキソ（＝Ｏ）基を形成する；及び／又は前記複素環の同じ硫黄原子に結合するＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＲＢ１３のうちの４つ若しくはＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＲＢ１３のうちの２つは、二価のオキソ（＝Ｏ）基を形成し、それにより－Ｓ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）２－部分を形成し；
Ａｒ２は、５、６、７、８、９、１０個の環炭素原子を有する単環式又は二環式アリールであり、ここで、そのアリールは、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよい置換基ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４及び／又はＲＤ５で置換されていてもよく；
Ｈｅｔａｒ２は、５、６、７、８、９、１０個の環原子を有する単環式又は二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記環原子のうちの１、２、３、４、５個は、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ヘテロアリールは、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよい置換基ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４及び／又はＲＤ５で置換されていてもよく；
Ｃｙｃ２は、３、４、５、６又は７個の環炭素原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式炭素環であり、ここで、その炭素環は、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９及び／又はＲＤ１０で置換されていてもよく；その炭素環は、ＡｒＺ又はＨｅｔａｒＺの２つの隣接する環原子を介して前記ＡｒＺ又はＨｅｔａｒＺに縮合していてもよく、その縮合した炭素環はさらに、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６で置換されていてもよく；
Ｈｅｔｃｙｃ２は、３、４、５、６、７個の環原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式複素環であり、ここで、前記環原子のうちの１つ又は２つは、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９及び／又はＲＤ１０で置換されていてもよく；その複素環は、ＡｒＺ又はＨｅｔａｒＺの２つの隣接する環原子を介して前記ＡｒＺ又はＨｅｔａｒＺに縮合していてもよく、その縮合した複素環はさらに、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６で置換されていてもよく；
ＡｒＸ、ＡｒＺは、互いに独立して、無置換であるか又は置換されているベンゾ環；
ＡｒＹは、無置換であるか、又は一置換若しくは二置換されているフェニルであり；
ＨｅｔａｒＹ１は、１、２、３、４個の環原子がＮ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素原子である５又は６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、そのヘテロアリールは、無置換であっても、又はハロゲン、ＯＨで置換されていてもよいＣ１－４アルキルで置換されていてもよく；
ＨｅｔａｒＺは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサオール（ｏｘａｏｌｅ）、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピランからなる群から選択される、無置換であるか又は置換されている５又は６員のヘテロアリール環であり；
ＣｙｃＹ１は、３、４、５、６又は７個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環であり、ここで、その炭素環は、無置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよく；
ＨｅｔｃｙｃＸは、３、４、５、６、７個の環原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式複素環であり、ここで、前記環原子のうちの１、２、３、４個は、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、前記複素環は、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７及び／又はＲＸ８で置換されていてもよく、その複素環は、カルボン酸バイオアイソスターであってよく；
ＨｅｔｃｙｃＹは、３、４、５、６、７個の環原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式複素環であり、ここで、前記環原子のうちの１、２、３、４個はＮ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり；
ＨｅｔｃｙｃＹ１は、５又は６個の環原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式複素環であり、ここで、前記環原子のうちの１つ又は２つは、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり；
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６は、互いに独立して、無置換であるか又は置換されているＣ１－６脂肪族を表し；
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５は、互いに独立して、無置換であるか又は置換されているＣ１－６脂肪族を表し；
ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０は、互いに独立して、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－６脂肪族、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－６アルファトキシ（ａｌｉｐｈａｔｏｘｙ）、ハロゲン、ヒドロキシ；ＨｅｔａｒＹ１、ＣＨ２－ＨｅｔａｒＹ１、ＣｙｃＹ１、ＨｅｔｃｙｃＹ１、－ＣＨ２－ＨｅｔｃｙｃＹ１を表す；及び／又は前記炭素環若しくは複素環の同じ環原子に結合するＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０のうちの２つは、二価のＣ２－６アルキレンラジカルを形成することができ、ここで、前記アルキレンラジカルの１つ又は２つの隣接しない炭素単位は、互いに独立して、Ｏ、Ｎ－Ｈ、又はＮ－Ｃ１－４アルキルにより置き換えられてもよく、そのアルキレンラジカルは、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい；及び／又は前記炭素環若しくは複素環の異なる環原子に結合するＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０のうちの２つは、二価のＣ１－６アルキレンラジカルを形成することができ、ここで、前記アルキレンラジカルの、１つ又は２つの隣接しない炭素単位は、互いに独立して、Ｏ、Ｎ－Ｈ、若しくはＮ－Ｃ１－４アルキルにより置き換えられてもよく；
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７、ＲＸ８は、互いに独立して、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルファトキシ（ａｌｉｐｈａｔｏｘｙ）、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ２ｄ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２ｇ、ＨｅｔｃｙｃＹ、Ｏ－ＨｅｔｃｙｃＹを表す；及び／又は前記複素環の同じ炭素原子に結合するＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７、ＲＸ８のうちの２つは、二価のオキソ（＝Ｏ）基を形成する；及び／又は前記複素環の同じ硫黄原子に結合するＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７、ＲＸ８のうちの４つ若しくはＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７、ＲＸ８のうちの２つは、二価のオキソ（＝Ｏ）基を形成ｉし、それにより、－Ｓ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）２－部分を形成し；
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
ｖは、１又は２であり；
ｗは、１又は２であり；
ｘは、０、１、又は２であり；
ｙは、０、１又は２であり；
ｚは、０、１、又は２である］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（ＶＩＩＩ）の記載は、国際公開第２０２１／２２４２９１号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（ＶＩＩＩ）は、国際公開第２０２１／２２４２９１号に式（Ｉ－Ａ）として記載されており（例えば、３－１２頁参照）、これら段落と、式（Ｉ－Ａ）、及び式（Ｉ－Ａ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（ＶＩＩＩ）の部分、例えばＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、及びＲ２は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２１／２２４２９１号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＶＩＩＩ－Ａ）：
Figure 2024519845000060
［式中、
環Ａは、以下の環部分：
Figure 2024519845000061
（式中、
ＲＡ１は、Ｈ、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２－ＡｒＡ１又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＡｒＡ１を表す）
からなる群から選択される５員の芳香族複素環を表し；
ＲＡ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２－ＡｒＡ２又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＡｒＡ２を表し；
ＲＡ３は、Ｈ、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２－ＡｒＡ３又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＡｒＡ３を表す）
からなる群から選択される５員の芳香族複素環を表し；
Ｚ１は、ＣＲＺ１又はＮを表し；
Ｚ２は、ＣＲＺ２又はＮを表し；
ここで、Ｚ１及びＺ２の少なくとも一方はＮではなく；
Ｒ１は、Ａｒ１、Ｈｅｔａｒ１、Ｃｙｃ１、Ｈｅｔｃｙｃ１、Ｌ１－Ａｒ１、Ｌ１－Ｈｅｔａｒ１、Ｌ２－Ｃｙｃ１、Ｌ２－Ｈｅｔｃｙｃ１、無置換であるか若しくは置換されている直鎖又は分枝のＣ１－８脂肪族を表し；
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ２ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－（ＣＨ２）ｗ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＲ２ｄ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２ｅ、－Ｓ－Ｒ２ｆ、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２ｆ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２ｇ、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ２ｈＲ２ｉ、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２ｊ）－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２ｊ）－Ｒ２ｇ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２ｋ）－ＮＲ２ｌＲ２ｍ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２ｏ）（ＯＲ２ｐ）、－（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ２ｑＲ２ｒ、－（ＣＨ２）ｚ－ＮＲ２ｄ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２ｓＲ２ｔ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－Ｒ２ｕ）－Ｒ２ｓＲ２ｔ、－Ｂ（ＯＨ）２又はＨｅｔｃｙｃＸを表し；
ＡｒＡ１、ＡｒＡ２、ＡｒＡ３は、互いに独立して、無置換であるか又は互いに独立してＲＡ１１及び／又はＲＡ１２で一置換若しくは二置換されているフェニルを表し；
ＲＺ１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
ＲＺ２は、Ｈ若しくはハロゲンを表すか；又はＲ２と一緒に、二価のラジカル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し；
Ｒ２ａは、Ｈ、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族、アリール、ヘテロアリール、飽和若しくは部分不飽和のヘテロシクリル、又は炭水化物由来のラジカル、又はＣａｔを表し；
Ｃａｔは、一価のカチオンを表し；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｑ、Ｒ２ｒは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ３－７シクロ脂肪族を含む無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族を表すか；又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、３、４、５、６、７個の環原子を有する、無置換であるか若しくは置換されている飽和、部分不飽和若しくは芳香族複素環を形成し、ここで、前記環原子の１つは前記窒素原子であり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子であるさらなる還元子はないか若しくは１つのみであり、残りは炭素原子であり；ここで、前記複素環は、ＨｅｔａｒＺと縮合していてもよいか；又はＲ２ｂ及びＲ２ｃの一方は－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２ｇ、Ａｒ２、Ｈｅｔａｒ２、Ｃｙｃ２又はＨｅｔｃｙｃ２を表し、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの他方はＨ又は無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族を表し；
Ｒ２ｄ、Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｏ、Ｒ２ｐは、互いに独立して、Ｈ、無置換であるか又は置換されているＣ１－８脂肪族を表し；
Ｒ２ｅは、Ｈ、ハロゲン、無置換であるか又は置換されているＣ１－８脂肪族、ヘテロアリールを表し；
Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇは、互いに独立して、無置換であるか又は置換されているＣ１－８脂肪族を表し；
Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉは、互いに独立して、Ｈ、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを表すか；又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、３、４、５、６、７個の環原子を有する無置換であるか若しくは置換されている飽和、部分不飽和若しくは芳香族複素環を形成し、ここで、前記環原子の１つは前記窒素原子であり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子はないか若しくは１つのみであり、残りは炭素原子であり；
Ｒ２ｌ、Ｒ２ｍは、互いに独立して、Ｈ、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族を表すか；又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、３、４、５、６、７個の環原子を有する無置換であるか若しくは置換されている飽和、部分不飽和若しくは芳香族複素環を形成し、ここで、前記環原子の１つは前記窒素原子であり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子はないか若しくは１つのみであり、残りは炭素原子であり；
Ｒ２ｓ、Ｒ２ｔは、互いに独立して、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族を表すか；又は一緒に、無置換であるか若しくは置換されている二価のＣ３－６アルキレンラジカルを形成し；
Ｒ２ｕは、水素又は無置換であるか又は置換されているＣ１－６脂肪族を表し；
Ａｒ１は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個の環炭素原子を有する、単環系、二環系、若しくは三環系のアリールであり、ここで、アリールは、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよい置換基ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、Ｒｂ６及び／もしくはＢ６及び／若しくは三環系のアリールであり、ここで、アリールは、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよい置換基ＲＢ１ ＲＢ７で又は置換されていてもよく；
Ｈｅｔａｒ１は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個の環原子を有する単環系、二環系、若しくは三環系のヘテロアリールであり、ここで、前記環原子のうちの１、２、３、４、５個は、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ヘテロアリールは、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよい置換基ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６及び／若しくはＲＢ７で置換されていてもよく；
Ｃｙｃ１は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個の環炭素原子を有する飽和若しくは部分不飽和の単環系、二環系、若しくは三環系炭素環であり、ここで、その炭素環は、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１ ＲＢ１２及び／若しくはＲＢ１３で置換されていてもよく；その炭素環は、前記ＡｒＸの２つの隣接する環原子を介してＡｒＸに縮合していてもよく、ここで、その縮合した炭素環はさらに、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６で置換されていてもよく；
Ｈｅｔｃｙｃ１は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個の環原子を有する飽和若しくは部分不飽和の単環系、二環系、若しくは三環系複素環であり、ここで、前記環原子のうちの１、２、３、４、５個は、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、複素環は、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２及び／又はＲＢ１３で置換されていてもよく；
Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、無置換であるか若しくは置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキレン又はＣ２－６アルケニレンからなる群から選択される二価のラジカルであり、いずれにおいてもアルキレン又はアルケニレン鎖の炭素単位のうちの１つは－Ｏ－によって置き換えられていてもよく；
Ｌ２は、無置換であるか若しくは置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルキレン又はＣ２－６アルケニレンからなる群から選択される二価のラジカルであり、いずれにおいてもアルキレン又はアルケニレン鎖の炭素単位のうちの１つは－Ｏ－によって置き換えられていてもよく；
ＲＡ１１、ＲＡ１２は、互いに独立して、ハロゲン又は無置換であるか若しくは置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１－６脂肪族を表し；
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７は、互いに独立して、無置換であるか若しくは置換されている直鎖又は分枝Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルファトキシ（ａｌｉｐｈａｔｏｘｙ）、－Ｓ－Ｃ１－６脂肪族；ハロゲン、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ１、－ＮＲｂ２ＮＲｂ３、Ａｒ２、－ＣＨ２－Ａｒ２、Ｈｅｔａｒ２、Ｃｙｃ２、Ｈｅｔｃｙｃ２を表す；及び／又は２つの隣接するＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６及び／又はＲＢ７は、一緒に、アルキレン炭素単位のうちの１つがカルボニル単位（－Ｃ（＝Ｏ）－）、又は二価の－Ｏ－Ｃ１－３アルキレンラジカル若しくは二価の－Ｏ－Ｃ１－３アルキレン－Ｏ－ラジカルにより置き換えられていてもよい二価の－Ｃ２－４アルキレンラジカルを形成し；
Ｒｂ１は、無置換であるか又は置換されているＣ１－８脂肪族を表し；
Ｒｂ２、Ｒｂ３は、互いに独立して、Ｈ、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－８脂肪族を表すか；又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、３、４、５、６、７個の環原子を有する、無置換であるか若しくは置換されている飽和、部分不飽和若しくは芳香族複素環を形成し、ここで、前記環原子の１つは前記窒素原子であり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子はないか若しくは１つのみであり、残りは炭素原子であり；
ＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＲＢ１３は、互いに独立して、ハロゲン、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルファトキシ（ａｌｉｐｈａｔｏｘｙ）、ＡｒＹを表す；及び／又は前記炭素環若しくは前記複素環の同じ炭素原子に結合するＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＲＢ１３のうちの２つは、二価のオキソ（＝Ｏ）基を形成する；及び／又はＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＲＢ１３のうちの２つ若しくは前記複素環の同じ硫黄原子に結合するＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＲＢ１３のうちの４つは、二価のオキソ（＝Ｏ）基を形成し、それにより－Ｓ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）２－部分を形成し；
Ａｒ２は、５、６、７、８、９、１０個の環炭素原子を有する単環式又は二環式アリールであり、ここで、そのアリールは、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよい置換基ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４及び／又はＲＤ５で置換されていてもよく；
Ｈｅｔａｒ２は、５、６、７、８、９、１０個の環原子を有する単環式又は二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記環原子のうちの１、２、３、４、５個は、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ヘテロアリールは、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよい置換基ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４及び／又はＲＤ５で置換されていてもよく；
Ｃｙｃ２は、３、４、５、６又は７個の環炭素原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式炭素環であり、ここで、その炭素環は、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９及び／又はＲＤ１０で置換されていてもよく；その炭素環は、前記ＡｒＺ又はＨｅｔａｒＺの２つの隣接する環原子を介してＡｒＺ又はＨｅｔａｒＺに縮合していてもよく、その縮合した炭素環はさらに、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６で置換されていてもよく；
Ｈｅｔｃｙｃ２は、３、４、５、６、７個の環原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式複素環であり、ここで、前記環原子のうちの１つ又は２つは、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９及び／又はＲＤ１０で置換されていてもよく；その複素環は、前記ＡｒＺ又はＨｅｔａｒＺの２つの隣接する環原子を介してＡｒＺ又はＨｅｔａｒＺに縮合していてもよく、その縮合した複素環はさらに、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６で置換されていてもよく；
ＡｒＸ、ＡｒＺは、互いに独立して、無置換であるか又は置換されているベンゾ環；
ＡｒＹは、無置換であるか、又は一置換若しくは二置換されているフェニルであり；
ＨｅｔａｒＹ１は、１、２、３、４個の環原子がＮ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素原子である５又は６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、そのヘテロアリールは、無置換であっても、又はハロゲン、ＯＨで置換されていてもよいＣ１－４アルキルで置換されていてもよく；
ＨｅｔａｒＺは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサオール（ｏｘａｏｌｅ）、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピランからなる群から選択される、無置換であるか又は置換されている５若しくは６員のヘテロアリール環であり；
ＣｙｃＹ１は、３、４、５、６又は７個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環であり、ここで、その炭素環は、無置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよく；
ＨｅｔｃｙｃＸは、３、４、５、６、７個の環原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式複素環であり、ここで、前記環原子のうちの１、２、３、４個は、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、前記複素環は、無置換であっても、又は同じでも異なっていてもよいＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７及び／又はＲＸ８で置換されていてもよく、その複素環は、カルボン酸バイオアイソスターであってよく；
ＨｅｔｃｙｃＹは、３、４、５、６、７個の環原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式複素環であり、ここで、前記環原子のうちの１、２、３、４個はＮ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり；
ＨｅｔｃｙｃＹ１は、５又は６個の環原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式複素環であり、ここで、前記環原子のうちの１つ又は２つは、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり；
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６は、互いに独立して、無置換であるか又は置換されているＣ１－６脂肪族を表し；
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５は、互いに独立して、無置換であるか又は置換されているＣ１－６脂肪族を表し；
ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０は、互いに独立して、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－６脂肪族、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－６アルファトキシ（ａｌｉｐｈａｔｏｘｙ）、ハロゲン、ヒドロキシ；ＨｅｔａｒＹ１、ＣＨ２－ＨｅｔａｒＹ１、ＣｙｃＹ１、ＨｅｔｃｙｃＹ１、－ＣＨ２－ＨｅｔｃｙｃＹ１を表す；及び／又は前記炭素環若しくは複素環の同じ環原子に結合するＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０のうちの２つは、二価のＣ２－６アルキレンラジカルでもよく、ここで、前記アルキレンラジカルの１つ又は２つの隣接しない炭素単位は、互いに独立して、Ｏ、Ｎ－Ｈ、又はＮ－Ｃ１－４アルキルにより置き換えられていてもよく、そのアルキレンラジカルは、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい；及び／又は前記炭素環若しくは複素環の異なる環原子に結合するＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０のうちの２つは、二価のＣ１－６アルキレンラジカルを形成していてもよく、ここで、前記アルキレンラジカルの１つ又は２つの隣接しない炭素単位は、互いに独立して、Ｏ、Ｎ－Ｈ、若しくはＮ－Ｃ１－４アルキルにより置き換えられていてもよく；
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７、ＲＸ８は、互いに独立して、無置換であるか若しくは置換されているＣ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルファトキシ（ａｌｉｐｈａｔｏｘｙ）、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ２ｄ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２ｇ、ＨｅｔｃｙｃＹ、Ｏ－ＨｅｔｃｙｃＹを表す；及び／又は前記複素環の同じ炭素原子に結合するＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７、ＲＸ８のうちの２つは、二価のオキソ（＝Ｏ）基を精製する；及び／又はＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７、ＲＸ８のうちの２つ若しくは前記複素環の同じ硫黄原子に結合するＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７、ＲＸ８のうちの４つは、二価のオキソ（＝Ｏ）基を形成し、それにより、－Ｓ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）２－部分を形成し；
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
ｖは、１又は２であり；
ｗは、１又は２であり；
ｘは、０、１、又は２であり；
ｙは、０、１又は２であり；
ｚは、０、１、又は２である］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（ＶＩＩＩ－Ａ）は、例えば、国際公開第２０２１／２２４２９１号の１２－９４頁の式（Ｉ）として記載されており、それら段落と、式（Ｉ）及び式（Ｉ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（ＶＩＩＩ－Ａ）の部分、例えばＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、及びＲ２は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２１／２２４２９１号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ－Ａ）の化合物は、化合物Ｔ１０、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｔ１０は、化学的に、２－メチル－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－２Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］インドール）－５－カルボン酸と記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000062
を有する。化合物Ｔ１０及び化合物Ｔ１０を作製する方法の記載は、例えば、国際公開第２０２１／２２４２９１号の１９８頁の化合物２及び１５２頁の実施例２－４に見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、
Figure 2024519845000063
Figure 2024519845000064
又はこれらの任意の組み合わせ物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、ＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤（例えば、化合物Ｔ１、化合物Ｔ２、化合物Ｔ３、化合物Ｔ４、化合物Ｔ５、化合物Ｔ６、化合物Ｔ７、化合物Ｔ８、化合物Ｔ９、又は化合物Ｔ１０のうちのいずれか１つ）を含む。ＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤は、例えば、Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２０１６，１２（４）：２８２－２８９），Ｎｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２０１６，２４（１）：１７９－１８６）、及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，１１６（２０）：９８７７－９８８２）に記載されており、これらの各々は、特に本明細書に記載されるＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤に関して、参照によりその全体が本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤（例えば、化合物Ｔ２、化合物Ｔ３、又は化合物Ｔ４のうちのいずれか１つ）を含む。共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤は、例えば、Ｋａｒａｔｓ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０２０，６３、１１９７２－１１９８９），Ｌｕ ｅｔ ａｌ．（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ Ｂ、２０２１，１１（１０）：３２０６－３２１９），Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｒｘｉｖ，２０２２，ＤＯＩ：１０．１１０１／２０２２．０５．１０．４９１３１６）、及びＫａｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０２０，１０（１２）：４３９９－４４１５）に記載されており、これらの各々は、特に本明細書に記載される共有結合ＴＥＡＤ阻害剤に関して、参照によりその全体が本明細書に援用される。
ＫＲＡＳ阻害剤
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）：
Figure 2024519845000065
［式中、Ｅ１及びＥ２は、各々が独立して、Ｎｏｒ ＣＲ１であり；Ｊは、Ｎ、ＮＲ１０、又はＣＲ１０であり；Ｍは、Ｎ、ＮＲ１３、又はＣＲ１３であり；
Figure 2024519845000066
は、すべての原子にその通常の原子価を与えるために必要な一重結合又は二重結合であり；Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ＮＨ－－－－Ｃ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、シアノ、又はハロであり；Ｒ２は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０－３アルキレンアリール、又はＣ０－３アルキレンヘテロアリールであり、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであるか、又は２つのＲ’置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３～７員の環を形成し；Ｒ３は、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ４は、
Figure 2024519845000067
環Ａは、単環式の４～７員環又は二環式、架橋、縮合、若しくはスピロ６－１１員環であり；Ｌは、結合、Ｃ１－６アルキレン、－Ｏ－Ｃ０－５アルキレン、－Ｓ－Ｃ０－５アルキレン、又は－ＮＨ－Ｃ０－５アルキレンであり、Ｃ２－６アルキレン，－Ｏ－Ｃ２－５アルキレン、－Ｓ－Ｃ２－５アルキレン、及びＮＨ－Ｃ２－５アルキレンについては、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択的にＯ、Ｓ、又はＮＨで置き換えることができ；Ｒ４’は、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０－３アルキレンアリールであるか、又は
Figure 2024519845000068
Ｒ５及びＲ６は、各々が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキレンアミン、Ｃ０－６アルキレンアミド、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－アリール、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０－３アルキレンアリール、若しくはシアノであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する原子と一緒に、４～６員の環を形成し；Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－３アルキルであるか、又はＲ７及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒に、４～６員の環を形成し；Ｑは、ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又はＣ＝ＮＲ８であり；Ｒ８及びＲ９は、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルコキシ、シアノ、ニトロ、若しくはＣ３－６シクロアルキルであるか、又はＲ８Ｒ９は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３～６員の環を形成することができ；Ｒ１０は、Ｃ１－８アルキル、Ｃ０－３アルキレンアリール、Ｃ０－３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｏ－Ｃ０－３アルキレンアリール、Ｏ－Ｃ０－３アルキレンヘテロアリール、Ｏ－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、Ｏ－Ｃ０－３アルキレンアリール、Ｏ－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、ＮＨ－Ｃ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ－Ｃ０－３アルキレンアリール、ＮＨ－Ｃ０－３アルキレンヘテロアリール、ＮＨ－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、ＮＨ－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、又はＣ１－６アルキレンアミンであり；Ｒ１３は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキレンアミン、及びＣ３－５シクロアルキルである］の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、薬学的に許容される塩、又は先述のいずれかを含み、但し、（１）ＪがＮＲ１０であるとき、ＭはＮｏｒ ＣＲ１３であり；（２）ＭがＮＲ１３であるとき、ＪはＮ又はＣＲ１０であり；（３）ＪがＣＲ１０であるとき、ＭはＮ又はＮＲ１３であり；（４）ＭがＣＲ１３であるとき、ＪはＮ又はＮＲ１０である]
を含む。
式（Ｋ－Ｉ）の記載は、米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－Ｉ）は、米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４号に式（ＩＩ）として記載されており（例えば、段落［００３３］－［００５３］参照）、これら段落と、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－Ｉ）の部分、例えばＪ、Ｑ、Ｍ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ－Ａ）：
Figure 2024519845000069
［式中
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、又は－ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、又は－ＣＨ３であり；
Figure 2024519845000070
ｂは、任意選択的に、一重結合又は二重結合であり；
環Ａは、単環式の４～７員環であるか、又は二環式、架橋、縮合、若しくはスピロの６－１１員環であり；
Ｌは、結合又はＮＲ４であり；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－アリール、－Ｎ＝Ｎ、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール、又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ，－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロｃアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３－アルキレン－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリール、又はシアノであり；
Ｒ５ａは、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル，、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール、又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール、若しくは－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリールから選択されるか；
又はＲ５ａ及びＲ５ｂは一緒に、＝Ｏ又は＝Ｎ＝Ｎを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール、又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリールであり；
Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それらが結合する原子と一緒に、任意選択的にＯ、Ｓ又はＮから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む３～６員の環を形成することができるか；又は
Ｒ５ａ及びＲ６ａは、ｂが二重結合であるとき存在せず；
Ｒ６ａは、Ｈ、又は－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ６ｂは、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリール、若しくはシアノであるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂは一緒に、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－８アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＲａＲｂであり；
ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々が独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニルであり；
ここで、環Ａ又はＲ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ 及びＲ８のいずれかの－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール、若しくは－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリール基は、無置換であっても、又は、許可されるように、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、又は－Ｃ１－６アルキル－ＣＮから独立して選択される１、２、３、若しくは４つの置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｋ－Ｉ－Ａ）の記載は、米国特許出願公開第０２１／０８１２１２号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－Ｉ）は、国際公開第２０２１／０８１２１２号に式（Ｉ）として記載されており（例えば、実施形態１、段落［００３７参照］）、これら段落と、式（Ｉ）及び式（Ｉ）の化合物の作成方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－Ｉ－Ａ）の部分、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ８は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２１／０８１２１２号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｋ－Ｉ）又は（Ｋ－Ｉ－Ａ）の化合物は、ソトラシブ（化合物Ｋ１）、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。ソトラシブは、化学的に、４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンとして記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000071
を有する。ソトラシブ（化合物Ｋ１）及びソトラシブを作製する方法の記載は、米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。ソトラシブ（化合物Ｋ１）及びソトラシブを作製する方法の記載は、例えば、米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４号の実施例４１、２１０－２１２頁に見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ）：
Figure 2024519845000072
［式中、
Ｒ１は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の位置１２において、システイン残基と共有結合を形成することのできる求電子部分であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シクロプロピル、及び－ＮＨＲからなる群から選択され、ここで、Ｒは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、－（Ｃ１－６アルケニル）ＮＨ（ＣＨ３）－（Ｃ１－６アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び－（Ｃ１－３アルキレニル）（３～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、各々が独立して、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアキル（ｈａｌｏａｋｙｌ）、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され，
