TW201305137A - 作為單醯基甘油脂酶抑制劑之胺基吡咯啶四氫吖唉二醯胺 - Google Patents

作為單醯基甘油脂酶抑制劑之胺基吡咯啶四氫吖唉二醯胺 Download PDF

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Abstract

所揭露者為用於治療各式疾病、症侯群、病況及失調包括疼痛之化合物、組成物及用途。此類化合物以及其鏡像異構物、非鏡像異構物與醫藥上可接受鹽，係由如下之式(I)代表：□式(I)其中Y、Z與R1以及R2係定義於本文中。

Description

作為單醯基甘油脂酶抑制劑之胺基吡咯啶四氫吖唉二醯胺 【相互參照之相關申請案】
無相關申請案。
【聯邦資助研究或開發的有關聲明】
下述本發明的研究與開發係非聯邦所資助。
所揭露者為用於治療各式疾病、症侯群、病況及失調包括疼痛之化合物、組成物及用途。此類化合物以及其鏡像異構物、非鏡像異構物與醫藥上可接受鹽，係由如下之式(I)代表：
式(I)
其中Y、Z與R1以及R2係定義於本文中。
多年來已使用大麻(Cannabis sativa)以治療疼痛。Δ 9 -四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)係為大麻中的主要活性成分，並且為大麻素受體(cannabinoid receptor)之促效劑(Pertwee,Brit J Pharmacol,2008,153,199-215)。已人工複製出兩種大麻素G蛋白質偶合受體，即大麻素受體第一型(CB1 Matsuda et al.,Nature,1990,346,561-4與大麻素受體第二型(CB2 Munro et al.,Nature,1993,365,61-5)。CB1中樞表現在腦部區域諸如下視丘與阿肯伯氏核(nucleus accumbens)中，並且周邊表現在肝臟、胃腸道、胰臟、脂肪組織與骨骼肌中(Di Marzo et al.,Curr Opin Lipidol,2007,18,129-140)。CB2主要表現在免疫細胞如單核白血球(Pacher et al.,Amer J Physiol,2008,294,H1133-H1134)中，並且在某些條件下，亦表現在腦部(Benito et al.,Brit J Pharmacol,2008,153,277-285)以及骨骼肌(Cavuoto et al.,Biochem Biphys Res Commun,2007,364,105-110)與心肌中(Hajrasouliha et al.,Eur J Pharmacol,2008,579,246-252)。眾多使用合成促效劑之藥理、解剖與電生理資料指出，透過CB1/CB2之大麻信號傳遞增加在急性疼痛知覺(nociception)試驗中會促進止痛作用，並且在慢性神經與發炎疼痛模型中會抑制痛覺過敏(Cravatt et al.,J Neurobiol,2004,61,149-60,Guindon et al.,Brit J Pharmacol,2008,153,319-334)。
合成大麻受體促效劑之效力巳獲文獻支持。再者，使用大麻受體拮抗劑與基因剔除小鼠(knockout mice)之研究亦顯示內生性大麻(endocannabinoid)系統係為一種疼痛知覺的重要調節物。極樂醯胺(Anandamide,AEA)(Devane et al.,Scienece,1992,258,1946-9)與2-花生醯甘油(2-arachidinoylglycerol,2-AG)(Mechoulam et al.,Biochem Pharmacol,1995,50,83-90,Sugiura et al.,Biochem Biophys Res Commun,1995,215,89-97)係為兩種主要的內生性大麻(endocannabinoid)。AEA係受脂肪醯胺水解酶(FAAH)水解而2-AG係受單酸甘油酯脂酶(MGL)水解(Piomelli,Nat Rev Neurosci,2003,4,873-884)。FAAH之基因切除(Genetic ablation)會提高內生性AEA，並且在急性與發炎疼痛模式中會導致與CB1相關的止痛作用(Lichtman et al.,Pain,2004,109,319-27)，意味著內生性大麻系統天生即具有抑制疼痛之功能(Cravatt et al.,J Neurobiol,1004,61,149-60)。不同於使用FAAH剔除小鼠時之內生性大麻化合物水準的持續性(constitutive)增加，使用特定FAAH抑制劑會短時間提高AEA水準並導致體內抗疼痛知覺現象(antinociception in vivo)(Kathuria et al.,Nat Med,2003,9,76-81)。受內生性大麻媒介之抗疼痛知覺能力，其進一步證據係展現在導水管周邊灰質(periaqueductal grey)中之AEA形成，接著展現在周邊中之有害刺激(Walker et al.,Proc Natl Acad Sci USA,1999,96,12198-203)，並且反之展現在痛覺過敏之誘發接著展現在脊髓中受CB1之反義RNA媒介的抑制(Dogrul et al.,Pain,2002,100,203-9)。
關於2-AG，靜脈輸送2-AG會在輕打尾(tail flick)檢定中產生止痛作用(Mechoulam et al.,Biochem Pharmacol,1995,50,83-90)並在熱板檢定中產生止痛作用(Lichtman et al.,J Pharmacol Exp Ther,2002,302,73-9)。相對上，已顯示在熱板檢定中單獨給予2-AG不具止痛作用，但是在與其他2-單醯基甘油脂類(例如2-亞麻油酸甘油酯與2-棕櫚酸甘油酯)合併給予時，會獲得顯著的止痛作用，此係一種稱為「隨從效果(entourage effect)」的現象(Ben-Shabat et al.,Eur J Pharmacol,1998,353,23-31)。這些「隨從」2-單醯基甘油脂係為與2-AG共釋出之內生性脂質，並且部分藉由抑制2-AG分解而強化內生性大麻信號傳遞，此2-AG分解抑制最可能來自於在MGL上的活性部位競爭。此意味著合成MGL抑制劑將會具有類似效果。實際上，URB602(一種相對弱效的合成MGL抑制劑)已顯示在急性發炎之鼠類模式中具有抗疼痛知覺效果(Comelli et al.,Brit J Pharmacol,2007,152,787-794)。
雖然使用合成大麻促效劑之結果已顯示，大麻信號傳遞增加會產生止痛與抗發炎效果，但要將這些有益效果與這些化合物的有害副效果分開並不容易。一種替代方法為藉由提高2-AG水準來增強內生性大麻系統的信號傳遞，此2-AG即在中樞神經系統(CNS)與胃腸道中含量最多之內生性大麻，此2-AG水準提高可藉由抑制MGL而達成。因此，MGL抑制劑對於治療疼痛、發炎與CNS失調可能有效(Di Marzo et al.,Curr Pharm Des,2000,6,1361-80,Jhaveri et al.,Brit J Pharmacol,2007,152,624-632,McCarberg Bill et al.,Amer J Ther,2007,14,475-83)，並且對於眼內壓力升高所引起之青光眼與疾病狀態亦可能有效(Njie,Ya Fatou;He,Fang;Qiao,Zhuanhong;Song,Zhao-Hui,Exp. Eye Res.,2008,87(2):106-14)。
本發明係關於一種式(I)化合物，
式(I)
其中Y為一C6-10芳基或一雜芳基，該雜芳基係選自由噻唑基、噻吩基、異噻唑基、吡咯基、苯并呋喃基與苯并噻吩基所組成之群組；其中Y係未經取代或經一或兩個獨立選自由氟、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基與三氟甲基所組成之群組的取代基所取代；Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環係未經取代或經一個選自由三氟甲基、氯、C1-4烷基與氟所組成之群組的取代基所取代；Ra為CH(F)、CF2或CH(OH)；iv)　一苯并稠合雜環基，其係選自由1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基、吲哚啉基與吲唑啉基(indazolinyl)所組成之群組；其中該苯并稠合雜環基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代，其中該苯基係未經取代或經一個選自由溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲基與三氟甲氧基所組成之群組的取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；以及Rb係選自由2,2-二氟乙基、苯甲基、C3-6環烷基、N-甲基-N-苯基胺基羰基-甲基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基、吡啶基、嘧啶基與苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、氯與氟所組成之群組；R1為氫、氟、羥基或甲氧基；R2為氫、C1-6烷基、羥基或甲醯基；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物與醫藥上可接受鹽。
本發明亦特別提供一種醫藥組成物，其包含、由下列所組成與/或主要由下列所組成：一醫藥上可接受載體、一醫藥上可接受賦形劑與/或一醫藥上可接受稀釋劑，以及一式(I)化合物或一其醫藥上可接受鹽形式。
亦提供者為用於製造一醫藥組成物的方法，其包含、由下列所組成與/或主要由下列所組成：摻合一式(I)化合物或一其醫藥上可接受鹽形式，以及一醫藥上可接受載體、一醫藥上可接受賦形劑與/或一醫藥上可接受稀釋劑。
本發明進一步特別提供用於使用一式(I)化合物或一其醫藥上可接受鹽形式來治療或緩解一對象之受MGL調節的失調之用途，該對象包括一人類或其他哺乳動物，其中該疾病、症侯群或病況係受該MGL酵素之調節所影響，例如疼痛以及導致該種疼痛、發炎及CNS失調之疾病。
本發明亦特別提供用於生產該即用化合物以及其醫藥組成物與藥劑的用途。
在提及取代基時，用語「獨立」係指如下情況，即當可能有超過一個取代基時，該取代基彼此可為相同或不同。
用語「烷基」無論是單獨使用或作為一取代基基團的部分使用，係指具有1至8個碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。因此，碳原子之指定數目(例如C1-8)係獨立指在一烷基部分(moiety)的碳原子數目或是一較大含烷基取代基上之烷基部分的碳原子數目。在具複數烷基基團之取代基基團如(C1-6烷基)2胺基-中，該二烷胺基之C1-6烷基基團可為相同或不同。
用語「烷氧基」係指一-O-烷基基團，其中用語「烷基」係定義如上。
用語「烯基」與「炔基」係指具有2至8個碳原子之直鏈與支鏈碳鏈，其中一烯基鏈含有至少一個雙鍵，而一炔基鏈含有至少一個三鍵。
用語「環烷基」係指具有3至14個碳原子之飽和或部分飽和的單環或多環烴環。此類環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基與金剛烷基(adamantyl)。
用語「苯并稠合(benzo-fused)環烷基」係指一稠合至一苯環之5至8員單環環烷基環。形成該環烷基環之碳原子環員可為完全飽和或部分飽和。
用語「雜環基」係指一具有3至10個環員之非芳族單環或雙環環系，該環員包括至少1個碳原子以及1至4個獨立選自N、O與S之雜原子。用語雜環基中所包括者為一5至7員非芳族環(其中1至2個環員為N)，或為一5至7員非芳族環(其中0、1或2個環員為N並且至多2個環員為O或S並且至少一個環員須為N、O或S)；其中選擇性地，該環含有0至1個不飽和鍵，並且選擇性地，當該環為6或7員時，其含有至多2個不飽和鍵。形成一雜環之碳原子環員可為完全飽和或部分飽和。用語「雜環基」亦包括兩個橋接以形成一雙環之5員單環雜環烷基基團。不將此類基團視為完全芳族並且不將其稱為雜芳基基團。當一雜環為雙環時，該雜環之兩個環為非芳族並且該兩環之至少一個含有一雜原子環員。雜環基團之實例包括但不限於吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、哌啶基、嗎啉基(morpholinyl)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)與哌嗪基(piperazinyl)。除非另有說明，該雜環係將其側基(pendant group)連接至任何會導致一穩定結構之雜原子或碳原子上。
用語「苯并稠合雜環基」係指一稠合至一苯環之5至7員單環雜環。該雜環含有碳原子及1至4個獨立選自N、O與S之雜原子。形成該雜環之碳原子環員可為完全飽和或部分飽和。除非另有說明，苯并稠合雜環係將其側基連接至該苯環之一碳原子上。
用語「芳基」係指一6至10個碳員之不飽和、芳族單環或雙環。芳環之實例包括苯基與萘基。
用語「雜芳基」係指一芳族單環或雙環且具有5至10個環員的芳環系統，其含有碳原子及1至4個獨立選自由N、O及S所組成之群組的雜原子。用語雜芳基中所包括者為5或6員芳環，其中該環係由碳原子所組成並且具有至少一個雜原子員。合適的雜原子包括氮、氧和硫。於5員環的情況中，該雜芳基環較佳係含有一氮、氧或硫員，此外並含有至多3個的額外氮。在6員環的情況中，該雜芳基環較佳含有1至3個氮原子。對於其中該6員環具有3個氮的情況，至多有2個氮原子相鄰。雜芳基基團之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基(oxazolyl)、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基(isoxazolyl)、異噻唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并異噁唑基(benzisoxazolyl)、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基與喹唑啉基。除非另有說明，該雜芳基係將其側基連接至任何會導致一穩定結構之雜原子或碳原子上。
用語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴與碘原子。
用語「甲醯基」係指基團-C(=O)H。
用語「側氧基」係指基團(=O)。
每當用語「烷基」或「芳基」或其前綴詞根之其中一者出現在一取代基之命名(例如芳烷基、烷胺基)中時，該命名係解讀為包括以上對於「烷基」與「芳基」所給出的這些限制。碳原子之指定數目(例如C1-C6)係獨立指在一烷基部分、一芳基部分中之碳原子數目，或在一較大取代基之烷基部分(其中烷基出現作為其前綴詞根)中的碳原子數目。對於烷基與烷氧基取代基，該碳原子之指定數目包括所有涵括於一給出指定範圍中的獨立成員。例如C1-6烷基會個別包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基與己基以及其次組合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般而言，在整個本發明揭露內容中所使用之標準命名規則下，係由指定側鏈之末端部分先開始描述，之後依序朝連接點描述相鄰官能基。因此，例如，一「C1-C6烷羰基」取代基係指一下式基團：
在一立體中心(stereocenter)上之用語「R」代表該立體中心純為如該項技術中所定義之R-組態；同樣地，用語「S」意指該立體中心純為S-組態。如本文中所用者，在一立體中心上之用語「*R」或「*S」係用以代表該立體中心為純粹但未知的結構。如本文中所用者，用語「RS」係指一存在為R與S組態之混合物的立體中心。同樣地，用語「*RS」或「*SR」係指一存在為R與S組態之混合物並且相對於分子中之另一立體中心為未知組態的立體中心。
含有一個立體中心且未繪出一立體鍵結標誌的化合物係為2個鏡像異構物之混合物。含有2個立體中心且兩者皆未繪出立體鍵結標誌的化合物係為4個非鏡像異構物之混合物。具有兩個皆標識為「RS」之立體中心且繪出立體鍵結標誌的化合物係為一具有如所繪出之相對立體化學的2組分混合物。具有兩個皆標識為「*RS」之立體中心且繪出立體鍵結標誌的化合物係為一具有未知之相對立體化學的2組分混合物。未標識且未繪出立體鍵結標誌的立體中心係為一R與S組態之混合物。對於未標識且繪出立體鍵結標誌之立體中心，其絕對立體化學係如所繪出者。
除非另有說明，在一分子中之特定位置上之任何取代基或變數的定義，係意欲為獨立於其在該分子其他位置上之定義。應理解的是，式(I)化合物上之取代基與取代方式可由在該項技術中具有通常知識者來選用，以提供化學穩定之化合物，且該化合物可用該項技術中之習知技術或本文中所提出方法輕易合成。
用語「對象」係指一已成為治療、觀察或實驗對象的動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類。
用語「治療有效量」係指一活性化合物或藥劑(包括一本發明化合物)能夠在一組織系統、動物或人類中誘發生物或醫療反應的量，該生物或醫療反應係為一研究者、獸醫師、醫生或其他臨床醫師所追求者，其包括減輕或部分減輕待治療之疾病、症候群、病況或失調的症狀。
用語「組成物」係指一包括治療有效量之特定成分的產品，以及任何直接或間接由該特定量之特定成分的組合所導致之產品。
用語「MGL抑制劑」意欲涵括一與MGL交互作用以實質降低或消除其催化活性之化合物，藉以增加其受質的濃度。用語「受MGL調節」係用以指稱受MGL酵素調節影響之病況，該病況包括受MGL酵素抑制影響之病況例如疼痛，以及導致此類疼痛、發炎與CNS失調之疾病。
如本文中所用者，除非另有說明，用語「影響」或「受影響」(當指稱一受MGL抑制影響之疾病、症候群、病況或失調時)，應包括降低該疾病、症候群、病況或失調之一或多種症狀或表現的頻率與/或嚴重性；與/或包括預防該疾病、症候群、病況或失調之一或多種症狀或表現的發展或者該疾病、症候群、病況或失調的發展。
式(I)化合物對用於治療、緩解與/或預防一受MGL抑制影響之疾病、症候群、病況或失調的用途係為有用的。此類用途包含、由下列組成與主要由下列組成：向需要此類治療、緩解與/或預防之對象(包括一動物、一哺乳動物與一人類)投予一治療有效量之一式(I)化合物或一其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受鹽。尤其是，該式(I)化合物對於治療、緩解與/或預防下列係為有用的：疼痛；造成此類疼痛之疾病、症候群、病況或失調；發炎與/或CNS失調。更尤其是，該式(I)化合物對於治療、緩解與/或預防發炎性疼痛、發炎過敏性病況與/或神經性疼痛係為有用的，其包含向一需要其之對象投予一治療有效量之一式(I)化合物，如本文中所定義。
發炎性疼痛的實例包括起因於一疾病、病況、症狀、失調的疼痛或一疼痛狀態，包括發炎性腸疾(inflammatory bowel disease)、內臟痛(visceral pain)、偏頭痛(migraine)、術後疼痛(post operative pain)、骨關節炎(osteoarthritis)、風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、背痛(backpain)、下背痛(lower back pain)、關節痛(joint pain)、腹痛(abdominal pain)、胸痛(chest pain)、分娩(labor)、肌肉骨骼疾病(musculoskeletal disease)、皮膚疾病(skin disease)、牙痛(toothache)、發燒(pyresis)、燒傷(burn)、曬傷(sunburn)、蛇咬傷(snake bite)、毒蛇咬傷(venomous snake bite)、蜘蛛咬傷(spider bite)、昆蟲叮咬(insect sting)、神經性膀胱功能異常(neurogenic bladder)、間質性膀胱炎(interstitial cystitis)、尿道感染(urinary tract infection)、鼻炎(rhinitis)、接觸性皮膚炎/過敏(contact dermatitis/hypersensitivity)、發癢(itch)、濕疹(eczema)、咽頭炎(pharyngitis)、黏膜炎(mucositis)、腸炎(enteritis)、大腸急躁症(irritable bowel syndrome)、膽囊炎(cholecystitis)、胰臟炎(pancreatitis)、乳房切除後疼痛症候群(postmastectomy pain syndrome)、月經痛(menstrual pain)、子宮內膜異位(endometriosis)、起因於物理性創傷之疼痛(pain due to physical trauma)、頭痛(headache)、竇性頭痛(sinus headache)、緊張性頭痛(tension headache)或蛛網膜炎(arachnoiditis)。
發炎性疼痛的一種類型為發炎痛覺過敏/過敏。發炎痛覺過敏的實例包括一疾病、病況、症狀、異常或疼痛狀態，包括發炎、骨關節炎、風濕性關節炎、背痛、關節痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、術後疼痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、昆蟲叮咬、神經性膀胱功能異常、尿失禁、間質性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏與/或皮膚過敏、發癢、濕疹、咽頭炎、腸炎、大腸急躁症、發炎性腸疾包括克隆氏症(Crohn's Disease)、潰瘍性結腸炎、良性前列腺肥大與鼻過敏。
在一實施例中，本發明係關於一用於治療、緩解與/或預防其中存在有增強內臟性過敏性之內臟性發炎痛覺過敏的用途，其包含下列步驟、由下列步驟所組成與/或主要由下列步驟所組成：向一需要此類治療的對象投予一治療有效量之一式(I)化合物、鹽或溶劑合物。在一進一步實施例中，本發明係關於一用於治療其中存在有熱、機械與/或化學刺激過敏性之軀體性發炎痛覺過敏的用途，其包含向一需要此類治療的哺乳動物投予一治療有效量之一式(I)化合物或一其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受鹽。
