JP4937138B2 - 相補性決定領域とは異なる分子の領域に設計された結合性を持つ合成免疫グロブリンドメイン - Google Patents
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Description
・少なくとも一つの構造ループ領域を含む免疫グロブリンをコードする核酸を用意するステップ、
・前記構造ループ領域の少なくとも一つの、少なくとも一つのヌクレオチド残基を修飾するステップ、
・前記修飾核酸を発現系に移すステップ、
・前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップ、
・発現させた修飾免疫グロブリンをエピトープと接触させるステップ、および
・前記修飾免疫グロブリンが前記エピトープに結合するかどうかを決定するステップ
を含む方法に関する。
・少なくとも一つの構造ループ領域を含む、少なくとも一つの第1エピトープに特異的に結合する免疫グロブリンをコードする核酸を用意するステップ、
・前記核酸によってコードされる前記ループ領域の少なくとも一つの、少なくとも一つのヌクレオチド残基を修飾するステップ、
・前記修飾核酸を発現系に移すステップ、
・前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップ、
・発現させた修飾免疫グロブリンを前記少なくとも一つの第2エピトープと接触させるステップ、
・前記修飾免疫グロブリンが第2エピトープに特異的に結合するかどうかを決定するステップ
を含む方法に関する。
・少なくとも一つのループ領域を含む免疫グロブリンをコードする核酸を用意するステップ、
・前記ループ領域の少なくとも一つの、少なくとも一つのヌクレオチド残基を修飾するステップ、
・前記修飾核酸を発現系に移すステップ、
・前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップ、
・発現させた修飾免疫グロブリンをエピトープと接触させるステップ、
・前記修飾免疫グロブリンが前記エピトープに結合するかどうかを決定するステップ、および
・前記エピトープに結合する修飾免疫グロブリンを用意し、要すればそれを医薬調製物に仕上げるステップ、
を含む方法に関する。
・少なくとも一つの構造ループ領域を含む、少なくとも一つの第1分子に特異的に結合する免疫グロブリンをコードする核酸を用意するステップ、
・前記核酸によってコードされる前記ループ領域の少なくとも一つの、少なくとも一つのヌクレオチド残基を修飾するステップ、
・前記修飾核酸を発現系に移すステップ、
・前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップ、
・発現させた修飾免疫グロブリンを前記少なくとも一つの第2分子と接触させるステップ、
・前記修飾免疫グロブリンが第2分子に特異的に結合するかどうかを決定するステップ、および
・前記少なくとも一つの第2分子に特異的に結合する修飾免疫グロブリンを用意し、要すればそれを医薬調製物に仕上げるステップ、
を含む方法に関する。
(a)本発明の修飾免疫グロブリンまたは本発明の方法によって得ることができる修飾免疫グロブリンを、前記分子を含有すると疑われる試験試料と接触させるステップ、および
(b)特異的免疫グロブリン/分子複合体の潜在的形成を検出するステップ
を含む方法に関する。
(a)本発明の修飾免疫グロブリンまたは本発明の方法によって得ることができる修飾免疫グロブリンを、前記分子を含有する試料と接触させるステップ、
(b)形成された特異的免疫グロブリン/分子複合体を分離するステップ、および
(c)要すれば、前記複合体から分子を単離するステップ
を含む方法に関する。
(a)前記化合物に特異的に結合する能力を持つ、本発明の修飾免疫グロブリンまたは本発明の方法によって得ることができる修飾免疫グロブリンを接触させるステップ、
(b)免疫グロブリン/化合物複合体を標的に送達するステップ、
を含む方法に関する。
(a)1以上の構造ループ中に組み込まれた、当該免疫グロブリンにとっては外来の抗原結合部位を持つ、修飾免疫グロブリン、および
(b)前記抗原のエピトープを含有する結合分子
を含有する、結合パートナーのキットに関する。
IgG、IgDおよびIgAの場合:VL、CL、VH、CH1、CH2、CH3
IgMおよびIgEの場合:VL、CL、VH、CH1、CH2、CH3、CH4。
a)片側または両側にランダム突然変異が導入された「単鎖CH3」二量体(scCH3)、scCH2、scCH1/CL、
b)「基部」側に、すなわちCDRとは反対側に、ランダム突然変異が導入された単鎖Fv、
c)「基部」に、すなわちCH1およびCLドメインのC末端に、ランダム突然変異が導入されたFab断片、
d)片側または両側にランダム突然変異が導入されたFc断片(すなわちCH2-CH3からなるタンパク質)、
e)Fcの基部にランダム突然変異が導入された完全な免疫グロブリン、
f)他の適当なドメイン。
US 6,294,654「Modified immunoglobulin molecule incorporating an antigen in a non-CDR loop region(非CDRループ領域に抗原を組み入れた修飾免疫グロブリン分子)」
US 5,844,094「Target binding polypeptide(標的結合性ポリペプチド)」
US 5,395,750「Methods for producing proteins which bind to predetermined antigens(所定の抗原に結合するタンパク質を製造するための方法)」
