JP2021523101A - 切断可能なc末端電荷対タグを有する二重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の重鎖ポリペプチドは、CH3ドメイン及び少なくとも4つの連続した負に荷電したアミノ酸残基を含む負に荷電したドメインを含み、且つ第1の重鎖ポリペプチド及び第1の軽鎖ポリペプチドは、第1の抗原に結合し;且つ
第2の重鎖ポリペプチドは、CH3ドメイン及び少なくとも4つの連続した正に荷電したアミノ酸残基を含む正に荷電したドメインを含み、且つ第2の重鎖ポリペプチド及び第2の軽鎖ポリペプチドは、第2の抗原に結合する。
a)請求項40又は41のいずれかの多重特異性抗体をもたらす工程;及び
b)抗体を、合成分子(分子は、gly−gly−gly配列を含む)の存在下にてソルターゼ酵素で処理する工程を含む方法に関する。一実施形態では、工程b)は、約2〜約1000の合成分子:抗体モル比率を使用して実施される。
アルゴリズム:Needleman et al.,1970,J.Mol.Biol.48:443−453;
比較マトリックス:Henikoff et al.,1992(上記)のBLOSUM 62;
ギャップペナルティ:12(ただし、エンドギャップに対するペナルティなし)
ギャップ長ペナルティ:4
類似性の閾値:0
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
(a)標的抗原に結合し、その結果、例えば、表面プラズマ共鳴又は結合平衡除外法の手法を介して測定されるとおり、KDが、≦200nM、≦150nM、≦100nM、≦50nM、≦10nM、≦5nM、≦2nM、又は≦1nMである。
(b)ヒト血清における半減期が少なくとも3日である。
第1の重鎖ポリペプチドは、CH3ドメイン及び少なくとも4つの連続した負に荷電したアミノ酸残基を含む負に荷電したドメインを含み、且つ第1の重鎖ポリペプチド及び第1の軽鎖ポリペプチドは、第1の抗原に結合し;且つ
第2の重鎖ポリペプチドは、CH3ドメイン及び少なくとも4つの連続した正に荷電したアミノ酸残基を含む正に荷電したドメインを含み、且つ第2の重鎖ポリペプチド及び第2の軽鎖ポリペプチドは、第2の抗原に結合する。
a)請求項40又は41のいずれかの多重特異性抗体をもたらす工程;及び
b)抗体を、合成分子(分子は、gly−gly−gly配列を含む)の存在下にてソルターゼ酵素で処理する工程を含む方法に関する。一実施形態では、工程b)は、約2〜約1000の合成分子:抗体モル比率を使用して実施される。
コンストラクト設計:
重鎖:重鎖(HC:HC)対形成:
2つのモデル二重特異性抗体、TNFα/TL1A及びPAC1/CGRP1のためのコンストラクトが設計された。TNFα及びPAC1重鎖の両方が延長されて、17個の残基C末端延長:LPETGGEESTDDDDDDD(配列番号15)を生成するソルターゼ認識配列(LPETG(配列番号13))、短いソルターゼに好都合のリンカー(GEEST(配列番号14))、及び7個のアスパラギン酸残基を含有した。
LPETGGEESTKKKKKKKHHHHHH(配列番号16)
正しいHC:LC対形成は、(Liu et al.2015;Florio et al.2016)に従って設計された。
全ての重鎖に関する遺伝子が、ゴールデンゲート法を使用してベクターpTT5.2にクローン化されたが(Engler et al.2008)、TNFα及びTL1A軽鎖に関する遺伝子は、pTT5.1にクローン化され、PAC1及びCGRP1軽鎖は、使用するpTT5にクローン化された。
HEK 293−6e細胞を、36℃、5%CO2でFreeStyle F−17+0.1%(10%の10mL/L)、Kolliphor P188+500μL/L G418+6mM(30mL/L)L−グルタミン中で1.5e6のVCDまで増殖させ、150rpmにてフラスコ内で振盪させた後、FreeStyle F−17培地(最終培養体積の10%)、0.5mg/LトランスフェクションDNA(鎖当たり1.25g/L)、2.0mg/L PEI Max(pH7.0)からなるトランスフェクション複合体を添加した(Longo et al.2013)。最初のトランスフェクションの3時間後、培養物に0.5%w/v最終濃度のイーストレート、及び2.5g/Lのグルコースを供給した。