本發明之進一步實施例係關於一種用於治療、緩解與/或預防神經性疼痛的用途。神經性疼痛的實例包括起因於一疾病、病況、症狀、或異常的疼痛，或一疼痛狀態，包括癌症(cancer)、神經失調(neurological disorder)、脊椎與周邊神經的手術(spine and peripheral nerve surgery)、腦瘤(brain tumor)、腦部外傷(TBI)(traumatic brain injury)、脊髓創傷(spinal cord trauma)、慢性疼痛症候群(chronic pain syndrome)、肌纖維痛(fibromyalgia)、慢性疲勞症候群(chronic fatigue syndrome)、狼瘡(lupus)、類肉瘤病(sarcoidosis)、周邊神經病變(peripheral neuropathy)、雙側周邊神經病變(bilateral peripheral neuropathy)、糖尿病神經病變(diabetic neuropathy)、中樞性疼痛(central pain)、與下列相關的神經病變：脊髓損傷(spinal cord injury)、中風(stroke)、縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、坐骨神經炎(sciatic neuritis)、下頜關節神經痛(mandibular joint neuralgia)、周邊神經炎(peripheral neuritis)、多發性神經炎(polyneuritis)、殘肢痛(stump pain)、幻肢痛(phantom limb pain)、骨折(bony fracture)、口腔神經性疼痛(oral neuropathic pain)、夏柯氏痛(Charcot's pain)、複雜區域疼痛症候群(complex regional pain syndrome) I及II(CRPS I/II)、神經根病變(radiculopathy)、格巴二氏症候群(Guillain-barre syndrome)、感覺異常性股痛(meralgia paresthetica)、灼口綜合症(burning-mouth syndrome)、視神經炎、發熱後神經炎(postfebrile neuritis)、遊走性神經炎(migrating neuritis)、節段性神經炎(segmental neuritis)、貢博氏神經炎(Gombault's neuritis)、神經元炎、頸肱神經痛(cervicobrachial neuralgia)、顱神經痛、膝狀神經痛(geniculate neuralgia)、舌咽神經痛(glossopharyngeal neuralgia)、偏頭性神經痛(migrainous neuralgia)、自發性神經痛(idiopathic neuralgia)、肋間神經痛、乳腺神經痛(mammary neuralgia)、莫頓氏神經痛(Morton's neuralgia)、鼻睫神經痛(nasociliary neuralgia)、頸枕神經痛(occipital neuralgia)、帶狀皰疹後神經痛(postherpetic neuralgia)、灼狀神經痛(causalgia)、紅色神經痛(red neuralgia)、斯路德氏神經痛(Sluder's neuralgia)、蝶腭神經痛(splenopalatine neuralgia)、眶上神經痛(supraorbital neuralgia)、三叉神經痛(trigeminal neuralgia)、外陰疼痛(vulvodynia)或翼管神經痛(vidian neuralgia)。
神經性疼痛的一種類型為神經性冷痛覺超敏(allodynia)，其特徵為存在有神經病變相關之痛覺超敏(allodynic)狀態，其中存在有冷刺激過敏性。神經性冷痛覺超敏的實例包括起因於一疾病、病況、症狀、失調或疼痛狀態的痛覺超敏，包括神經性疼痛(神經痛)、脊椎或周邊神經的手術或外傷所引起的疼痛、腦部外傷(TBI)、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛、灼狀神經痛、周邊神經病變、糖尿病神經病變、中樞性疼痛、中風、周邊神經炎、多發性神經炎、複雜區域疼痛症候群I及II(CRPS I/II)及神經根病變。
在一進一步實施例中，本發明係關於一用於治療、緩解與/或預防其中存在有冷刺激過敏性之神經性冷痛覺超敏的用途，其包含、由下列步驟所組成與/或主要由下列步驟所組成：向一需要此類治療的對象投予一治療有效量之一式(I)化合物或一其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受鹽。
在一進一步實施例中，本發明係關於一種用於治療、緩解與/或預防CNS失調的用途。CNS失調的實例包括焦慮症諸如社交焦慮症(social anxiety)、創傷後壓力症候群(post-traumatic stress disorder)、恐懼症(phobias)、社交恐懼症(social phobia)、特殊恐懼症(special phobias)、恐慌症(panic disorder)、強迫症(obsessive-compulsive disorder)、急性壓力症(acute stress disorder)、分離焦慮症(separation anxiety disorder)或廣泛性焦慮症(generalized anxiety disorder)，以及憂鬱症諸如重度憂鬱症(major depression)、雙極性情緒失調(bipolar disorder)、季節性情緒失調(seasonal affective disorder)、產後憂鬱症(post natal depression)、躁鬱症(manic depression)與雙極性憂鬱症(bipolar depression)。
本發明之實施例包括一種式(I)化合物，
式(I)
其中a)　Y為一C6-10芳基或一雜芳基，該雜芳基係選自由噻唑基、噻吩基、苯并呋喃基與苯并噻吩基所組成之群組；其中Y係未經取代或經一或兩個氟取代基所取代；b)　Y為一未經取代之C6-10芳基或一為噻吩基或噻唑基之未經取代雜芳基；c)　Y為一未經取代之苯基或一為噻吩基或噻唑基之未經取代雜芳基；d)　Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CH(F)、CF2或CH(OH)；iv)　一苯并稠合雜環基，其係選自由1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基與吲哚啉基所組成之群組；其中該苯并稠合雜環基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代，其中該苯基係未經取代或經一個選自由溴、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基所組成之群組的取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；Rb係選自由2,2-二氟乙基、苯甲基、C3-6環烷基、N-甲基-N-苯基胺基羰基-甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基、嘧啶基與苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、三氟甲氧基、氯與氟所組成之群組；e)　Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環係未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CH(F)、CF2或CH(OH)；iv)　一苯并稠合雜環基，其係選自由1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基與吲哚啉基所組成之群組；其中該苯并稠合雜環基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；Rb係選自由苯甲基、C3-6環烷基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基與苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、三氟甲氧基、氯與氟所組成之群組；f)　Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CF2或CH(OH)；iv)　吲哚啉基並且該吲哚啉基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；並且Rb係選自由苯甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基及苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、氯與氟所組成之群組；g)　Z為i)　一C6-10芳基；ii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CF2或CH(OH)；iii)　吲哚啉基並且該吲哚啉基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代；或iv)　一雜芳基，其係選自由苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；Rb係選自由苯甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基及苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、氯與氟所組成之群組；h)　R1為氫、氟、羥基；i)　R1為氫或氟；j)　R2為氫、C1-2烷基或羥基；k)　R2為氫、甲基或羥基；l)　R2為氫；以及任何以上實施例a)至I)的組合，其限制條件是已理解將其中相同取代基之不同實施例會合併的組合排除；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物與醫藥上可接受鹽。
本發明之一實施例包括一式(I)化合物，
式(I)
其中Y為一C6-10芳基或一雜芳基，該雜芳基係選自由噻唑基、噻吩基、苯并呋喃基與苯并噻吩基所組成之群組；其中Y係未經取代或經一或兩個氟取代基所取代；Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CH(F)、CF2或CH(OH)；iv)　一苯并稠合雜環基，其係選自由1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基與吲哚啉基所組成之群組；其中該苯并稠合雜環基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代，其中該苯基係未經取代或經一個選自由溴、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基所組成之群組的取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；Rb係選自由2,2-二氟乙基、苯甲基、C3-6環烷基、N-甲基-N-苯基胺基羰基-甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基、嘧啶基與苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、三氟甲氧基、氯與氟所組成之群組；R1為氫、氟或羥基；R2為氫、甲基或羥基；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物與醫藥上可接受鹽形式。
本發明之另一實施例包括一式(I)化合物，
式(I)
其中Y為一未經取代之C6-10芳基或一為噻吩基或噻唑基之未經取代雜芳基；Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CH(F)、CF2或CH(OH)；iv)　一苯并稠合雜環基，其係選自由1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基與吲哚啉基所組成之群組；其中該苯并稠合雜環基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；Rb係選自由苯甲基、C3-6環烷基、塞吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基與苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、三氟甲氧基、氯與氟所組成之群組；R1為氫或氟；R2為氫、C1-2烷基或羥基；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物與醫藥上可接受鹽形式。
本發明之另一實施例包括一式(I)化合物，
式(I)
其中Y為一未經取代之苯基或一為噻吩基或噻唑基之未經取代雜芳基；Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CF2或CH(OH)；iv)　吲哚啉基並且該吲哚啉基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；並且Rb係選自由苯甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基及苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、氯與氟所組成之群組；R1為氫或氟；R2為氫、C1-2烷基或羥基；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物與醫藥上可接受鹽形式。
本發明之另一實施例包括一式(I)化合物，
式(I)
其中Y為一未經取代之苯基或一為噻吩基或噻唑基之未經取代雜芳基；Z為i)　一C6-10芳基；ii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CF2或CH(OH)；iii)吲哚啉基並且該吲哚啉基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代；或iv)一雜芳基，其係選自由苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；Rb係選自由苯甲基(其中該苯基係未經取代或經一個氟取代基所取代)、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基及苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、氯與氟所組成之群組；R1為氫或氟；R2為氫；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物與醫藥上可接受鹽形式。
本發明之一實施例包括一式(I)化合物，
式(I)
其選自由下列所組成之群組：(3S)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(噻吩-3-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3R)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3R)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-苯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-甲基-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-甲基-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3',5'-二氯聯苯-4-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[5-(三氟甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴萘-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-{1-[(5-苯基萘-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({5-[2-(三氟甲基)苯基]萘-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]萘-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]萘-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-(9H-茀-2-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3'-氯聯苯-4-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3',4'-二氯聯苯-4-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-氯-6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氯-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴萘-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-羥基-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[4'-(三氟甲氧基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-甲基-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-[(4-氟苯基)羰基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-[(3-氟苯基)羰基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1-苯并呋喃-2-基羰基)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-Ethyl-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-羥基-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-{1-[(3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]四氫吖唉-3-基}吡咯啶-3-胺、N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-4-氟-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、4-氟-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3R)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-4-氟-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-4-氟-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3R)-4-氟-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-4-氟-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-環丙基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、{4-[(3-{[(3S)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-基]胺基}四氫吖唉-1-基)羰基]苯基}[4-(三氟甲基)苯基]甲醇、(3S)-N-{1-[(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、N-{1-[(4-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}苯基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-環丙基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3R,4R)-4-甲氧基-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3R,4R)-1-(苯羰基)-4-[(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)胺基]吡咯啶-3-醇、(3S)-N-[1-({4-[二氟(苯基)甲基]苯基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[3-苯基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-環丙基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3R,4R)-4-{[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]胺基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-醇、(3S)-N-{1-[(3-環丁基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-甲基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-[(3S)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-基]甲醯胺、N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-[(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-基]甲醯胺、N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-[(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-基]甲醯胺、(3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-甲基-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[5-(3-氟苯基)-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-{1-[(4-苯基喹唑啉-7-基)羰基]四氫吖唉-3-基}吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]喹唑啉-7-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(4-苯基喹唑啉-7-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]喹唑啉-7-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(4-苯基喹唑啉-7-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-(1-{[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