US 2004/0071690「High avidity polyvalent and polyspecific reagents(高アビディティ多価および多重特異性試薬)」
US 2004/0018508「Surrogate antibodies and methods of preparation and use thereof(代理抗体ならびにその製造および使用方法)」
US 2003/0157091「Multi-functional proteins(多機能タンパク質)」
US 2003/0148372「Method to screen phage display libraries with different ligands(異なるリガンドを使ってファージディスプレイライブラリーをスクリーニングする方法)」
US 2002/0103345「Bispecific immunologobulin-like antigen binding proteins and method of production(二重特異性免疫グロブリン様抗原結合タンパク質および製造方法)」
US 2004/0097711「Immunoglobulin superfamily proteins(免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質)」
US 2004/0082508「Secreted proteins(分泌タンパク質)」
US 2004/0063924「Secreted proteins(分泌タンパク質)」
US 2004/0043424「Immunoglobulin superfamily proteins(免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質)」
US 5,892,019「Production of a single-gene-encoded Immunoglobulin(単一遺伝子にコードされた免疫グロブリンの製造)」
US 5,844,094「Target binding polypeptide(標的結合ポリペプチド)」。
図1aはインタクトIgG1の構造を表す。ドメインを矢印で示す。図1bは、主なヒト免疫グロブリンアイソタイプ単量体の構造的構成を図解している。ジスルフィド結合を線分で表し、N結合型糖質基を丸で表す。
図2は免疫グロブリンの定常ドメイン(左)および可変ドメイン(右)について、免疫グロブリンフォールドを表す。βストランドを矢印で示す。
図3は本発明の改変CH3ドメインの分子モデルを表し、ランダム突然変異を導入した部分が、溶媒接触表面によって示されている。この表面を丸で囲む。
図4は突然変異型CH3ドメインのアセンブリーに用いる断片の作製に使用したPCRを表す概略図である。PCRプライマーをそれぞれの5'−3'方向に矢印で示し、垂直線は導入した制限部位(突然変異型遺伝子のアセンブリーに使用したもの)のおよその位置を示す。PCR断片のライゲーションに備えてプライマーには以下の制限部位が含まれている:CH3LNCO:NcoI;CH3LSACおよびCH3CSAC:SacI;CH3CHINおよびCH3RHIN:HindIII;CH3RNOT:NotI。
図5は本願の免疫グロブリンドメインの使い方の例をいくつか表している。ランダム突然変異が導入された領域を星印で示す。一分子中のランダム突然変異導入領域の特異性は同一でも異なってもよい。
図6は二重特異性改変CH3ドメインの設計を表す概略図である。プライマー名を枠内に記載し、矢印はプライマーが伸長される方向を示す。斜線を引いた枠は、このコンストラクトにおいてランダム突然変異が導入された領域の相対的位置を示し、垂直線を引いた枠は、クローンC24を生成させるために導入された領域の相対的位置を示し、このクローニング手法に使用した制限部位が記載されている。
図7は二重特異性改変CH3ドメインの設計を表す概略図である。二重特異性改変CH3ドメインの基本設計のヌクレオチド配列およびその翻訳を表す。赤い配列は、二重特異性コンストラクトを生成させるためにランダム突然変異を導入した領域を示し、緑の枠はクローンC24を生成させるためにランダム突然変異を導入した領域を示す。
図8は本明細書に開示する配列の配列表である。
CH3ライブラリーの構築およびファージ表面ディスプレイ
突然変異型CH3ドメインの設計を支援するために、Brookhaven Databaseにエントリー1OQO.pdbとして公表されているIgG1 Fc断片の結晶構造を使った。
実施例2
このライブラリーは、CH3ライブラリーと同じ方法で構築し、クローニングした。コンストラクトのアミノ酸配列を配列番号10に示し、対応するヌクレオチド配列を配列番号11に示す。構築に使用したプライマーは配列番号4〜7、配列番号9および配列番号12である。
実施例3
このライブラリーは、CH3ライブラリーと同じ方法で構築し、クローニングした。コンストラクトのアミノ酸配列を配列番号13に示し、対応するヌクレオチド配列を配列番号14に示す。構築に使用したプライマーは配列番号4〜7、配列番号9および配列番号15である。
実施例4
標準的プロトコールに従って3ラウンドのパンニングを行った。簡単に述べると、以下の方法を適用した。Maxisorp 96ウェルプレート(Nunc)をToll様受容体9(TLR-9)の配列の一部を表す合成ペプチドでコートした。ペプチドが以下の濃度で溶解している0.1M 炭酸Na緩衝液(pH9.6)200μlを各ウェルに加えた:
第1ラウンドのパンニング:1mg/ml TLR-9ペプチド;
第2ラウンドのパンニング:500μg/ml TLR-9ペプチド;
第3ラウンドのパンニング:100μg/ml TLR-9ペプチド。