抗体を、HiTrap ProA HPレジン(GE)上のProA捕捉によって条件培地から精製し、100mM酢酸ナトリウムpH3.6において溶出した。10〜20mlのProAカラム溶出物を、100〜600μlの1M TRIS−HCl pH9の添加によってpH5.0に調整し、溶出画分をプールし、2倍希釈して、カチオン交換カラムにロードするための調製物中の伝導率を下げた。希釈されたProA溶出物を、20mM酢酸ナトリウムpH5.0中で予め平衡化されたHiTrap SPカラム(GE)にロードし、20カラム体積にわたって0〜1MのNaClの直線勾配によって溶出した。高度に荷電したC末端延長は、所望の二重特異性ヘテロ二量体抗体(生成された材料の75〜85%)と単一特異性ホモ二量体抗体夾雑物との間のベースライン分離を可能にした。CEX溶出物を、>50,000の希釈倍率に達するまで、15mLの30,000 MWCO遠心フィルター(Millipore)中での段階的な濃縮及び希釈を通して10mM酢酸ナトリウム+9%スクロースpH5に緩衝液交換した。
SrtA媒介性加水分解を介して電荷対タグを除去するソルターゼ切断反応(Jacobitz et al.2017;Ton−That,H.,Mazmanian,S.K.,Alksne,L.,and Schneewind 2000;Clancy et al.2010)を、50mM TRIS−HCl、pH5(ここでは、低pHが特異的に選択されて、ポリKテールにおけるLys側鎖(Dasgupta et al.2011)に対する、SrtAに触媒される望まれないイソペプチド結合の形成を減少させた)中の10μM二重特異性抗体、20μM SrtA2.0(123 Bio)を使用して、37℃で24時間実施した。本発明者が知る限り、SrtAによるタンパク質からのC末端タグの除去は、どこにも報告されていない。さらに、本発明者らのものが、pH5.0でのタグの効率的なSrtA切断を示す最初の報告である。通常、SrtAに媒介される切断は、pH7.0〜8.5で実施される。反応の進行は、分析的CEXによってモニターされ、反応生成物は、LCMSによって検証された。24時間後、反応は、典型的には、85〜90%完了に達した。次に、完全に脱タグ化された二重特異性抗体を、上記のとおりのカチオン交換クロマトグラフィー(CEX)によって残留タグ分子及びソルターゼから精製できた。
ソルターゼペプチド転移反応
ソルターゼに媒介されるペプチド転移(Jacobitz et al.2017;Levary et al.2011;Mao et al.2004;Ranganath Parthasarathy et al.2007;Swee et al.2013;Popp et al.2007;Proft 2010;Spirig et al.2011;Clancy et al.2010;Antos et al.2016)を利用して、電荷対タグを除去し、それらを、Gly3、Gly3−ビオチン、Gly3−PEG20、Gly3−PEG20kD、及びGly3−Alexa650を含むソルターゼ認識のためのGly3配列を内部に持つ様々な合成分子と置き換えた。反応は、10〜100倍モル過剰の合成基質:二重特異性抗体と共に0.1〜10%w/w SrtA2.0(123 Bio)で10〜100μM二重特異性抗体を使用して、50mM TRIS HCl、pH6.5中において37℃で24時間実施された。反応の進行は、分析的CEXによってモニターされ、生成物はLCMSによって分析された。ソルターゼに媒介されるペプチド転移を介する蛍光Gly3−Alexa650プローブの共有結合がさらに、SDS−PAGEを介して予想される分子量での蛍光バンドの出現によって検証された。24時間後、反応は、典型的には、85〜99%収率に達した。ペプチド転移生成物を、上記のとおりのカチオン交換クロマトグラフィーを通して未反応材料及びソルターゼから精製した。