-氟-3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-甲基-3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-5-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(1-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-苯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[5-(5-氯噻吩-2-基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-甲基-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({4-[3-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({4-[3-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(2-苯基-1,3-苯并噻唑-6-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[2-(2-氟苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[2-(4-氟苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[2-(3-氯苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[2-(4-氯苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-(1-{[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-氯-6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-氯-6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氯-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氯-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-氟-3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-甲基-3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-{1-[(1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-5-基)羰基]四氫吖唉-3-基}吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-{1-[(1-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]四氫吖唉-3-基}吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(2-苯基-1,3-苯并噻唑-6-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-氟-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-氟-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-氟-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氟-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氟-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氟-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[5-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[5-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[6-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[6-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[5-甲基-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[6-甲基-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[6-甲基-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[4-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[6-苯基-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3R)-N-(1-{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、N-甲基-N-苯基-2-{5-[(3-{[(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-基]胺基}四氫吖唉-1-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙醯胺、(3S)-N-(1-{[4-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺，以及(3S)-N-(1-{[6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、以及其醫藥上可接受鹽形式。
關於在醫藥中之使用，式(I)化合物之鹽係指無毒性之「醫藥上可接受鹽」。然而其他鹽可用於製備式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。式(I)化合物之合適醫藥上可接受鹽包括酸加成鹽(acid addition salt)，例如其可藉由將該化合物之一溶液與一醫藥上可接受酸溶液混合而形成，該酸諸如氫氯酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。再者，若式(I)化合物帶有一酸性部分(acidic moiety)，則其合適之醫藥上可接受鹽可包括鹼金屬鹽諸如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽諸如鈣或鎂鹽；與以適當有機配位基形成之鹽，諸如四級銨鹽。因此，代表性之醫藥上可接受鹽包含醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、伸乙二胺四乙酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、伸乙二胺四乙酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、2-羥乙磺酸(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、焦黏酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)銨鹽、油酸鹽、巴摩酸鹽(pamoate(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)與戊酸鹽。
可用於製備醫藥上可接受鹽之代表性酸與鹼包括酸包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸(camphoric acid)、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸(glucoheptonic acid)、D-葡萄糖酸(D-gluconic acid)、D-葡萄糖醛酸(D-glucoronic acid)、L-麩胺酸、α-側氧-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸(hippuric acid)、氫溴酸、氫氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸(lactobionic acid)、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴摩酸(pamoic acid)、磷酸、L-焦麩胺酸(L-pyroglutamic acid)、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一烯酸；以及鹼包括氨、L-精胺酸、本沙明(benethamine)、本札辛(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲胺基乙醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-還原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉(4-(2-hydroxyethyl)-morpholine)、哌嗪(piperazine)、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺丁三醇與氫氧化鋅。
本發明實施例包括式(I)化合物的前驅藥物。通常而言，此類前驅藥物為該化合物的功能性衍生物，其可於體內迅速轉換為所需之化合物。因此，在本發明的治療或預防實施例用途中，用語「投予」涵括以該特定揭露的化合物，或是以一可能未被具體揭露，但在投予病患後可在體內轉換成該特定化合物的化合物，來治療或預防各種所述的疾病、病況、症候群與失調。選擇及製備適宜前驅藥物衍生物之習知程序已描述於如“Design of Prodrugs”,ed. H. Bundgaard,Elsevier,1985。
若該根據本發明實施例之化合物具有至少一個掌性中心，則它們可因此存在為鏡像異構物。若該化合物具有兩個或更多個掌性中心，則它們可額外存在為非鏡像異構物。已理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。再者，該化合物之某些結晶形式可存在為多形體，而意欲將此類形式包括於本發明中。此外，某些化合物可與水或一般有機溶劑形成溶劑合物(與水即水合物)，而亦意欲將此類溶劑合物涵括於本發明之範疇中。熟習技藝人士會理解本文中所用之化合物用語，係意指包括式(I)之溶劑合化合物。
若該根據某些本發明實施例之化合物的製備方法提供立體異構物的混合物，則這些異構物可透過現有技術諸如製備型層析法來分離。該化合物可製備為外消旋形式，或是個別之鏡像異構物可透過鏡像選擇合成(enantiospecific synthesis)或解析法(resolution)來製備。該化合物例如可藉由標準技術來解析為其組分鏡像異構物，諸如藉由與具光學活性酸如(-)-二-對-甲苯甲醯基-d-酒石酸與/或(+)-二-對-甲苯甲醯基-1-酒石酸形成鹽，以形成非鏡像異構物對後，接著進行分部結晶與游離鹼再生。該化合物亦可藉由形成非鏡像異構物的酯或醯胺，接著使用層析法分離並移除該掌性助劑(chiral auxiliary)而解析。或者，該化合物可使用掌性HPLC管柱解析。
本發明的一實施例係關於一組成物，其包括一包含、由下列所組成與/或主要由下列所組成的醫藥組成物：一式(I)化合物之(+)-鏡像異構物，其中該組成物實質上無該化合物的(-)-異構物。在本發明之上下文中，實質上無意指小於25%，較佳為小於約10%，更佳為小於約5%，再更佳為小於約2%，且再更佳為小於約1%的(-)-異構物，其計算如下。
本發明的另一實施例為一組成物，其包括一包含、由下列所組成與/或主要由下列所組成的醫藥組成物：一式(I)化合物之(-)-鏡像異構物，其中該組成物實質上無該化合物的(+)-異構物。在本發明之上下文中，實質上無意指小於25%，較佳為小於約10%，更佳為小於約5%，再更佳為小於約2%，且再更佳為小於約1%的(+)-異構物，其計算如下。
在任何製備本發明之各式實施例化合物的製程中，對於任何相關分子的敏感或反應性的基團加以保護可能為必要和/或有利的。此可以藉由現有的保護基團來達成，諸如描述於Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition,J.F.W. McOmie,Plenum Press,1973;T.W. Greene & P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991;and T.W.Greene & P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,1999中者。該保護基團可在一便利的後續階段中利用該項技術習知的方法來去除。
即使本發明實施例的化合物(包括其醫藥上可接受的鹽類及醫藥上可接受的溶劑合物)可以被單獨投予，一般會根據擬給藥途徑及標準製藥或動物醫藥常規，將它們選擇與一醫藥上可接受的載體、一醫藥上可接受的賦形劑及/或一醫藥上可接受的稀釋劑混合投予。因此，本發明的特定實施例係關於醫藥及動物醫藥組合物，其包含式(I)化合物及至少一醫藥上可接受的載體、醫藥上可接受的賦形劑及/或醫藥上可接受的稀釋劑。
以實例說明之，在本發明實施例的醫藥組合物中，式(I)化合物可能與任何合適的黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、塗布劑、溶解化劑及彼等之組合相混合。
含有本發明化合物的固體口服劑型，諸如片劑或膠囊，可視適用情形一次投予至少一種劑型。也可將該化合物以緩釋配方投予。
可能用來投予本發明化合物的其他口服劑型包括酏劑(elixir)、溶液、糖漿及懸浮液；各選擇性地含有調味劑及著色劑。
或者，式(I)化合物可藉由吸入(氣管或鼻腔)，或是以栓劑或子宮托(pessary)的形式投予，或者以乳液、溶液、乳膏、軟膏或塵粉的形式局部投予。例如，它們可結合至一乳膏中，其包含、由下列組成與/或主要由下列組成：聚乙二醇或液體石蠟之水性乳液。它們亦可以約1%至約10%之濃度((以乳膏重量計)結合至一軟膏中，其包含、由下列組成與/或主要由下列組成：一蠟或軟石蠟基質，連同任何可能需要的安定劑和防腐劑。一替代之投予手段包括使用皮膚或經皮貼劑經皮投予。
本發明之藥學組成物(以及單獨本發明化合物)亦可以不經腸方式注射，例如海綿體注射、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射或脊髓內注射。在這種情況中，該組成物亦會包括至少一種適合的載體、適合的賦形劑及適合的稀釋劑中之其一。
對於不經腸注射投予，本發明的醫藥組合物最好是以無菌水溶液的形式來使用，其可能含有其他物質，例如足夠的鹽類和單醣，以使該溶液與血液為等張的。
對於口腔或舌下投予，本發明的醫藥組成物可以片劑或錠劑的形式投予，其可用一現有方式製成。
以進一步的實例說明之，含有至少一種式(I)化合物作為活性成分的醫藥組合物可根據現有製藥合成技術，藉由將該化合物與一醫藥上可接受的載體、一醫藥上可接受的稀釋劑及/或一醫藥上可接受的賦形劑混合而製備。該載體、賦形劑與稀釋劑可有廣泛各式不同形式，取決於所欲的投予途徑(例如口服、不經腸等等)。因此，對於液體口服製劑諸如懸浮液、糖漿、酏劑與溶液，合適的載體、賦形劑及稀釋劑包括水、乙二醇、油類、醇類、調味劑、防腐劑、安定劑、著色劑及類似者；對於固體口服製劑諸如粉劑、膠囊和片劑，合適的載體、賦形劑及稀釋劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑及類似者。固體口服製劑亦可選擇性地以物質如糖塗布，或是以腸溶衣塗布，以調節吸收和崩散的主要位置。對於不經腸投予，該載體、賦形劑及稀釋劑通常會包括無菌水；並且可加入其他成分以增加組成物的溶解度及保存性。可注射之懸浮液或溶液亦可利用水性載體以及適當的添加劑來製備，諸如溶解化劑及防腐劑。
在一個平均(70 kg)人類的每天約1至約4次療程中，一治療有效量之一式(I)化合物或其醫藥組成物包括活性成分的劑量範圍如下：約0.1 mg至約3000 mg，或其中任何的特定數量或範圍，特別是約1 mg至約1000 mg，或其中任何的特定數量或範圍，更特別是約10 mg至約500 mg，或其中任何的特定數量或範圍；雖然對於熟習該項技術者而言，顯然式(I)化合物的治療有效量將會隨著待治療的疾病、症候群、病況及失調的變化而改變。
關於口服投予，一醫藥組成物較佳係以片劑形式提供，該片劑形式含有約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250及約500毫克的一式(I)化合物。
有利的是，可以用每日單一劑量投予式(I)化合物，或可將每日總劑量分成每日兩次、三次或四次的劑量投予。
可輕易測定式(I)化合物投予的最佳劑量，並會根據使用的特定化合物、投予模式、製劑強度及疾病、症狀、病況或異常的進展而改變。除此之外，與正接受治療之特定對象相關的因素包括對象性別、年齡、體重、飲食和投予時間，這些因素將使得劑量需要調整以達到適當的治療程度與所欲的治療效果。因此，上述劑量為平均情況下的例示性說明。當然，個別情況下需要較高或低劑量範圍皆為可行的，此也包含於本發明之範疇中。
當有式(I)化合物使用需求的對象需要時，可用任何上述組合物及劑量療程，或藉由該技術領域中所建立的那些組合物和劑量療程，來投予式(I)化合物。
作為MGL抑制劑，該式(I)化合物可用於治療與預防在一對象中之一疾病、一症侯群、一病況或一失調的用途中，該對象包括一動物、一哺乳動物與一人類，其中該疾病、症侯群、病況或失調係受該MGL酵素調節(包括抑制)的影響。該用途包含、由下列組成與/或主要由下列組成：向需要該治療或預防之對象(包括一動物、一哺乳動物及一人類)投予一治療有效量的一式(I)化合物、其鹽類或其溶劑合物。
一般合成方法
本發明的代表性化合物可依照下述之一般合成方式來合成，並且以後續的流程與實例來說明。由於該流程係為一說明範例，不應將本發明解讀為受該流程中所述之化學反應與條件限制。用於該流程與實例中之各式起始材料係為市售可得或者可藉由熟習該項技術者熟知的方法來製備。各項變數係如本文中所定義者。
本說明書中所使用之縮寫，特別是使用於流程與實例中者，係如下所示：
AcCl　乙醯氯
AcoH　冰醋酸
aq.　水性
Bn或Bzl　苄基
Boc　三級丁氧羰基
conc.　濃縮
dba　二亞苄丙酮
DCC　N,N'-二環己基-碳二亞胺
DCE　1,2-二氯乙烷
DCM　二氯甲烷
DIPEA　二異丙基乙胺
DMAP　4-N,N-二甲胺吡啶
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
dppf　1,1'-雙(二苯膦)鐵莘
EDC　N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
ESI　電噴射離子化(electrospray ionization)
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
h　小時
HATU　O-(1H-7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HBTU　O-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HEK　人類胎腎(embryonic kidney)
HEPES　(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷
((4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethane)磺酸
HPLC　高效液相層析法
mCPBA　間氯過氧苯甲酸
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
MHz　百萬赫(megahertz)
min　分鐘
MS　質譜測定法
NMR　核磁共振
PIPES　哌嗪-N,N'-雙(2-乙磺酸)
PyBrOP　溴-參-吡咯啶鏻
六氟磷酸
RP　逆相
Rt　停留時間
SPhos　2-二環己膦基-2',6'-二甲氧聯苯基
TEA或Et3N　三乙胺
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析法
TMS　四甲基矽烷
xPhos　2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
流程A說明式(I)-A化合物之一合成途徑，其中Z為一如本文中所定義之苯并稠合雜環基。
一式A1化合物(其中P為一現有之胺基保護基如Boc、Fmoc、Cbz與類似者)係為市售可得或可藉由科學文獻中所述之習知方法而製備。可將式A1化合物以式A2(其中Q為羥基)之羧酸於適當偶合劑如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP與類似者存在下，並選擇性地於鹼如DIPEA存在下處理，以產出一式A3化合物。同樣地，一式A2(其中Q為氯)之醯氯可用於引起一式A1化合物之醯化。在此類情況中，可將非親核性鹼如吡啶加入以產出一式A3化合物。在此階段，可將一式A4化合物以一式C1-6烷基-X(其中X為溴、氯、碘或三氟甲磺酸鹽)烷化，接著藉由現有方法移除該胺基保護基(P)以產出一式A4化合物。可使一式A4化合物與一式A5(其中P為一現有之胺基保護基如Boc、Fmoc、Cbz與類似者)於氫化物源如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下進行還原性胺化，以產生一式A6化合物。使用現有方法移除胺基保護基P而產出一式A7化合物。
式A8化合物(其中環A為5至6員且含有至少一個氮原子的雜環)係為市售可得或可藉由描述於科學文獻中的習知方法而製備。可將式A8化合物於有機鹼如三乙胺存在下以CDI處理以產出一式A9化合物。在無水有機溶劑中以碘甲烷處理會提供一式A10化合物。可使式A7化合物與一式A10化合物於有機胺如三乙胺存在下在有機溶劑如二氯甲烷中偶合，以產出一式(I)-A化合物。
流程B說明式(I)-B化合物之一合成途徑，其中Z為一經一苯基取代基所取代之苯并稠合雜環基。
可將一式(I)-A化合物以一式B1之苯硼酸(其中RB係選自由氫、溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲基與三氟甲氧基)於鈀催化劑與適當配位基存在下，並於無機鹼如碳酸鈉與類似者存在下處理，以產出一式(I)-B化合物。
流程C說明式(I)-C化合物之一合成途徑。