3ラウンドのパンニングによって選択されたファージから、ミディプレップによってファージミドDNAを単離した。突然変異型CH3領域をコードするDNAを、PCRによってバッチ増幅し、ベクターpNOTBAD/Myc-His(これは、大腸菌発現ベクターpBAD/Myc-His(Invitrogen)に、クローニングを容易にするためのNotI制限部位が挿入されているものである)に、NcoI-NotIクローニングした。ライゲートしたコンストラクトをエレクトロポレーションによって大腸菌LMG194細胞(Invitrogen)に形質転換し、1%グルコースおよびアンピシリンを含むTYE培地にて、30℃で終夜成長させた。選択したクローンを、アンピシリンを含む2×YT培地200μlに接種し、30℃で終夜成長させ、L-アラビノースを最終濃度が0.1%になるように加えることによって誘導した。16℃で終夜発現させた後、細胞を遠心分離によって収集し、ペリプラズム抽出物を調製するために、100μlのホウ酸Na緩衝液(pH8.0)により、4℃で終夜処理した。50μlのペリプラズム抽出物をELISA(下記参照)に使用した。
実施例6
選択したクローンをTLR-9ペプチドへの特異的結合についてELISAでアッセイした。
コーティング:マイクロタイタープレート(NUNC, Maxisorp)、各ウェル100μl、20μg TLR-9ペプチド/ml-0.1M炭酸Na緩衝液(pH9.6)、37℃で1時間;
洗浄:PBS 200μl×3;
ブロッキング:1%BSA-PBS、室温で1時間;
洗浄:PBS 200μl×3
ペリプラズム抽出物結合:ペリプラズム抽出物50μl、2%BSA-PBS 50μl、室温で終夜;
洗浄:PBS 200μl×3;
一次抗体:抗His4(Qiagen)、1%BSA-PBSに1:1000、室温で90分間、各ウェル100μl;
洗浄:PBS 200μl×3;
二次抗体:ヤギ抗マウス*HRP(SIGMA)、1%BSA-PBSに1:1000、室温で90分間、各ウェル100μl;
洗浄:PBS 200μl×3;
検出:クエン酸Na/リン酸緩衝液(pH4.5)中の3mg/ml OPD、30%H2O2 0.4μl;
停止:3M H2SO4 100ml;
吸光度の読取り:492/620nm。
3ラウンドのパンニングを行った。鶏卵リゾチームが以下の濃度で溶解しているPBS 200μlを各ウェルに加えることにより、Maxisorp 96ウェルプレート(Nunc)を鶏卵リゾチームでコートした:
第1ラウンドのパンニング:2mg/ml HEL;
第2ラウンドのパンニング:1mg/ml HEL;
第3ラウンドのパンニング:1mg/ml HEL。
第1ラウンドのパンニング後:T-PBS 300μl×10、PBS 300μl×5;
第2ラウンドのパンニング後:T-PBS 300μl×15、PBS 300μl×10;
第3ラウンドのパンニング後:T-PBS 300μl×20、PBS 300μl×20。
可溶性発現のための、選ばれたクローンのクローニングは、TLR-9に対して選択されたCH3突然変異体について上述したとおりに行った。
実施例9
選ばれたクローンの可溶性発現は、TLR-9に対して選択されたCH3突然変異体について上述したとおりに行った。ペリプラズム抽出物を予備ELISAで試験した(プロトコールは実施例10参照)。
実施例10
コーティング:マイクロタイタープレート(NUNC, Maxisorp)、各ウェル100μl、PBS中の100μg鶏卵リゾチーム/ml、37℃で1時間;
洗浄:PBS 200μl×3;
ブロッキング:1%BSA-PBS、室温で1時間;
洗浄:PBS 200μl×3;
ペリプラズム抽出物結合:ペリプラズム抽出物50μl、2%BSA-PBS 50μl、室温で終夜;
洗浄:PBS 200μl×3;
一次抗体:抗His4(Qiagen)、1%BSA-PBSに1:1000、室温で90分間、各ウェル100μl;
洗浄:PBS 200μl×3;
二次抗体:ヤギ抗マウス*HRP(SIGMA)、1%BSA-PBSに1:1000、室温で90分間、各ウェル100μl;
洗浄:PBS 200μl×3;
検出:クエン酸Na/リン酸緩衝液(pH4.5)中の3mg/ml OPD、30%H2O2 0.4μl;
停止:3M H2SO4 100ml;
吸光度の読取り:492/620nm。
Fab断片の結晶構造の目視検査(ヒトモノクローナル抗体3D6のFabの構造を使用する:RSCB Protein Data Bank(http://www.rcsb.org/pdb/)エントリー1DFB.PDB(He XMら Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Aug 1;89(15):7154-8))ならびにこのタンパク質の二次構造および三次構造のコンピュータ支援解析(例えばこの目的にはProtein Explorerを使用する(http://molvis.sdsc.edu/protexpl/frntdoor.htm))により、CLドメイン足場のβストランドをつなぐループ領域中に位置する残基を同定することができる。これらの残基は、アミノ酸8〜18、アミノ酸27〜35、アミノ酸42〜78、アミノ酸83〜85、アミノ酸92〜100、アミノ酸108〜117およびアミノ酸123〜126を含む(IMGTナンバリングシステム(Lefranc MPら Nucleic Acids Res. 2005 Jan 1;33 (Database issue):D593-7;Lefranc MPら Dev Comp Immunol. 2005;29(3):185-203)によるナンバリング)。