追加のソルターゼに媒介されるペプチド転移反応を実施して、二重特異性のC末端に対してクリックケミストリーハンドルを含有する非標準求核剤(Ranganath Parthasarathy et al.2007;Ton−That,H.,Mazmanian,S.K.,Alksne,L.、及びSchneewind 2000)を共有結合するソルターゼの能力を実証した。続いて、このクリッカブル二重特異性を使用して、アジド−DIBOクリックケミストリーを介して合成フルオロフォアを共有結合できた。50μMのPAC1/CGRP1二重特異性抗体を、25mM TRIS HCl pH6.5中で5mM NH2−PEG3−N3及び5μM SrtA2.0(123 Bio)と37℃で24時間インキュベートした。反応の進行は、CEXによりモニターされ、24時間後に87%の最終収率を有した。予想される生成物種の生成は、LCMSによって検証された。反応生成物を、上に詳述される方法を使用して、CEXによって未反応の出発材料から除去した。得られたアジド−官能化二重特異性を、10倍モル過剰のDIBO−Alexa 488と共に1μMにて室温で24時間インキュベートした後、フルオロフォアと新たに形成された二重特異性の間の共有結合性の架橋を、SDS−PAGEゲル上の正しい分子量での蛍光バンドの出現により確認し、さらにLCMSにより検証した。
Antos,J.M.,Truttmann,M.C.& Ploegh,H.L.,2016.Recent advances in sortase−catalyzed ligation methodology.Current Opinion in Structural Biology,38,pp.111−118.Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27318815[Accessed October 4,2017].
Carrigan,P.E.,Ballar,P.& Tuzmen,S.,2011.Site−Directed Mutagenesis.In J.K.DiStefano,ed.Disease Gene Identification:Methods and Protocols.Totowa,NJ:Humana Press,Totowa,NJ,pp.107−124.Available at:http://link.springer.com/10.1007/978−1−61737−954−3_8[Accessed October 4,2017].
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Spirig,T.,Weiner,E.M.& Clubb,R.T.,2011.Sortase enzymes in Gram−positive bacteria.Molecular microbiology,82(5),pp.1044−59.Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22026821[Accessed December 20,2012].
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Claims (49)
- CH3含有分子であって、
(a)CH3ドメイン及び少なくとも4つの連続した負に荷電したアミノ酸残基を含む負に荷電したドメインを含む第1のポリペプチド;並びに
(b)CH3ドメイン及び少なくとも4つの連続した正に荷電したアミノ酸残基を含む正に荷電したドメインを含む第2のポリペプチド
を含む、CH3含有分子。 - 前記第1のポリペプチドの前記CH3ドメイン及び前記負に荷電したドメインが、N末端からC末端方向において互いに対して配置され、前記第2のポリペプチドの前記CH3ドメイン及び前記正に荷電したドメインが、N末端からC末端方向において互いに対して配置される、請求項1に記載のCH3含有分子。
- 前記第1及び第2のポリペプチドの各々がさらに、CH2ドメインを含む、請求項1又は2に記載のCH3含有分子。
- 前記第1及び第2のポリペプチドの各々がさらに、ヒンジドメインを含む、請求項1〜3のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記第1及び第2のポリペプチドの各々が、N末端からC末端方向において互いに対して配置されたVH、CH1、ヒンジ、CH2、及びCH3ドメインを含む、請求項1〜4のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記分子がさらに、第3及び第4のポリペプチドを含み、前記第3のポリペプチドが、第1のVLドメインを含み、且つ前記第4のポリペプチドが、第2のVLドメインを含む、請求項1〜5のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記第3のポリペプチドがさらに、第1のCLドメインを含み、前記第1のVL及びCLドメインが、N末端からC末端方向において前記第3のポリペプチド内で互いに対して配置され、前記第4のポリペプチドがさらに、第2のCLドメインを含み、且つ前記第2のVL及びCLドメインが、N末端からC末端方向において前記第4のポリペプチド内で互いに対して配置される、請求項6に記載のCH3含有分子。