式C1化合物係為市售可得或可藉由科學文獻中所述之習知方法而製備。可將該式C2化合物以一式C1(其中Q為羥基)之羧酸於適當偶合劑如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP與類似者存在下，以及選擇性地於鹼如DIPEA存在下處理，以產出一式C3化合物。同樣地，一式C1(其中Q為氯)之醯氯可用於引起一式C2化合物之醯化。在此類情況中，可將非親核性鹼如吡啶或三乙胺加入以產出一式C3化合物。可使式C3化合物與式C4化合物(其中P為一現有胺基保護基如Boc、Fmoc、Cbz與類似者)於氫化物源如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下進行一還原性胺化，以產出一式C5化合物。使用現有方法移除胺基保護基P而產出一式C6化合物。使用流程A中所述之方法與一Y經取代之式A2試劑偶合會產出所欲之式(I)-C化合物。
流程D說明一用於合成式(I)-C化合物之一替代合成途徑。
式D1化合物(其中P1為一現有之胺基保護基)係為市售可得或可藉由科學文獻中所述之習知方法而製備。可使一式D1化合物與一式A5化合物依流程A所述進行一還原性胺化，以產出一式D2化合物。使用現有方法選擇性(Selective)移除胺基保護基P1以產出一式D3化合物。使用流程A中所述之方法與一Y經取代之式A2試劑偶合會產出所欲之式D4化合物。使用現有方法移除胺基保護基P而產出一式D5化合物。與一式C1化合物偶合以產出一式(I)-C化合物。
流程E說明式(I)-E化合物(其中R2為羥基)之一合成途徑。
可將一式(I)-C化合物以一氧化劑如mCPBA、3,3-二甲基雙環氧乙烷或鎢酸鈉/H2O2處理，以產出一式(I)-E化合物。熟習該項技術者會認知到，某些Z-取代基可具有對於氧化條件敏感的官能基。此類官能基可能需要在氧化步驟前引入適當的保護基，並且接著在氧化後移除該保護基。
流程F說明式(I)化合物(其中Z為一雜芳基如苯并噻吩基並且Z係經C1-4烷基、C2-4烯基或C3-6環烷基所取代)之一合成途徑。
式F1化合物(其中RF為氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或Rb，其中Rb為噻吩基、吡啶基、嘧啶基或苯基)係為市售可得或可藉由科學文獻中所述之習知方法而製備。可將一式F1化合物以式F2之硼酸於鈀催化劑與適當配位基存在下，並且於無機鹼如磷酸鉀存在下處理，以產出一式F3化合物。於氫氧化物陰離子存在下進行皂化會產出一式F4化合物。將一式F4化合物於DMF存在下在有機溶劑如二氯甲烷中以草醯氯處理，會產出對應之式F5醯氯。於非親核有機鹼如三乙胺、吡啶或類似者存在下與一式D5化合物偶合，會產出一式(I)-F化合物。
流程G說明式(I)-G化合物(其中Z為一雜芳基如吲哚基，並且Z係在該吲哚基之氮原子上經Rb所取代)之一合成途徑。取代基Rb為一選擇性地經取代之噻吩、吡啶、嘧啶或苯環。
式G1化合物係為市售可得或可藉由科學文獻中所述之習知方法而製備。可將該式G1化合物與一式G2化合物於反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、碘化銅(I)與無機鹼如磷酸鉀存在下偶合，以產出一式G3化合物。進行皂化會提供一式G4之羧酸。與一式D5化合物於適當偶合劑如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP與類似者存在下，並且選擇性地於鹼如DIPEA存在下偶合，會產出一式(I)-G化合物。
流程H說明式(I)-H化合物(其中Z為一雜芳基如吲哚基，並且Z係在一碳原子上經GH所取代，其中GH為C1-4烷基或一如Rb所定義之未經取代或經取代苯環)之一合成途徑。
式H1化合物係為市售可得或可藉由科學文獻中所述之習知方法而製備。可將一式H1化合物與一式H2之硼酸於鈀催化劑與適當配位基存在下，並且於無機鹼如磷酸鉀存在下偶合，以產出一式H3化合物。胺基保護基P可藉由熟習該項技術者習知之現有方法移除，以產出式H4化合物。於羥離子存在下進行皂化會產出一式H5之羧酸。可使一式H5化合物與一式D5化合物依先前流程G中所述偶合，以產出一式(I)-H化合物。
流程I說明式(I)-I化合物(其中Z為一雜芳基如吲哚基，並且Z係在一碳原子上經Rb所取代，其中Rb係一如本文中所定義之選擇性地經取代的苯基甲基)之一合成途徑。
式I1化合物係為市售可得或可藉由科學文獻中所述之習知方法而製備。可將式I1化合物與一式I2之苄氯(其中RI係定義為三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、氯與氟)於氧化銀存在下，於有機溶劑如二噁烷(dioxane)中偶合，以產出一式I3化合物。於羥離子存在下進行皂化會產出一式I4之羧酸，其可與一式D5化合物依先前流程G中所述偶合以產出一式(I)-I化合物。
流程J說明式(I)-J化合物之一合成途徑，其中Z為一透過一苯并碳原子接附之苯并稠合雜環基。
式J1化合物係為市售可得或可藉由科學文獻中所述之習知方法而製備。可將式J1化合物與一式J2之GH經取代溴化物於鈀催化劑、適當配位基與有機鹼存在下偶合，以產出一式J3化合物與一式J4羧酸之一混合物。可使該混合物經過皂化條件以產出式J4化合物，其接著可與一式D5化合物偶合以產出一式(I)-J化合物。
實例1
A.(1-(噻唑-2-羰基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸( S )- 三級 丁酯(( S )- tert -Butyl(1-(thiazole-2-carbonyl)pyrrolidin-3-yl)carbamate)，1c。於化合物1a(4.47 g，24 mmol)、2-噻唑甲酸1b(2.58g,20 mmol)與Et3N(1.4 mL,100 mmol)在CH2Cl2(50 mL)中之溶液中加入HATU(9.89 g,26 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將所得之混合物以CH2Cl2稀釋並以NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供化合物1c(5.5 g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 7.89(m,1 H),7.52(m,1 H),4.65(m,1 H),4.39-4.22(m,2.5 H),4.03(m,0.5 H),3.91(m,0.5 H),3.81-3.74(m,1 H),3.61(m,0.5 H),2.28-2.19(m,1 H),2.05-1.86(m,1 H),1.44(s,9 H)。
B. ( S )-(3-胺基吡咯啶-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，1d。於化合物1c(5.5 g,18.52 mmol)在MeOH(30 mL)之溶液中在室溫下加入HCl在二噁烷(4 M,50 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時。將溶劑以蒸發移除。將乙醚(100 mL)加入至殘餘物。將所得白色固體以過濾收集、以己烷洗滌並在減壓下乾燥。將粗化合物1d用於下一個反應中而未經進一步純化。MS m/z(M+H+) 198。
C. 3-((1-(噻唑-2-羰基)吡咯啶-3-基)胺基)四氫吖唉-1-羧酸( S )-三級丁酯，1f。於化合物1d(二HCl鹽，2.7 g，10 mmol)與N-Boc四氫吖唉酮(azetidinone) 1e(2.4 g,14 mmol)在1,2-DCE(50 mL)之溶液中緩慢加入Et3N(20 mmol)接著加入乙酸(3.5 mL)。於此混合物中加入Na(OAc)3BH(3.39 g,16 mmol)。將反應在室溫下攪拌5小時。於反應混合物中加入NaHCO3水溶液，並將所得之混合物以CH2Cl2萃取。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，80% EtOAc/庚烷)純化以提供化合物1f(2.96 g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 7.91(m,1 H),7.53(m,1 H),4.28(m,1 H),4.22-4.11(m,2.5 H),3.91(m,0.5 H),3.83(m,1 H),3.73-3.60(m,3.5 H),3.49(m,0.5 H),3.41(m,1 H),2.11(m,1 H),1.89-1.73(m,1 H),1.44(s,9 H)。
D. ( S )-(3-(四氫吖唉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，1g。於化合物1f(3 g,8.52 mmol)在MeOH(10 mL)中之溶液中在室溫下加入HCl在二噁烷(4 M,20 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時。將溶劑以蒸發移除。將乙醚(50 mL)加入至殘餘物。將白色固體以過濾收集、以己烷洗滌並在真空中乾燥。將粗化合物1g用於下一個反應中而未經進一步純化。MS m/z(M+H+) 253。
E. (6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮，1i。於化合物1h(HCl鹽，1.03 g，4.16 mmol)與CDI(0.74 g,4.57 mmol)在CH2Cl2(8 mL)中之懸浮液中加入Et3N(0.665 mL,4.78 mmol)。將反應在室溫下攪拌整夜。於反應混合物中加入水，並將所得之混合物以CH2Cl2萃取。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物以EtOAc/己烷研製以產出化合物1i(1.03 g)。將粗化合物1i用於下一個反應中而未經進一步純化。MS m/z(M+H+) 306. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 7.93(s,1 H),7.36(m,2 H),7.27(m,1 H),7.14(m,1 H),6.98(d,1 H,J=6.6 Hz),4.69(s,2 H),3.81(m,2 H),2.99(m,2 H)。
F.　碘化1-(6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-正離子(1-(6-Bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)-3-methyl-1H-imidazol-3-ium iodide)，1j。於化合物1i(1.03 g,3.37 mmol)在CH3CN(7 mL)中之溶液中加入MeI(0.84 mL,13.46 mmol)。將反應在室溫下攪拌整夜。將反應濃縮並將殘餘物以Et2O/己烷洗滌以產出化合物1j(1.48 g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 10.44(s,br,1 H),7.65(s,1 H),7.31(m,3 H),7.23(m,1 H),5.02(m,2 H),4.31(s,3 H),3.98(m,2 H),3.04(m,2H)。
G. ( S )-(3-((1-(6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)四氫吖唉-3-基)胺基)吡咯啶-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，化合物10。於化合物1g(二-HCl鹽，105 mg，0.327 mmol)與化合物1j(162 mg,0.36 mmol)在CH2Cl2(2 mL)中之懸浮液中加入Et3N(0.09 mL,0.65 mmol)。將反應在室溫下攪拌整夜。於反應混合物中加入水，並將所得之混合物以CH2Cl2萃取。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，5% MeOH/EtOAc+0.5% TEA)純化以提供化合物10(136 mg)。MS m/z(M+H+) 490,492. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 7.90(m,1 H),7.54(m,1 H),7.31-7.28(m,2 H),6.96(m,1 H),4.42(d,J=3 Hz,2 H),4.31-4.16(m,3 H),3.96-3.68(m,4 H),3.53-3.40(m,3 H),2.83(m,2 H),2.12(m,1 H),1.84(m,1 H)。
依據上述用於實例1之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物。
實例2
A.　( S )-(3-((1-(6-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)四氫吖唉-3-基)胺基)吡咯啶-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，化合物11。將化合物10(82 mg,0.167 mmol)、苯基硼酸2a(35 mg,0.284 mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(14 mg,0.0167 mmol)與Na2CO3(35 mg,0.334 mmol)在二噁烷(0.8 mL)與水(0.2 mL)中之混合物於加蓋小瓶中在80℃下加熱6小時。將反應混合物以EtOAc與水稀釋。將有機層濃縮並藉由層析法(矽膠，5%MeOH/EtOAc)純化以提供化合物11(70 mg)。MS m/z(M+H+) 488。
依據上述用於實例2之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物。
實例3
A.　1-([1,1'-聯苯]-4-羰基)四氫吖唉-3-酮，3c。於化合物3b(HCl鹽，0.31 g，2.88 mmol)在CH2Cl2(10 mL)中之懸浮液中在0℃下在氬氣中逐滴加入Et3N(0.87 g,8.65 mmol)，接著加入化合物3a(0.685 g,3.17 mmol)在CH2Cl2(3 mL)中之溶液。將反應在0℃下攪拌1小時而後以水淬熄。將水性層以CH2Cl2萃取並將合併之有機萃取物濃縮並藉由管柱層析法(矽膠，35% EtOAc/己烷)純化以提供呈白色固體之化合物3c(0.6 g)。MS m/z(M+H+) 252。
B. 3-((1-([1,1'-聯苯]-4-羰基)四氫吖唉-3-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸( S )-三級丁酯(( S )-tert-Butyl3-((1-([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)azetidin-3-yl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate)，3e。於化合物3c(0.223 g,0.89 mmol)與化合物3d(0.25 g,1.33 mmol)在1,2-DCE(4 mL)中之溶液中加入乙酸(0.4 mL)。於此混合物中加入Na(OAc)3BH(0.244 g,1.15 mmol)。將反應在室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加入NaHCO3水溶液,並將所得之混合物以CH2Cl2萃取。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，65% EtOAc/庚烷)純化以提供化合物3e(0.3 g)。MS m/z(M+H+) 422.2;(M+Na+) 444. 1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ: 7.70(m,2 H),7.62-7.59(m,4 H),7.46(m,2 H),7.37(m,1 H),4.48(m,2 H),4.15-4.03(m,2 H),3.77(m,1 H),3.53-3.31(m,4 H),3.08(m,1 H),2.04(m,2 H),1.46(s,9 H)。
C. ( S )-[1,1'-聯苯]-6-基(3-(吡咯啶-3-基胺基)四氫吖唉-1-基)甲酮，3f。於化合物3e(2.5 g,5.92 mmol)在MeOH(7 mL)中之溶液中在室溫下加入HCl在二噁烷(4 M,12 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時。將溶劑以蒸發移除。將乙醚(30 mL)加入至殘餘物。將灰白色固體以過濾收集、以己烷洗滌並在真空中乾燥。將粗化合物3f用於下一個反應中而未經進一步純化。MS m/z(M+H+) 322。
D.(3 S )- N -[1-(聯苯-6-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-[(3-氟苯基)羰基]吡咯啶-3-胺，化合物46。於化合物3f(二-HCl鹽，40 mg，0.1 mmol)、化合物3g(17 mg,0.12 mmol)與Et3N(0.07 mL,0.5 mmol)在CH2Cl2(1 mL)中之溶液中加入HATU(61 mg,0.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將所得之混合物以CH2Cl2稀釋並以NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供化合物46(41 mg)。MS m/z(M+H+) 444.5。
依據上述用於實例3之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物。
實例4
A.(1-苯甲醯吡咯啶-3-基)胺基甲酸( S )-三級丁酯(( S )-tert-Butyl(1-benzoylpyrrolidin-3-yl)carbamate)，4b。於化合物1a(2.53 g,13.58 mmol)、苯甲酸4a(1.66 g,13.58 mmol)與Et3N(3.78 mL,27.2 mmol)在CH2Cl2(50 mL)中之溶液中加入HATU(6.72 g,17.65 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將所得之混合物以CH2Cl2稀釋並以NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供化合物4b(3.5 g)。MS m/z(M-Boc+) 190.2。
B.(1-苯甲醯吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸( S )-三級丁酯，4c。於化合物4b(0.15 g,0.517 mmol)在DMF(2 mL)中之溶液中在0℃下在氮中加入NaH(60%在礦油中，31 mg，0.775 mmol)。將反應在0℃下攪拌30分鐘而後加入MeI(0.065 mL,1.034 mmol)。使反應伴以連續攪拌回溫至室溫2小時。於反應混合物加入水與EtOAc。將水性層以EtOAc萃取兩次。將有機相以Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，35% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供化合物4c(0.12 g)。MS m/z(M-Boc+) 204.2。
C.( S )-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)(苯基)甲酮，4d。於化合物4c(0.12 g,0.394 mmol)在CH2Cl2(3 mL)中之溶液中在室溫下加入三氟乙酸(1 mL)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將溶劑以蒸發移除。將乙醚(10 mL)加入至殘餘物。將粗產物以過濾收集、以乙醚洗滌並在真空中乾燥。MS m/z(M+H+)205.2。
D. 3-((1-苯甲醯吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-甲酸(S)-三級丁酯(( S )-tert-Butyl-3-((1-benzoylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino)azetidine-1-carboxylate)，4e。於化合物4d(TFA鹽，124 mg，0.39 mmol)與化合物1e(94 mg,0.55 mmol)在1,2-DCE(2 mL)中之溶液中加入乙酸(0.1 mL)。於此混合物中加入Na(OAc)3BH(132 mg,0.624 mmol)。將反應在室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加入NaHCO3水溶液，並將所得之混合物以CH2Cl2萃取。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，5% MeOH/EtOAc+0.5% TEA)純化以提供化合物4e(0.11g)。MS m/z(M+H+) 360.5。
E. ( S )-(3-(四氫吖唉-3-基(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)(苯基)甲酮，4f。於化合物4e(0.11 g,0.31 mmol)在MeOH(1 mL)中之溶液中在室溫下加入HCl在二噁烷(4 M,1.5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時。將溶劑以蒸發移除。將乙醚(10 mL)加入至殘餘物。將灰白色固體以過濾收集、以己烷洗滌並在真空中乾燥。將粗化合物4f用於下一個反應中而未經進一步純化。MS m/z(M+H+) 260.2。
F. (3 S )-N-甲基-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺，化合物15。於化合物4f(二-HCl鹽，38 mg，0.114 mmol)、化合物4g(36 mg,0.137 mmol)與Et3N(0.08 mL,0.57 mmol)在CH2Cl2(1 mL)中之溶液中加入HATU(74 mg，0.194 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將所得之混合物以CH2Cl2稀釋並以NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，5% MeOH/EtOAc+0.5 TEA%)純化殘餘物以提供化合物15(36 mg)。MS m/z(M+H+) 508.0。
依據上述用於實例4之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物。
實例5