cllnco:5'-cttaccatgg ccgtggctgc accatctgtc ttcatcttcc cgccatctnn snnscagnns nnsnnsnnsn nsgcctctgt tgtgtgc-3'(配列番号56)
cllhpy:5'-tgacaacgtc agggtgctgc tgaggc-3'(配列番号57)
clrhpy:5'-tcagaacgtt gnnsnnsnns nnstacgaga aacacaaagt c-3'(配列番号58)
clrhpy3:5'-tcagaacgtt gnnsnnsnns nnsnnsnnsn nstacgagaa acacaaagtc-3'(配列番号59)
clrhpy5:5'-tcagaacgtt gnnsnnsnns nnsnnsnnsn nsnnsnnsta cgagaaacac aaagtc-3'(配列番号60)
clrnot:5'-catcgcggcc gcctctcccc tgttgaagct c-3'(配列番号61)
実施例12
Fab断片の結晶構造(ヒトモノクローナル抗体3D6のFabの構造を使用する:RSCB Protein Data Bankエントリー1DFB.PDB)の目視検査、ならびにこのタンパク質の二次構造および三次構造のコンピュータ支援解析(この目的にはProtein Explorerを使用する)により、CH1ドメイン足場のβストランドをつなぐループ領域中に位置する残基を同定することができる。これらの残基は、アミノ酸7〜21、アミノ酸25〜39、アミノ酸41〜81、アミノ酸83〜85、アミノ酸89〜103およびアミノ酸106〜117を含む(IMGTナンバリングシステムによるナンバリング)。
CH1LNCO:5'-acgtccatgg ccgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccnns nnsnnsnnsn nsnnsnnsnn sgccctgggc tgcctggtc-3'(配列番号62)
CH1LBST:5'-ggcacggtca ccacgctgct gag-3'(配列番号63)
CH1RBST:5'-agcgtggtga ccgtgcccnn snnsnnsnns nnsnnsnnsa cctacatctg caacgtgaat c-3'(配列番号64)
CH1RNOT:5'-catagcggcc gcagatttgg gctcaacttt cttgtc-3'(配列番号65)
実施例13
CH1ファージライブラリー(実施例12参照)を使って3ラウンドのパンニングを行う。鶏卵リゾチームが以下の濃度で溶解しているPBS 200μlを各ウェルに加えることにより、Maxisorp 96ウェルプレート(Nunc)を鶏卵リゾチームでコートする:
第1ラウンドのパンニング:2mg/ml HEL;
第2ラウンドのパンニング:1mg/ml HEL;
第3ラウンドのパンニング:1mg/ml HEL。
第1ラウンドのパンニング:T-PBS 300μl×10、PBS 300μl×5
第2ラウンドのパンニング:T-PBS 300μl×15、PBS 300μl×10
第3ラウンドのパンニング:T-PBS 300μl×20、PBS 300μl×20。
3ラウンドのパンニングによって選択されるファージから、ミディプレップによってファージミドDNAを単離する。突然変異型CH1ドメインをコードするDNAを、PCRによってバッチ増幅し、ベクターpNOTBAD/Myc-His(これは、大腸菌発現ベクターpBAD/Myc-His(Invitrogen)に、クローニングを容易にするためのNotI制限部位が挿入されているものである)に、NcoI-NotIクローニングする。ライゲートしたコンストラクトをエレクトロポレーションによって大腸菌LMG194細胞(Invitrogen)に形質転換し、1%グルコースおよびアンピシリンを含むTYE培地にて、30℃で終夜成長させる。選択したクローンを、アンピシリンを含む2×YT培地200μlに接種し、30℃で終夜成長させ、L-アラビノースを最終濃度が0.1%になるように加えることによって誘導する。16℃で終夜発現させた後、細胞を遠心分離によって収集し、ペリプラズム抽出物を調製するために、100μlのホウ酸Na緩衝液(pH8.0)により、4℃で終夜処理する。50μlのペリプラズム抽出物をELISAに使用する。
コーティング:マイクロタイタープレート(NUNC, Maxisorp)、各ウェル100μl、PBS中の100μg鶏卵リゾチーム/ml、37℃で1時間;
洗浄:PBS 200μl×3;
ブロッキング:1%BSA-PBS、室温で1時間;
洗浄:PBS 200μl×3;
ペリプラズム抽出物結合:ペリプラズム抽出物50μl、2%BSA-PBS 50μl、室温で終夜;
洗浄:PBS 200μl×3;
一次抗体:抗His4(Qiagen)、1%BSA-PBSに1:1000、室温で90分間、各ウェル100μl;
洗浄:PBS 200μl×3;
二次抗体:ヤギ抗マウス*HRP(SIGMA)、1%BSA-PBSに1:1000、室温で90分間、各ウェル100μl;
洗浄:PBS 200μl×3;
検出:クエン酸Na/リン酸緩衝液(pH4.5)中の3mg/ml OPD、30%H2O2 0.4μl;
停止:3M H2SO4 100ml;
吸光度の読取り:492/620nm。
実施例14
CLファージライブラリー(実施例11参照)を使って3ラウンドのパンニングを行う。鶏卵リゾチームが以下の濃度で溶解しているPBS 200μlを各ウェルに加えることにより、Maxisorp 96ウェルプレート(Nunc)を鶏卵リゾチームでコートする:
第1ラウンドのパンニング:2mg/ml HEL;
第2ラウンドのパンニング:1mg/ml HEL;