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか；又は
Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、又はＲ４とＲ５は、それらが各々結合する原子と一緒に、Ｃ３－７シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、又は５から１０員のヘテロアリールを形成し；それらの各々は、各々がＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１から４の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－７シクロアルキル、４から７員のヘテロシクリル、及び４から７員のヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；それらの各々は１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、及び４から７員のヘテロシクリルからなる群から選択され；２つのジェミナルな置換基は、一緒に、Ｃ３－７スピロシクロアルキル又は４から７員のスピロヘテロシクリルを形成することができ；
Ｙは、－Ｌ－Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され；
Ｙ１は、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、１－４個のＹ１ａ置換基で置換されていてもよい４から１０員のヘテロシクリルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ６－１４アリール、Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ６－１４アリール、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、５から１０員のヘテロアリール、４から１０員のヘテロシクリル、メチルで置換された４から１０員のヘテロシクリル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群から選択され；
各Ｙ１ａは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３から７員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルコキシ Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され；
Ｌａは、水素及びＣ１－３アルキルからなる群から選択され；
Ｕは、Ｃ（Ｒ６ａ）であり；
Ｖは、Ｃ（Ｒ６ｂ）であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ｃ）又はＮであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、４から１０員のヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ６－１４アリール、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、５から１０員のヘテロアリール、及び４から１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｎは、０、１及び２からなる群から選択される］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｋ－ＩＩ）の記載は、米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＩ）は、米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号に式（Ｉ）として記載されており（例えば、段落［０１１３］－［０１３２］参照）、これら段落と、式（Ｉ）及び式（Ｉ）の化合物の作成方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＩ）の部分、例えばＵ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ－Ａ）：
Figure 2024519845000073
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シクロプロピル、及び－ＮＨＲからなる群から選択され、ここで、Ｒは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、－（Ｃ１－６
アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）－（Ｃ１－６アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び－（Ｃ１－３アルキレニル）（３～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、各々が独立して、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され，
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、又はＲ４とＲ５は、それらが各々結合する原子と一緒に、Ｃ３－７シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、又は５から１０員のヘテロアリールを形成し；それらの各々は、各々がＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１から４ 置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、シアノ、及びハロからなる群から選択され；Ｒ８及びＲ９は、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され；ここで、Ｃ１－６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（トシル）、アルキル若しくはアリールスルホネート脱離基、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６－１２ジアルキルアミノ、及びＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよいか；
或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒に、それらが結合する炭素との間に三重結合を形成するか、又はＲ７及びＲ８は、それらが各々結合する炭素と一緒に、１つ又は２つのハロ置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルケニルを形成し；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され；ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６－１２ジアルキルアミノ、及びＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－７シクロアルキル、４から７員のヘテロシクリル、及び４から７員のヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；それらの各々は、各々が独立してＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、及び４から７員のヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；ここで、２つのジェミナルな置換基は、一緒に、Ｃ３－７スピロシクロアルキル又は４から７員のスピロヘテロシクリルを形成することができ；
Ｙは、－Ｌ－Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され；
Ｙ１は、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、１－４個のＹ１ａ置換基で置換されていてもよい４から１０員のヘテロシクリルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ２－６ アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ６－１４アリール、Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ６－１４アリール、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノで置換されたＣ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、５から１０員のヘテロアリール、４から１０員のヘテロシクリル、メチルで置換された４から１０員のヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択され；
各Ｙ１ａは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３から７員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され；
Ｌａは、水素及びＣ１－３アルキルからなる群から選択され；
Ｕは、Ｃ（Ｒ６ａ）であり；
Ｖは、Ｃ（Ｒ６ｂ）であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ｃ）又はＮであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、４から１０員のヘテロシクリル 置換基で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ２－６ アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ６－１４アリール、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、５から１０員のヘテロアリール、及び４から１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｎは、０、１及び２からなる群から選択される］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｋ－ＩＩ－Ａ）は、例えば、米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号の段落［０１３７］に式（ＩＩ）として記載されており、それら段落と、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＩ－Ａ）の部分、例えばＵ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）：
Figure 2024519845000074
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含み、ここで、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、式（Ｋ－ＩＩ）に定義される通りである。式（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）及び（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物のこのような実施形態のＵ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、式（Ｋ－ＩＩ）について記載されるＵ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５を含みうると理解されたい。式（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）及び（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）は、例えば、米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号の段落［０２７７］及び［０２８５］にそれぞれ式（Ｉｂ）及び（ＩＶｂ）として記載されており、これら段落と、式（Ｉｂ）又は（ＩＶｂ）及び式（Ｉｂ）又は（ＩＶｂ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）及び（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の部分、例えばＵ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物は、化合物Ｋ２、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｋ２は、化学的に、１－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンと記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000075
を有する。化合物Ｋ２及び化合物Ｋ２を作製する方法の記載は、例えば、米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号の１３０から１３５頁の実施例１７ａ及び１７ｂに見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ）：
Figure 2024519845000076
［式中：
Ｘは、４～１２員の飽和若しくは部分飽和単環式、架橋又はスピロ環状環であり、ここで、飽和若しくは部分飽和単環式環は、１つ又は複数のＲ８で置換されていてもよく；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５であり；
Ｒ１は、
Figure 2024519845000077
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルの各々は、１つ又は複数のＲ９で置換されていてもよく；
各Ｚは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンであり；
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、又はＣ１－Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールの各々は、１つ又は複数のＲ６、Ｒ７又はＲ８で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、１つ又は複数のＲ７で置換されていてもく；
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はＱ－ハロアルキルであり、ここで、ＱはＯ又はＳであり；
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｎ（Ｒ５）２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、又はヘテロアリールで置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、又はジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、ハロアルキルであり；
ＲＡは、存在しないか、又は水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、若しくはヒドロキシアルキルであり；
各ＲＢは、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ５Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１つ又は複数のＲ７で置換されていてもよいか；
又は
Figure 2024519845000078
が二重結合であり、ｐが２つであるとき、１つのＲＢは水素であり、ＲＡと１つのＲＢと、それらが結合する炭素原子とは、オキソで置換された４～８員の部分飽和シクロアルキルを形成し；
ｍは、ゼロであるか、又は１と２との間の整数であり；
ｐは、１又は２であり；ここで、
Figure 2024519845000079
が三重結合であるとき、ＲＡは存在せず、ｐは１に等しく、ＲＢはヒドロキシアルキルであるか、
又は
Figure 2024519845000080
が二重結合であるとき、ＲＡは存在し、ＲＢは存在せず、ｐは２に等しく、ここで、ＲＡが水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであるとき、少なくとも１つのＲＢは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＺＮＲ５Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているか；又はＲＢが水素であるとき、ＲＡは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシアルキル若しくはヘテロアルキルである］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｋ－ＩＩＩ）の記載は、米国特許出願公開第２０１９／０１４４４４４号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＩＩ）は、米国特許出願公開第２０１９／０１４４４４４号に式（ＩＩ）として記載されており（例えば、段落［０１６９］－［０１９３］参照）、これら段落と、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＩＩ）の部分、例えばＸ、Ｙ、Ｌ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、米国特許出願公開第２０１９／０１４４４４４号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）：
Figure 2024519845000081
［式中、ピペラジニル環は、Ｒ８で置換されていてもよい］の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ、及びｍは、式（Ｋ－ＩＩＩ）に定義されるとおりである。式（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物のこのような実施形態のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ、及びｍは、式（Ｋ－ＩＩＩ）について記載されるＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ、及びｍを含みうると理解されたい。式（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）は、例えば、米国特許出願公開第２０１９／０１４４４４４号の段落［０２３１］－［０２４１］に式（ＩＩ－Ｂ）として記載されており、それら段落と、式（ＩＩ－Ｂ）及び式（ＩＩ－Ｂ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の部分、例えばＬ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、米国特許出願公開第２０１９／０１４４４４４号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｋ－ＩＩＩ）又は（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物は、アダグラシブ（化合物Ｋ３）、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。アダグラシブは、化学的に、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルと記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000082
を有する。アダグラシブ（化合物Ｋ３）及びアダグラシブを作製する方法の記載は、例えば、米国特許出願公開第２０１９／０１４４４４４号の６６８－６６９頁の実施例４７８に見ることができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ）：
Figure 2024519845000083
［式中、
Ａは、
（ａ）無置換であるか又はフルオロ及びＣ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ又は複数の、好ましくは１、２又は３つの置換基で置換されているＣ５－Ｃ７シクロアルキレン；
（ｂ）１つの炭素間二重結合及び１つの酸素原子を環員として含む５～７員の不飽和ヘテロシクリルであって、不飽和ヘテロシクリルが、無置換であるか、又はフルオロ及びＣ１－Ｃ４アルキルから独立して選択された１つ又は複数の、好ましくは１、２又は３つの置換基、好ましくは１、２又は３つのＣ１－Ｃ４アルキルで置換されている、不飽和ヘテロシクリル；
（ｃ）無置換であるか、又は１、２若しくは３つのＲＡ２で置換されているＣ６－Ｃ１０アリール；
（ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子を環員として含む５～６員のヘテロアリール環であって、前記ヘテロアリール環が、無置換であるか、又は１つ若しくは複数の（例えば、１、２又は３つの）炭素原子上でＲＡ３で置換されており、窒素原子が、ヘテロアリール環内に存在するとき、無置換であるか、又は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＨ２）１－２－Ｃ３－４－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、及びｉｂ－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される置換基で置換されている、ヘテロアリール環；
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む８～１０員のヘテロアリール環、又はヘテロ二環式環中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素原子、０～１個の硫黄原子及び０～１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１から３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む８～１０員の部分飽和ヘテロ二環式環であって、前記ヘテロアリール環又はヘテロ二環式環が、無置換であるか、又は炭素原子上で１、２、３、４、又は５個のＲＡ４で置換されており、ヘテロ二環式環が、炭素原子上でオキソによりさらに置換されていてもよく、窒素原子は、存在するとき、無置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル若しくはＣ１－Ｃ４アルキルである置換基で置換されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキルは、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｈｅｔｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員の複素環式環であり、前記複素環式環のＨｅｔｂは、無置換であるか、又は炭素原子上でＣ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ及びフルオロ Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、前記複素環式環のＨｅｔｂは、炭素原子上でオキソによりさらに置換されていてもよく、窒素原子は、Ｈｅｔｂ中に存在するとき、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルでさらに置換されていてもよい、ヘテロアリール環又はヘテロ二環式環；
からなる群から選択され、
ここで、Ａは、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に、ハイブリダイズしたｓｐ２であるＡ上の炭素原子により結合しており；
ここで、
Ｂは、Ｂ１及びＢ２からなる群から選択され；
ここで、Ｂ１は、無置換であるか又は１、２、３若しくは４個のＲＢａで置換されているＣ６－１０アリールであり；
Ｂ２は、１、２又は３個の窒素原子を含む６～１３員のヘテロアリールであり、Ｂ２は、無置換であるか又は１、２、３若しくは４個のＲＢｂで置換されており；
Ｃは、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３及びハロからなる群から選択され；
Ｌは、
Figure 2024519845000084
からなる群より選択され、ここで、ｎは１、２又は３であり，
ＲＬは、水素、メチル、エチル、－ＣＨ２－ＣＮ及び－ＣＨ２－ＯＨから選択され、ここで
Ｇ＊は、Ｇへの結合点を表し；
Ｇは、
Figure 2024519845000085
からなる群から選択され、ここで
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及びフルオロから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ５は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素及びメチルから選択され；
ここで、ＲＡ２は、独立して、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－（ＣＨ２）１－２－Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｈｅｔｐｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
ここで、ＲＡ３は、独立して、オキソ、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－（ＣＨ２）１－２－Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｈｅｔｐｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
ここで、ＲＡ４は、独立して、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、－（ＣＯ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＲ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ－（ＣＯ）－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
ここで、
ｐは、１又は２又は３であり；
Ｒ９は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル 及びジ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－アミノ－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔｐｙは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含むか、又はＳ－酸化物（ＳＯ）若しくはＳ－二酸化物（ＳＯ２）基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、１つの炭素原子上でオキソで置換されていてもよく、前記複素環式環は、１つ又は複数の炭素原子上でＣ１－Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びフルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基でさらに置換されていてもよく、窒素原子は、前記複素環内に存在する場合、Ｒ１０でさらに置換されていてもよいか；
又はＨｅｔｐｙは、１、２又は３の窒素原子を含む、５員若しくは６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の（例えば、１、２、３個の）置換基で置換されていてもよく；
各ＲＢａは、独立して、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びハロからなる群から選択され；
各ＲＢｂは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、シクロプロピル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ＮＨ２、及びＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｋ－ＩＶ）の記載は、国際公開第２０２１／１２４２２２号に見ることができ、その全体が参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＶ）は、国際公開第２０２１／１２４２２２号に式（Ｉ）として記載されており（例えば、５－１３頁及び実施形態１の２９－３２頁参照）、これら段落と、式（Ｉ）及び式（Ｉ）の化合物の作製方法の記載は、参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＶ）の部分、例えばＡ、Ｂ、Ｃ、Ｌ、及びＧは、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２１／１２４２２２号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ－Ａ）：
Figure 2024519845000086
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含み、ここで、Ａ、Ｂ、及びＣは、式（Ｋ－ＩＶ）に定義される通りである。式（Ｋ－ＩＶ－Ａ）の化合物のこのような実施形態のＡ、Ｂ、及びＣは、式（Ｋ－ＩＶ）について記載されるＡ、Ｂ、及びＣを含みうると理解されたい。式（Ｋ－ＩＶ－Ａ）は、例えば、国際公開第２０２１／１２４２２２号の実施形態２１に式（Ｉａ）として記載されており、これら段落と、式（Ｉａ）及び式（Ｉａ）の化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＶ－Ａ）の部分、例えばＡ、Ｂ、及びＣは、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２１／１２４２２２号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）：
Figure 2024519845000087
［式中、
ＲＢ２は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、シクロプロピル及びＮＨ２から独立して選択され；
ＲＢ３は、水素、ハロ、シクロプロピル及びＣ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択され；
ＲＢ４は、独立して、水素、ハロ及びＣ１－Ｃ４－アルキルから選択されるか、又はＲＢ３及びＲＢ４は、それらが結合する原子と一緒に、ＲＢ３及びＲＢ４が結合する芳香族環に縮合した４～６員環を形成し；
ＲＮは、水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、又はハロ又はフルオロ－Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒａｅは、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、フルオロ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素及びＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル及びジ－Ｃ１－４アルキル－アミノ－Ｃ１－４アルキルから選択され；
ここで、Ｈｅｔｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員の複素環式環であり、ここで、前記複素環式環Ｈｅｔｂは、無置換であるか、又は炭素原子上で、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びフルオロ－Ｃ１－４アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、前記複素環式環Ｈｅｔｂは、炭素原子上でオキソによりさらに置換されていてもよく、窒素原子は、Ｈｅｔｂ中に存在するとき、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシ（ａｋｌｏｘｙ）から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルでさらに置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含み、ここで、Ａ及びＣは、式（Ｋ－ＩＶ）に定義される通りである。式（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）及び（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物のこのような実施形態のＡ及びＣは、式（Ｋ－ＩＶ）について記載されるＡ及びＣを含みうると理解されたい。
式（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）及び（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）は、例えば、国際公開第２０２１／１２４２２２号の実施形態３９及び４１にそれぞれ式（Ｉｂ＊）及び（Ｉｄ＊）として記載されており、これら段落と、式（Ｉｂ＊）又は（Ｉｄ＊）及び式（Ｉｂ＊）又は（Ｉｄ＊）化合物を作製する方法の記載とは、参照により本明細書に援用される。式（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の部分、例えばＡ、Ｃ、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＮ、及びＲａｅは、そのあらゆる変形例又は実施形態を含めて、国際公開第２０２１／１２４２２２号に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物は、化合物Ｋ４、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。化合物Ｋ４は、化学的に、１－［６－［４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチルインダゾール－５－イル）ピラゾール－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］プロパ－２－エン－１－オンと記載され、以下の構造：
Figure 2024519845000088
を有する。化合物Ｋ４及び化合物Ｋ４を作製する方法の記載は、例えば、国際公開第２０２１／１２４２２２号の１１１から１１４頁の方法１－合成スキームに見ることができる。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、
Figure 2024519845000089
又はこれらの任意の組み合わせ、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、
Figure 2024519845000090
又はこれらの任意の組み合わせ、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、
Figure 2024519845000091
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、ソトラシブ、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、
Figure 2024519845000092
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、アダグラシブ、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、
Figure 2024519845000093
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、
Figure 2024519845000094
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤（例えば、化合物Ｋ１、化合物Ｋ２、化合物Ｋ３、及び化合物Ｋ４のいずれか１つ）を含む。Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤は、例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ，２０２０，１０（１）：５４－７１），Ｓｋｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．（Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．，２０２１，３８４（２５）：２３７１－２３８１）、及びＨｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．，２０２０，３８３（１３）：１２０７－１２１７）に記載されており、これらの各々は、特に本明細書に記載されるＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤に関して、参照によりその全体が本明細書に援用される。
組み合わせ：
本明細書に提供されるのは、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそのいずれかの変形例若しくは実施形態）と、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤（例えば、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、若しくは（Ｋ－ＩＶ）の化合物、又はその任意の変形例若しくは実施形態）とを含む組成物、方法及びキットである。ＴＥＡＤ阻害剤とＫＲＡＳ阻害剤との各組み合わせ及びすべての組み合わせは、各組み合わせ及びすべての組み合わせが特にかつ個々に列挙される場合、同じであることが意図される。したがって、例えば：（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその任意の変形例若しくは実施形態と、（２）式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、若しくは（Ｋ－ＩＶ）の化合物、又はその任意の変形例若しくは実施形態との組み合わせが本明細書に提供されることが意図されている。
また、本明細書に提供されるのは、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤（例えば、ＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤、共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤、又は式（Ｉ）の化合物）と、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤（例えば、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤、又は式（Ｋ－ＩＩ）の化合物）とを含む組成物、方法及びキットである。ＴＥＡＤ阻害剤とＫＲＡＳ阻害剤との各及びすべての組み合わせは、各及びすべての組み合わせが特にかつ個々に列挙される場合、同じであることが意図される。したがって、例えば：（１）ＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤（例えば、化合物Ｔ１、化合物Ｔ２、化合物Ｔ３、化合物Ｔ４、化合物Ｔ５、化合物Ｔ６、化合物Ｔ７、化合物Ｔ８、化合物Ｔ９、若しくは化合物Ｔ１０）又は共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤（例えば、化合物Ｔ２、化合物Ｔ３、若しくは化合物Ｔ４）と、（２）Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤（例えば、化合物Ｋ１、化合物Ｋ２、化合物Ｋ３、若しくは化合物Ｋ４）との任意の組み合わせが意図される。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、ＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、又は（Ｉ－Ｃ）の化合物（例えば、化合物Ｔ１又はＴ９）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、又は（Ｋ－ＩＶ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物（例えば、化合物Ｔ２又はＴ３）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、又は（Ｋ－ＩＶ）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩＩ－Ａ１）の化合物（例えば、化合物Ｔ４）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、又は（Ｋ－ＩＶ）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、又は（ＩＶ－Ｆ）の化合物（例えば、化合物Ｔ５）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、又は（Ｋ－ＩＶ）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｖ）の化合物（例えば、化合物Ｔ６）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、又は（Ｋ－ＩＶ）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＶＩ）又は（ＶＩ－Ａ）の化合物（例えば、化合物Ｔ７）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、又は（Ｋ－ＩＶ）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、又は（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物（例えば、化合物Ｔ８）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、又は（Ｋ－ＩＶ）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ－Ａ）の化合物（例えば、化合物Ｔ１０）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、又は（Ｋ－ＩＶ）を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）又は（Ｋ－Ｉ－Ａ）の化合物（例えば、化合物Ｋ１）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物（例えば、化合物Ｋ２）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ）又は（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物（例えば、化合物Ｋ３）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物（例えば、化合物Ｋ４）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ１及び化合物Ｋ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ２及び化合物Ｋ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ３及び化合物Ｋ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ４及び化合物Ｋ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ５及び化合物Ｋ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ６及び化合物Ｋ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ７及び化合物Ｋ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ８及び化合物Ｋ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ９及び化合物Ｋ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ１０及び化合物Ｋ１を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ１及び化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ２及び化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ３及び化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ４及び化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ５及び化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ６及び化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ７及び化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ８及び化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ９及び化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ１０及び化合物Ｋ２を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ１及び化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ２及び化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ３及び化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ４及び化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ５及び化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ６及び化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ７及び化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ８及び化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ９及び化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ１０及び化合物Ｋ３を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ１及び化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ２及び化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ３及び化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ４及び化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ５及び化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ６及び化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ７及び化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ８及び化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ９及び化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、又はキットは、化合物Ｔ１０及び化合物Ｋ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、（ｉ）式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、（ｉ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物を含む、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤、又はその任意の変形例若しくは実施形態、又は前述の任意の組み合わせ；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、（ｉ）
Figure 2024519845000095
からなる群から選択される１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；並びに（ｉｉ）
Figure 2024519845000096
からなる群から選択される１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む組成物である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、（ｉ）
Figure 2024519845000097
Figure 2024519845000098
からなる群から選択される１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；並びに（ｉｉ）
Figure 2024519845000099
からなる群から選択される１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む組成物である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000100