A. 3-((1-(三級丁氧羰基)四氫吖唉-3-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸( S )-苄酯(( S )-Benzyl3-((1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate)，5b。於化合物5a(4.25 g,19.3 mmol)與化合物1e(4.29 g,25.08 mmol)在DCE(60 mL)中之溶液中加入乙酸(3 mL)。於此混合物中加入Na(OAc)3BH(5.73 g,27 mmol)。將反應在室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加入NaHCO3水溶液，並將所得之混合物以CH2Cl2萃取。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，2% MeOH/EtOAc+0.5% TEA)純化以提供化合物5b(6.5 g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ m,5 H),5.13(s,2 H),4.11(m,2 H),3.61(m,5H),3.42(m,1 H),3.31(m,1 H),3.15(m,1 H),2.05(m,1 H),1.71(m,1 H),1.43(s,9 H)。
B. 3-(吡咯啶-3-基胺基)四氫吖唉-1-甲酸( S )-三級丁酯(( S )-tert-Butyl-3-(pyrrolidin-3-ylamino)azetidine-1-carboxylate)，5c。將化合物5b(1.3 g,3.46 mmol)、10% Pd/C(200 mg)在EtOH(50 mL)中之溶液在40 psi氫氣壓下於帕耳(Parr)裝置中氫化4.5小時。將反應通過矽藻土墊過濾並將有機溶液濃縮並在真空中乾燥，以提供呈稠油之化合物5c(0.825 g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 4.10(m,2 H),3.64-3.55(m,3 H),3.23(m,1 H),3.05(m,1 H),2.97-2.85(m,2 H),2.68(m,1 H),1.97(m,1 H),1.51(m,1 H),1.43(s,9 H)。
C. 3-((1-苯甲醯吡咯啶-3-基)胺基)四氫吖唉-1-甲酸( S )-三級丁酯，5d。於化合物5c(1 g,4.14 mmol)、化合物4a(0.557 g,4.56 mmol)與Et3N(1.27 mL,8.28 mmol)在CH2Cl2(20 mL)中之溶液中加入HATU(2.05 g,5.38 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將所得之混合物以CH2Cl2稀釋並以NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，5% MeOH/EtOAc+0.5 TEA%)純化以提供化合物5d(0.96 g)。MS m/z(M+Na+) 368.0。
D. ( S )-(3-(四氫吖唉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)(苯基)甲酮，5e。於化合物5d(0.96 g,2.78 mmol)在MeOH(5 mL)之溶液中在室溫下加入HCl在二噁烷(4 M,10 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時。將溶劑以蒸發移除。將乙醚(50 mL)加入至殘餘物。將灰白色固體以過濾收集、以己烷洗滌並在真空中乾燥。將粗化合物5e用於下一個反應中而未經進一步純化。MS m/z(M+H+) 246.0。
E. ( 3S )-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺，化合物16。於化合物5e(二-HCl鹽，300 mg，0.934 mmol)、化合物4g(0.262 g,0.98` mmol)與Et3N(0.78 mL,5.58 mmol)在CH2Cl2(5 mL)中之溶液中加入HATU(74 mg,0.194 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將所得之混合物以CH2Cl2稀釋並以NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，5% MeOH/EtOAc+0.5 TEA%)純化殘餘物以提供化合物16(400 mg)。MS m/z(M+H+) 494.0.1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.84(m,1 H),7.79-7.76(m,3 H),7.66-7.57(m,4 H),7.52-7.48(m,2 H),7.43-7.40(m,3 H),4.53-4.38(m,2 H),4.08-3.83(m,3 H),3.71-3.60(m,2 H),3.46(m,2 H),3.33(m,0.5 H),3.22(m,0.5 H),2.16-2.04(m,1 H),1.83(m,1 H)。
依據上述用於實例5之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例6
A.　(3 S )- N -乙基-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺，化合物53。於化合物16(50 mg,0.101 mmol)於無水DMF(1 mL)中之溶液中加入NaH(6 mg,0.152 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。將EtBr(0.012 mL,0.12 mmol)加入並將反應混合物加熱至130℃整夜。將所得混合物以EtOAc與水稀釋。將有機層以水與NaHCO3水溶液洗滌、以Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，5% MeOH/EtOAc+0.5 TEA%)純化殘餘物以提供化合物53(9 mg)。MS m/z(M+H+) 522.0。
實例7
A.　( 3S )-N-羥基-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺，化合物54。於化合物16(60 mg,0.12 mmol)在無水CH2Cl2(1 mL)之溶液中在0℃下加入mCPBA(77%,33 mg,0.146 mmol)並將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物以CH2Cl2與水稀釋。將有機層以水與鹽水洗條、以Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，5% MeOH/EtOAc)純化殘餘物以提供化合物54(7 mg)。MS m/z(M+Na+) 510.0,MS m/z(M+Na+) 532.0。
依據上述用於實例7之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例8
A.(3S)-1-(苯羰基)-N-{1-[(5-苯基萘-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}吡咯啶-3-胺，化合物23。將化合物22(50 mg,0.105 mmol)、苯硼酸(19 mg,0.158 mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9 mg,0.011 mmol)、Na2CO3(22 mg,0.22 mmol)在二噁烷(0.8 mL)與水(0.2 mL)中之混合物於加蓋小瓶中在80℃下加熱6小時。將反應混合物以EtOAc與水稀釋。將有機層濃縮並藉由層析法(矽膠，5%MeOH/EtOAc)純化以提供化合物23(37 mg)。MS m/z(M+H+) 476。
依據上述用於實例8之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例9
A. 5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-氯化羰，9b。於CH2Cl2(15 mL)中之化合物9a(0.651 g,2.87 mmol)中在室溫下加入(COCl)2(0.267 mL,3.16 mmol)，接著加入DMF(0.0556 mL,0.718 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。而後將反應混合物濃縮以提供化合物9b，將其用於下一個反應而未經進一步純化。
B. (3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺(化合物37)與N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-[(3S)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-基]甲醯胺(化合物81)。於化合物5e(320 mg,1.006 mmol)與Et3N(0.56 mL,4.02 mmol)在CH2Cl2(10 mL)中之溶液中在0℃下加入化合物9b(271 mg,1.106 mmol)在CH2Cl2(1 mL)中之溶液。將反應在4.5小時期間緩慢回溫至室溫、以CH2Cl2稀釋並以NaHCO3水溶液洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，3% MeOH/CH2Cl2)純化以提供化合物37(135 mg)(MS m/z(M+H+) 454)與化合物81(70 mg)。MS m/z(M+H+) 483。
依據上述用於實例9之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例10
A.　( 3S )-N-(1-{[5-(3-氟苯基)-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺，化合物93。將化合物37(44 mg,0.0991 mmol)、3-氟苯基硼酸10a(27 mg,0.19 mmol)、參(二亞苄丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)(8.8 mg)、2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)(11 mg)與K3PO4(41 mg)在t-BuOH(0.8 mL)中之混合物於加蓋小瓶中在N2氣氛中在100℃下加熱3小時。將反應冷卻至室溫並以水與EtOAc稀釋。將有機相以NaHCO3水溶液洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，3% MeOH/CH2Cl2)純化以產出化合物93(40 mg)。MS m/z(M+H+) 514
依據上述用於實例10之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例10a
A.( 3S )-N-(1-{[3-甲基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺，化合物80。將化合物28(60 mg,0.118 mmol)、甲基硼酸(14 mg,0.236 mmol)、Pd(OAc)2(2.65 mg,0.012 mmol)、2-二環己膦基-2',6'-二甲氧聯苯基(SPhos)(12 mg,0.0295 mmol)與K3PO4(50 mg,0.236 mmol)在甲苯(0.8 mL)中之混合物於密封反應容器中加熱至100℃歷時3小時。將反應以EtOAc與水稀釋。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，10% EtOAc/己烷)純化以提供化合物80。MS m/z(M+H+) 488。
依據上述用於實例10a之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例11
A. 1-(5-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，11c。於LDA(2.0 M在THF/庚烷/乙苯，12.6 mL，25.3 mmol)在無水THF中之溶液中在-78℃下緩慢加入1-氟-4-氯-苯11a(2.45 mL,23.0 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時並將三氟乙酸乙酯11b(3.02 mL,25.3 mmol)加入。使反應混合物回溫至室溫整夜並以飽和NH4Cl水溶液淬熄。將混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，15% EtOAc/己烷)純化以提供化合物11c伴以位置異構(regio-isomeric)副產物(1-(5-氟-2-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮)之混合物，其比例為5:1(11c為主要產物)。
B.　5-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，11e。將化合物11c(1.5 g,6.62 mmol)、2-巰基乙酸甲酯(methyl 2-mercaptoacetate) 11d(0.6 mL,6.62 mmol)與Et3N(1.2 mL,8.6 mmol)在乙腈(12 mL)之溶液在75℃下加熱4小時。將反應以EtOAc與水稀釋。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，10% EtOAc/己烷)純化以提供化合物11e。
C.　5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸，11f。將化合物11e(390 mg,1.33 mmol)與LiOH(159 mg,6.65 mmol)在THF/MeOH/H2O(4/4/4 mL)中之混合物攪拌4小時。將反應在減壓下濃縮而後將水加入至殘餘物。將水性混合物以1N HCl酸化至pH~4。將白色沉澱物過濾並以水與Et2O洗滌。將粗產物在真空中乾燥以提供化合物11f，其未經純化即使用。
D.　5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-氯化羰，11g。使用實例9所述之方法製備標題化合物11g，但在步驟A中以化合物11f取代化合物9a。
E.( 3S )-N-(1-{[5-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺，化合物180。使用實例9所述之方法製備標題化合物180，但在步驟B中以化合物11g取代化合物9b。MS m/z(M+H+) 508。
依據上述用於實例11之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例11a
F.　1-(4-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，11i。於n-BuLi(1.6 M在己烷中，2.93 mL，4.68 mmol)在無水THF中之溶液中在-78℃下在N2中緩慢加入4-氯-2-氟-1-碘-苯11h(31.0 g,9 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時並將三氟乙酸乙酯11b(0.51 mL,4.29 mmol)加入。使反應回溫至室溫整夜並以飽和NH4Cl水溶液淬熄。將混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，15% EtOAc/己烷)純化以提供化合物11i。
G.　6-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，11j。使用類似實例11所述之方法製備標題化合物11j，但在步驟B中以化合物11i取代化合物11c。
依據上述用於實例11步驟C-E之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例11b
H.　6-苯基-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，11k。使用類似實例10a所述之方法製備標題化合物11k，但在步驟A中以化合物11j取代化合物28並以苯基硼酸2a取代甲基硼酸。
依據上述用於實例11步驟C-E之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例12
A. 3-環丙基-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，12c。將3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯12a(150 mg,0.613 mmol)、環丙基硼酸12b(79 mg,0.92 mmol)、Pd(OAc)2(20 mg,0.09 mmol)、SPhos(88 mg,0.215 mmol)與K3PO4(0.26 g,1.23 mmol)在甲苯(2 mL)中之混合物於密封反應容器中加熱至100℃歷時3小時。將反應以EtOAc與水稀釋。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，10% EtOAc/己烷)純化以提供化合物12c。
B. 3-環丙基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-甲酸，12d。使用實例11所述之方法製備標題化合物12d，但在步驟C中以化合物12c取代化合物11f。
C. 3-環丙基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-氯化羰，12e。使用實例9所述之方法製備標題化合物12e，但在步驟A中以化合物12d取代化合物9a。
D. 1-{1-[(3-環丙基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌嗪(1-{1-[(3-Cyclopropyl-6-fluoro-1-benzothiophen-2-yl)carbonyl]azetidin-3-yl}-4-(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)pipe razine)，化合物70。使用實例9所述之方法製備標題化合物70，但在步驟B中以化合物12e取代化合物9b。MS m/z(M+H+) 464。
依照上述實例12所述之程序並以熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列中間物化合物：
依據上述用於實例12之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例13
A. 5-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，13b。將化合物13a(542.3 mg,2 mmol)、苯基硼酸(2a,268.2 mg,2.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(98 mg,0.12 mmol)與K2CO3(414.6 mg,3 mmol)在二噁烷(4 mL)/水(1 mL)混合物中之混合物放置於加蓋小瓶中並在80℃下加熱整夜。而後將反應混合物以EtOAc與水稀釋。將有機層於減壓下濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，2-10% EtOAc/庚烷)純化以提供化合物13b(510 mg)。MS m/z(M+H+)269.1。
B. 5-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸，13c。將化合物13b(510 mg,1.9 mmol)與LiOH.H2O(319 mg,7.6 mmol)在THF/H2O(10/10 mL)中之溶液在室溫下攪拌整夜。將所得混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1N HCl水溶液酸化至pH~4並以CH2Cl2萃取。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮以提供化合物13c(479 mg)，將其用於下一個反應而未經進一步純化。MS m/z(M+H+)255.0。
C. 3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸，13d。於化合物13c(507 mg,1.99 mmol)在THF(8 mL)中之溶液中在-70℃下加入n-BuLi(1.6 M在己烷中，2.62 mL，4.19 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，而後將N-氟苯磺醯亞胺(817.3 mg,2.59 mmol)在THF(2 mL)中之溶液緩慢加入。使反應混合物回溫至室溫整夜並攪拌整夜。將所得混合物分配於稀HCl水溶液與EtOAc間。將有機溶液以水與鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物以CH2Cl2研製、過濾並乾燥固體以提供化合物13d(391.9 mg)。MS m/z(M+H+) 273.0。
D. 3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-氯化羰，13e。於化合物13d(136.2 mg,0.5 mmol)在CH2Cl2(5 mL)中之溶液中在室溫下加入(COCl)2(0.064 mL,0.75 mmol)，接著加入DMF(0.01 mL,0.125 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。而後將反應混合物濃縮以提供呈淺粉紅色之化合物13e，將其用於下一個反應而未經進一步純化。
E.( 3S )-N-{1-[(3-氟-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺，化合物173。於化合物5e(42.7 mg,0.131 mmol)與Et3N(0.07 mL,0.5 mmol)在CH2Cl2(2 mL)中之溶液中在0℃下緩慢加入化合物13e(36.3 mg,0.125 mmol)在CH2Cl2(1 mL)中之溶液。將反應在0℃下攪拌2小時，以CH2Cl2稀釋並以NaHCO3水溶液洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法(矽膠，% MeOH/EtOA)純化以提供化合物173(16.7 mg)。MS m/z(M+H+) 500。
依據上述用於實例13之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例14