第3ラウンドのパンニング:1mg/ml HEL。
第1ラウンドのパンニング:T-PBS 300μl×10、PBS 300μl×5;
第2ラウンドのパンニング:T-PBS 300μl×15、PBS 300μl×10;
第3ラウンドのパンニング:T-PBS 300μl×20、PBS 300μl×20。
3ラウンドのパンニングによって選択されるファージから、ミディプレップによってファージミドDNAを単離する。突然変異型CLドメインをコードするDNAを、PCRによってバッチ増幅し、ベクターpNOTBAD/Myc-His(これは、大腸菌発現ベクターpBAD/Myc-His(Invitrogen)に、クローニングを容易にするためのNotI制限部位が挿入されているものである)に、NcoI-NotIクローニングする。ライゲートしたコンストラクトをエレクトロポレーションによって大腸菌LMG194細胞(Invitrogen)に形質転換し、1%グルコースおよびアンピシリンを含むTYE培地にて、30℃で終夜成長させる。選択したクローンを、アンピシリンを含む2×YT培地200μlに接種し、30℃で終夜成長させ、L-アラビノースを最終濃度が0.1%になるように加えることによって誘導する。16℃で終夜発現させた後、細胞を遠心分離によって収集し、ペリプラズム抽出物を調製するために、100μlのホウ酸Na緩衝液(pH8.0)により、4℃で終夜処理する。50μlのペリプラズム抽出物をELISAに使用する。
コーティング:マイクロタイタープレート(NUNC, Maxisorp)、各ウェル100μl、PBS中の100μg鶏卵リゾチーム/ml、37℃で1時間;
洗浄:PBS 200μl×3;
ブロッキング:1%BSA-PBS、室温で1時間;
洗浄:PBS 200μl×3;
ペリプラズム抽出物結合:ペリプラズム抽出物50μl、2%BSA-PBS 50μl、室温で終夜;
洗浄:PBS 200μl×3;
一次抗体:抗His4(Qiagen)、1%BSA-PBSに1:1000、室温で90分間、各ウェル100μl;
洗浄:PBS 200μl×3;
二次抗体:ヤギ抗マウス*HRP(SIGMA)、1%BSA-PBSに1:1000、室温で90分間、各ウェル100μl;
洗浄:PBS 200μl×3;
検出:クエン酸Na/リン酸緩衝液(pH4.5)中の3mg/ml OPD、30%H2O2 0.4μl;
停止:3M H2SO4 100ml;
吸光度の読取り:492/620nm。
実施例15
この実施例では二つの結合特異性を持つ改変免疫グロブリンドメインを記述する。
・リゾチームに特異的に結合するCH3+5ライブラリー由来の改変CH3ドメイン・クローンC24(実施例10参照)を、出発点として使用した。
・免疫グロブリンフォールドのβストランドをつないでいて、クローンC24の生成時に突然変異させた残基に対してドメインの反対側に存在する残基を、ランダム突然変異を導入する対象として、この修飾CH3ドメイン中に同定した。
・CH3、CH3+3およびCH3+5ライブラリーについて上述したものと同様の手法で、これらの残基のランダム突然変異導入と、この改変免疫グロブリンドメインの合成とを可能にするPCRプライマーを設計した。
この実施例で使用するコンストラクトでは、抗体のVL鎖およびVH鎖がどちらも改変CH3ドメインに融合される。
Claims (42)
- 免疫グロブリン定常ドメインの構造ループ領域に少なくとも一つの修飾を含む免疫グロブリンを設計して非CDR結合部位を提供し、ある抗原のエピトープに対する前記免疫グロブリンの結合を決定するための方法(ただし、無修飾免疫グロブリンは前記エピトープには有意に結合しない)であって、
・少なくとも一つの免疫グロブリン定常ドメインの構造ループ領域を含む免疫グロブリンをコードする核酸を用意するステップ、
・前記構造ループ領域の少なくとも一つの、少なくとも一つのヌクレオチド残基を修飾するステップ、ここで、前記修飾は、一つ以上のアミノ酸の置換、欠失および/または挿入をもたらし、
・前記修飾核酸を発現系に移すステップ、
・前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップ、
・発現させた修飾免疫グロブリンをエピトープと接触させるステップ、および
・前記修飾免疫グロブリンが前記エピトープに結合するかどうかを決定するステップ
を含む方法。 - 前記免疫グロブリンが少なくとも二つの異なるエピトープに特異的に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン定常ドメインの少なくとも一つの構造ループ領域に少なくとも一つの修飾を含み、アレルゲン、腫瘍関連抗原、自己抗原、酵素、細菌抗原、真菌抗原、ウイルス抗原および原虫抗原からなる群より選択される少なくとも一つの分子に対する前記少なくとも一つのループ領域の特異的結合を決定する(ただし、無修飾構造ループ領域を含有する免疫グロブリンは、前記少なくとも一つの分子に特異的には結合しない)、請求項1または請求項2のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫グロブリン定常ドメインの構造ループ領域に少なくとも一つの修飾を含む免疫グロブリンまたはその医薬調製物を製造して非CDR結合部位を提供し、ある抗原のエピトープに対する前記免疫グロブリンの結合を決定するための方法(ただし、無修飾免疫グロブリンは前記エピトープには有意に結合しない)であって、
・少なくとも一つの免疫グロブリン定常ドメインのループ領域を含む免疫グロブリンをコードする核酸を用意するステップ、