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000101
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000102
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000103
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000104
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000105
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000106
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000107
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000108
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000109
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000110
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、及び、
Figure 2024519845000111
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000112
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000113
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000114
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000115
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000116
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000117
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000118
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000119
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000120
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000121
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2024519845000122
を含む組成物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、並びに
Figure 2024519845000123
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、表１に列挙される、化合物Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、表１に列挙される、化合物Ｋ１、Ｋ２、及びＫ３、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩．からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、表１に列挙される、化合物Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、及びＴ１０、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、表１に列挙される化合物Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、及びＫ４、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
表１
Figure 2024519845000124
Figure 2024519845000125
Figure 2024519845000126
いくつかの実施形態では、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；
Ｎ－（７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アクリルアミド；
Ｎ－（６－メトキシ－５－（２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド；
２－（（（４－シアノ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）メチル）アクリル酸；
Ｎ－（３－（１７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）－３－メチル－２－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３－アザヘプタデシル）ベンジル）－５－メトキシ－４－（２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド；
Ｎ－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－ナフタミド；
Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフタミド；
Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；及び
２－メチル－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－２Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］インドール－５－カルボン酸、
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、
４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
２－（４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル；
１－（４－（７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン；及び
１－［６－［４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチルインダゾール－５－イル）ピラゾール－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］プロパ－２－エン－１－オン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される。
本明細書でさらに提供されるのは、必要である場合、本明細書に示されるＴＥＡＤ阻害剤とＫＲＡＳ阻害剤のすべての立体異性体であり、これには、幾何異性体（例えば、シス／トランス異性体又はＥ／Ｚ異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はラセミ混合物を含むあらゆる比率でのそれらの混合物が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＴＥＡＤ阻害剤、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物又はその任意の変形例若しくは実施形態は、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた１つ又は複数の原子を内部に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（例えば、放射標識された）化合物は、本開示の範囲内に含まれると考慮される。本明細書に提供されるＴＥＡＤ阻害剤に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、限定されないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが含まれる。一部の同位体標識されたＴＥＡＤ阻害剤化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物、及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び検出の容易な手段の観点から、この目的に特に有用である。例えば、本明細書に提供されるＴＥＡＤ阻害剤は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９パーセントの所与の同位体で濃縮することができる。
本明細書に記載されるＴＥＡＤ阻害剤、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物又はその任意の変形例若しくは実施形態の各々について、より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投薬量の低減をもたらしうる。本明細書に開示される化合物のうちの任意の化合物中に存在するいずれの水素（１Ｈ）原子も重水素（２Ｈ）原子によって置き換えらうると理解されたい。本明細書に提供されるいずれの所与の化合物においても、任意の数の水素原子が同数の重水素原子によって置き換えられうる。
本明細書に記載されるＴＥＡＤ阻害剤、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物又はその任意の変形例若しくは実施形態の各々に関して、陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎでの置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）の研究に有用でありうる。同位体標識された化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技法により、又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に示される実施例に記載されるものに類似する方法により調製することができる。
塩の形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態の、ＴＥＡＤ阻害剤、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物又はその任意の変形例若しくは実施形態を提供する。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で容易に化学変化を受け、本開示のＴＥＡＤ阻害剤を提供する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的又は生化学的方法により本開示のＴＥＡＤ阻害剤に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に配置されると、本開示のＴＥＡＤ阻害剤にゆっくりと変換することができる。
本明細書に提供されるＴＥＡＤ阻害剤のプロドラッグには、ホスフェート、ホスフェートエステル、アルキルホスフェート、アルキルホスフェートエステル、アシルエーテル、又は以下で説明される他のプロドラッグ部分が含まれうる。いくつかの実施態様では、プロドラッグ部分は：
Figure 2024519845000127
本明細書に提供されるＴＥＡＤ阻害剤のさらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２つ、３つ、又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖は、アミド又はエステル結合を通して、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合する。アミノ酸残基は、限定しないが、通常３文字の記号で表される２０の天然に存在するアミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ－カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、スタチン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル－アラニン、パラ－ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ－ブチルグリシンも含む。
本明細書に提供されるＴＥＡＤ阻害剤のさらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本開示の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本開示のＴＥＡＤ阻害剤は、ヒドロキシ基を、限定されないが、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｄ． ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されるように、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、アシル基がエーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記のアミノ酸エステルである場合も、包含される。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例には、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１－６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ１６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１－６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１－６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ１－６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１－６）アルカノイル、アルファ－アミノ（Ｃ１－４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ－アミノアシル、又はアルファ－アミノアシル－アルファ－アミノアシル等の基での置き換えが含まれ、ここで、各アルファ－アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１－６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態からのヒドロキシル基の除去から生じる基）から選択される。
本明細書に提供されるＴＥＡＤ阻害剤に適していると思われるプロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、各々が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ． ４２、ｐ． ３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ． １１３－１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１－３８（１９９２）；ｄ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；及びｅ）Ｎ． Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたい。
加えて、本開示は、本開示のＴＥＡＤ阻害剤、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物又はその任意の変形例若しくは実施形態の代謝物を提供する。本明細書で使用される「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、投与された化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、及び酵素的切断等から生じうる。代謝産物は、典型的には、本開示のＴＥＡＤ阻害剤の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに非経口投与すること、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒から３０時間）放置すること、及び尿、血液又はその他の生物学的試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているため容易に単離される（他は、代謝物中に生存残存しているエピトープに結合することのできる抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来の方式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。代謝生成物は、それがｉｎ ｖｉｖｏで別途認められない限り、本開示のＴＥＡＤ阻害剤の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
本開示の一部の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の一部の化合物は、複数の結晶質又は非晶質形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される使用に対して同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＩＩＩ．薬学的組成物及び投与
さらに開示されるのは、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤；及び（ｉｉｉ）１つ又は複数の治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物である。薬学的組成物は、本明細書の他の部分に記載されるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤のいずれか及びＫＲＡＳ阻害剤のいずれかを含みうる。別の態様は、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤；及び（ｉｉｉ）１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む。一実施形態において開示されるのは、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤；及び（ｉｉｉ）１つ又は複数の薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む薬学的組成物である。別の実施形態では、組成物は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を測定可能に破壊するために有効な量の１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤を含む。別の実施形態では、組成物は、がん遺伝子ＫＲＡＳ遺伝子の活性を測定可能に破壊するために有効な量の１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む。一部の実施態様では、組成物は、それを必要とする患者への投与のために製剤化される。別の実施形態では、本開示は、治療的有効量の組成物を含む薬学的組成物を提供し、この組成物は、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤；及び（ｉｉｉ）１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は添加物を含む。前述のいくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述の薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４のうちの１つ又は複数、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ１、Ｋ２、及びＫ３のうちの１つ又は複数、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、ソトラシブ、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、アダグラシブ、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
前述のいくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、及びＴ１０のうちの１つ又は複数、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、、又はこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、及びＫ４のうちの１つ又は複数、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、ソトラシブ、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、アダグラシブ、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
本開示の組成物に使用されうる薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルには、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩又は電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。
本明細書に開示される組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーにより、局所投与、経皮投与、直腸内投与、経鼻投与、頬内投与、舌下投与、膣内投与、腹腔内投与、肺内投与、皮内投与、硬膜外投与されるか、又は移植されたリザーバを介して投与されうる。本明細書で使用される用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は点滴技術が含まれる。
一実施形態では、本明細書に開示される組成物は、経口投与用の固体投与形態として製剤化される。経口投与用の固体投与形態には、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が含まれる。一部の実施態様では、本明細書に記載される組成物を含む固体経口投与形態は、（ｉ）不活性な、薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸ニカルシウム、（ｉｉ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、又はケイ酸、（ｉｉｉ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース又はアカシア、（ｉｖ）保水剤、例えばグリセロール、（ｖ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカのデンプン、アルギン酸、一部のシリケート又は炭酸ナトリウム、（ｖｉ）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィン、（ｖｉｉ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム塩、（ｖｉｉｉ）湿潤剤、例えばセチルアルコール又はグリセロールモノステアレート、（ｉｘ）吸収剤、例えばカオリン又はベントナイト粘土、及び（ｘ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール又はラウリル硫酸ナトリウムのうちの１つ又は複数をさらに含む。一部の実施態様では、固体経口投与形態は、カプセル剤、錠剤又はピルとして製剤化される。一部の実施態様では、固体経口投与形態は、緩衝剤をさらに含む。一部の実施態様では、固体経口投与形態用のこのような組成物は、ラクトース又は糖乳といった１つ又は複数の添加物、及びポリエチレングリコール等を含む軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として製剤化されうる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物の錠剤、ドラジェ、カプセル剤、ピル及び顆粒は、腸溶コーティング等のコーティング又はシェルを含む。それらは、任意選択的に乳白剤を含んでもよく、それらが１つ以上の活性成分を、腸管の特定の部分にのみ、又は優先的に、任意選択的に遅延させて、放出する組成物のものとすることもできる。埋め込み組成物の例には高分子物質及びワックスが含まれ、それらは、ラクトース又は糖乳並びに高分子量のポリエチレングリコール等のそのような添加物を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中で充填剤として用いられてもよい。
別の実施態様では、組成物は、経口投与用の本明細書に記載される組成物を含む液体投与製剤を含み、任意選択的に、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤のうちの１つ又は複数をさらに含む。一部の実施態様では、液体投与形態は、任意選択的に、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、はい芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール又はソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物のうちの１つ又は複数をさらに含む。一部の実施態様では、液体経口組成物は、任意選択的に、１つ又は複数のアジュバント、例えば湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤をさらに含む。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性若しくは油性懸濁液は、適切な拡散剤又は湿潤剤と懸濁化剤とを使用する既知の技術に従って製剤化されうる。滅菌注射用調製物はまた、無毒の非経口投与可能な希釈剤又は溶媒中の、滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンでもよく、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液である。用いることのできる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム水溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸といった脂肪酸が、注射物の調製物に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解するか又は分散させることのできる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
本明細書に記載される組成物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの組成物由来の成分の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶性又は非晶性の材料の液体懸濁液の使用により達成されうる。この場合、化合物の吸収率は、その溶解率に依存し、溶解率は、結晶の大きさ及び結晶形態に依存しうる。代替的に、非経口投与される化合物の形態の吸収の遅延は、化合物をオイルビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポ形態は、ポリ乳酸－ポリグリコリドといった生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出率を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射用製剤はまた、化合物を、身体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に封入することによって調製される。
一部の実施態様では、直腸内又は膣内投与用の組成物は、本明細書に記載される組成物を適切な非刺激性の添加物又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤用ワックスとを混合することにより調製することのできる坐剤、例えば、常温で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶けて本明細書に記載される化合物を放出するものとして製剤化される。
本明細書に記載される組成の局所投与又は経皮投与のための例示的な投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが含まれる。組成物は、薬学的に許容される担体、及び任意選択的に防腐剤又はバッファーと滅菌条件下で混合される。追加の製剤の例には、眼科製剤、点耳剤、点眼剤、及び経皮パッチが含まれる。経皮投与形態は、組成物を、媒体、例えば、エタノール又はジメチルスルホキシド中に溶解又は懸濁することにより作製することができる。吸収促進剤を、皮膚を通る化合物の流れを増加させるために使用することもできる。比率は、比率制御膜を提供することにより、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることにより、制御することができる。
本明細書に記載される組成物の鼻用エアロゾル又は吸入製剤は、ベンジルアルコール若しくは他の適切な防腐剤、生物学的利用性を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の一般的な可溶化剤若しくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製されうる。
いずれか特定の患者用の特異的な投与及び治療レジメンは、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、排泄率、複合製剤、治療担当医師の判断、及び治療されている特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。提供される本明細書に記載される組成物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
一実施形態では、非経口投与される本開示の組み合わせ物又は組成物の１用量当たりの治療的有効量は、患者の体重１ｋｇ当たり１日約０．０１－１００ｍｇの範囲、代替的には約０．１から２０ｍｇであり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の実施形態では、経口単位投与形態、例えば錠剤及びカプセル剤は、約５から約５００ｍｇの本開示の化合物を含む。
一実施形態では、治療的有効量の本開示の組み合わせ物又は組成物は、約５ｍｇ－６００ｍｇ、５ｍｇ－５００ｍｇ、５ｍｇ－４００ｍｇ、５ｍｇ－３００ｍｇ、５ｍｇ－２５０ｍｇ、５ｍｇ－２００ｍｇ、５ｍｇ－１５０ｍｇ、５ｍｇ－１００ｍｇ、５ｍｇ－５０ｍｇ、５ｍｇ－２５ｍｇ、２５ｍｇ－６００ｍｇ、２５ｍｇ－５００ｍｇ、２５ｍｇ－４００ｍｇ、２５ｍｇ－３００ｍｇ、２５ｍｇ－２５０ｍｇ、２５ｍｇ－２００ｍｇ、２５ｍｇ－１５０ｍｇ、２５ｍｇ－１００ｍｇ、２５ｍｇ－５０ｍｇ、５０ｍｇ－６００ｍｇ、５０ｍｇ－５００ｍｇ、５０ｍｇ－４００ｍｇ、５０ｍｇ－３００ｍｇ、５０ｍｇ－２５０ｍｇ、５０ｍｇ－２００ｍｇ、５０ｍｇ－１５０ｍｇ、又は５０ｍｇ－１００ｍｇ ＱＤの量で投与される。別の実施形態では、治療的有効量の本開示の組み合わせ物又は組成物は、約５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの量で投与される。
本明細書に提供される治療方法のいくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、同時に投与される。１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が同時に投与されるいくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は単一の組成物中で投与される。限定ではなく説明として、一実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、単一の錠剤中で一緒に投与される。１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が同時に投与されるいくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、別々の組成物中で投与される。限定でなく説明として、一実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、別々の錠剤中で同時に投与される。
本明細書に提供される治療方法のいくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤の前に投与される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤の前に投与される。いくつかの実施形態では、連続投与は、数分、数時間、数日、又は数週だけ分離される。
ＩＶ．治療方法及び適応症
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせ物及び組成物中に存在する特定の化合物は、ＴＥＡＤに結合してＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を破壊するＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用の阻害剤である（「ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤」）。実施態様において、開示される特定の化合物は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を阻害するそれらの能力を通して、固形腫瘍を特徴とするがんを含むがんの治療に有用である。本開示の組み合わせ物及び組成物中に存在する化合物は、小分子ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤である。小分子ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤は、例えば、限定しないが肺がん、乳がん、頭頚部がん、結腸がん、卵巣がん、肝がん、脳のがん及び前立腺がん、中皮腫、肉腫及び／又は白血病を含むがんの診断又は治療に有用である。他の実施態様では、小分子ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤は、限定しないが、肺がん、肝がん、卵巣がん、乳がん及び／又は扁平上皮がんを含む固形腫瘍を特徴とするがんの診断又は治療に有用である。いくつかの実施態様では、固形腫瘍は、ＹＡＰ／ＴＡＺ増幅又はＮｆ２欠失／変異を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される特定の化合物は、がん遺伝子Ｒａｓ遺伝子の阻害剤、例えば、ＫＲＡＳの阻害剤である。
いくつかの実施形態では、開示される化合物、及びその任意の組み合わせは、治療的活性物質としての使用のためのものである。
いくつかの実施形態では、開示される化合物、及びその任意の組み合わせは、がんの治療的処置及び／又は予防的処置のためのものである。
いくつかの実施態様では、開示される化合物、及びその任意の組み合わせは、がんの治療的処置のための医薬の調製のためのものである。
いくつかの実施形態では、開示される化合物、及びその任意の組み合わせは、がんの治療的処置における使用のためのものである。
本開示は、対象のがんの治療的処置のための方法を対象とする。方法は、対象に対して、有効量の、本明細書の他の部分に記載される組成物のうちのいずれかを投与することを含む。
いくつかの態様において提供されるのは、細胞におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性、若しくはＫＲＡＳ活性、又はその両方を調節する方法であり、この方法は、細胞に対して：（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む、有効量の組み合わせ物を投与することを含む。
いくつかの態様おいて提供されるのは、細胞におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性、若しくはＫＲＡＳ活性、又はその両方を阻害する方法であり、この方法は、細胞に対して、：（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組み合わせ物を含む、有効量の組み合わせ物を投与することを含む。
いくつかの態様において提供されるのは、ＫＲＡＳ阻害剤に対して耐性である細胞を感受性化する（又は再感受性化する）方法であり、この方法は、細胞に対して：（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む、有効量の組み合わせ物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、ＫＲＡＳ阻害剤に対して常に耐性であった。いくつかの実施形態では、細胞は、時間の経過とともにＫＲＡＳ阻害剤に対する耐性を獲得した。
いくつかの態様において提供されるのは、がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法であり、この方法は、対象に対して：（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む、有効量の組み合わせ物を投与することを含む。
前述のいくつかの実施形態では、記載される方法は、本明細書の他の部分に記載される組み合わせ物又は組成物を利用する。前述の方法のいくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその任意の変形例若しくは実施形態（例えば、その立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を含む）、又は前述の任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、
Figure 2024519845000128
からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、
Figure 2024519845000129
からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、ソトラシブ、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、アダグラシブ、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＹＡＰ、ＴＡＺ、ＴＥＡＤ、及び／又はＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用に関連付けられる。
本開示の実施形態は、Ｒａｓ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供し、この方法は、細胞を、治療的有効量の、本明細書に開示される１つ又は複数の組み合わせ物又は組成物と接触させることを含む。Ｒａｓ媒介性のシグナル伝達の阻害は、当技術分野において既知の多様な方法により評価し、実証することができる。非限定的な例には、（ａ）ＲａｓのＧＴＰａｓｅ活性の低下；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の低下若しくはＧＤＰ結合親和性の上昇；（ｃ）ＧＴＰのＫ ｏｆｆの上昇若しくはＧＤＰのＫ ｏｆｆの低下；（ｄ）ｐＭＥＫレベルの低下といった、Ｒａｓ経路の下流におけるシグナル伝達分子のレベルの低下；及び／又は（ｅ）Ｒａｓ複合体の、Ｒａｆを含むがこれに限定されない下流シグナル伝達分子への結合の低下を示すことが含まれる。キット及び市販のアッセイを、上記の１つ又は複数を決定するために利用することができる。
実施形態は、本開示の組み合わせ物又は組成物を使用して、Ｇ１２Ｃ Ｋ－Ｒａｓ変異、Ｇ１２Ｃ Ｈ－Ｒａｓ変異、及び／又はＧ１２Ｃ Ｎ－Ｒａｓ変異に関係する状態（例えば、がん）を含むがこれらに限定されない疾患状態を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｒａｓ変異に関連付けられる。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲａｓ変異に関連付けられる。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体に関連付けられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、障害の治療を必要とする対象の障害を治療する方法を提供し、前記方法は、対象が、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定することと、対象がＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有すると決定された場合に、対象に対し、治療的有効量の少なくとも１つの本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することとを含む。
Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異は、血液腫瘍（例えば血液、骨髄、及び／又はリンパ節に影響を及ぼすがん）においても同定された。したがって、一部の実施形態は、血液腫瘍の治療を必要とする患者に対する、開示される組み合わせ物又は本開示の組成物の投与（例えば、薬学的組成物の形態での）を対象とする。このような悪性腫瘍には、限定されないが、白血病及びリンパ腫が含まれる。例えば、本明細書において開示される組み合わせ物及び組成物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／又はその他の白血病といった疾患の治療のために使用することができる。他の実施形態では、本開示の組み合わせ物及び組成物は、リンパ腫、例えばすべてのサブタイプのホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の治療に有用である。
腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ変異を含むかどうかを決定することは、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、若しくはＮ－Ｒａｓタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、若しくはＮ－Ｒａｓタンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、又は推定されるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、若しくはＮ－Ｒａｓ変異タンパク質の特性を評価することにより、実施することができる。野生型ヒトＫ－Ｒａｓ（例えば寄託番号ＮＰ２０３５２４）、Ｈ－Ｒａｓ（例えば寄託番号ＮＰ００１１２３９１４）、及びＮ－Ｒａｓ（例えば寄託番号ＮＰ００２５１５）の配列は、当技術分野において既知である。
Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓヌクレオチド配列における変異を検出するための方法は、当業者に既知である。これら方法には、限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異型対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解アッセイ、及びマイクロアレイ解析が含まれる。いくつかの実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲにより、Ｇ１２Ｃ Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対して特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異は、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ遺伝子内の特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接配列決定方法を使用して同定される。この技術は、配列決定された領域内の、すべての可能な変異を同定するであろう。
Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓタンパク質における変異を検出するための方法は、当業者に既知である。これら方法には、限定されないが、変異タンパク質に対して特異的な結合剤（例えば、抗体）を使用したＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ変異の検出、タンパク質電気泳動及びウェスタンブロット法、並びに直接ペプチド配列決定が含まれる。腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ変異を含むかどうかを決定するための方法は、様々な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍又はがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／がんの試料である。いくつかの実施形態では、試料は、凍結された腫瘍／がんの試料である。いくつかの実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は、細胞溶解物へと処理される。いくつかの実施形態では、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡへと処理される。
実施形態は、前記哺乳類に対して治療的有効量の本開示の組み合わせ物及び組成物を投与することを含む、哺乳類における過剰増殖性障害を治療する方法にも関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児期副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えばリンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状膠細胞腫、非定型奇形様横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮体がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠栄養膜腫瘍、毛様細胞性白血病、頭頸部のがん、心臓がん、肝がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、唇及び口腔のがん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、潜在原発性転移性扁平頸部がん、正中線路癌腫、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織の肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌腫、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、栄養膜腫瘍、小児期の異常がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、又はウイルス誘発性がん等のがんの治療に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は良性前立腺過形成（ＢＰＨ）等の非がん性増殖過剰疾患の治療に関する。