A. 3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸，14b。將6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸14a(2.031 mmol,0.50 g)在THF(8 mL)中之溶液在-70℃下以1.6 M的n-BuLi在己烷(2.66 mL,4.26 mmol)中之溶液處理。在1小時後在-70℃下，將在THF(2 mL)中之N-氟苯磺醯亞胺(0.833 g,2.64 mmol)緩慢加入並將反應回溫至室溫。在1小時後，將所得混合物分配於稀HCl水溶液與EtOAc間。將有機相以水與鹽水清洗而後濃縮。將殘餘物以CH2Cl2研製。將灰白色沉澱物藉由過濾收集以提供化合物14b。
B. 3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-氯化羰，14c。使用實例11所述之方法製備標題化合物14c，但在步驟C中以化合物14b取代化合物11e。
C. (3S)-N-(1-{[3-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺，化合物89。使用實例13所述之方法製備標題化合物89，但在步驟E中以化合物14c取代化合物13e。MS m/z(M+H+) 492。
實例15
A. 6-甲基3-(3-三氟甲苯基)-1H-吲哚-1,6-二甲酸1-三級丁酯，15c。將化合物15a(1.00 g,2.49 mmol)、3-三氟甲苯基硼酸15b(710 mg,3.74 mmol)、Pd(OAc)2(44.8 mg,0.2 mmol)、2-二環己膦基-2’,6’-二甲氧聯苯(SPhod,204.7 mg,0.5 mmol)與K3PO4(1.06 g,4.99 mmol)在甲苯(5 mL)中之混合物放置於加蓋小瓶中並在90℃下在N2中加熱3小時。而後將反應混合物以EtOAc與水稀釋。將有機層以鹽水洗滌、在減壓下濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，2-10% EtOAc/庚烷)純化以提供呈淡黃色固體之化合物15c，將其自庚烷中進一步再結晶以獲得白色固體(900 mg)。MS m/z(M+H+) 420.0。
B. 3-(3-三氟甲苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，15d。於化合物15c(900 mg,2.14 mmol)在CH2Cl2(5 mL)中之溶液中在室溫下加入三氟乙酸(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物濃縮以提供呈白色固體之化合物15d(840 mg)。MS m/z(M+H+) 320.0。
C.　3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸，15e。將化合物15d(TFA鹽，500 mg，1.15 mmol)與LiOH.H2O(132.7 mg,3.16 mmol)在THF/H2O(10 mL/10 mL)中之溶液在45℃下攪拌整夜。將所得混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1N HCl水溶液酸化至pH~4並以CH2Cl2萃取。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮以提供化合物15e(330 mg)，將其用於下一個反應而未經進一步純化。MS m/z(M+H+) 306.0。
D.　( 3S )-1-(苯羰基)-N-[1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺，化合物103。使用實例5所述之方法製備標題化合物103，但在步驟F中以化合物15d取代化合物4g。MS m/z(M+H+) 533。
依照上述實例15步驟A-C所述之程序並以熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列中間物化合物：
依據上述用於實例15之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例15a
E. 3-(3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，15f。於化合物15d(300 mg,0.78 mmol)在DMF(3 mL)中之溶液中在0℃下加入NaH(60%於礦油中，68.9 mg,1.72 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，而後將CH3I(0.053 mL,0.86 mmol)加入並在0℃下持續攪拌另1小時。將所得混合物以EtOAc與水稀釋。將有機層以鹽水清洗並濃縮。將殘餘物自庚烷中再結晶、過濾並將固體乾燥以提供呈淺黃色固體之化合物15f(265 mg)。MS m/z(M+H+) 284.1。
F. 3-(3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸，15g。將化合物15f(264 mg,0.93 mmol)與LiOH.H2O(156.4 mg,3.73 mmol)在THF/H2O(10 mL/10 mL)中之溶液在45℃下攪拌5小時。將所得混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1N HCl水溶液酸化至pH~4並以CH2Cl2萃取。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮以提供化合物15g(252 mg)，將其用於下一個反應而未經進一步純化。MS m/z(M+H+) 270.1。
依照上述實例15a所述之程序並以熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列中間物化合物：
依據上述用於實例15a之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例16
A.　(1-(4-溴苯甲醯基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸三級丁酯，化合物16c。於化合物16a(1.02 g,5.92 mmol)與Et3N(1.24 mL,8.88 mmol)在CH2Cl2(25 mL)中之溶液中在0℃下緩慢加入化合物16b(1.36 g,6.22 mmol)在CH2Cl2(5 mL)中之溶液。將反應在0℃下攪拌2小時，以CH2Cl2稀釋並以NaHCO3水溶液洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法(矽膠，35% EtOAc/己烷)純化以提供化合物16c(810 mg)。MS m/z(M+H+) 356.0。
B.　(3-胺基四氫吖唉-1-基)(4-溴苯)甲酮，化合物16d。於化合物16c(810 mg,2.28 mmol)在CH2Cl2(10 mL)中之溶液中在室溫下加入三氟乙酸(7 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物濃縮。於殘餘物中加入CH2Cl2與1N NaOH水溶液直到水性層之pH約為8。將有機相以鹽水洗滌、以無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以提供化合物16d(570 mg)。MS m/z(M+H+) 254,256。
C.　3-((1-(4-溴苯甲醯基)四氫吖唉-3-基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯，16f。使用實例5所述之方法製備標題化合物16f，但在步驟A中以化合物16d取代化合物5a並以化合物16e取代化合物1e。MS m/z(M+H+) 441,443。
D.　(4-溴苯)(3-((4-氟吡咯啶-3-基)胺基)四氫吖唉-1-基)甲酮，16g。使用實例5所述之方法製備標題化合物16g，但在步驟E中以化合物16f取代化合物5d。MS m/z(M+H+)。
E.　(3-((1-苯甲醯-4-氟吡咯啶-3-基)胺基)四氫吖唉-1-基)(4-溴苯)甲酮，16h。使用實例5所述之方法製備標題化合物，但在步驟F中以化合物16g取代化合物5e並且以化合物4a取代化合物4g。MS m/z(M+H+) 341,343。
F.　(3-((1-苯甲醯-4-氟吡咯啶-3-基)胺基)四氫吖唉-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮(化合物59)、(3-(((3R)-1-苯甲醯-4-氟吡咯啶-3-基)胺基)四氫吖唉-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮(化合物62)與(3-(((3S)-1-苯甲醯-4-氟吡咯啶-3-基)胺基)四氫吖唉-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮(化合物63)。使用實例8所述之方法製備標題化合物，但以化合物16h取代化合物22並以化合物15b取代苯基硼酸。將粗產物藉由管柱層析法(矽膠，10% MeOH/EtOAc+0.5% TEA)純化以提供化合物59。將化合物59進一步藉由掌性管柱(Chiralpak AD-H，50% IPA/己烷，0.65 mL/min)分離以提供為化合物62 MS m/z(M+H+) 548之第一區分(first fraction)以及為化合物63 MS m/z(M+H+)512之第二區分(second fraction)。
依據上述用於實例16之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例17
A. 4-(羥基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸甲酯，17c。於4-碘苯甲酸甲酯17a(2.1 g,8 mmol)在10 mL的無水THF中之溶液中在N2中在-20℃下逐滴加入異丙基氯化鎂(2 M於THF,4.2 mL,8.4 mmol)。將溶液攪拌30分鐘。而後將THF溶液在-40℃下緩慢加入至4-三氟甲基苯甲醛17b(1.1 mL,8 mmol)在THF(20 mL)中之溶液中。在20分鐘後，使反應混合物緩慢回溫至室溫。將反應以飽和NH4Cl水溶液淬熄並以EtOAc萃取。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，15% EtOAc/己烷)純化以提供呈白色固體之化合物17c。
B.　4-(羥基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸，17d。使用實例13所述之方法製備標題化合物17d，但在步驟B中以化合物17c取代化合物13b。
C.　((3-(((S)-1-苯甲醯基吡咯啶-3-基)胺基)四氫吖唉-1-基)(4-(羥基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)甲酮，化合物67。使用實例5所述之方法製備標題化合物67，但在步驟F中以化合物16g取代化合物5e並且以化合物4a取代化合物4g。MS m/z(M+H+) 526。
實例17a
A.　4-(氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸4-甲酯，17d。於化合物63c(300 mg,0.97 mmol)在CH2Cl2中之溶液中在-78℃下在N2中逐滴加入DAST(0.133 mL,1.015 mmol)。將反應在-78℃下持溫30分鐘而後在0℃下以NaHCO3水溶液淬熄。將反應以CH2Cl2稀釋並將有機溶液濃縮。將粗材料藉由快速管柱層析法(矽膠，10% EtOAc/己烷)純化以提供化合物17d。
B.　4-(氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸，17e。使用實例13所述之方法製備標題化合物17e，但在步驟B中以化合物17d取代化合物13b。
C.　N-{1-[(4-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}苯基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺，化合物69。使用實例5所述之方法製備標題化合物69，但在步驟F中以化合物17e取代化合物4g。MS m/z(M+H+) 526。
實例17b
A.　4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，化合物17d。將化合物17c(250 g,0.806 mmol)、10% Pd/C(50 mg)在EtOH(18 mL)與AcOH(2 mL)中之溶液在40 psi氫氣壓下於帕耳(Parr)裝置中氫化整夜。將反應通過矽藻土墊過濾並將有機溶液濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析法(矽膠，10% EtOAc/己烷)純化以提供化合物17d(120 mg)與未反應之起始材料化合物17c(100 mg)。
B. 4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸，化合物17f。使用實例13所述之方法製備標題化合物17f，但在步驟B中以化合物17d取代化合物13b。
C. ( S )-(3-((1-苯甲醯基吡咯啶-3-基)胺基)四氫吖唉-1-基)(4-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)甲酮，化合物77。使用實例5所述之方法製備標題化合物77，但在步驟F中以化合物17f取代化合物4g。MS m/z(M+H+) 508。
依據上述用於實例17b之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例17c
A. 4-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，化合物17i。將4-溴甲基-苯甲酸甲酯17h(1 g，4.37 mmol)、3-三氟甲苯硼酸15b(1 g,5.25 mmol)與Pd(PPh3)4(50 mg,0.044 mmol)在二噁烷(15 mL)中之混合物在室溫下攪拌1分鐘。將Na2CO3(2 M,4 mL)水溶液加入。將所得溶液在90℃下加熱5小時而後冷卻至室溫。將反應分配在EtOAc與水間。將有機相濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，5% EtOAc/己烷)純化以提供化合物17i。
依據上述用於實例17b步驟B與步驟C之程序並以化合物17i取代化合物17d，而製備下列本發明化合物：
實例18
A. 4-(2-苯基-1,3-二硫戊環-2-基)苯甲酸甲酯(Methyl　4-(2-phenyl-1,3-dithiolan-2-yl)benzoate)，18b。將4-苯甲醯基苯甲酸甲酯18a(0.50 g,2.08 mmol)與BF3.(OAc)2(0.73 mL,5.2 mmol)在N2氣氛中溶於無水CH2Cl2。將乙烷-1,2-二硫醇(Ethane-1,2-dithiol)(0.333 mL,3.95 mmol)加入並將溶液攪拌整夜。將反應混合物分配在CH2Cl2與水間。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，10% EtOAc/己烷)純化以產出化合物18b。
B. 4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸甲酯，18c。將1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮正離子雙環并[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)(1-Chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]oct ane bis(tetrafluoroborate))(Selectfluor)(381 mg,1.07 mmol)與HF-吡啶試劑(1.5mL,HF: Pyridine=70:30 wt%)於聚乙烯瓶中溶於CH2Cl2(4 mL)並冷卻至0℃。將化合物18b(162 mg,0.512 mmol)在CH2Cl2(2 mL)中之溶液緩慢加入並將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將溶液以CH2Cl2萃取，並將合併之有機物以無水Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析法(矽膠，5%EtOAc/己烷)純化以產出呈清澈油之化合物18c。
C. 4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸，18d。使用實例13所述之方法製備標題化合物18d，但在步驟B中以化合物17c取代化合物13b。
D. ( 3S )-N-[1-({4-[二氟(苯基)甲基]苯基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺，化合物73。使用實例5所述之方法製備標題化合物73，但在步驟F中以化合物18d取代化合物4g。MS m/z(M+H+) 476。
實例19
A. 1-(4-三氟甲苯基)-吲哚-5-甲酸甲酯，19c。將吲哚-5-甲酸甲酯19a(2 g,11.4 mmol)、1-溴-4-三氟甲基-苯19b(2.8 g,12.5 mmol)、CuI(0.22 g,1.14 mmol)、反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.54 mL,3.43 mmol)與K3PO4(6.06 g,28.5 mmol)在甲苯(12 mL)中之混合物在110℃下加熱7小時。將反應混合物以CH2Cl2稀釋並過濾。將溶液濃縮並將殘餘物藉由快速管柱層析法(矽膠，20% EtOAc/庚烷)純化以提供化合物19c(3.0 g)。
B.(4-三氟甲苯基)-吲哚-5-甲酸酯酸，19d。使用實例15所述之方法製備標題化合物19d，但在步驟C中以化合物19c取代化合物15d。
C. ( 3 S )-1-(苯羰基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺，化合物154。使用實例5所述之方法製備標題化合物154，但在步驟F中以化合物19d取代化合物4g。MS m/z(M+H+) 533。
依照上述實例19步驟A與B所述之程序並以熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列中間物化合物：
依據上述用於實例19之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例20
A.　1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，20b。將化合物20a(300 mg,0.91 mmol)、苯基硼酸2a(133 mg,1.09 mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(40 mg,0.055 mmol)與K2CO3(251.2 mg,1.82 mmol)在甲苯(2 mL)/水(0.4 mL)混合物中之混合物放置於加蓋小瓶並在90℃下加熱整夜。而後將反應混合物分配在EtOAc與水間。將有機層於減壓下濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，2-10%EtOAc/庚烷)純化以提供化合物20b(231 mg)。MS m/z(M+H+) 281.1。
B.　1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-甲酸，20c。將化合物20b(230 mg,0.58 mmol)與LiOH.H2O(98 mg,2.33 mmol)在THF/H2O(10/10 mL)中之溶液在45℃下攪拌8小時。將所得混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1N HCl水溶液酸化至pH~4並以CH2Cl2萃取。將有機溶液以Na2SO4乾燥並濃縮以提供化合物20c(206 mg)，將其用於下一個反應而未經進一步純化。MS m/z(M+H+)253.1。
C.　( 3S )-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺，化合物197。使用實例5所述之方法製備標題化合物197，但在步驟F中以化合物20c取代化合物4g。MS m/z(M+H+) 480。
依照上述實例20步驟A與B所述之程序並以熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列中間物化合物：
依據上述用於實例20之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物。
實例20a
D. 2-苯基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯，20e。將2-溴-苯并噻唑-6-甲酸乙酯20d(300 mg,1.05 mmol)、苯硼酸(192 mg,1.57 mmol)、K2CO3(188 mg,1.36 mmol)與Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43 mg,0.05 mmol)在二噁烷(2 mL)與H2O(0.4 mL)中之混合物在微波反應器中在120℃下加熱25分鐘。將反應混合物以CH2Cl2稀釋、以H2O洗滌、以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，15% EtOAc/庚烷)純化以提供化合物20e(220 mg)。
依據上述用於實例20之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例21
A.　3-氟-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，21a。將1H-吲哚-6-甲酸甲酯19a(2.0 g,11.4 mmol)與N-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲磺酸酯(N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate)(4.3 g,14.8 mmol)在MeOH(100 mL)中之溶液在回流下加熱18小時。將反應混合物濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，15-20% EtOAc/己烷)純化以提供呈灰白色固體之化合物21a。
B.　3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，21c。將化合物21a(51 mg,0.264 mmol)、CuI(5 mg,0.0264 mmol)與K3PO4(40 mg,0.66 mmol)合併於密封反應管並將小瓶以N2逆沖洗。將4-氟-碘苯21b(0.0394 mL,0.264 mmol)與N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.0125 mL,0.0792 mmol)經由注射器加入，接著加入甲苯。將反應混合物在95℃下加熱6小時。將反應分配在EtOAc與水間。將有機相濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，20% EtOAc/己烷)純化以提供化合物21c。