・前記ループ領域の少なくとも一つの、少なくとも一つのヌクレオチド残基を修飾するステップ、ここで、前記修飾は、一つ以上のアミノ酸の置換、欠失および/または挿入をもたらし、
・前記修飾核酸を発現系に移すステップ、
・前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップ、
・発現させた修飾免疫グロブリンをエピトープと接触させるステップ、
・前記修飾免疫グロブリンが前記エピトープに結合するかどうかを決定するステップ、および
・前記エピトープに結合する修飾免疫グロブリンを用意し、要すればそれを医薬調製物に仕上げるステップ、
を含む方法。 - 免疫グロブリン定常ドメインの少なくとも一つの構造ループ領域に少なくとも一つの修飾を含む、少なくとも一つの第1分子に特異的に結合する多重特異性免疫グロブリン、またはその医薬調製物を製造して非CDR結合部位を提供し、アレルゲン、腫瘍関連抗原、自己抗原、酵素、細菌抗原、真菌抗原、ウイルス抗原および原虫抗原からなる群より選択される少なくとも一つの第2分子に対する、前記少なくとも一つのループ領域の特異的結合を決定するための方法(ただし、無修飾構造ループ領域を含有する免疫グロブリンは、前記少なくとも一つの第2分子には特異的に結合しない)であって、
・少なくとも一つの免疫グロブリン定常ドメインの構造ループ領域を含む、少なくとも一つの第1分子に特異的に結合する免疫グロブリンをコードする核酸を用意するステップ、
・前記核酸によってコードされる前記ループ領域の少なくとも一つの、少なくとも一つのヌクレオチド残基を修飾するステップ、ここで、前記修飾は、一つ以上のアミノ酸の置換、欠失および/または挿入をもたらし、
・前記修飾核酸を発現系に移すステップ、
・前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップ、
・発現させた修飾免疫グロブリンを前記少なくとも一つの第2分子と接触させるステップ、
・前記修飾免疫グロブリンが第2分子に特異的に結合するかどうかを決定するステップ、および
・前記少なくとも一つの第2分子に特異的に結合する修飾免疫グロブリンを用意し、要すればそれを医薬調製物に仕上げるステップ、
を含む方法。 - 免疫グロブリンがヒトまたはネズミ由来であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト免疫グロブリンがIgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4およびIgMからなる群より選択されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- ネズミ免疫グロブリンがIgA、IgD、IgE、IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG2C、IgG3およびIgMからなる群より選択されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 免疫グロブリンが免疫グロブリンの重鎖および/もしくは軽鎖またはその一部を含むことを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- 免疫グロブリンが、免疫グロブリンの少なくとも一つの定常ドメインおよび/もしくは少なくとも一つの可変ドメイン、またはその一部(ミニドメインを含む)を含むことを特徴とする、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 定常ドメインがCH1、CH2、CH3、CH4、Igk-C、Igl-Cおよびそれらの組み合わせの群より選択されることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- CH1、CH2、CH3およびCH4の修飾ループ領域が、アミノ酸7〜21、アミノ酸25〜39、アミノ酸41〜81、アミノ酸83〜85、アミノ酸89〜103およびアミノ酸106〜117を含むことを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- ヒト由来のIgk-CおよびIgl-Cのループ領域が、アミノ酸8〜18、アミノ酸27〜35、アミノ酸42〜78、アミノ酸83〜85、アミノ酸92〜100、アミノ酸108〜117およびアミノ酸123〜126を含むことを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- ネズミ由来のIgk-CおよびIgl-Cのループ領域が、アミノ酸8〜20、アミノ酸26〜36、アミノ酸43〜79、アミノ酸83〜85、アミノ酸90〜101、アミノ酸108〜116およびアミノ酸122〜125を含むことを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- ヒト由来の免疫グロブリンの可変ドメインの構造ループ領域が、アミノ酸8〜20、アミノ酸44〜50、アミノ酸67〜76およびアミノ酸89〜101を含むことを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- ネズミ由来の免疫グロブリンの可変ドメインの構造ループ領域が、アミノ酸6〜20、アミノ酸44〜52、アミノ酸67〜76およびアミノ酸92〜101を含むことを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 免疫グロブリンがラクダ由来であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫グロブリンがCH1、CH2およびCH3からなる群より選択される少なくとも一つの定常ドメインを含むことを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- CH1、CH2およびCH3のループ領域が、アミノ酸8〜20、アミノ酸24〜39、アミノ酸42〜78、アミノ酸82〜85、アミノ酸91〜103およびアミノ酸108〜117を含むことを特徴とする、請求項18に記載の方法。