一部の特定の実施形態では、本開示は、肺がんの治療のための方法に関し、この方法は、治療的有効量の本開示の組み合わせ物又は組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態において、肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌、扁平上皮細胞肺癌、又は大細胞肺癌である。他の実施形態では、肺がんは、小細胞肺癌である。開示された化合物で治療可能な他の肺がんには、限定されないが、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、及び未分化癌が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞を、前記細胞におけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するために十分な量の本開示の組み合わせ物又は組成物と接触させることにより、前記細胞におけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、組織を、前記組織内におけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するために十分な量の本開示の組み合わせ物又は組成物と接触させることにより、前記組織内におけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、生物体を、前記生物体におけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するために十分な量の本開示の組み合わせ物又は組成物と接触させることにより、前記生物体におけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、動物を、前記動物におけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するために十分な量の本開示の組み合わせ物又は組成物と接触させることにより、前記動物におけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳類を、前記哺乳類におけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するために十分な量の本開示の組み合わせ物又は組成物と接触させることにより、前記哺乳類におけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトを、前記ヒトにおけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するために十分な量の本開示の組み合わせ物又は組成物と接触させることにより、前記ヒトにおけるＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。他の実施形態では、本開示は、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性により媒介される疾患の治療を必要とする対象の、そのような疾患を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療を必要とする個体に対して、治療的有効量の本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、投与は、経口経路を介して行われる。いくつかの実施形態では、投与は、注射を介して行われる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん又は肺がんである。一実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がん、虫垂がん、又は膵臓がんである。一実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。別の実施形態では、がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺腺癌である。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃからなる群から選択される変異タンパク質の活性を制御するための方法を提供し、この方法は、変異タンパク質を本開示の組み合わせ物又は組成物と反応させることを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞集団の増殖を阻害するための方法を提供し、この方法は、細胞集団を、本開示の組み合わせ物又は組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、増殖の阻害は、細胞集団の細胞生存能の低下として測定される。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃからなる群から選択される変異により媒介される障害の治療を必要とする個体のそのような障害を治療するための方法を提供し、この方法は、個体が変異を有するかどうかを決定することと、個体が変異を有すると決定された場合に、個体に対して、治療的有効量の本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、障害は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん又は肺がんである。一実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がん、虫垂がん、又は膵臓がんである。一実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。別の実施形態では、がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺腺癌である。
いくつかの実施形態では、本開示は、標識されたＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を調製するための方法を提供し、この方法は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を、本開示の組み合わせ物又は組成物と反応させて、標識されたＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を得ることを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍転移の阻害を必要とする個体に対して、治療的有効量の本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することを含む、腫瘍転移を阻害するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんを治療するための医薬の製造における本開示の組み合わせ物又は組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬は、注射用に製剤化される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん又は肺がんである。一実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がん、虫垂がん、又は膵臓がんである。一実施形態において、がんは、結腸直腸がんである。別の実施形態では、がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺腺癌である。いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害するための医薬の製造における、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、本開示の組み合わせ物又は組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、がんを治療する方法における使用のための、本開示の組み合わせ物又は組成物を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん又は肺がんである。一実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がん、虫垂がん、又は膵臓がんである。一実施形態において、がんは、結腸直腸がんである。別の実施形態では、がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺腺癌である。いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法における使用のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を提供する。
本明細書にさらに提供されるのは、治療的有効量の、本明細書に記載される組み合わせ物又は組成物を、肺がんを有する患者に投与することを含む、患者の肺がんを治療する方法である。一実施形態では、肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。ＮＳＣＬＣは、例えば、腺癌、扁平上皮細胞肺癌、又は大細胞肺癌でありうる。別の実施形態では、肺がんは、小細胞肺癌である。さらに別の実施形態では、肺がんは、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、又は未分化癌である。肺がんは、ステージＩ又はステージＩＩの肺がんでありうる。一実施形態では、肺がんは、ステージＩＩＩ又はステージＩＶの肺がんである。本明細書に提供される方法には、１Ｌの治療法として化合物を投与することが含まれる。一実施形態では、肺がんは、Ｇ１２Ｃ ＫＲａｓ変異を含む。
またさらに提供されるのは、膵臓がんを有する患者の膵臓がんを治療する方法であり、この方法は、治療的有効量の、本明細書に記載される組み合わせ物又は組成物を、患者に投与することを含む。一実施形態では、患者は、以前に放射線、及び１つ又は複数の化学療法剤で治療を受けたことがある。一実施形態では、膵臓がんは、ステージ０、ステージＩ、又はステージＩＩである。別の実施形態では、膵臓がんは、ステージＩＩＩ又はステージＩＶである。一実施形態では、膵臓がんは、ＫＲａｓ変異を含む。
本明細書にさらに提供されるのは、結腸がんを有する患者の結腸がんを治療する方法であり、この方法は、治療的有効量の、本明細書に記載される組み合わせ物又は組成物を、患者に投与することを含む。一実施形態では、大腸がんは、ステージＩ又はステージＩＩである。別の実施形態では、大腸がんは、ステージＩＩＩ又はステージＩＶである。一実施形態では、大腸がんは、Ｇ１２Ｃ ＫＲａｓ変異を含む。
本明細書にさらに提供されるのは、腫瘍非依存性のＧ１２Ｃ変異体ＫＲａｓが媒介するがんを治療する方法である。そのような方法の一実施形態では、この方法は、
ａ．がんの疑いがあると診断された患者から採取した試料における、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異の有無を決定すること；及び
ｂ．患者に対して、治療的有効量の、本明細書に記載される組み合わせ物又は組成物を投与すること
を含む。
そのような方法の一実施形態において、患者は、本明細書に記載されるがんを有すると診断される。そのような方法の別の実施形態では、試料は、対象から採取した腫瘍試料である。このような一実施形態において、試料は、あらゆる治療法の適用前に採取される。別のこのような実施形態において、試料は、本明細書に記載される薬学的に許容されるその塩の化合物の投与前、及び別の化学療法剤の投与後に採取される。このような方法の別の実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に提供される通りに（例えば経口）投与される。
いくつかの実施態様では、がんは、肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。別のそのような実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介されるＮＳＣＬＣ、腺癌、肺扁平上皮癌、大細胞肺癌、又はＳＣＬＣである。
いくつかの実施形態では、がんは、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、皮脂嚢腫及び奇形腫；肺：肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（腺癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、皮脂嚢腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間質ｉ細胞癌、繊維腫、繊維線種、腺腫様腫瘍、皮脂嚢腫）；肝臓：肝がん（肝細胞癌）、胆管癌、肺芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；胆道：胆嚢 癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨細胞腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨芽細胞腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜炎（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、細菌腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺癌、未分類の癌）、顆粒層－卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ－ライデッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、女性外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子（異形成母斑）、皮脂嚢腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫からなる群から選択される。
乳がん
本開示の組み合わせ物及び組成物は、単独で投与することができるか、又は乳がんの治療のための併用療法において使用することができる。例えば、併用療法は、乳がんの治療のために、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの追加の治療剤）を投与することとを含む。
乳がんの標準治療は、疾患（疾患の腫瘍、ステージ、ペース等）及び患者の特性（年齢、バイオマーカーの発現及び固有の表現型）の両方により決定される。治療の選択肢に関する一般的な手引きは、ＮＣＣＮガイドライン（例えば、ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２０１６，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１６，ｐｐ． １－２０２）、及びＥＳＭＯガイドライン（例えば、Ｓｅｎｋｕｓ、Ｅ．，ｅｔ ａｌ． Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５；２６（Ｓｕｐｐｌ． ５）：ｖ８－ｖ３０；ａｎｄ Ｃａｒｄｏｓｏ Ｆ．，ｅｔ ａｌ． Ｌｏｃａｌｌｙ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１２；２３（Ｓｕｐｐｌ． ７）：ｖｉｉ１１－ｖｉｉ１９．）に記載されている。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせ物及び組成物は、１つ又は複数の他の治療剤と組み合わせた乳がんの治療のための併用療法における使用のためのものである。さらなる態様では、本開示の組み合わせ物及び組成物は、早期乳がん又は局所進行性乳がんの治療のための併用療法における使用のためのものである。さらなる態様では、本開示の組み合わせ物及び組成物は、進行性乳がん又は転移性乳がんの治療のための併用療法における使用のためのものである。
特に、本開示の組み合わせ物及び組成物は、単独で、又は一般に外科手術、全身化学療法（術前又は術後）及び／又は放射線療法を含む乳がんの標準治療の治療選択肢と組み合わせて使用することができる。腫瘍及び患者の特性に応じて、全身化学療法は、アジュバント（術後）療法として、又はネオアジュバント（術前）療法として投与されうる。
したがって、一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物及び組成物を投与することと、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、メトトレキセート、及び／又は５－フルオロウラシルといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。
一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物及び組成物を投与することと、ドキソルビシン及びシクロホスファミドとを投与すること（ＡＣ化学療法）とを含む。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ドセタキセル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＴＡＣ化学療法）とを含む。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、シクロホスファミド、メトトレキセート及び５－フルオロウラシルを投与すること（ＣＭＦ化学療法）とを含む。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＥＣ化学療法）とを含む。一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、５－フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＦＥＣ化学療法）とを含む。一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、５－フルオロウラシル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＦＡＣ化学療法）とを含む。一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、タキサン、特にドセタキセル又はパクリタキセルを投与することとを含む。
一実施形態では、本開示の組み合わせ物又は組成物が転移性乳がんの治療における使用のためのものであるとき、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、少なくとも１つの追加の治療剤、例えばドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エリブリン、イクサベピロン、メトトレキセート、及び／又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を投与することとを含む。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、転移性乳がんの治療における使用のためのドセタキセル及びカペシタビンを投与することとを含む。一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、転移性乳がんの治療における使用のためのゲムシタビン及びパクリタキセルを投与することとを含む。
乳がん－ホルモン受容体陽性（ＥＲ＋及び／又はＰＲ＋）
さらなる態様では、本開示は、有効量の、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することにより、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん（エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性及び／又はプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がんとも呼ばれる）を治療するための方法を提供する。この実施態様のさらなる態様では、乳がんは、早期又は局所進行性ＥＲ＋乳がんとも称される、早期又は局所進行性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんである。さらなる態様では、乳がんは、進行性ＥＲ＋乳がん又は転移性ＥＲ＋乳がんとも称される、進行性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又は転移性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんである。
いくつかの態様では、組み合わせ物又は組成物は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療のための併用療法における使用のためのものである。さらなる態様では、組み合わせ物又は組成物は、早期又は局所進行性ＥＲ＋乳がんとも称される、早期又は局所進行性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんの治療のための併用療法における使用のためのものである。この実施形態のさらなる態様では、組み合わせ物又は組成物は、進行性ＥＲ＋乳がん又は転移性ＥＲ＋乳がんとも称される、進行性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又は転移性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんの治療のための併用療法における使用のためのものである。一実施形態において、この方法は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんを有する個体に対して、有効量の、本開示の組み合わせ物及び化合物を、１つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
特に、本開示の組み合わせ物又は組成物は、単独で、又は一般に外科手術、全身化学療法（術前又は術後）及び／又は放射線療法を含むホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの標準治療の治療選択肢と組み合わせて使用することができる。腫瘍及び患者の特性に応じて、全身化学療法は、アジュバント（術後）療法として、又はネオアジュバント（術前）療法として投与されうる。
一実施形態では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、内分泌療法と組み合わせた、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療における使用のためのものである。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、タモキシフェンを投与することとを含む。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療における使用のための、アナストロゾ－ル、レトロゾール又はエキセメスタンといったアロマターゼ阻害剤を投与することとを含む。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物及び化合物を投与することと、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療における使用のための、アナストロゾ－ル、レトロゾール、エキセメスタン及びエベロリムス、パルボシクリブ及びレトロゾール、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｅｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、及び／又はエチニルエストラジオールといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。
一実施形態では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、１つ又は複数の化学療法剤と組み合わせた、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療における使用のためのものである。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療における使用のための、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、メトトレキセート、及び／又は５－フルオロウラシルといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。
一態様では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＡＣ化学療法）と組み合わせた使用のためのものである。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ドセタキセル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＴＡＣ化学療法）とを含む。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、シクロホスファミド、メトトレキセート及び５－フルオロウラシルを投与すること（ＣＭＦ化学療法）とを含む。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＥＣ化学療法）とを含む。一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、５－フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＦＥＣ化学療法）とを含む。一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、５－フルオロウラシル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＦＡＣ化学療法）とを含む。一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ドセタキセル又はパクリタキセルといったタキサンを投与することとを含む。
一実施態様では、本開示の化合物は、転移性乳がんの治療における使用のためのものである。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、転移性乳がんの治療における使用のための、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エリブリン、イクサベピロン、メトトレキセート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を投与することとを含む。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、転移性乳がんの治療における使用のためのドセタキセル及びカペシタビンを投与することとを含む。一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、転移性乳がんの治療における使用のためのゲムシタビン及びパクリタキセルを投与することとを含む。
乳がん－ＨＥＲ２＋
さらなる態様では、本開示は、有効量の、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することにより、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するための方法を提供する。実施態様のさらなる態様では、乳がんは、早期又は局所進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんとも称される、早期又は局所進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんである。さらなる態様では、乳がんは、進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がん又は転移性ＥＲ＋乳がんとも称される、進行性乳がんである。
いくつかの態様では、組み合わせ物又は組成物は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療のための併用療法における使用のためのものである。さらなる態様では、組み合わせ物又は組成物は、早期又は局所進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんとも称される、早期又は局所進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療のための併用療法における使用のためのものである。この実施形態のさらなる態様では、組み合わせ物又は組成物は、進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がん又は転移性ＥＲ＋乳がんとも称される、進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療のための併用療法における使用のためのものである。一実施形態では、方法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを有する個体に対して、１つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて、有効量の、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することを含む。
特に、本開示の化合物は、単独で、又は一般に外科手術、全身化学療法（術前又は術後）及び／又は放射線療法を含むＨｅｒ２＋陽性乳がんの標準治療の治療選択肢と組み合わせて使用することができる。腫瘍及び患者の特性に応じて、全身化学療法は、アジュバント（術後）療法として、又はネオアジュバント（術前）療法として投与されうる。
一実施形態では、併用療法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するために、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、Ｈｅｒ２抗体を投与することとを含む。一態様において、併用療法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するために、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、トラスツズマブ又はペルツズマブを投与することとを含む。別の態様では、併用療法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するために、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、化学療法を適用することとを含む。一実施態様では、併用療法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するために、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与し、続いてトラスツズマブを投与することとを含む。さらなる実施形態では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するための化学療法とそれに続くタキサン及びトラスツズマブと組み合わせた、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療における使用のためのものである。別の態様では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するためのトラスツズマブ（ハーセプチン）及びペルツズマブ（パージェタ）と組み合わせた、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療における使用のためのものである。
別の態様では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、ドセタキセル、カルボプラチン及びトラスツズマブ（ＴＣＨ化学療法）との組み合わせにおいて使用される。さらなる態様では、本開示の化合物は、ドセタキセル、カルボプラチン、トラスツズマブ及びペルツズマブと組み合わせて投与される。さらなる態様では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、５－フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド（ＦＥＣ化学療法、並びにペルツズマブ、トラスツズマブ及びドセタキセル又はパクリタキセルと組み合わせて投与される。別の態様では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、パクリタキセル及びトラスツズマブと組み合わせて使用される。さらなる態様では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、ペルツズマブ及びトラスツズマブ及びパクリタキセル又はドセタキセルと組み合わせて投与される。
本開示の組み合わせ物又は組成物は、それが転移性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療に使用における使用のためのものである場合、ドキソルビシン（Ａ）（アドリアマイシン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン（Ｅ）（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、シクロホスファミド（Ｃ）（シトキサン）、カルボプラチン（プラチノール）、シスプラチン（パラプラチン）、ドセタキセル（Ｔ）（タキソテール）、パクリタキセル（タキソール）、アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）、カペシタビン（ゼローダ）、ゲムシタビン（Ｃｙｎｚａｒ）、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラヴェン）、及びイクサベピロン（イグゼンプラ）からなる群から選択される１つ又は複数の化学療法剤と組み合わせて使用することもできる。一態様において、本開示の組み合わせ物又は組成物は、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）と組み合わせた転移性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療における使用のためのものである。
特定の態様では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、トラスツズマブ及びペルツズマブ及びタキサンと組み合わせた、転移性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療における使用のためのものである。一態様において、タキサンは、ドセタキセルである。別の態様では、タキサンは、パクリタキセルである。
乳がん－トリプルネガティブ
本開示の組み合わせ物又は組成物は、単独で、又は一般に外科手術、全身化学療法（術前又は術後）及び／又は放射線療法を含む、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の標準治療の治療選択肢との併用療法において、使用することができる。
ＴＮＢＣの標準治療は、疾患（疾患のステージ、ペース等）及び患者（年齢、併存症、症状等）特性の両方によって決定される。治療の選択肢に関する一般的な手引きは、ＮＣＣＮガイドライン（例えば、ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２０１６，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１６，ｐｐ． １－２０２）、及びＥＳＭＯガイドライン（例えば、Ｓｅｎｋｕｓ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ． Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５；２６（Ｓｕｐｐｌ． ５）：ｖ８－ｖ３０；ａｎｄ Ｃａｒｄｏｓｏ Ｆ．，ｅｔ ａｌ． Ｌｏｃａｌｌｙ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１２；２３（Ｓｕｐｐｌ． ７）：ｖｉｉ１１－ｖｉｉ１９．）に記載されている。Ｒｏｄｌｅｒ，Ｅ，ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ． ２０１０／２０１１；３２：９９－１２２も参照されたい。
転移性ＴＮＢＣ
全身化学療法は、転移性ＴＮＢＣを有する患者の標準治療であるが、標準的なレジメン又は手順は存在しない。表２に示される単剤式細胞傷害性化学療法剤は通常、転移性ＴＮＢＣを有する患者の最優先の選択肢とみなされているが、例えば侵攻性疾患及び内臓の関与があるときは、表３に示されるような併用化学療法レジメンが使用されてもよい。利用できる化学療法併用のさらなる詳細は、早期及び局所進行性治療選択肢に関するセクションにおいて後述する。治療は、異なる単剤治療の逐次使用を含んでもよい。局所合併症を管理するために適切な姑息手術及び放射線が利用されてもよい。
本明細書に提供される方法は、転移性ＴＮＢＣを有する患者に対し、表２に列挙される単剤化学療法剤のうちの１つと組み合わせて、又は表２に列挙される異なる化学療法剤の逐次使用と組み合わせて、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することを含む。このような方法は、任意選択的に、外科手術及び／又は放射線治療と組み合わせることができる。
表２：単剤化学療法レジメン
Figure 2024519845000130
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、又はエピルビシンといったアントラサイクリンを投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、パクリタキセル、ドセタキセル又はアルブミン結合パクリタキセル（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル）といったタキサンを投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、例えば、カペシタビン又はゲムシタビンを含む代謝拮抗剤を投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与すること、ビノレルビン、エリブリン又はイクサベピロンといった非タキサン微小管阻害剤を投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、カルボプラチン又はシスプラチンといった白金化合物を投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、シクロホスファミドといったアルキル化剤を投与することとを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、以下の表３にまとめた化学療法剤の組み合わせ物と共に投与される。
転移性ＴＮＢＣを治療するためのさらなる手引きは、Ｊｏｎｅｓ ＳＥ，ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｃｏｎｃｏｌ． ２００６；２４：５３８１－５３８７；Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ－Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ ＢＡＭ，ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｓｕｒｇ． Ｏｎｃｏｌ． ２００７；１４：３３３５－３３４４；ａｎｄ Ｋｅｌｌ ＭＲ，ｅｔ ａｌ． ＭＢＪ． ２００７；３３４：４３７－４３８に提供されている。
早期及び局所進行性ＴＮＢＣ
早期の切除できる可能性のある局所進行性ＴＮＢＣを有する（すなわち遠隔転移性疾患を有さない）患者は、全身化学療法を伴う又は伴わない局所領域療法（放射線療法を伴う又は伴わない外科的切除）で管理される。
外科的治療は、乳房温存（例えば、原発腫瘍を辺縁で除去することに焦点を当てる腫瘍摘除）とすることができるか、又はもっと広範囲なもの（例えば、乳房組織のすべてを完全除去することを目的とする乳房切除術）とすることができる。放射線療法は、術後に残存している顕微レベルのがん細胞を殺滅する目的で、典型的には、乳房／胸壁及び／又は所属リンパ節に対し、術後に適用される。乳房温存手術の場合、放射線は、残りの乳房組織に、時には所属リンパ節（腋窩リンパ節を含む）に照射される。乳房切除術の場合も、より高い局所再発のリスクを予測する因子が存在する場合は放射線が照射されうる。
一実施形態では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、ネオアジュバント又はアジュバント療法として、外科的治療と組み合わせて投与される。別の実施形態では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、放射線治療の前又は後に投与される。また別の実施形態では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、外科的治療及び放射線治療と組み合わせて投与される。
腫瘍及び患者の特性に応じて、化学療法は、アジュバント（術後）又はネオアジュバント（術前）環境において投与されうる。現行のガイドラインにより推奨されるＴＮＢＣを治療するために使用されるアジュバント／ネオアジュバント化学療法レジメンの例を表３に示す。本開示の組み合わせ物又は組成物は、表３に示されるレジメンのいずれとも組み合わせることができる。
表３：併用化学療法レジメン
Figure 2024519845000131
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、アントラサイクリン及びアルキル化剤と、任意選択的に続いてタキサンを投与することとを含む。このような一実施態様では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、ドキソルビシン及びシクロホスファミドと、続いてタキサン（例えば、ドセタキセル又はパクリタキセル）と共に投与され、これは、ＡＣ→Ｔとして示される化学療法レジメンである。
一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、アントラサイクリン及びアルキル化剤を投与することとを含む。例えば、一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ドキソルビシン又はリポソームドキソルビシンとクロホスファミドとを投与することとを含む（ＡＣと呼ばれる）。別の実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ＥＣと呼ばれる化学療法レジメンである、．エピルビシン及びシクロホスファミドを投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、タキサン、アントラサイクリン、及びアルキル化剤を投与することとを含む。例えば、一実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＴＡＣと呼ばれる化学療法レジメンである、ドセタキセル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与することを含む。
別の実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、タキサン及びアルキル化剤を投与することとを含む。このような一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ＴＣと呼ばれる化学療法レジメンである、ドセタキセル及びシクロホスファミドを投与することとを含む。
また別の実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、タキサン及びアルキル化剤を投与することとを含む。例えば、一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ＴＣと命名される化学療法レジメンである、ドセタキセル及びシクロホスファミドを投与することとを含む。
一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、アルキル化剤、メトトレキセート、及び代謝拮抗剤を投与することとを含む。一実施例として、一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、アルキル化剤、メトトレキセート及び代謝拮抗剤を投与することとを含む。このような一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ＣＭＦと呼ばれる化学療法レジメンである、シクロホスファミド、メトトレキセート及びフルオロウラシルを投与することとを含む。
別の実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、及びアルキル化剤を投与することとを含む。このような一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ＦＡＣと呼ばれる化学療法レジメンである、フルオロウラシル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与することとを含む。別のそのような実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ＦＥＣと呼ばれる化学療法レジメンである、フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与することとを含む。
また別の実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、及びアルキル化剤と、続いてタキサンを投与することとを含む。一実施例として、一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は化合物を投与することと、フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドと、続いてドセタキセル又はパクリタキセルを投与することとを含む（ＦＥＣ（又はＣＥＦ）→Ｔと呼ばれる化学療法レジメン）。別の実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ＦＡＣ→Ｔと呼ばれる化学療法レジメンである、フルオロウラシル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドと、続いてパクリタキセルを投与することとを含む。
また別の実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、タキサン及び代謝拮抗剤を投与することとを含む。一実施例として、一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ドセタキセル及びカペシタビンを投与することとを含む。別の実施例では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ＧＴと呼ばれる化学療法レジメンである、パクリタキセル及びゲムシタビンを投与することとを含む。
一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は化合物を投与することと、代謝拮抗剤及び白金化合物を投与することとを含む。例えば、一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ゲムシタビン及びカルボプラチンを投与することとを含む。
別の実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、代謝拮抗剤及び非タキサン微小管阻害剤を投与することとを含む。このような一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、カペシタビン及びビノレルビンを投与することとを含む。別のこのような実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ゲムシタビン及びビノレルビンを投与することとを含む。
また別の実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、タキサン及びＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）を投与することとを含む。例えば、一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、パクリタキセル及びベバシズマブを投与することとを含む。
早期の局所進行性ＴＮＢＣを治療するためのさらなる手引きは、Ｓｏｌｉｎ ＬＪ．，Ｃｌｉｎ Ｂｒ Ｃａｎｃｅｒ． ２００９；９：９６－１００；Ｆｒｅｅｄｍａｎ ＧＭ，ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ． ２００９；１１５：９４６－９５１；Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ－Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ ＢＡＭ，ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ． ２００７；１４：３３３５－３３４４；ａｎｄ Ｋｅｌｌ ＭＲ，ｅｔ ａｌ． ＭＢＪ． ２００７；３３４：４３７－４３８に記載されている。
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）
本開示の組み合わせ物又は組成物は、単独で投与することができるか、又は併用療法において使用することができる。例えば、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの追加の治療剤）を投与することとを含む。
いくつかの態様では、組み合わせ物又は組成物は、非小細胞肺がんＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、又はこれらの組み合わせの治療のための併用療法における使用のためのものである。
一実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲａｓ変異に関連付けられる。一実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関連付けられる。
一実施態様では、ＮＳＣＬＣは、潜伏期、ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶにある。
一実施態様では、ＮＳＬＣＬは、潜伏期、ステージ０、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、又はＩＶにある。
本開示は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法のための、開示される組み合わせ物又は組成物の使用を対象とする。
本開示は、第１選択、第２選択、又は第３選択治療のための、開示される組み合わせ物又は組成物の使用を対象とする。
本開示は、単剤治療のための、開示される組み合わせ物又は組成物の使用を対象とする。
本開示は、ステージＩＶの疾患又は再発疾患の治療のための、開示される組み合わせ物又は組成物の使用を対象とする。
本開示は、外科手術、放射線療法、又はこれらの組み合わせと組み合わせた治療のための、開示される組み合わせ物又は組成物の使用を対象とする。
一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、ニンテダニブ、ビンブラスチン、及び／又はペメトレキセドといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、アファチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、オシメルチニブ、ラムシルマブ、ゲフィチニブ、アレクチニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ダコミチニブ、チバンチニブ、及び／又はオナルツズマブといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、アファチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、及び／又はゲフィチニブといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。
一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、及び／又はニボルマブといったチェックポイント阻害剤を投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル タンパク質結合、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、ニンテダニブ、ビンブラスチン、ペメトレキセド、アファチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、塩酸エルロチニブ、オシメルチニブ、ラムシルマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、アレクチニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ダコミチニブ、チバンチニブ、オナルツズマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、及び／又はニボルマブといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）