C.　3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸，21d。使用實例13所述之方法製備標題化合物21d，但在步驟B中以化合物21c取代化合物13b。
D.　( 3S )- N -(1-{[3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺，化合物142。使用實例5所述之方法製備標題化合物142，但在步驟F中以化合物21d取代化合物4g。MS m/z(M+H+) 501。
依據上述用於實例21之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例22
A.　3-((1-(噻唑-2-羰基)吡咯啶-3-基)胺基)四氫吖唉-1-甲酸( S )-三級丁酯，22b。使用實例5所述之方法製備標題化合物22b，但在步驟C中以化合物1a取代化合物4a。
B.　( S )-(3-(四氫吖唉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，22c。使用實例5所述之方法製備標題化合物22c，但在步驟D中以化合物22b取代化合物5d。
C.　4-氟-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，22e。於4-氟-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚-5-甲酸22d(使用Eur. J. Org. Chem. 2006,2956所述之程序製備)(2.71 g,8.08 mmol)在無水CH2Cl2(20 mL)中之溶液中加入草醯氯(0.82 mL,9.69 mmol)接著加入DMF(0.063 mL,0.81 mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘而後濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2(20 mL)中並冷卻至0℃。將Et3N(5.6 mL,40.4 mmol)加入，接著緩慢加入MeOH。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘並濃縮。將殘餘物分配在EtOAc與水間。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，5% EtOAc/己烷)純化以提供化合物22e。
D. 4-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，22f。將TBAF(1 M在THF中之溶液，15.8 mL，15.8 mmol)在0℃下加入至化合物22e(2.76 g,7.9 mmol)在THF中之溶液。在10分鐘後在室溫下，將反應以EtOAc稀釋並依序以鹽水、飽和NaHCO3與水洗滌。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，35% EtOAc/己烷)純化以產出化合物22f。
E. 4-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，22g。使用實例21所述之方法製備標題化合物22g，但在步驟B中以化合物22f取代化合物21b。
D. 4-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸，22h。使用實例15所述之方法製備標題化合物22h，但在步驟C中以化合物22g取代化合物15d。
E. ( 3S )-N-(1-{[4-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺，化合物198。使用實例5所述之方法製備標題化合物198，但在步驟F中以化合物22h取代化合物4g並且以化合物22c取代化合物5e。MS m/z(M+H+) 508.2。
依照上述實例22所述之程序並以熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列中間物化合物：
依據上述用於實例22之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例22a
F. 4-胺基-2-氯-苯甲酸甲酯，22j。將乙醯氯(2.5 mL,35.2 mmol)逐滴加入至4-胺基-2-氯-苯甲酸22i(2.22 g,12.9 mmol)在甲醇(50 mL)中之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱18小時、冷卻並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於EtOAc、依序以飽和NaHCO3水溶液與鹽水洗滌、乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析法(矽膠，30% EtOAc/己烷)純化以提供化合物22j。
I. 4-胺基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯，22k。於化合物22j(1.18 g,6.38 mmol)與CaCO3(1.28 g,12.8 mmol)在MeOH(13 mL)中之懸浮液中在室溫下逐滴加入單氯化碘(1.09 g,6.70 mmol)在CH2Cl2(6 mL)中之溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮而後分配在EtOAc與水間。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，20-25% EtOAc/己烷)純化以提供為主要產物之4-胺基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯22k以及為次要產物之4-胺基-2-氯-3-碘-苯甲酸甲酯22l。
J. 4-胺基-2-氯-5-((三甲矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯，22m。於化合物22k(200 mg,0.642 mmol)、CuI(12.2 mg,0.064 mmol)與Pd(PPh3)2Cl2(45 mg,0.064 mmol)在THF(2 mL)中之混合物中在N2中加入乙炔基三甲矽烷(95 mg,0.963 mmol)接著加入Et3N(1 mL,7.19 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時而後分配在EtOAc與水間。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，15% EtOAc/己烷)純化以提供化合物22m。
K. 6-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，22n。將化合物22m(150 mg,0.532 mmol)與CuI(60 mg,0.32 mmol)在DMF(1.5 mL)中之混合物在110℃下加熱5小時而後冷卻至室溫。將反應以水淬熄並以EtOAc萃取。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，15% EtOAc/己烷)純化以提供化合物22n。
依照上述實例22a與實例22所述之程序並以熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列中間物化合物：
依據上述用於實例22之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例23
A. 1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，23b。於NaH(60%在礦物油中之分散液，59 mg，1.48 mmol)在DMF(2 mL)中之懸浮液中在0℃下緩慢加入1H-吲哚-5-甲酸甲酯19a(200 mg,1.14 mmol)在DMF(1 mL)中之溶液。將所得溶液在0℃下攪拌20分鐘並將1,1-二氟-2-碘乙烷23a(263 mg,1.37 mmol)加入。將反應回溫至室溫並攪拌2小時。將反應以水淬熄並以EtOAc萃取。將有機層濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，20%EtOAc/己烷)純化以產出化合物23b。
B. 1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸，23c。使用實例15所述之方法製備標題化合物23c，但在步驟C中以化合物23b取代化合物15d。
C. ( 3S )-N-(1-{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3- 胺，化合物213。使用實例5所述之方法製備標題化合物213，但在步驟F中以化合物22h取代化合物4g並且以化合物22c取代化合物5e。MS m/z(M+H+) 460。
依據上述用於實例23之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
實例24
A. 2,3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，24a。於1H-吲哚-5-甲酸甲酯19a(2 g,11.4 mmol)在冰醋酸(15 mL)中之溶液中在0℃下緩慢加入氰硼氫化鈉(1.08 g,17.2 mmol)。使混合物回溫並在室溫下攪拌2小時。將水在0℃下加入至所得混合物，並將溶液以1N NaOH水溶液調整為pH~12。將混合物以CH2Cl2萃取並將有機層以鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。將溶液濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，15% EtOAc/庚烷)純化以提供化合物24a(1.79 g)。MS m/z(M+H+) 178.1。
B.　1-(4-氟-苯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(24c)以及1-(4-氟-苯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸(24d)。將化合物24a(500 mg,2.82 mmol)、1-滇-4-氟-苯24b(0.31 mL,2.82 mmol)、Pd2(dba)3(129 mg,0.14 mmol)、BINAP(132 mg,0.21 mmol)與三級丁氧化鈉(325 mg,3.39 mmol)在甲苯(25 mL)中之混合物放置於加蓋小瓶中並在80℃下加熱整夜。而後將反應混合物以EtOAc與水稀釋，並將水層以1N NaOH水溶液鹼化為pH~8。將有機層在減壓下濃縮並藉由快速管柱層析法(矽膠，5-30% EtOAc/庚烷)純化以提供化合物24c(145 mg)(MS m/z(M+H+) 272.1)以及化合物24d(232 mg)(MS m/z(M+H+) 258.0)之混合物。
C.　1-(4-氟-苯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸(24d)。使用實例15所述之方法製備標題化合物24d，但在步驟C中以化合物24c取代化合物15d。
D.　( 3S )-N-(1-{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺(化合物220)。使用實例5所述之方法製備標題化合物220，但在步驟F中以化合物24d取代化合物4g並且以化合物22c取代化合物5e。MS m/z(M+H+) 492。
依照上述實例24所述之程序並以熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列中間物化合物：
依據上述用於實例24之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物。
實例25
A.　3-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(25c)。於化合物25a(500 mg,2.64 mmol)與化合物25b(0.35 mL,2.91 mmol)在二噁烷(5 mL)中之溶液中加入氧化銀(683.6 mg,2.91 mmol)。將混合物在80℃下攪拌整夜。將所得混合物通過矽藻土過濾並以EtOAc洗滌。將濾液濃縮並將殘餘物藉由快速管柱層析法(矽膠，20-60% CH2Cl2/庚烷)純化以提供化合物25c(175 mg)。MS m/z(M+H+) 298.2。
B. 3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(25d)。將化合物25c(175 mg,0.59 mmol)與LiOH.H2O(101 mg,2.41 mmol)在THF/H2O(3/3 mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。將所得混合物濃縮並分配在CH2Cl2與水間。將水性層以1N HCl(aq)酸化至pH~4。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮以提供化合物25d(163 mg)，將其用於下一個反應而未經進一步純化。
C. ( 3S )-N-(1-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺(化合物221)。使用實例5所述之方法製備標題化合物221，但在步驟F中以化合物25d取代化合物4g並且以化合物22c取代化合物5e。MS m/z(M+H+) 518。
實例26
A.　3-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸(26b)。於化合物26a(75 mg,0.345 mmol)、化合物15b(80 mg,0.42 mmol)與CS2CO3(282 mg,0.864 mmol)在二噁烷(9 mL)與EtOH(3 mL)中之懸浮液中加入Pd(dppf)Cl2(0.0252 g,0.0345 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。在冷卻後，將固體藉由過濾移出並以CH3OH洗滌。將濾液濃縮。將粗化合物26b藉由逆相層析法純化。
B.　( 3S )-N-(1-{[3-氟-3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺(化合物152)。使用實例5所述之方法製備標題化合物152，但在步驟F中以化合物26b取代化合物4g。MS m/z(M+H+) 512。
依照上述實例26步驟A所述之程序並以熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列中間物化合物：
依據上述用於實例26之程序並將熟習該項技術者習知之適當試劑、起始材料與純化方法代入，而製備下列本發明化合物：
生物實例 體外方法 實例1 MGL酵素活性檢定
所有以評級為基礎之檢定係於黑色384孔聚丙烯PCR微量多孔盤(Abgene)中實施，總量為30 μL。將基質4-甲基傘形酮丁酸酯(4-methylumbelliferyl butyrate)(4MU-B;Sigma)與經純化突變型MGL(mut-MGLL 11-313 L179S L186S)或經純化野生型MGL(wt-MGLL 6H-11-313)其中之一分別稀釋至20 mM PIPES緩衝液(pH=7.0)，該緩衝液含有150 mM NaCl與0.001% Tween 20。使用笛卡爾蜂鳥(Cartesian Hummingbird)機器將式(I)化合物預分配(50 nL)至檢定盤，之後將4MU-B(25 μL的1.2X溶液加入至最終濃度為10 μM)，接著加入酵素(5 μL的6X溶液至最終濃度為5 nM)以起始反應。最終化合物濃度的範圍在17至0.0003 μM。因4MU-B斷裂所造成的螢光改變係分別以335與440nm之激發與放射波長監測，並以10 nm(Safire2,Tecan)頻寬在37℃下監測5分鐘。
下列化合物之IC50值係使用Excel由適配方程式而決定，該適配方程式係適配於作為抑制劑濃度函數之分數活性(fractional activity)的濃度-反應曲線。
實例2 2-AG累積檢定
為測量因MGL抑制所造成之2-AG累積，使用Polytron均質機(Brinkmann,PT300)將一克之大鼠腦部均質化於10 mL的20 mM HEPES緩衝液(pH=7.4)中，該緩衝液含有125 mM NaCl、1 mM EDTA、5 mM KCl與20 mM葡萄糖。將式(I)化合物(10 μM)與大鼠腦部均質物(50 mg)一起預培養。在37℃下培養15分鐘後，將CaCl2(最終濃度=10 mM)加入而後在37℃下培養15分鐘，總體積為5 mL。將反應以6 mL有機溶劑萃取溶液(2:1氯仿/甲醇)中止。將有機相中之累積2-AG以HPLC/MS方法依據下列方程式測量：
媒劑百分比=(在化合物存在下之2-AG累積/在媒劑中2-AG累積)×100
實例3 MGL 檢定-突變型
該ThermoFluor(TF)檢定係為一種以384孔盤為基礎之結合檢定，其測量蛋白質1,2之熱穩定性。實驗係使用來自Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development,LLC之儀器進行。用於所有實驗中之TF染料為1,8-ANS(Invitrogen: A-47)。用於MGL研究之最終TF檢定條件為0.07 mg/ml的突變型MGL、100 μM ANS、200 mM NaCl、在50 mM PIPES(pH=7.0)中之0.001% Tween-20。
篩選化合物孔盤含有單一濃度之100% DMSO化合物溶液。關於後續的濃度-反應研究，化合物係配置於預分配之孔盤中(Greiner Bio-one: 781280)，其中化合物係依序稀釋於100% DMSO中並配置在接連的11列孔中。第12列與24列係用於作為DMSO基準並且不含有化合物。關於單一或多重化合物濃縮-反應實驗，化合物等分試樣(46 nL)係使用蜂鳥(Hummingbird)液體處理器以自動方式直接預分配於384孔黑色檢定盤(Abgene: TF-0384/k)中。在分配化合物後，將蛋白質與染料溶液加入以達到最終檢定體積為3 μL。將檢定溶液以1 μL的聚矽氧油(Fluka,type DC 200: 85411)覆蓋以避免蒸發。
在所有實驗中，以自動方式將設有條碼之檢定盤裝載於熱穩控制之PCR型熱塊上，而後以1℃/min之升溫率將其從40加熱至90℃。藉由UV光(Hamamatsu LC6)連續照射以測量螢光，該UV光係經由光纖提供並透過帶通濾波器(380-400 nm；>6 OD臨界值(cutoff))濾光。整個384孔盤之螢光發射係藉由使用CCD照相機(Sensys,Roper Scientific)測量光強度而偵測，其係經濾光以偵測500±25 nm，得到所有384孔之同時與獨立讀值。具有20秒曝光時間之單一影像係在各個溫度下收集，並且將檢定盤之給定區域中的像素強度總和對溫度之變化加以記錄並適配至標準方程式以產生T m 1。
1.　Pantoliano,M. W.,Petrella,E. C.,Kwasnoski,J. D.,Lobanov,V. S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B. A.,Lane,P.,and Salemme,F. R.(2001) J Biomol Screen 6,429-40。
2.　Matulis,D.,Kranz,J. K.,Salemme,F. R.,and Todd,M. J.(2005) Biochemistry 44,5258-66。
某些式(I)化合物之Kd值係由適配方程式而決定，該適配方程式係適配於作為T m 函數之分數活性的濃度-反應曲線。關於某些實驗，定量NMR光譜分析法(qNMR係用於測量初始100% DMSO化合物溶液之濃度，並且使用相同適配方法來決定qKd值。
體外方法 實例4 CFA誘發之足爪輻射熱過敏性
將各大鼠放置於測試室中並置放在溫熱之玻璃表面上並且使其適應約略10分鐘。將輻射熱刺激(光束)透過玻璃依序聚焦在各個後爪之足底表面。當足爪移動或臨界時間到達(對於在5安培下之輻射熱為20秒)時，熱刺激可藉由光電中斷器自動關閉。在注射傳氏完全佐劑(complete Freund’s adjuvant,CFA)前，可記錄各個動物對於熱刺激之初始(基線)反應潛伏時間(latency)。在足底內CFA注射後二十四小時，重新評估動物對於熱刺激之反應潛伏時間並與該動物之基線反應時間比較。僅將展現至少25%之反應潛伏時間降低(即痛覺過敏)之大鼠包括在進一步之分析中。在CFA後(post-CFA)潛伏時間評定完成後，可立即口服投予指定的測試化合物或媒劑。化合物治療後(Post-compound treatment)縮回潛伏時間可在固定之時間間隔評定，典型為30、60、120、180與300分鐘。
過敏性的回復百分比(percent reversal,%R)可用兩種不同方式之一者計算：1)使用群組平均值或者2)使用個別動物值。更特定的是：
方法1.對於所有化合物，過敏性%R可使用在各個時點之動物群組平均值並依據下式來計算：
回復%=[(群組治療反應-群組CFA反應)/(群組基線反應-群組CFA反應)]×100
將結果提供為在任何測試時點所觀察到之各個化合物的最大回復%。
方法2.對於一些化合物，各個動物之過敏性%R係依據下式分開計算：
回復%=[(個別治療反應-個別CFA反應)/(個別基線反應-個別CFA反應)]×100。