- 少なくとも一つのヌクレオチドの修飾が、前記核酸によってコードされる免疫グロブリンの置換、欠失および/または挿入をもたらす、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも一つのループ領域のアミノ酸が部位指定ランダム突然変異によって修飾されることを特徴とする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- ランダムに修飾された核酸分子が、5'-NNS-3'、5'-NNN-3'または5'-NNK-3'という配列を持つ少なくとも一つのヌクレオチド繰返し単位を含むことを特徴とする、請求項21に記載の方法。
- 発現系がベクターを含むことを特徴とする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 修飾免疫グロブリンが、宿主中で、好ましくは細菌、酵母、植物細胞中で、動物細胞中で、または植物もしくは動物中で発現されることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 分子に対する修飾免疫グロブリンの特異的結合が、免疫学的アッセイ、好ましくは酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、表面プラズモン共鳴アッセイ、飽和移動差核磁気共鳴分光法、転移NOE(trNOE)核磁気共鳴分光法、競合アッセイ、組織結合アッセイ、生細胞結合アッセイおよび細胞抽出物アッセイからなる群より選択される結合アッセイによって決定されることを特徴とする、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 修飾免疫グロブリンが、有機分子、酵素ラベル、放射性ラベル、着色ラベル、蛍光ラベル、発色ラベル、発光ラベル、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、金属錯体、金属、コロイド金およびそれらの混合物からなる群より選択されるラベルにコンジュゲートされることを特徴とする、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも一つのループ領域を持つ、CH1、CH2、CH3、CH4、Igk-C、Igl-C、またはその一部(ミニドメインを含む)からなる群より選択される定常ドメインを含む免疫グロブリンであって、前記少なくとも一つのループ領域が、少なくとも一つの修飾ループ領域を形成する少なくとも一つのアミノ酸修飾を含み、前記少なくとも一つの修飾ループ領域が、ある抗原の少なくとも一つのエピトープに特異的に結合することを特徴とする免疫グロブリン。
- 抗原がタンパク質性分子、核酸、および糖質からなる群より選択されることを特徴とする、請求項27に記載の免疫グロブリン。
- 抗原が、腫瘍関連抗原、特にEpCAM、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG-72)、腫瘍関連抗原CA125、前立腺特異膜抗原(PSMA)、高分子量メラノーマ関連抗原(HMW-MAA)、ルイスY関連糖質を発現させる腫瘍関連抗原、癌胎児性抗原(CEA)、CEACAM5、HMFG PEM、ムチンMUC1、MUC18およびサイトケラチン腫瘍関連抗原、細菌抗原、ウイルス抗原、アレルゲン、フルオレセイン、リゾチーム、toll様受容体9、エリスロポエチン、CD2、CD3、CD3E、CD4、CD11、CD11a、CD14、CD18、CD19、CD20、CD22、CD23、CD25、CD28、CD29、CD30、CD33(p67タンパク質)、CD38、CD40、CD40L、CD52、CD54、CD56、CD80、CD147、GD3、IL-1、IL-1R、IL-2、IL-2R、IL-4、IL-5、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ;TNF-α、TNFβ2、TNFα、TNFαβ、TNF-R1、TNF-RII、FasL、CD27L、CD30L、4-1BBL、TRAIL、RANKL、TWEAK、APRIL、BAFF、LIGHT、VEG1、OX40L、TRAIL受容体-1、A1アデノシン受容体、リンフォトキシンβ受容体、TACI、BAFF-R、EPO;LFA-3、ICAM-1、ICAM-3、インテグリンβ1、インテグリンβ2、インテグリンα4/β7、インテグリンα2、インテグリンα3、インテグリンα4、インテグリンα5、インテグリンα6、インテグリンαV、αVβ3インテグリン、FGFR-3、ケラチノサイト増殖因子、VLA-1、VLA-4、L-セレクチン、抗Id、E-セレクチン、HLA、HLA-DR、CTLA-4、T細胞受容体、B7-1、B7-2、VNRインテグリン、TGFβ1、TGFβ2、エオタキシン1、BLyS(Bリンパ球刺激因子)、補体C5、IgE、第VII因子、CD64、CBL、NCA90、EGFR(ErbB-1)、Her2/neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)、Her4(ErbB4)、組織因子、VEGF、VEGFR、エンドセリン受容体、VLA-4、糖質、例えば血液型抗原および関連糖質、ガリリグリコシレーション(Galili