本開示の組み合わせ物又は組成物は、単独で投与することができるか、又は併用療法において使用することができる。例えば、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの追加の治療剤）を投与することとを含む。
いくつかの態様では、組み合わせ物又は組成物は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の治療のための併用療法における使用のためのものである。
一実施態様では、ＳＣＬＣは、小細胞癌（燕麦細胞がん）、混合型小細胞／大細胞癌又は複合型小細胞癌である。
一実施態様では、ＳＣＬＣは、潜伏期、ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶにある。
一実施形態では、ＳＣＬＣは、潜伏期、ステージ０、ステージＩＡ、ステージＩＢ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ＩＩステージＩＡ、ステージＩＩＩＢ、又はステージＩＶにある。
一実施態様では、ＳＬＣＬは、ステージＩ－ＩＩＩ（極限型）にある。
本開示は、ステージＩＶ（進展型）の第１選択治療のための、開示される組み合わせ物又は組成物の使用を対象とする。
本開示は、ステージＩＶ（再発性又は難治性疾患）の第２選択治療のための、開示される組み合わせ物又は組成物の使用を対象とする。
本開示は、ステージＩＶ（再発性又は難治性疾患）の第３選択治療のための、開示される組み合わせ物又は組成物の使用を対象とする。
一実施態様では、本開示の組み合わせ物又は組成物は、エトポシド、白金化合物、イリノテカン、トポテカン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ドキソルビシン、タキサン、及びゲムシタビンから選択される１つ又は複数の追加の治療剤と共に投与される。別の実施態様では、白金化合物は、シスプラチン又はカルボプラチンである。別の実施態様では、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビンである。別の実施態様では、アルキル化剤は、シクロホスファミド又はイホスファミドである。別の実施態様では、タキサンは、ドセタキセル又はパクリタキセルである。
卵巣がん
さらなる態様では、本開示は、有効量の、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することにより、卵巣がん（例えば上皮卵巣がん（ＥＯＣ）、卵巣の生殖細胞腫瘍、又は卵巣の間質腫瘍）を治療するための方法を提供する。この実施態様のさらなる態様では、卵巣がんは、上皮卵巣がん（ＥＯＣ）である。この実施態様のさらなる態様では、卵巣がんは、卵巣の生殖細胞腫瘍である。この実施態様のさらなる態様では、卵巣がんは、卵巣の間質細胞腫瘍である。一実施態様では、方法は、卵巣がんを有する個体に対して、有効量の、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することを含む。
本開示の組み合わせ物又は組成物は、卵巣がんを治療するために、単独で投与することができるか、又は併用療法において使用することができる。例えば、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの追加の治療剤）を投与することとを含む。
いくつかの態様では、組み合わせ物又は組成物は、卵巣がん（例えば上皮卵巣がん（ＥＯＣ）、卵巣の生殖細胞腫瘍、又は卵巣間質腫瘍）の治療のための併用療法における使用のためのものである。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、白金化合物（例えばカルボプラチン、シスプラチン、それより低頻度でのオキサリプラチン又はイプロプラチン）、及び／又はタキサン（例えばパクリタキセル若しくはドセタキセル、又はアルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル））といった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、カルボプラチン及びタキサン（例えばパクリタキセル若しくはドセタキセル、又はアルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル））を投与することとを含む。
一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル）、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ベバシズマブ、白金化合物（例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、又はイプロプラチン）、及び／又はタキサン（例えばパクリタキセル若しくはドセタキセル、又はアルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル））といった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。
一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ベバシズマブ及びタキサン（例えばパクリタキセル若しくはドセタキセル、又はアルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル））を投与することとを含む。
一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、シスプラチン、エトポシド、及び／又はブレオマイシンといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。
一実施態様では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、シスプラチン（プラチノール）、エトポシド、及びブレオマイシン（ＰＥＢ（又はＢＥＰ））を投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、パクリタキセル（タキソール）、イホスファミド、及びシスプラチン（ＴＩＰ）を投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、ビンブラスチン、イホスファミド、及びシスプラチン（ＶｅＩＰ）を投与することとを含む。
一実施形態では、併用療法は、本開示の組み合わせ物又は組成物を投与することと、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、及びシスプラチン（ＶＩＰ）を投与することとを含む。
本明細書に詳述される方法のいずれか、例えばがんを治療する方法は、いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＴＥＡＤ阻害剤とＫＲＡＳ阻害剤との組み合わせ、例えば、「組み合わせ物」の見出しの下に提供されるＴＥＡＤ阻害剤とＫＲＡＳ阻害剤との組み合わせのいずれかの使用を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象に対して、有効量のＴＥＡＤ阻害剤（例えば、ＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤、共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤、式（Ｉ）の化合物等）と、有効量のＫＲＡＳ阻害剤（例えば、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤、式（Ｋ－ＩＩ）の化合物等）とを投与することを含む、がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、対象に対して、有効量のＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤と有効量のＫＲＡＳ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に対して、有効量の共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤と有効量のＫＲＡＳ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に対して、有効量の式（Ｉ）の化合物と有効量のＫＲＡＳ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に対して、有効量のＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤と有効量のＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に対して、有効量の共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤と有効量のＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に対して、有効量の式（Ｉ）の化合物と有効量のＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に対して、有効量のＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤と有効量の式（Ｋ－ＩＩ）の化合物とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に対して、有効量の共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤と有効量の式（Ｋ－ＩＩ）の化合物とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に対して、有効量の式（Ｉ）の化合物と有効量の式（Ｋ－ＩＩ）の化合物とを投与することを含む。
Ｖ．キット
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤と１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤とを含む有効量の組み合わせ物；及び（ｉｉ）がんの治療を必要とする対象のがんを治療するための組み合わせ物を投与するための説明書を含むキットである。このキットは、有効量の、本明細書の他の部分に記載されるいずれかの組成物又は組み合わせ物を含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその任意の変形例若しくは実施形態を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、表１の化合物Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４のうちの１つ又は複数、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、表１の化合物Ｋ１、Ｋ２、及びＫ３のうちの１つ又は複数、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤と１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤とを含む有効量の組み合わせ物；及び（ｉｉ）がんの治療を必要とする対象のがんを治療するために組み合わせ物を投与するための説明書を含むキットである。このキットは、有効量の、本明細書の他の部分に記載されるいずれかの組成物又は組み合わせ物を含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物又はその任意の変形例若しくは実施形態を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、表１の化合物Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、及びＴ１０のうちの１つ又は複数、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、表１の化合物Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、及びＫ４のうちの１つ又は複数、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
ＶＩ．実施例
別の実施形態では、中に含まれる化合物を含めて、主題の組み合わせ物及び組成物を作製するための方法が提供される。実施例に詳述される以下の合成反応スキームは、本開示（又はその一実施形態又は態様）の化合物を合成することのできる方法のうちのいくつかの例示にすぎない。これら合成反応スキームに対する種々の修正例が作製可能であり、それらは本出願に含まれる本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
これら化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．といった商業的供給者から入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－４０といった参照文献に示される以下の手順に従って当業者に既知の方法により調製される。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、濾過、蒸留、結晶化、及びクロマトグラフィー等を含むがそれらに限定されない一般的な技術を使用して、必要に応じて単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴づけることができる。
中間体及び最終的な化合物は、フラッシュクロマトグラフィーにより、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により、及び／又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、精製された。
化合物Ｋ２の例示的合成は、米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号に記載されている。例えば、化合物Ｋ２を作製する方法は、米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号の１３０から１３５頁の実施例１７ａ及び１７ｂに見ることができる。
化合物Ｋ１の例示的合成は、米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４号（例えば、米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４号の２１０－２１２頁の実施例４１参照）に記載されている。
化合物Ｋ３の例示的合成は、米国特許出願公開第２０１９／０１４４４４４号（例えば、米国特許出願公開第２０１９／０１４４４４４号の６６８－６６９頁の実施例４７８参照）に記載されている。
化合物Ｋ４の例示的合成は、国際公開第２０２１／１２４２２２号（例えば、国際公開第２０２１／１２４２２２号の１１１から１１４頁に記載されている方法１の合成スキーム参照）。
化合物Ｔ１の例示的合成は、米国特許出願公開第２０２１／１０８４８３号（例えば、米国特許出願公開第２０２１／１０８４８３号の１４０－１４２頁の実施例２７参照）に記載されている。
化合物Ｔ２の例示的合成は、米国特許出願公開第２０２１／０９７１１０号（例えば、米国特許出願公開第２０２１／０９７１１０号の２４５－２４６頁の実施例３３参照）に記載されている。
化合物Ｔ３の例示的合成は、米国特許出願公開第２０２１／０９７１１０号（例えば、米国特許出願公開第２０２１／０９７１１０号の１９２頁の実施例２参照）に記載されている。
化合物Ｔ５の例示的合成は、米国特許出願公開第２０２１／１７８３３９号（例えば、米国特許出願公開第２０２１／１７８３３９号の１２３－１２６頁の実施例４参照）に記載されている。
化合物Ｔ６の例示的合成は、米国特許出願公開第２０２０／０３４７００９号（例えば、米国特許出願公開第２０２０／０３４７００９号の１１２－１１５頁の実施例５５参照）に記載されている。
化合物Ｔ７の例示的合成は、米国特許出願公開第２０２０／０９７３８９号（例えば、米国特許出願公開第２０２０／０９７３８９号の１９５－１９６頁の実施例８４参照）に記載されている。
化合物Ｔ８の例示的合成は、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号（例えば、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の１５７－１５８頁の実施例１１３参照）に記載されている。
化合物Ｔ９の例示的合成は、米国特許出願公開第２０２１／１０８４８３号（例えば、米国特許出願公開第２０２１／１０８４８３号の１５６－１５８頁の実施例４１参照）に記載されている。
化合物Ｔ１０の例示的合成は、米国特許出願公開第２０２１／２２４２９１号（例えば、米国特許出願公開第２０２１／２２４２９１号の１５２頁の実施例２－４参照）に記載されている。
このセクションに詳述されたいずれの参照文献も、参照によりその全体が、特に本明細書に詳述される化合物の作製方法に関して、本明細書に援用される。
実施例１
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（５－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物Ｔ１）の調製
Figure 2024519845000132
工程１：２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）ピラジン
Figure 2024519845000133
２－ブロモ－５－メチル－ピラジン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びトリブチルクロロスタンナン（３．１６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に対し、ｎ－ＢｕＬｉ（２．８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、さらに２時間この温度で撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルードを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物（６００ｍｇ、２７％）を無色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）．
工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（５－メチル ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン
Figure 2024519845000134
標題化合物（３４ｍｇ、１７％）は、実施例７、工程２について概説する手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）ピラジン（３１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝４６．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５－３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．８３－１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．３６－１．２７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物Ｔ１は、実施例１、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及びスタンナン試薬から調製された。対応するスタンナン試薬は、実施例１、工程１について概説した手順に従って、臭化アリール及びｎ－ＢｕＬｉから調製される。
Figure 2024519845000135
実施例２
Ｎ－（７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アクリルアミド（化合物Ｔ２）の調製
全体の反応スキームは以下の通りであった：
Figure 2024519845000136
工程１：７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン
Figure 2024519845000137
７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１８４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下において１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１８０ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ－（７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アクリルアミド（化合物Ｔ２）
Figure 2024519845000138
７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に対し、塩化アクリロイル（０．０５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を、０℃で１５分間撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ、６０％～９０％）により精製し、表題化合物（９３．５１ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．０１（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３
Ｎ－（６－メトキシ－５－（（Ｅ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド（化合物Ｔ３）の調製
Figure 2024519845000139
６－メトキシ－５－（（Ｅ）－２－（ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン－３－アミン（中間体３－Ａ）の調製
一般反応スキームは、以下の通りであった：
Figure 2024519845000140
工程１：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（（Ｅ）－２－（ｔｒａｎｓ－４（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン
Figure 2024519845000141
ジエチル（（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ホスホネート（１．１５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５．０ｍＬ）中溶液に対し、ナトリウムｔｅｒｔ－五酸化物（０．４９０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後、ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体１、１．２３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍｌ）中溶液を滴下し、反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（８２０ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．１６－２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．４８－１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．１６（ｍ，２Ｈ）．
工程２：６－メトキシ－５－（（Ｅ）－２－（ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024519845000142
５－ブロモ－２－メトキシ－３－（（Ｅ）－２－（ｔｒａｎｓ－４（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン（９３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中溶液に対し、ＣｕＩ（４８．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．０４ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、ＮＨ３ ・Ｈ２Ｏ（０．５７０ｍｌ、７．６６ｍｍｏｌ、２５ｗｔ％）及びＮ１，Ｎ２－ビス（５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサルアミド（１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（６２０ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．９１（ｍ，５Ｈ）、１．４４－１．０９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：Ｎ－（６－メトキシ－５－（（Ｅ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド（化合物Ｔ３）
中間体３－Ａ（２００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５００ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）中混合物に対し、塩化アクリロイル（０．１２０ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。そして反応物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（５８．３７ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３－６．３５（ｍ，２Ｈ）、６．３１－６．１７（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２１－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．３２－１．２０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４
２－（（（４－シアノ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）メチル）アクリル酸（化合物Ｔ４）の調製
中間体４－Ａ
７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミンの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：
Figure 2024519845000143
工程１：１，３－ジブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）ベンゼンの調製
Figure 2024519845000144
２，６－ジブロモフェノール（５２５ｇ、２．０８ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（９１．７ｇ、２．２９ｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１８０．４３ｍＬ、２．０８ｍｏｌ）の水（１．５Ｌ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、油状生成物を分離漏斗を介して分離し、ＮａＯＨ（１Ｍ）（２００ｍＬ×２）で洗浄して出発物質を除去した。生成物を、石油エーテル（８００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（５２０ｇ、６９％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフランの調製
Figure 2024519845000145
１，３－ジブロモ－２－（２－ブロモエチル）ベンゼン（２００ｇ、５５７．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）中混合物に対し、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２２７．３９ｍＬ、５６８．４８ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。反応物を、水（５００ｍＬ）によりクエンチした。混合物を、水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌｘ２）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、標題化合物（１００ｇ、９０％）を無色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：７－ブロモ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフランの調製
Figure 2024519845000146
７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１００ｇ、５０２．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中混合物に対し、０℃で濃Ｈ２ＳＯ４水溶液（７０ｍＬ）及び濃ＨＮＯ３水溶液（６８．６ｍＬ）の混合溶液を加えた 。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。混合物を、水（５００ｍＬ）でクエンチし、２５％のＮａＯＨ溶液でｐＨを９に注意深く調節し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。有機層を、水（１Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（９８ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミンの調製
Figure 2024519845000147
７－ブロモ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１００ｇ、４０９．７７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１１０ｇ、２．０５ｍｏｌ）及び鉄粉（１１５ｇ、２．０５ｍｏｌ）の、水：エタノール（１：１）（２．５Ｌ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、濾過し、濃縮した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（５００ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルードを、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで石油エーテル（４００ｍＬ）を加えた。固体を回収し、表題化合物（７０．２ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程５：７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミンの調製
Figure 2024519845000148
７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（１００ｇ、４６７．１６ｍｍｏｌ）、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸（７８．１５ｇ、４７６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．０９ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４９ｇ、１．４１ｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１Ｌ）及び水（１００ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％の酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１１６ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体４－Ｂ
４－ブロモ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミンの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：
Figure 2024519845000149
工程１：Ｎ－（７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アセトアミドの調製
Figure 2024519845000150
７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（１５０ｇ、５９２．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９９．０３ｍＬ、７１０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）中溶液に対し、塩化アセチル（４６．３１ｍＬ、６５１．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。反応物を、－７８℃で２時間撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１Ｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ及びヘキサン（１：１０）で粉砕し、濾過し、表題化合物（２２２ｇ、８３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：Ｎ－（４－ブロモ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アセトアミドの調製
Figure 2024519845000151
Ｎ－（７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アセトアミド（１００ｇ、３３８．５５ｍｍｏｌ）及び臭素（１９．０８ｍＬ、３７２．４ｍｍｏｌ）の酢酸（５００ｍＬ）中混合物を、５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、水（１Ｌ）で希釈し、２ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを７に調節した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、沈殿が現れるまでＭＴＢＥを加えた。不均一な混合物を、０℃に２０分間冷却した。次いで沈殿物を濾過し、表題化合物（３８ｇ、３０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－ブロモ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミンの調製
Figure 2024519845000152
１２Ｍ塩酸水溶液（３３４ｍＬ、４．０１ｍｏｌ）及びＮ－（４－ブロモ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アセトアミド（１５０ｇ、４００．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５Ｌ）中混合物を、８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、２ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを９に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、表題化合物（１２４ｇ、９３％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３－２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体４－Ｃ
５－アミノ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリルの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：
Figure 2024519845000153
ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９．０ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７６．７ｇ、１．５１ｍｏｌ）及び４－ブロモ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（１００ｇ、３０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１Ｌ）中混合物を、１４０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を水（２Ｌ）に加えた。混合物溶液を濾過し、濾過ケーキを水（２Ｌ）で洗浄した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル（石油エーテル中０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、８０ｇの粗製生成物を得た。粗製生成物を、ＤＣＭ：ヘキサン（１：１０）で粉砕し、濾過し、表題化合物（５９ｇ、７０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７－２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－（（（４－シアノ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）メチル）アクリル酸（化合物Ｔ４）の調製
一般反応スキームは以下の通りであった：
Figure 2024519845000154
５－アミノ－７－（４－イソプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（１５．０ｇ、５３．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物に対し、２－（ブロモメチル）アクリル酸（８．８９ｇ、５３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、その時点で反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳＡＮＰＯＮＴ Ｃ１８、２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍ、１００Ａ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、４０％－８０％）により精製し、標題化合物（８．２ｇ、４２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５
Ｎ－［［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］フェニル］メチル］－５－メトキシ－４－［ｒａｃ－（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル］ピリジン－２－カルボキサミド（国際公開第２０２１／１７８３３９号の化合物Ｔ５／実施例４）の調製
一般反応スキームは以下の通りであった：
Figure 2024519845000155
工程１：１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル ４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2024519845000156
標題化合物（６．１ｇ、４６％）が、無色のオイルとして提供された。表題化合物は、国際公開第２０２１／１７８３３９号の実施例２、工程１について概説されている手順に従って、３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジオール（８．０ｇ、３３．５７ｍｍｏｌ）から調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，、２Ｈ）、３．７２－３．５８（ｍ，１８Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）．
工程２：５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール
Figure 2024519845000157
標題化合物（３．９ｇ、適量）が、無色のオイルとして提供された。表題化合物は、国際公開第２０２１／１７８３３９号の実施例１、工程２について概説されている手順に従って、１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル ４－メチルベンゼンスルホネート（６．１ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）から調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．７８－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６５－３．６０（ｍ，１２Ｈ）、３．５８－３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２７－３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバメート
Figure 2024519845000158
標題化合物（２．１ｇ、３９％）が、無色のオイルとして提供された。表題化合物は、国際公開第２０２１／１７８３３９号の実施例１、工程３について概説されている手順に従って、５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（３．９ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）から調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．６９－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６２－３．４６（ｍ，１６Ｈ）、３．３３（ｂｒ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程４：２，２，５－トリメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル ４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2024519845000159
標題化合物（２．０ｇ、７０％）が、無色のオイルとして提供された。表題化合物は、国際公開第２０２１／１７８３３９号の実施例１、工程４について概説されている手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバメート
Figure 2024519845000160
標題化合物（１２０ｍｇ、４６％）が、無色のオイルとして提供された。表題化合物は、国際公開第２０２１／１７８３３９号の実施例１、工程５について概説されている手順に従って、２，２，５－トリメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程６：５－（５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－イルオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
Figure 2024519845000161
標題化合物（８９ｍｇ、９９％）が、白色の固体として提供された。表題化合物は、国際公開第２０２１／１７８３３９号の実施例１、工程６について概説されている手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：Ｎ－（３－（１７－（（２－（２，６－ジオキシピロリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）－３－メチル－２－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３－アザヘプタデシル）ベンジル）－５－メトキシ－４－（（Ｅ）－２－（ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド
Figure 2024519845000162
標題化合物（２８ｍｇ、２０％）が、白色の固体として提供された。表題化合物は、国際公開第２０２１／１７８３３９号の実施例１、工程７について概説されている手順に従って、５－（５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－イルオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製された。これを分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ、水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ、６０－９０％）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１－５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，３Ｈ）、４．２６－４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．８７－３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．６９－３．４７（ｍ，１５Ｈ）、３．０６－２．９２（ｓ，合計３Ｈ）、２．８７－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７８－２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２３－２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．０４－１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．４８－１．２１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９６６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチルフェノキシ（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｐｐｈｅｎｏｘｙ））－２－ナフタミド及びＮ－［（１Ｒ）－１－（６－アミノ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ナフタレン－２－カルボキサミド（米国特許出願公開第２０２０／０３４７００９号の化合物Ｔ６／実施例５５）の調製
１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）エタンアミン
１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノン（３．２ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、１当量）及び（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（２．６７ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、１当量）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中溶液に対し、ＨＯＡｃ（４．８０ｇ、７９．９９ｍｍｏｌ、４．５７ｍＬ、５当量）を加え、２５℃で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．０９ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。次いで氷水（３０ｍＬ）を加え、混合物を、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝９～１０に中和した。水性相を、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］エタンアミン（１．６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率２７．６％）が得られた。
Ｎ－（１－（６－ブロモピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－ナフタミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ナフタレン－２－カルボン酸（４７３．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１．０８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、２当量）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（５５１．９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、０．７４ｍＬ、３当量）を２５℃で加えた。付加後、混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］エタンアミン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）（ＤＣＭ（３ｍＬ）中）を加えた。得られた混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。残留物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水性相を、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物Ｎ－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ナフタレン－２－カルボキサミド（６５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率６８．６％）が得られた。