將結果提供為各個個別動物計算出之最大回復%值的平均。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物， 式(I)其中Y為一C6-10芳基或一雜芳基，該雜芳基係選自由噻唑基、噻吩基、異噻唑基、吡咯基、苯并呋喃基與苯并噻吩基所組成之群組；其中Y係未經取代或經一或兩個獨立選自由氟、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基與三氟甲基所組成之群組的取代基所取代；Z為i)　一C6-10芳基；ii) 9H-茀基；iii)　苯基(Ra)-苯基其中該在苯基(Ra)-上之苯環係未經取代或經一個選自由三氟甲基、氯、C1-4烷基與氟所組成之群組的取代基所取代；Ra為CH(F)、CF2或CH(OH)；iv)　一苯并稠合雜環基，其係選自由1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基、吲哚啉基與吲唑啉基(indazolinyl)所組成之群組；其中該苯并稠合雜環基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代，其中該苯基係未經取代或經一個選自由溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲基與三氟甲氧基所組成之群組的取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；以及Rb係選自由2,2-二氟乙基、苯甲基、C3-6環烷基、N-甲基-N-苯基胺基羰基-甲基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基、吡啶基、嘧啶基與苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、氯與氟所組成之群組；R1為氫、氟、羥基或甲氧基；R2為氫、C1-6烷基、羥基或甲醯基；乙醯基-一個實例，IA以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物與醫藥上可接受鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為一C6-10芳基或一雜芳基，該雜芳基係選自由噻唑基、噻吩基、苯并呋喃基與苯并噻吩基所組成之群組，其中Y係未經取代或經一或兩個氟取代基所取代。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Y為一未經取代之C6-10芳基或一為噻吩基或噻唑基之未經取代雜芳基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Y為一未經取代之苯基或一為噻吩基或噻唑基之未經取代雜芳基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CH(F)、CF2或CH(OH)；iv)　一苯并稠合雜環基，其係選自由1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基與吲哚啉基所組成之群組；其中該苯并稠合雜環基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代，其中該苯基係未經取代或經一個選自由溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲基與三氟甲氧基所組成之群組的取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；以及Rb係選自由2,2-二氟乙基、苯甲基、C3-6環烷基、N-甲基-N-苯基胺基羰基-甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基、嘧啶基與苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、三氟甲氧基、氯與氟所組成之群組。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CH(F)、CF2或CH(OH)；iv)　一苯并稠合雜環基，其係選自由1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基與吲哚啉基所組成之群組；其中該苯并稠合雜環基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；以及Rb係選自由苯甲基、C3-6環烷基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基與苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、三氟甲氧基、氯與氟所組成之群組。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CF2或CH(OH)；iv)　吲哚啉基並且該吲哚啉基係未經取代或在該環之苯并部分經一個為苯基或溴之取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；以及Rb係選自由苯甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基及苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、氯與氟所組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Z為i)　一C6-10芳基；ii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CF2或CH(OH)；iii)　吲哚啉基並且該吲哚啉基係未經取代或在該環之苯并部分經一個為苯基或溴之取代基所取代；或iv)　一雜芳基，其係選自由苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；以及Rb係選自由苯甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基及苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、氯與氟所組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫、氟或羥基。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1為氫或氟。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫、C1-2烷基或羥基。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R2為氫、甲基或羥基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R2為氫。
  14. 一種式(I)化合物， 式(I)其中Y為一C6-10芳基或一雜芳基，該雜芳基係選自由噻唑基、噻吩基、苯并呋喃基與苯并噻吩基所組成之群組；其中Y係未經取代或經一或兩個氟取代基所取代；Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CH(F)、CF2或CH(OH)；iv)　一苯并稠合雜環基，其係選自由1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基與吲哚啉基所組成之群組；其中該苯并稠合雜環基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代，其中該苯基係未經取代或經一個選自由溴、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基所組成之群組的取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；以及Rb係選自由2,2-二氟乙基、苯甲基、C3-6環烷基、N-甲基-N-苯基胺基羰基-甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基、嘧啶基與苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、三氟甲氧基、氯與氟所組成之群組；R1為氫、氟或羥基；R2為氫、甲基或羥基；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物與醫藥上可接受鹽形式。
  15. 一種式(I)化合物， 式(I)其中Y為一未經取代之C6-10芳基或一為噻吩基或噻唑基之未經取代雜芳基；Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CH(F)、CF2或CH(OH)；iv)　一苯并稠合雜環基，其係選自由1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基與吲哚啉基所組成之群組；其中該苯并稠合雜環基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；Rb係選自由苯甲基、C3-6環烷基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基與苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、三氟甲氧基、氯與氟所組成之群組；R1為氫或氟；R2為氫、C1-2烷基或羥基；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物與醫藥上可接受鹽形式。
  16. 一種式(I)化合物， 式(I)其中Y　為一未經取代之苯基或一為噻吩基或噻唑基之未經取代雜芳基；Z為i)　一C6-10芳基；ii)　9H-茀基；iii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CF2或CH(OH)；iv)　吲哚啉基並且該吲哚啉基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代；或v)　一雜芳基，其係選自由苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；以及Rb係選自由苯甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基及苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、氯與氟所組成之群組；R1為氫或氟；R2為氫、C1-2烷基或羥基；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物與醫藥上可接受鹽形式。
  17. 一種式(I)化合物， 式(I)其中Y為一未經取代之苯基或一為噻吩基或噻唑基之未經取代雜芳基；Z為i)　一C6-10芳基；ii)　苯基-(Ra)-苯基其中該在苯基-(Ra)-上之苯環為未經取代或經一個為三氟甲基之取代基所取代；Ra為CF2或CH(OH)；iii)　吲哚啉基並且該吲哚啉基係未經取代或經一個為苯基或溴之取代基所取代；或iv)　一雜芳基，其係選自由苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基與吲唑基所組成之群組；其中該Z之C6-10芳基與雜芳基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由溴、氯、氟、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基與Rb所組成之群組；其限制條件是不超過一個取代基為Rb；Rb係選自由苯甲基、噻吩基、嘧啶基與苯基所組成之群組，其中該苯甲基之苯基部分與該Rb之噻吩基及苯基係未經取代或經一或兩個取代基所取代，各取代基係獨立選自由三氟甲基、氯與氟所組成之群組；R1為氫或氟；R2為氫；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物與醫藥上可接受鹽形式。
  18. 一種式(I)化合物， 式(I)其選自由下列所組成之群組：(3S)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(噻吩-3-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3R)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3R)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-苯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(4-苯基苄基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-甲基-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-甲基-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3',5'-二氯聯苯-4-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[5-(三氟甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴萘-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-{1-[(5-苯基萘-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({5-[2-(三氟甲基)苯基]萘-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]萘-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]萘-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-(9H-茀-2-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3'-氯聯苯-4-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3',4'-二氯聯苯-4-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-氯-6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氯-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴萘-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-羥基-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[4'-(三氟甲氧基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-甲基-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-[(4-氟苯基)羰基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-1-[(3-氟苯基)羰基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1-苯并呋喃-2-基羰基)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3S)-N-乙基-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-羥基-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-{1-[(3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]四氫吖唉-3-基}吡咯啶-3-胺、N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-4-氟-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、4-氟-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3R)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-4-氟-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]-4-氟-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3R)-4-氟-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-4-氟-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-環丙基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、{4-[(3-{[(3S)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-基]胺基}四氫吖唉-1-基)羰基]苯基}[4-(三氟甲基)苯基]甲醇、(3S)-N-{1-[(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、N-{1-[(4-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}苯基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(3-環丙基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3R,4R)-4-甲氧基-1-(苯羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3R,4R)-1-(苯羰基)-4-[(1-{[3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}四氫吖唉-3-基)胺基]吡咯啶-3-醇、(3S)-N-[1-({4-[二氟(苯基)甲基]苯基}羰基)四氫吖唉-3-基]-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-(1-{[3-苯基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-環丙基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-1-(苯羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)四氫吖唉-3-基]吡咯啶-3-胺、(3R,4R)-4-{[1-(聯苯-4-基羰基)四氫吖唉-3-基]胺基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-醇、(3S)-N-{1-[(3-環丁基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-(1-{[3-甲基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}四氫吖唉-3-基)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-胺、N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-[(3S)-1-(苯羰基)吡咯啶-3-基]甲醯胺、N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-[(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-基]甲醯胺、N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-N-[(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-基]甲醯胺、(3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯啶-3-胺、(3S)-N-{1-[(6-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]四氫吖唉-3-基}-1-(苯羰基)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  19. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1或18項之化合物以及一選自由下列所組成之群組的成員：一醫藥上可接受載體、一醫藥上可接受賦形劑與一醫藥上可接受稀釋劑。
  20. 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中該組成物為一固態口服劑型。
  21. 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中該組成物係選自由糖漿、酏劑與懸浮液所組成之群組。
  22. 一種如申請專利範圍第1或18項之化合物用於製造治療一需要治療對象之發炎性疼痛的之藥品用途。
  23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該發炎性疼痛係起因於發炎性腸疾(inflammatory bowel disease)、內臟痛(visceral pain)、偏頭痛(migraine)、術後疼痛(post operative pain)、骨關節炎(osteoarthritis)、風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、背痛(back pain)、下背痛(lower back pain)、關節痛(joint pain)、腹痛(abdominal pain)、胸痛(chest pain)、分娩(labor)、肌肉骨骼疾病(musculoskeletal disease)、皮膚疾病(skin disease)、牙痛(toothache)、發燒(pyresis)、燒傷(burn)、曬傷(sunburn)、蛇咬傷(snake bite)、毒蛇咬傷(venomous snake bite)、蜘蛛咬傷(spider bite)、昆蟲叮咬(insect sting)、神經性膀胱功能異常(neurogenic bladder)、間質性膀胱炎(interstitial cystitis)、尿道感染(urinary tract infection)、鼻炎(rhinitis)、接觸性皮膚炎/過敏(contact dermatitis/hypersensitivity)、發癢(itch)、濕疹(eczema)、咽頭炎(pharyngitis)、黏膜炎(mucositis)、腸炎(enteritis)、大腸急躁症(irritable bowel syndrome)、膽囊炎(cholecystitis)、胰臟炎(pancreatitis)、乳房切除後疼痛症候群(postmastectomy pain syndrome)、月經痛(menstrual pain)、子宮內膜異位(endometriosis)、疼痛、起因於物理性創傷之疼痛(pain due to physical trauma)、頭痛(headache)、竇性頭痛(sinus headache)、緊張性頭痛(tension headache)或蛛網膜炎(arachnoiditis)。
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