Glycosylation)、ガストリン、ガストリン受容体、腫瘍関連糖質、ハプテンNP-capまたはNIP-cap、T細胞受容体α/β、E-セレクチン、ジゴキシン、胎盤アルカリホスファターゼ(PLAP)および精巣PLAP様アルカリホスファターゼ、トランスフェリン受容体、へパラナーゼI、ヒト心ミオシン、糖タンパク質IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)gHエンベロープ糖タンパク質、HIV gp120、HCMV、呼吸器合胞体ウイルスRSV F、RSVF Fgp、VNRインテグリン、Hep B gp120、CMV、gpIIbIIIa、HIV IIIB gp120 V3ループ、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Fgp、単純ヘルペスウイルス(HSV)gD糖タンパク質、HSV gB糖タンパク質、HCMV gBエンベロープ糖タンパク質、クロストリジウムパーフリンジェンス毒素およびその断片からなる群より選択されることを特徴とする、請求項27または28に記載の免疫グロブリン。
- CH3の位置15〜17、29〜34、85.4〜85.3、92〜94、97〜98および/または108〜110のアミノ酸残基が修飾されることを特徴とする、請求項27〜29のいずれか一項に記載の免疫グロブリン。
- 修飾が欠失、置換、挿入またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項27〜30のいずれか一項に記載の免疫グロブリン。
- CH3領域が、EpCamが前記免疫グロブリンに結合する場合は配列番号16または配列番号18を、フルオレセインが前記免疫グロブリンに結合する場合は配列番号20を、リゾチームが前記免疫グロブリンに結合する場合は配列番号22、24、26、28、30または32を、TLR9が前記免疫グロブリンに結合する場合は配列番号34、36、38または40を、そしてリゾチームおよび/またはエリスロポエチンが前記免疫グロブリンに結合する場合は配列番号42を含むことを特徴とする、請求項27〜31のいずれか一項に記載の免疫グロブリン。
- リゾチームおよびgp41が前記免疫グロブリンに結合する場合に配列番号44または配列番号46を含むことを特徴とする、請求項27〜32のいずれか一項に記載の免疫グロブリン。
- 修飾免疫グロブリンが、有機分子、酵素ラベル、放射性ラベル、着色ラベル、蛍光ラベル、発色ラベル、発光ラベル、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、金属錯体、金属、コロイド金およびそれらの混合物からなる群より選択されるラベルまたはレポーター分子にコンジュゲートされることを特徴とする、請求項27〜33のいずれか一項に記載の免疫グロブリン。
- 能動免疫用ワクチンの製造を目的とする、請求項27〜34のいずれか一項に記載の免疫グロブリンまたは請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる免疫グロブリンの使用。
- 免疫グロブリンのタンパク質ライブラリーの作製を目的とする、請求項27〜34のいずれか一項に記載の免疫グロブリンまたは請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる免疫グロブリンの使用。
- 請求項27〜34のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる免疫グロブリンまたは請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる免疫グロブリンを含むタンパク質ライブラリー。
- ある分子を特異的に結合および/または検出するための方法であって、
(a)請求項27〜34のいずれか一項に記載の修飾免疫グロブリンまたは請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる修飾免疫グロブリンを、前記分子を含有すると疑われる試験試料と接触させるステップ、および
(b)特異的免疫グロブリン/分子複合体の潜在的形成を検出するステップ
を含む方法。 - ある分子を特異的に単離する方法であって、
(a)請求項27〜34のいずれか一項に記載の修飾免疫グロブリンまたは請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる修飾免疫グロブリンを、前記分子を含有する試料と接触させるステップ、
(b)形成された特異的免疫グロブリン/分子複合体を分離するステップ、および
(c)要すれば、前記複合体から分子を単離するステップ
を含む方法。 - ある化合物を標的にターゲティングするための方法であって、
(a)前記化合物に特異的に結合する、請求項27〜34のいずれか一項に記載の修飾免疫グロブリンまたは請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる修飾免疫グロブリンを、接触させるステップ、
(b)特異的免疫グロブリン/化合物複合体を標的に送達するステップ、
を含む方法。 - 構造ループ中に異なる修飾を持つ、少なくとも100個の、請求項27〜34のいずれか一項に記載の免疫グロブリンからなるライブラリー。
- 前記免疫グロブリンが、免疫グロブリンのドメイン、ミニドメインまたはその誘導体からなる群より選択される免疫グロブリンである、請求項41に記載のライブラリー。
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