Ｎ－（１－（６－ブロモピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－ナフタミド
Ｎ－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ナフタレン－２－カルボキサミド（５９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に対し、ＴＦＡ（９．０９ｇ、７９．６９ｍｍｏｌ、５．９０ｍＬ、８９．８８当量）を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。次いで氷水（３０ｍＬ）を加え、混合物を、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝９～１０に中和した。水性相を、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物Ｎ－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ナフタレン－２－カルボキサミド（４２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率９３．０％）が得られた。
Ｎ－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－ナフタミド
Ｎ－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ナフタレン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ２Ｏ（４１．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２９．７ｕＬ、１当量）、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１３４．２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、３８％、５当量）の、ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、シールド反応管に充填した。反応温度を８０℃に上げ、反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水性相を、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物Ｎ－［１－（６－アミノ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ナフタレン－２－カルボキサミド（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７４．５％）が得られた。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－ナフタミド（米国特許出願公開第２０２０／０３４７００９号の化合物６５）及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル（ｔｒｉｔｌｕｏｒｏｍｅｔｌｉｌ））フェノキシ（ｐｌｉｅｎｏｘｙ））－２－ナフタミド（米国特許出願公開第２０２０／０３４７００９号の化合物Ｔ６／実施例５５）
ラセミ化合物Ｎ－［１－（６－アミノ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ナフタレン－２－カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－ナフタミド（２０．２ｍｇ、４２．０ｕｍｏｌ、収率２２．３％）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）を得た：ＲＴ＝０．７７６分、Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値４５１．４４ｍ／ｚ 実測値４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８－５．０７（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；及び米国特許出願公開第２０２０／０３４７００９号の化合物Ｔ６／実施例５５（１７．６ｍｇ、３７．４ｕｍｏｌ、収率１９．８％）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７３分、Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値 ４５１．４４ｍ／ｚ 実測値４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＩＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｄ，．Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（国際公開第２０２０／０９７３８９号の化合物Ｔ７／実施例８４）及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフタミド（ｎａｐｈｌｔｈａｍｉｄｅ）の調製
Figure 2024519845000163
工程１：Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフタミド
国際公開第２０２０／０９７３８９号の化合物９０－１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３６０．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（３２６．９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．４４ｍＬ、４当量）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで１－（２－ピリジル）エタンアミン（９２．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に加え、混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の化合物が検出されることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から１：１）により精製した。国際公開第２０２０／０９７３８９号の化合物９０－２（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率７２．９％）が、黄色のオイルとして得られた。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフタミド及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフタミド
国際公開第２０２０／０９７３８９号の化合物９０－２（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣにより精製した。国際公開第２０２０／０９７３８９号の化合物Ｔ７／実施例８４（２０ｍｇ、４７．５ｕｍｏｌ、収率２２．２％）が、白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８１分、Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏの質量計算値４２０．４３、ｍ／ｚ 実測値４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５６－８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３－７．７８（ｍ，５Ｈ）、７．７２－７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８ｃ６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｒ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフタミド（ｎａｐｈｌｔｈａｍｉｄｅ）（３０ｍｇ、７１．３ｕｍｏｌ、収率３３．３％）が、白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９６分、Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏの質量計算値４２０．４３、ｍ／ｚ 実測値４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５７－８．５４（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５－７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．９５－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７－５．２８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８
Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド（米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物Ｔ８／実施例１１３）の調製
工程１：３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド
米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１－１（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に対し、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、３．７ｍＬ、２．０当量）を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、その結果得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の標題化合物１２１－２（９５０ｍｇ、収率９７％）を得た。
工程２：４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド
米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１－２（８５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１－２ａ（６７９ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液を、１４０℃で１時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、その結果得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の標題化合物１２１－３（１．０ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９８分、Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの質量計算値３５４．００、ｍ／ｚ実測値３５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１－３（８５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１－３ａ（９１１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＡｃＯＫ（４７０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、９０℃に加熱し、９０℃で１６時間Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、その結果得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の標題化合物１２１－４（８００ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２７分、Ｃ２０Ｈ２７ＢＮ２Ｏ４Ｓの質量計算値４０２．１８、ｍ／ｚ 実測値４０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１－４（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１－４ａ（３０８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０１ｍｇ、８７．０ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で加えた。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その結果得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーにより調製した。純粋な画分を収集し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた混合物を凍結乾燥して乾燥させ、溶媒残留物を完全に除去した。米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の標題化合物１２１－５（１８０ｍｇ、収率２８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５９２分、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの質量計算値３５６．１３、ｍ／ｚ 実測値３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１－５（１７０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に対し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）及びＨＣｌ（２４２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、２３６．７９ｕＬ、純度３６％、５．０当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を、減圧下で脱気し、Ｈ２で複数回パージした。混合物を、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下において２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過を濃縮して米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の標題化合物１２１－６（１４０ｍｇ、クルード）を得た。
工程６：Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１－６（１４０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１－６ａ（１５０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１１５ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（２７２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、その結果得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーにより調製した。純粋な画分を収集し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾燥させ、溶媒残留物を完全に除去した。化合物Ｔ８（米国特許出願公開第２０２０／０３５４３２５号の化合物１２１）（１６．２０ｍｇ、３９．４７ｕｍｏｌ、収率７．５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６５３分、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの質量計算値４１０．１０、ｍ／ｚ 実測値４１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン（国際公開第２０２１／１０８４８３号の化合物Ｔ９／実施例４１）及び５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製
Figure 2024519845000164
工程１：シス－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン
Figure 2024519845000165
標題化合物（１４０ｍｇ、５４％）は、国際公開第２０２１／１０８４８３号の実施例７、工程２について概説されている手順に従って、シス－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピラジン（２８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチル ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン
Figure 2024519845000166
シス－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンを、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨにより分離し、（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（ＳＦＣの４番目のピーク、２３．７ｍｇ、２４％）を白色の固体及びクルードの２番目のピークとして得て、これを、さらなるＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、４０％）により分離し、（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチル ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（国際公開第２０２１／１０８４８３号の化合物Ｔ９／実施例４１；１９．０ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（国際公開第２０２１／１０８４８３号の化合物Ｔ９／実施例４１）、ＳＦＣの２番目のピーク；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５４－８．５０（ｍ ２Ｈ）、７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．７５－４．２７（ｍ，３Ｈ）、３．８６－３．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８７－２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５８－２．５６（ｍ，３Ｈ）、１．８０－１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７０－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．２１（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン、ＳＦＣの４番目のピーク；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４８－８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．９６－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．８９－４．３９（ｍ，３Ｈ）、３．９０－３．８６（ｍ，２Ｈ）、２．９７－２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．８０－１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．１１（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０
２－メチル－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－２Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］インドール－５－カルボン酸（国際公開第２０２１／２２４２９１号の化合物Ｔ１０／実施例２－４）の調製
実施例１０－１：エチル ３－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－クロロベンゾエートの合成
Figure 2024519845000167
２－クロロ－５－（エトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（５００ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）中懸濁液に対し、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３８５ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０５ｍｇ；４．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ）を加えた。混合物を、６０℃でＮ２雰囲気下で６時間撹拌した。混合物を、水（５ｍｌ）に注ぎ、次いでＥＡ（６ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を、収集し、減圧下でエバポレートした。残留物を、Ｃ１８ カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％）により精製し、精製された生成物を得た（５００ｍｇ；７４％；白色の粉末）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０７（ｄ．Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０－２：エチル ２－メチル－２Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］インドール－５－カルボキシレートの合成
Figure 2024519845000168
エチル ３－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－クロロ－ベンゾエート（３００ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）中懸濁液に対し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［２′，４′，６′－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１′－ビフェニル］－２－イル］ホスファン ｛２′－アミノ－［１，１′－ビフェニル］－２－イル｝パラジウムイリウム メタンスルホネート（８５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６９９ｍｇ；２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃でＮ２雰囲気下で６時間撹拌した。混合物を、水（５ｍｌ）に注ぎ、次いでＥＡ（６ｍｌ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、収集し、減圧下でエバポレートした。残留物を、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％）により精製し、精製された生成物が得られた（１１０ｍｇ；４２％；白色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０－３：エチル ２－メチル－８－［４－（トリフロロメチル）フェニル］－２Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］インドール－５－カルボキシレートの合成
Figure 2024519845000169
シールド管を、ジオキサン（５ｍｌ）中エチル ２－メチル－２Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（８５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０２ｍｇ ０．４５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄ Ｇ２（１７ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を、Ｎ２下において１００℃で２時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮して、粗生成物を黒色のオイルとして得た。粗生成物を、Ｃ１８（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％）により精製し、生成物を白色の固体として得た。（９２ｍｇ；６２％；白色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０－４：２－メチル－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］インドール－５－カルボン酸の合成
Figure 2024519845000170
エチル ２－メチル－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（９０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中溶液に対し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下において６０℃で６時間撹拌した。混合物を、濃縮し、１Ｎの塩酸によりｐＨ＝１～２に調節した。混合物を、Ｃ１８（０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝２０％－９５％）により精製し、生成物（化合物Ｔ１０）（５９ｍｇ；７３％；白色の固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４号の化合物Ｋ１／実施例４１）の調製
工程１：２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ）
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ Ｉｎｃ．，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｐａ．）のジクロロメタン（４８ｍＬ）中混合物に対し、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍの溶液、１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）と、続いて触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）とを加えた。反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、１，４－ジオキサン（４８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水酸化アンモニウム溶液（２８．０～３０％ ＮＨ３ベース、３．６ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物で希釈し、５分間かき混ぜ、次いで濾過した。濾過された固体を捨て、残りの母液を半分の体積まで部分濃縮し、濾過した。濾過された固体を、ヘプタンで洗浄し、減圧オーブン（４５℃）内で一晩乾燥させて、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２１０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中氷冷スラリーに対し、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍの溶液、１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を、７５℃で１時間加熱し、次いで加熱を停止し、反応物を半分の体積まで濃縮した。０℃に冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と、続いて２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（中間体Ｒ、３．５９ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液とを、カニューレを介して滴下した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで１：１のブラインと飽和塩化アンモニウム水溶液との混合物でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。この材料を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（９．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中氷冷溶液に対し、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、５０．２ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してゆっくりと加えた。氷浴を除去し、得られた混合物を、４０分間室温で撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０～５０％の３：１のＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４８－８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９－２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－１２６．９０（ｓ，１Ｆ）． ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に対し、オキシ塩化リン（１．６３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下した。得られた混合物を、８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮して４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。この材料を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中氷冷溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）と、続いて（Ｓ）－４－Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルピペラジン（３．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）とを加えた。得られた混合物を、室温に温め、１時間撹拌し、次いで冷たい飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をさらに５分間撹拌し、層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、カリウム トリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボレート（中間体Ｑ、２．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタン（６６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）との複合体）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を、窒素で１分間脱気した。脱酸素水（１４ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。反応物を、室温まで冷まし、半飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）及びＤＣＭ（ｌ×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０～６０％の３：１のＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｂｒｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．０７－３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．４３－１．４８（ｍ，９Ｈ）、１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－１１５．６５（ｓ，１Ｆ），－１２８．６２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（４－メチル－２－（２－プロパニル）－３－ピリジニル）－４－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（２－プロペノイル）－１－ピペラジニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）と、塩化アクリロイル（０．８４９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ；シリンジを介して滴下）中溶液とで連続処理した。反応物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで半飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０－１００％ ３：１のＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｋ１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４－８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２３－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｔｄ，Ｊ＝１６．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４－５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２３－４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．９７－４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１１－３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－１１５．６４（ｓ，１Ｆ），－１２８．６３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２
１－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（米国特許出願公開第２０２１／０２３０１４２号のＫ２／実施例１７ａ及び１７ｂ）及び１－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ２－Ｓ）の調製
Figure 2024519845000171
合成経路
Figure 2024519845000172
工程１：６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン
Figure 2024519845000173
６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－アミン（３０．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中溶液に対し、水素化ナトリウム（１９．０ｇ、７９２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、２５℃で１時間撹拌した。次いで４－メトキシベンジルクロリド（５６．０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を、反応系に加え、２５℃で２時間撹拌した。完了後、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２．５Ｌ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し（５×５００ｍＬ）、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下でエバポレートした。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１５％）で溶出するシリカゲルカラム上に適用し、６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、収率８７．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－６－トリブチルスタンニル－ピリジン－２－アミン
Figure 2024519845000174
窒素下において、６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－ピリジン－２－アミン（３５．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジスズ（１４３．０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．５３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（１７．３ｇ、４１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン中溶液（２２０ｍＬ）を、１１０℃で５時間撹拌した。完了後、反応系を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－６－トリブチルスタンニル－ピリジン－２－アミン（４５ｇ、７１ｍｍｏｌ、収率８６．２％）を赤色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸
Figure 2024519845000175
２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸（１００．０ｇ、４２７ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロコハク酸イミド（６６．０ｇ、４９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。完了後、系を水（２．０Ｌ）に注ぎ、多量の固体を沈殿させた。次いで、濾過後に固体を収集した。固体を温水（１Ｌ）で洗浄した。次いで、固体を赤外線ランプの下で乾燥させて２－アミノ－４－ブモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸（１００ｇ、３７３ｍｍｏｌ、収率８７．２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．９［Ｍ－Ｈ］＋．
工程４：７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024519845000176
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸（１２０．０ｇ、４４７ｍｍｏｌ）の尿素（８０６．０ｇ、１３．４ｍｏｌ）中溶液を、２００℃で１．５時間撹拌した。完了後、反応系を８０℃まで冷却し、２０分間撹拌しながら水（１．５Ｌ）を系に加えた。濾過後、固体を、収集し、温水（１Ｌ）で洗浄した。次いで、固体を赤外線ランプの下で乾燥させて７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０ｇ、４０９ｍｍｏｌ、収率９１．５％）を明褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９０．９［Ｍ－Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024519845000177
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－２，４－ジオール（６５．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５００．０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１．０Ｌ）中溶液を、１１０℃で６０時間撹拌した。出発物質が完全になった後、得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、１，４－ジオキサン（１．０Ｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８６．０ｇ、２２１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－１－ピペラジンカルボキシレート（９０．０ｇ、４４９ｍｍｏｌ）を、反応系に加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６５ｇ、１３２ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024519845000178
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（７１．０ｇ、１２２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１８時間撹拌した。完了後、反応系を室温まで冷却した。次に、酢酸エチル（１．５Ｌ）を系に加え、混合物を水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３ｇ、４８ｍｍｏｌ、収率７９．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024519845000179
窒素下において、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－６－トリブチルスタンニル－ピリジン－２－アミン（６２．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応系を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで有機層を、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ヨード－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024519845000180
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１７１．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＮ－ヨージドスクシンイミド（２８．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中溶液を、２５℃で５時間撹拌した。完了後、反応系を、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（４×３５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２５％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ヨード－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：８７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024519845000181
窒素下において、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ヨード－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、メチル ２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（８８．３ｇ、４６０ｍｍｏｌ）及びヨウ化第１銅（４２．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４００ｍＬ）中溶液を、９０℃で１８時間撹拌した。完了後、反応系を、酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、ブライン（４×３５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率８１．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：８１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024519845000182
（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（４．３２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に対し、水素化ナトリウム（２．１ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、１時間２５℃で撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、反応系に加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応系をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（６／９４）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：９０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１：６－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024519845000183
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中溶液を、５０℃で４時間撹拌した。完了後、反応系を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンでｐＨをｐＨ＝９に調節した。真空下で濃縮した後、残留物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％（３０分間に５％～４０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて直接的に逆相クロマトグラフィーにより精製し、６－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１２：１－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ２）及び１－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ２－Ｓ）
Figure 2024519845000184
６－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中溶液に対し、塩化アクリロイル（３５９．０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、－７８℃で２５分間撹拌した。水により反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％（３０分間に５％～６０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて直接的にｋ逆相クロマトグラフィーにより精製し、１－［（３Ｓ）－４－［７－［６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１．３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率４７．５％）を褐色の固体として得た。ジアステレオ異性体の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５Ｃｍ ３ｕｍ；移動相、（Ｈｅｘ：ジクロロメタン＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、２５４ｎｍ；Ｆｌｏｗ、１．０ｍｌ／分；温度：２５℃を用いて分取キラル－ＨＰＬＣにより分離し、６５７．７ｍｇの１－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ２）を白色の固体として、及び３５２．１ｍｇの１－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ２－Ｓ）を白色の固体として得た。
Ｋ２：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．７０６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．４２６．３５（ｍ，１Ｈ）、５．８２５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．９０４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．７８４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．３５４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１８４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９９３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７２３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３１２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８１２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５５２．４５（ｍ，６Ｈ）、２．３５２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１１２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９５１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．３６１．３４（ｍ，３Ｈ）．
Ｋ２－Ｓ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ）、６．７０－６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．４２－６．３５（ｍ，１Ｈ）、５．８２－５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８５－４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．７８－４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３０－４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．２５－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．４５（ｍ，６Ｈ）、２．４０－２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．４５－１．３２（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2024519845000185
実施例１３
２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（米国特許出願公開第２０１９／０１４４４４４号の化合物Ｋ３／実施例４７８）の調製
２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド２－フルオロプロパ－２－エン酸（４００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に対し、（ＣＯＣｌ）２（８４６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、５８３ｕＬ、１．５当量）及びＤＭＦ（３２．５ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ、３４．２ｕＬ、０．１当量）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶媒の一部を除去し、ＤＣＭ中に残留物を得た。化合物２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（４００ｍｇ、クルード）を、黄色の液体として得て、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
工程Ａ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル．２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－ｌ－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に対し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１．７３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、２５．４当量）及び２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（２８６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１から１０／１）により精製した。残留物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニア ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０．５分）により精製した。残留物を、減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで凍結乾燥した。標題化合物２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（化合物Ｋ３／米国特許出願公開第２０１９／０１４４４４４号の実施例４７８、２４．１ｍｇ、３６．７ｕｍｏｌ、収率７％、純度９９．１％、ＦＡ）を、褐色の固体として得た。
ＳＦＣの条件：“ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ 移動相：５％から４０％の流量のＣＯ２中メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）：３ｍＬ／分の波長：２２０ｎｍ”．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｉｃ）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ）、５．５８－５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．１７－４．５９（ｍ，４Ｈ）、４．５７－４．２８（ｍ，３Ｈ）、４．２４－３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．６７－３．１３（ｍ，７Ｈ）、３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２４－２．０８（ｍ，３Ｈ）．
実施例１４
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン及びａ（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（国際公開第２０２１／１２４２２２号の化合物Ｋ４／実施例１）の調製
Figure 2024519845000186
工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル ６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
５００ｍＬのフラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ１、１０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（６．１２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１．１６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１．６６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（１６５ｍＬ）に懸濁した。Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ、２４．８ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、予熱したオイル浴（９５℃）内に配置し、４５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ（１５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間４０℃でかき混ぜた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗残留物を順相クロマトグラフィー（溶出剤：０から２％のＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製し、精製された画分を順相クロマトグラフィー（溶出剤：０から２％のＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により再精製し、標題化合物をベージュ色の発泡体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；６５６．３／６５８．３．
工程２：５－クロロ－６－メチル－４－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＴＦＡ（１９．４ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、７．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を、ＲＴで窒素下で１．５時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、標題化合物をトリフルオロアセテート塩として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４７２．３／４７４．３．
工程３：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
アクリル酸（０．６９ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０％、５．９４ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１．６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中混合物を、２０分間ＲＴで撹拌し、次いで氷で冷やした５－クロロ－６－メチル－４－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロアセテート（工程２、６．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に加えた（滴下漏斗）。反応混合物を、ＲＴで窒素下で１５分間撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗残留物をＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（２Ｎ、１５．７ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、塩化アクリロイルとインダゾールの遊離ＮＨ基との反応から生じる副生成物の消失まで（ＵＰＬＣ）、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗残留物を、順相クロマトグラフィー（溶出剤：０から５％のＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－１；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：６９／３１）により分離し、実施例１ａ：ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンを第２の溶出ピーク（白色の粉末）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６．）δ １３．１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９６－２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８３－２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝４．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．３／５２８．３：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：６７／３３）：Ｒｔ＝２．２３分。国際公開第２０２１／１２４２２２号の実施例１ａの化合物は、国際公開第２０２１／１２４２２２号の「化合物Ｘ」とも呼ばれる。
国際公開第２０２１／１２４２２２号の他の異性体の実施例１ｂ；ａ（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンを、第１の溶出ピークとして得た：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：６７／３３）：Ｒｔ＝１．５５分。
生物学的実施例
実施例Ｂ－１：複合製剤アッセイ
細胞を、処理の１６時間前にウェル当たり１０００細胞の密度で９６ウェル又は３８４ウェルプレートに播種した。次いで、細胞を、図１～８（３８４ウェル）及び図１０～１０５（９６ウェル）に示すように、単剤としての又は組み合わせた、様々な濃度の１つ以上の化合物で６日間処理した。生細胞の相対数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）を使用して推定した。全発光を、Ｗａｌｌａｃ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で検出した。
実施例Ｂ－２：軟寒天の３次元培養
ブロック／プレート／培地／アガロース前処理
２つのヒートブロック（１ｘブロックなし、１ｘ ５０ｍｌのチューブブロック）を、４４℃に加熱した。平底９６ウェルの非組織培養処理したアッセイプレート（Ｆａｌｃｏｎ ３５３２１９）と流体リザーバとを、３７℃に保った。２ｘＲＰＭＩ＋２０％ＦＣＳ（４℃で貯蔵可能）を作製し、３７℃に温めた。１００ｍｌの１．２％アガロース及び０．５８％アガロース溶液を、１０５ｍｌの滅菌水を滅菌された５００ｍｌのボトルに加えることにより作製し、次いで注意深く１．２グラム／０．５８グラムのアガロース（正規のフードなし重量を使用して）を加え、泡、発泡、及び希釈していないアガロースの壁部への付着を可能な限り回避した。次いで溶液を、完全に溶解して泡立つまで電子レンジで加熱した。次いで溶液を、１０～１５分間室温で冷まし、３７℃でインキュベートした。溶液は、将来の使用のために室温で貯蔵することができる。
ベース：１．２％アガロース
各プレートについて、チューブをかき混ぜる（アガロースを必要以上に冷却する上下にピペッティングすることを最小限に抑えて）ことにより、２ｍｌの１．２％アガロースを２ｍｌの２ｘＲＰＭＩ＋２０％ＦＣＳと５０ｍｌチューブ内においてヒートブロック下で混合した。ダブルタップにより（ピペットを完全に押し込み、液体を吸い取り、次いで最初のストップまでのみ押し出す）、４０μｌの１．２％アガロース／９６ウェルを、縁の９６ウェルを除いて加えた。アガロースを、「ウォーターパス（ｗａｔｅｒｐａｓ）」レベルに設定し、４℃で将来の使用まで貯蔵した。１．２％アガロースを含むプレートを、細胞プレーティングの前に、氷上に１０分間置いた。
０．５８％アガロース中での細胞プレーティング
細胞を、トリプシン処理して計数した。細胞懸濁液（プレート当たり：２ｍｌの２ｘＲＰＭＩ＋２０％ＦＣＳ中１５０．０００個の細胞）を作製し、３７℃に温めた。プレート当たり４ｍｌの０．５８％アガロース＋細胞を、チューブをかき混ぜながら（アガロースを必要以上に冷却する上下のピペッティングを最小限に抑えて）２ｍｌの０．５８％アガロースをヒートブロック下で５０ｍｌのチューブ中２ｍｌの細胞懸濁液に加えることにより作製した。４０μｌの０．５８％アガロース＋細胞／９６ウェルを、氷冷した１．２％のアガロース（（２＋２＝）４ｍｌ中１５０，０００個の細胞＝１５００細胞／９６ウェル）の上でのダブルタップにより加え，「ウォーターパス」レベルで氷上に１０分間置き、次いで将来の使用まで３７℃に置いた。
処理
１ｘＲＰＭＩ＋８％ＦＣＳ中３ｘストックの化合物を、４０μｌ／９６ウェルで調製した。ダブルタップを使用して、１．２％アガロース／０．５８％アガロース＋細胞に、１ｘＲＰＭＩ＋８％ＦＣＳ４０μｌ中３ｘストックの化合物を重ねた（総容積／９６ウェル＝１２０μｌ）。プレートの縁の９６ウェルを２００μｌのＰＢＳで満たし、３７℃で培養した。３７℃での７日間のインキュベーション期間後、１ｘＲＰＭＩ＋８％ＦＣＳ中４０μｌの化合物を加えた（１ｘストックが容積１６０μｌとなるように、４０μｌ／９６ウェルのストックを作製することにより）。
読み取り
３７℃での１１～１４日間のインキュベーション期間後、プレートを取り出し、室温で３０分間インキュベートした（蓋が曇らず結露しないようにして）。プレートの底を７０％のＥｔＯＨで洗浄した。次いでプレートを、細胞計数のためにＯｘｆｏｒｄ Ｏｐｔｒｏｎｉｘ Ｇｅｌｃｏｕｎｔ機内に置いた。例示的データを図９に示す。
略語
本明細書に提供される合成の実施例において、以下の略語が使用されている場合がある：
Figure 2024519845000187
本開示は、上記に記載された本開示の特定の実施態様及び態様に限定されず、特定の実施態様及び態様の変形例が作製可能でありかつ特許請求の範囲に含まれることを理解されたい。本明細書において引用された又は基礎とされたすべての文献は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
実施形態の列挙
実施形態１． 細胞におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性、若しくはＫＲＡＳ活性、又はその両方を調節する方法であって、細胞に対して：（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む、有効量の組み合わせ物を投与することを含む方法。
実施形態２． 細胞におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性、若しくはＫＲＡＳ活性、又はその両方を阻害する方法であって、細胞に対して：（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む、有効量の組み合わせ物を投与することを含む方法。
実施形態３． がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法であって、対象に対して：（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む、有効量の組み合わせ物を投与することを含む方法。
実施形態４． がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、及び肺がんからなる群から選択される、実施形態３の方法。
実施形態５． がんが、肺がんである、実施形態３の方法。
実施形態６． 肺がんが、非小細胞肺がんである、実施形態５の方法。
実施形態７． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が：
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 2024519845000188
［式中：
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ６－２０アリール、５～２０員のヘテロアリール、５～２０員のヘテロシクリル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１のＣ６－２０アリール、５～２０員のヘテロアリール及び５～２０員のヘテロシクリルは、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１のＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々が独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒａ又はＲｂのＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
又はＲａ及びＲｂ は、それらが結合する原子と一緒に、３～１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３～１０員のヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、存在しないか、又は＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、若しくは－Ｏ－であり、ここで、＊＊は、Ｒ２部分への結合点を表し、＊は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｒ２は、Ｃ２－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、又はＣ６－１０アリールであり、ここで、Ｒ２のＣ２－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、及びＣ６－１０アリールは、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、及びＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－１０シクロアルキルは、１つ又は複数のハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、又はＣ３－１０シクロアルキル独立して、で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、各々が独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３又はＲ４のＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒に、３～１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３～１０員のヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
（ｂ）式（ＩＩ）：
Figure 2024519845000189
［式中：
Ｘ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ９であり、ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、－ＣＮ，ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ９のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよいか、又は
Ｘ１のＲ９は、Ｒ３及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、ただし、Ｘ３はＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣ－Ｒ９であり、ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、－ＣＮ，ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ９のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよく；
Ｘ３は、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
ただし、Ｘ３がＮであり、Ｒ５が、
Figure 2024519845000190
であるとき、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｒ５は、
（ｉ）オキシラニル又はオキセタニルであって、ここで、Ｒ５のオキシラニル又はオキセタニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、独立して、１つ又は複数の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で置換されていてもよく、
Ｌ２は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊は、Ｒ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示す、オキシラニル又はオキセタニル、又は
（ｉｉ）－Ｎ（Ｒｇ）（ＣＮ）であって、
Ｌ２は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊は、Ｒ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示す、－Ｎ（Ｒｇ）（ＣＮ）、又は
（ｉｉｉ）
Figure 2024519845000191
であって、ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、各々が独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｃ、Ｒｄ、又はＲｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく、ただし、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅのうちの少なくとも２つのＨはであり、
Ｌ２は、存在しないか、又は＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示す、
Figure 2024519845000192
（ｉｖ）
Figure 2024519845000193
であって、ここで、Ｒｆは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ＲｆのＣ１－６アルキルは、－ＯＨで置換されていてもよく、
Ｌ２は、－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊は、Ｒ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示す、
Figure 2024519845000194
であり；
Ｒ６は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ５－１３スピロシクリル、又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで
Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ５－１３スピロシクリル、又はＲ６の５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、－Ｏ（Ｒｇ）、及び－ＳＦ５からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ６がＣ１－１２アルキルであるとき、Ｃ１－１２アルキルが、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい場合、Ｌ２は、－ＣＨ＝ＣＨ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり；
Ｒ７は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、ここで、Ｒ７のＣ２－４アルケニルは、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよいか、又は
Ｒ７は、Ｘ１のＲ９、及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、ただし、Ｘ３はＣＨであるか、又は
Ｒ７は、Ｌ２の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子、及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し、
ただし、
（ｉ）Ｒ７が－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、Ｃ２－４アルケニルが－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよく、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000195
であり、
Ｒ６が、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６の３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいとき、
Ｌ２は、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は－Ｃ≡Ｃ－であり、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
（ｉｉ）Ｒ７が、Ｘ１のＲ９、及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ただし、Ｘ３はＣＨであり、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000196
であり、
Ｒ６が、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６の３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいとき、
Ｌ２は、存在しないか、又は＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、若しくは－Ｃ≡Ｃ－であり、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示し、
（ｉｉｉ）Ｒ７が、Ｌ２の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子、及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000197
であるとき、
Ｒ６は、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒｇ及びＲｈは、互いに独立してかつ各出現に独立して、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び３－２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び３－２０員のヘテロアリールは、各々が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、－ＮＯ２、及び－ＯＨからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；或いは
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
Figure 2024519845000198
［式中：
Ｘ４は、Ｎ又はＣ－Ｒ１４であり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１４のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよいか、又は
Ｘ４のＲ１４は、Ｒ１２及びそれらが結合している原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１～６アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ１４であり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１４のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよく；
Ｘ６は、Ｎ又はＣ－Ｈであり；
Ｒ１０は、
（ｉ）少なくとも１つの環状酸素原子を含む３～５員の飽和ヘテロシクリルであって、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい３～５員の飽和ヘテロシクリル、又は
（ｉｉ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、又は
（ｉｉｉ）
Figure 2024519845000199
であって、ここで、Ｒｉ、Ｒｊ、及びＲｋは、各々が独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｉ、Ｒｊ、又はＲｋのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよい
Figure 2024519845000200
、又は
（ｉｖ）
Figure 2024519845000201
であって、ここで、Ｒｔは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよい、
Figure 2024519845000202
であり；
Ｌ３は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ２部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示し；
Ｒ１１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及び －Ｏ（Ｒｍ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ１１がＣ１－１２アルキルであり、ここで、Ｒ１１のＣ１－１２アルキルが、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及び －Ｏ（Ｒｍ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいとき、Ｌ３は－ＣＨ＝ＣＨ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり；
Ｒ１２は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、ここで、Ｃ２－４アルケニルは、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよいか、又は
Ｒ１２は、Ｘ４のＲ１４及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいか、又は
Ｒ１２は、Ｌ３の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ１３のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒｍ及びＲｎは、互いに独立してかつ各出現に独立して、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒｍ及びＲｎのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び５～２０員のヘテロアリールは、各々が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、－ＮＯ２、及び－ＯＨからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、
或いはこれらの任意の組み合わせ
を含む、実施形態１－６のいずれか１つの方法。
実施形態８． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態７の方法。
実施形態９． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
Figure 2024519845000203
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態８の方法。
実施形態１０． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態７－９のいずれか１つの方法。
実施形態１１． 式（ＩＩ）の化合物の場合、Ｒ５がオキシラニルであり、ここで、Ｒ５のオキシラニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で置換されていてもよい、実施形態１０の方法。
実施形態１２． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
Figure 2024519845000204
又はその両方、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態１０又は実施形態１１の方法。
実施形態１３． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態７－１２のいずれか１つの方法。
実施形態１４． 式（ＩＩＩ）の化合物の場合、Ｒ１０がオキシラニルであり、ここで、Ｒ１０のオキシラニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい、実施形態１３の方法。
実施形態１５． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
Figure 2024519845000205
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態１３又は実施形態１４の方法。
実施形態１６． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体の１つ又は複数の阻害剤を含む、実施形態１－１５のいずれか１つの方法。
実施形態１７． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
Figure 2024519845000206
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態１－１６のいずれか１つの方法。
実施形態１８． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
Figure 2024519845000207
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態１－１７のいずれか１つの方法。
実施形態１９． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
Figure 2024519845000208
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態１－１８のいずれか１つの方法。
実施形態２０． 組み合わせ物が、１つ又は複数の薬学的に許容される添加物をさらに含む、実施形態１－１９のいずれか１つの方法。
実施形態２１． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が同時に投与される、実施形態１－２０のいずれか１つの方法。
実施形態２２． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が連続して投与される、実施形態１－２０のいずれか１つの方法。
実施形態２３． （ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物。
実施形態２４． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が：
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 2024519845000209
［式中：
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ６－２０アリール、５～２０員のヘテロアリール、５～２０員のヘテロシクリル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１のＣ６－２０アリール、５～２０員のヘテロアリール及び５～２０員のヘテロシクリルは、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１のＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々が独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒａ又はＲｂのＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
又はＲａ及びＲｂ は、それらが結合する原子と一緒に、３～１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３～１０員のヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、存在しないか、又は＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、若しくは－Ｏ－であり、ここで、＊＊は、Ｒ２部分への結合点を表し、＊は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｒ２は、Ｃ２－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、又はＣ６－１０アリールであり、ここで、Ｒ２のＣ２－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、及びＣ６－１０アリールは、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、及びＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－１０シクロアルキルは、１つ又は複数のハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、又はＣ３－１０シクロアルキル独立して、で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、各々が独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３又はＲ４のＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒に、３～１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３～１０員のヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
（ｂ） 式（ＩＩ）：
Figure 2024519845000210
［式中：
Ｘ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ９であり、ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、－ＣＮ，ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ９のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよいか、又は
Ｘ１のＲ９は、Ｒ３及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、ただし、Ｘ３はＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣ－Ｒ９であり、ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、－ＣＮ，ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ９のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよく；
Ｘ３は、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
ただし、Ｘ３がＮであり、Ｒ５が、
Figure 2024519845000211
であるとき、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｒ５は、
（ｉ）オキシラニル又はオキセタニルであって、ここで、Ｒ５のオキシラニル又はオキセタニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、独立して、１つ又は複数の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で置換されていてもよく、
Ｌ２は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示す、オキシラニル又はオキセタニル、又は
（ｉｉ）－Ｎ（Ｒｇ）（ＣＮ）であって、
Ｌ２は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊は、Ｒ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示す、－Ｎ（Ｒｇ）（ＣＮ）、又は
（ｉｉｉ）
Figure 2024519845000212
であって、ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、各々が独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｃ、Ｒｄ、又はＲｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく、ただし、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅのうちの少なくとも２つのＨはであり、
Ｌ２は、存在しないか、又は＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示す、
Figure 2024519845000213
（ｉｖ）
Figure 2024519845000214
であって、ここで、Ｒｆは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ＲｆのＣ１－６アルキルは、－ＯＨで置換されていてもよく、
Ｌ２は、－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示す、
Figure 2024519845000215
であり；
Ｒ６は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ５－１３スピロシクリル、又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで：
Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ５－１３スピロシクリル、又はＲ６の５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、－Ｏ（Ｒｇ）、及び－ＳＦ５からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ６がＣ１－１２アルキルであるとき、Ｃ１－１２アルキルが、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい場合、Ｌ２は、－ＣＨ＝ＣＨ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり；
Ｒ７は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、ここで、Ｒ７のＣ２－４アルケニルは、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよいか、又は
Ｒ７は、Ｘ１のＲ９、及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、ただし、Ｘ３はＣＨであるか、又は
Ｒ７は、Ｌ２の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子、及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し、
ただし、
（ｉ）Ｒ７が－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、Ｃ２－４アルケニルが－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよく、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000216
であり、
Ｒ６が、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６の３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいとき、
Ｌ２は、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は－Ｃ≡Ｃ－であり、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
（ｉｉ）Ｒ７が、Ｘ１のＲ９、及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ただし、Ｘ３はＣＨであり、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000217
であり、
Ｒ６が、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６の３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいとき、
Ｌ２は、存在しないか、又は＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、若しくは－Ｃ≡Ｃ－であり、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示し、
（ｉｉｉ）Ｒ７が、Ｌ２の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子、及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000218
であるとき、
Ｒ６は、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒｇ及びＲｈは、互いに独立してかつ各出現に独立して、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び３－２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び３－２０員のヘテロアリールは、各々が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、－ＮＯ２、及び－ＯＨからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；或いは
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
Figure 2024519845000219
［式中：
Ｘ４は、Ｎ又はＣ－Ｒ１４であり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１４のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよいか、又は
Ｘ４のＲ１４は、Ｒ１２及びそれらが結合している原子と一緒に５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１～６アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ１４であり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１４のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよく；
Ｘ６は、Ｎ又はＣ－Ｈであり；
Ｒ１０は、
（ｉ）少なくとも１つの環状酸素原子を含む３～５員の飽和ヘテロシクリルであって、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい３～５員の飽和ヘテロシクリル、又は
（ｉｉ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、又は
（ｉｉｉ）
Figure 2024519845000220
であって、ここで、Ｒｉ、Ｒｊ、及びＲｋは、各々が独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒｉ、Ｒｊ、又はＲｋのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよい、
Figure 2024519845000221
、又は
（ｉｖ）
Figure 2024519845000222
であって、ここで、Ｒｔは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよい、
Figure 2024519845000223
であり；
Ｌ３は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ２部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ１１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及び －Ｏ（Ｒｍ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ１１がＣ１－１２アルキルであり、ここで、Ｒ１１のＣ１－１２アルキルが、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及び －Ｏ（Ｒｍ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいとき、Ｌ３は－ＣＨ＝ＣＨ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり；
Ｒ１２は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、ここで、Ｃ２－４アルケニルは、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよいか、又は
Ｒ１２は、Ｘ４のＲ１４及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいか、又は
Ｒ１２は、Ｌ３の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ１３のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒｍ及びＲｎは、互いに独立してかつ各出現に独立して、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒｍ及びＲｎのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び５～２０員のヘテロアリールは、各々が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、－ＮＯ２、及び－ＯＨからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、
或いはこれらの任意の組み合わせを含む、実施形態２３の組成物。
実施形態２５． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態２４の組成物。
実施形態２６． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
Figure 2024519845000224
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態２４又は実施形態２５の組成物。
実施形態２７． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態２４－２６のいずれか１つの組成物。
実施形態２８． 式（ＩＩ）の化合物の場合、Ｒ５がオキシラニルであり、ここで、Ｒ５のオキシラニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で置換されていてもよい、実施形態２７の組成物。
実施形態２９． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
Figure 2024519845000225
又はその両方、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態２７又は実施形態２８の組成物。
実施形態３０． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態２４－２９のいずれか１つの組成物。
実施形態３１． 式（ＩＩＩ）の化合物の場合、Ｒ１０がオキシラニルであり、ここで、Ｒ１０のオキシラニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい、実施形態３０の組成物。
実施形態３２． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
Figure 2024519845000226
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態３０又は実施形態３１の組成物。
実施形態３３． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体の１つ又は複数の阻害剤を含む、実施形態２３－３２のいずれか１つの組成物。
実施形態３４． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
Figure 2024519845000227
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３－３３のいずれか１つの組成物。
実施形態３５． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
Figure 2024519845000228
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３－３４のいずれか１つの組成物。
実施形態３６． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
Figure 2024519845000229
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３－３５のいずれか１つの組成物。
実施形態３７． １つ又は複数の薬学的に許容される添加物をさらに含む、実施形態２３－３６のいずれか１つの組成物。
実施形態３８． （ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤と１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤とを含む有効量の組み合わせ物；及び（ｉｉ）がんの治療を必要とする対象のがんを治療するために組み合わせ物を投与するための説明書を含むキット。
実施形態３９． がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、及び肺がんからなる群から選択される、実施形態３８のキット。
実施形態４０． がんが、肺がんである、実施形態３８のキット。
実施形態４１． 肺がんが、非小細胞肺がんである、実施形態４０のキット。
実施形態４２． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が：
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 2024519845000230
［式中：
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ６－２０アリール、５～２０員のヘテロアリール、５～２０員のヘテロシクリル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１のＣ６－２０アリール、５～２０員のヘテロアリール及び５～２０員のヘテロシクリルは、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１のＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々が独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒａ又はＲｂのＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
又はＲａ及びＲｂ は、それらが結合する原子と一緒に、３～１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３～１０員のヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、存在しないか、又は＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、若しくは－Ｏ－であり、ここで、＊＊は、Ｒ２部分への結合点を表し、＊は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｒ２は、Ｃ２－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、又はＣ６－１０アリールであり、ここで、Ｒ２のＣ２－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、及びＣ６－１０アリールは、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、及びＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－１０シクロアルキルは、１つ又は複数のハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、又はＣ３－１０シクロアルキル独立して、で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、各々が独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３又はＲ４のＣ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒に、３～１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３～１０員のヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
（ｂ）式（ＩＩ）：
Figure 2024519845000231
［式中：
Ｘ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ９であり、ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、－ＣＮ，ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ９のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよいか、又は
Ｘ１のＲ９は、Ｒ３及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、ただし、Ｘ３はＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣ－Ｒ９であり、ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、－ＣＮ，ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ９のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよく；
Ｘ３は、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
ただし、Ｘ３がＮであり、Ｒ５が、
Figure 2024519845000232
であるとき、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｒ５は、
（ｉ）オキシラニル又はオキセタニルであって、ここで、Ｒ５のオキシラニル又はオキセタニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、独立して、１つ又は複数の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で置換されていてもよく、
Ｌ２は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊は、Ｒ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示す、オキシラニル又はオキセタニル、又は
（ｉｉ）－Ｎ（Ｒｇ）（ＣＮ）であって、
Ｌ２は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊は、Ｒ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示す、－Ｎ（Ｒｇ）（ＣＮ）、又は
（ｉｉｉ）
Figure 2024519845000233
であって、ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、各々が独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｃ、Ｒｄ、又はＲｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく、ただし、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅのうちの少なくとも２つのＨはであり、
Ｌ２は、存在しないか、又は＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示す、
Figure 2024519845000234
、又は
（ｉｖ）
Figure 2024519845000235
であって、ここで、Ｒｆは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ＲｆのＣ１－６アルキルは、－ＯＨで置換されていてもよく、
Ｌ２は、－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊は、Ｒ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示す、
Figure 2024519845000236
であり；
Ｒ６は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ５－１３スピロシクリル、又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで
Ｒ６のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ５－１３スピロシクリル、又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、－Ｏ（Ｒｇ）、及び－ＳＦ５からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ６がＣ１－１２アルキルであるとき、Ｃ１－１２アルキルが、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい場合、Ｌ２は、－ＣＨ＝ＣＨ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり；
Ｒ７は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、ここで、Ｒ７のＣ２－４アルケニルは、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよいか、又は
Ｒ７は、Ｘ１のＲ９、及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、ただし、Ｘ３はＣＨであるか、又は
Ｒ７は、Ｌ２の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子、及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し、
ただし、
（ｉ）Ｒ７が－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、Ｃ２－４アルケニルが－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）で置換されていてもよく、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000237
であり、
Ｒ６が、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６の３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいとき、
Ｌ２は、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は－Ｃ≡Ｃ－であり、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
（ｉｉ）Ｒ７が、Ｘ１のＲ９、及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ただし、Ｘ３はＣＨであり、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000238
であり、
Ｒ６が、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６の３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいとき、
Ｌ２は、存在しないか、又は＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、若しくは－Ｃ≡Ｃ－であり、ここで、＊＊はＲ６部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示し、
（ｉｉｉ）Ｒ７は、Ｌ２の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５が、
Figure 2024519845000239
であるとき、
Ｒ６は、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールであり、ここで、３～１０員の飽和ヘテロシクリル又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、及び－Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒｇ及びＲｈは、互いに独立してかつ各出現に独立して、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び３－２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び３－２０員のヘテロアリールは、各々が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、－ＮＯ２、及び－ＯＨからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；或いは
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
Figure 2024519845000240
［式中：
Ｘ４は、Ｎ又はＣ－Ｒ１４であり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１４のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよいか、又は
Ｘ４のＲ１４は、Ｒ１２及びそれらが結合している原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１～６アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ１４であり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－２０アリール、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１４のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよく；
Ｘ６は、Ｎ又はＣ－Ｈであり；
Ｒ１０は、
（ｉ）少なくとも１つの環状酸素原子を含む３～５員の飽和ヘテロシクリルであって、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい３～５員の飽和ヘテロシクリル、又は
（ｉｉ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、又は
（ｉｉｉ）
Figure 2024519845000241
であって、ここで、Ｒｉ、Ｒｊ、及びＲｋは、各々が独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒｉ、Ｒｊ、又はＲｋのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよい、
Figure 2024519845000242
、又は
（ｉｖ）
Figure 2024519845000243
であって、ここで、Ｒｔは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよい、
Figure 2024519845000244
であり；
Ｌ３は、存在しないか、又は－Ｏ－、＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され、ここで、＊＊はＲ２部分への結合点を示し、＊は分子の残りの部分への結合点を示し；
Ｒ１１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和ヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員のヘテロアリールは、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及び －Ｏ（Ｒｍ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ１１がＣ１－１２アルキルであり、ここで、Ｒ１１のＣ１－１２アルキルが、独立して、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及び －Ｏ（Ｒｍ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいとき、Ｌ３は－ＣＨ＝ＣＨ－又は－Ｃ≡Ｃ－であり；
Ｒ１２は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ２－４アルケニルであり、ここで、Ｃ２－４アルケニルは、－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）で置換されていてもよいか、又は
Ｒ１２は、Ｘ４のＲ１４及びそれらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを形成し、ここで、５員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいか、又は
Ｒ１２は、Ｌ３の＊－ＣＨ２－Ｏ－＊＊の炭素原子及びそれらが結合する原子と一緒に、Ｃ６アリール又は６員のヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ１３のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒｍ及びＲｎは、互いに独立してかつ各出現に独立して、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び５～２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒｍ及びＲｎのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ５－１３スピロシクリル、Ｃ６－２０アリール、及び５～２０員のヘテロアリールは、各々が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、－ＮＯ２、及び－ＯＨからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、
或いはこれらの任意の組み合わせ
を含む、実施形態３８－４１のいずれか１つのキット。
実施形態４３． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態４２のキット物。
実施形態４４． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
Figure 2024519845000245
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態４３のキット。
実施形態４５． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態４２－４４のいずれか１つのキット。
実施形態４６． 式（ＩＩ）の化合物の場合、Ｒ５がオキシラニルであり、ここで、Ｒ５のオキシラニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、１つ又は複数の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で置換されていてもよい、実施形態４５のキット。
実施形態４７． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
Figure 2024519845000246
又はその両方、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態４５又は実施形態４６のキット。
実施形態４８． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態４２－４７のいずれか１つのキット物。
実施形態４９． 式（ＩＩＩ）の化合物の場合、Ｒ１０がオキシラニルであり、ここで、Ｒ１０のオキシラニルは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい、実施形態４８のキット。
実施形態５０． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
Figure 2024519845000247
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態４８又は実施形態４９のキット。
実施形態５１． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体の１つ又は複数の阻害剤を含む、実施形態３８－５０のいずれか１つのキット。
実施形態５２． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
Figure 2024519845000248
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態３８－５１のいずれか１つのキット。
実施形態５３． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
Figure 2024519845000249
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態３８－５２のいずれか１つのキット。
実施形態５４． １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
Figure 2024519845000250
、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、実施形態３８－５３のいずれか１つのキット。
実施形態５５． 組み合わせ物が、１つ又は複数の薬学的に許容される添加物をさらに含む、実施形態３８－５４のいずれか１つのキット。
実施形態５６． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が同時に投与される、実施形態３８－５５のいずれか１つのキット。
実施形態５７． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、単一の組成物中で一緒に製剤化される、実施形態５６のキット。
実施形態５８． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、別々の組成物中で製剤化される、実施形態５６のキット。
実施形態５９． １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が連続して投与される、実施形態３８－５５のいずれか１つのキット。
実施形態６０． がんの治療における使用のための医薬の製造における、実施形態２３－３７のいずれか１つの組成物の使用。
実施形態６１． がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、及び肺がんからなる群から選択される、実施形態６０の使用。
実施形態６２． がんが、肺がんである、実施形態６０に記載の使用。
実施形態６３． 肺がんが、非小細胞肺がんである、実施形態６２の使用。
実施形態６４． がんの治療における使用のための、実施形態２３－３７のいずれか１つの組成物。
実施形態６５． がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、及び肺がんからなる群から選択される、実施形態６４の組成物。
実施形態６６． がんが、肺がんである、実施形態６４に記載の組成物。
実施形態６７． 肺がんが、非小細胞肺がんである、実施形態６６の組成物。
実施形態６８． （ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物を調製するためのプロセス。
実施形態６９． 実施形態６８に記載のプロセスによって調製される組成物。
実施形態７０． がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法であって、対象に対して：
Figure 2024519845000251
からなる群から選択される１つ又は複数のＹＡＰ－ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；並びに
Figure 2024519845000252
からなる群から選択される１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩
を含む有効量の組成物を投与することを含む方法。
実施形態７１．
Figure 2024519845000253
からなる群から選択される１つ又は複数のＹＡＰ－ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；並びに
Figure 2024519845000254
からなる群から選択される１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩
を含む組成物。
実施形態７２
Figure 2024519845000255
からなる群から選択される１つ又は複数のＹＡＰ－ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
Figure 2024519845000256
からなる群から選択される１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；並びに
（ｉｉｉ）がんの治療を必要とする対象のがんを治療するために組み合わせ物を投与するための説明書．
を含むキット。
実施形態７３． 上に記載された開示内容。

Claims (68)

  1. 細胞におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性、若しくはＫＲＡＳ活性、又はその両方を調節する方法であって、細胞に対して、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む有効量の組み合わせ物を投与することを含む方法。
  2. 細胞におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性、若しくはＫＲＡＳ活性、又はその両方を阻害する方法であって、細胞に対して、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む有効量の組み合わせ物を投与することを含む方法。
  3. がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法であって、対象に対して、（ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む有効量の組み合わせ物を投与することを含む方法。
  4. がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、及び肺がんからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. がんが、肺がんである、請求項３に記載の方法。
  6. 肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項５に記載の方法。
  7. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
    式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
    式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
    式（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
    式（ＩＶ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
    式（Ｖ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
    式（ＶＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
    式（ＶＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；又は
    式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、
    或いはこれらの任意の組み合わせ
    を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の方法。
  9. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
    Figure 2024519845000257
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項８に記載の方法。
  10. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の方法。
  11. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
    Figure 2024519845000258
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
    Figure 2024519845000259
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項１０に記載の方法。
  13. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の方法。
  14. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
    Figure 2024519845000260
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＩＶ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の方法。
  16. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
    Figure 2024519845000261
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（Ｖ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の方法。
  18. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
    Figure 2024519845000262
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項１７に記載の方法。
  19. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＶＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の方法。
  20. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
    Figure 2024519845000263
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の方法。
  22. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
    Figure 2024519845000264
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項２１に記載の方法。
  23. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の方法。
  24. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、
    Figure 2024519845000265
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体の１つ又は複数の阻害剤を含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
    式（Ｋ－Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
    式（Ｋ－ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；
    式（Ｋ－ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩；又は
    式（ＫＩＶ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、
    或いはこれらの任意の組み合わせ
    を含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、式（Ｋ－Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
    Figure 2024519845000266
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項２７に記載の方法。
  29. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、式（Ｋ－ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項２６に記載の方法。
  30. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
    Figure 2024519845000267
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、式（Ｋ－ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項２６に記載の方法。
  32. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
    Figure 2024519845000268
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項３１に記載の方法。
  33. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、式（Ｋ－ＩＶ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項２６に記載の方法。
  34. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、
    Figure 2024519845000269
    、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 組み合わせ物が、１つ又は複数の薬学的に許容される添加物をさらに含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が同時に投与される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が連続して投与される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  38. （ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物。
  39. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、或いはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８に記載の組成物。
  40. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体の１つ又は複数の阻害剤を含む、請求項３８又は３９に記載の組成物。
  41. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、若しくは（Ｋ－ＩＶ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、或いはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の組成物。
  42. １つ又は複数の薬学的に許容される添加物をさらに含む、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の組成物。
  43. （ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤と１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤とを含む有効量の組み合わせ物；及び（ｉｉ）がんの治療を必要とする対象のがんを治療するために組み合わせ物を投与するための説明書を含むキット。
  44. がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、及び肺がんからなる群から選択される、請求項４３に記載のキット。
  45. がんが、肺がんである、請求項４３に記載のキット。
  46. 肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項４５に記載のキット。
  47. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、或いはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４３から４６のいずれか一項に記載のキット。
  48. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体の１つ又は複数の阻害剤を含む、請求項４３から４７のいずれか一項に記載のキット。
  49. １つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、若しくは（Ｋ－ＩＶ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、或いはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４３から４８のいずれか一項に記載のキット。
  50. 組み合わせ物が、１つ又は複数の薬学的に許容される添加物をさらに含む、請求項４３から４９のいずれか一項に記載のキット。
  51. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が同時に投与される、請求項４３から４９のいずれか一項に記載のキット。
  52. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、単一の組成物中で一緒に製剤化される、請求項５１に記載のキット。
  53. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、別々の組成物中で製剤化される、請求項５１に記載のキット。
  54. １つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、連続して投与される、請求項４３から４９のいずれか一項に記載のキット。
  55. がんの治療における使用のための医薬の製造における、請求項３８から４２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  56. がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、及び肺がんからなる群から選択される、請求項５５に記載の使用。
  57. がんが、肺がんである、請求項５５に記載の使用。
  58. 肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項５７に記載の使用。
  59. がんの治療における使用のための、請求項３８から４２のいずれか一項に記載の組成物。
  60. がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、及び肺がんからなる群から選択される、請求項５９に記載の組成物。
  61. がんが、肺がんである、請求項６０に記載の組成物。
  62. 肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項６１に記載組成物。
  63. （ｉ）１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物を調製するためのプロセス。
  64. 請求項６３に記載のプロセスによって調製される組成物。
  65. がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、対象に対して、
    Figure 2024519845000270
    Figure 2024519845000271
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ又は複数のＹＡＰ－ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；並びに
    Figure 2024519845000272
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤
    を含む、有効量の組み合わせ物を投与することを含む方法。
  66. Figure 2024519845000273
    Figure 2024519845000274
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ又は複数のＹＡＰ－ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；並びに
    Figure 2024519845000275
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤
    を含む、組成物。
  67. Figure 2024519845000276
    Figure 2024519845000277
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ又は複数のＹＡＰ－ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤；
    Figure 2024519845000278
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤；並びに
    （ｉｉｉ）がんの治療を必要とする対象のがんを治療するために組み合わせ物を投与するための説明書
    を含むキット。
  68. 対象に対し、有効量のＴＥＡＤ阻害剤及び有効量のＫＲＡＳ阻害剤を投与することを含む、がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法であって、
    ＴＥＡＤ阻害剤が、ＴＥＡＤパルミテートポケット結合阻害剤、又は共有結合型ＴＥＡＤ阻害剤であり；
    ＫＲＡＳ阻害剤が、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤である、
    方法。
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