- 前記負に荷電したドメインが、少なくとも5つの連続した負に荷電したアミノ酸残基を含み、且つ前記正に荷電したドメインが、少なくとも5つの連続した正に荷電したアミノ酸残基を含む、請求項1〜7のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記負に荷電したドメインが、少なくとも6つの連続した負に荷電したアミノ酸残基を含み、且つ前記正に荷電したドメインが、少なくとも6つの連続した正に荷電したアミノ酸残基を含む、請求項1〜8のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記負に荷電したドメインが、少なくとも7つの連続した負に荷電したアミノ酸残基を含み、且つ前記正に荷電したドメインが、少なくとも7つの連続した正に荷電したアミノ酸残基を含む、請求項1〜9のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記負に荷電したアミノ酸残基が、アスパラギン酸残基であり、且つ前記正に荷電したアミノ酸残基が、リジン、アルギニン、及びヒスチジン残基からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記負に荷電したアミノ酸残基が、アスパラギン酸残基であり、且つ前記正に荷電したアミノ酸残基が、リジン残基である、請求項1〜11のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記負に荷電したアミノ酸残基が、グルタミン酸残基であり、且つ前記正に荷電したアミノ酸残基が、リジン、アルギニン、及びヒスチジン残基からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記第1のポリペプチドがさらに、前記CH3ドメインの前記C末端に共有結合されたリンカー配列を含み、且つ前記リンカーが、前記負に荷電したドメインの前記N末端に結合され;且つ
前記第2のポリペプチドがさらに、前記CH3ドメインの前記C末端に共有結合されたリンカー配列を含み、且つ前記リンカーが、前記正に荷電したドメインの前記N末端に結合される、請求項1〜13のいずれかに記載のCH3含有分子。 - 前記第1のポリペプチドの前記リンカーが、前記第2のポリペプチドの前記リンカーと同じである、請求項14に記載のCH3含有分子。
- 前記リンカーが、酵素によって切断され得る、請求項15に記載のCH3含有分子。
- 前記酵素が、ソルターゼA、ソルターゼB、ソルターゼC、ソルターゼD、ソルターゼE、及びソルターゼFからなる群から選択される、請求項16に記載のCH3含有分子。
- 前記酵素が、ソルターゼAである、請求項17に記載のCH3含有分子。
- 前記リンカーが、配列番号1(LPETGGEEST);配列番号2(LPXTG、Xは任意のアミノ酸であり得る);配列番号3(LPETG);配列番号4(LPETGG);配列番号5(LPXTA、Xは任意のアミノ酸であり得る):配列番号6(NPX[T/S][N/G/S]、Xは任意のアミノ酸であり得る);配列番号7(IPXTG、Xは任意のアミノ酸であり得る);及び配列番号8(LAXTG、Xは任意のアミノ酸であり得る)のアミノ酸配列を含む、請求項14〜18のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記第1のポリペプチド、前記第2のポリペプチドのいずれか、又は両方がさらに、そのC末端に結合される精製タグを含む、請求項1〜19のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記精製タグが、his−タグ、strep−タグ、flag−タグ、T7−タグ、V5−ペプチド−タグ、GST−タグ、CBP−タグ、MBP−タグ及びc−Myc−タグからなる群から選択される、請求項20に記載のCH3含有分子。
- 前記精製タグが、少なくとも5つの連続したヒスチジンアミノ酸残基を含むhis−タグである、請求項21に記載のCH3含有分子。
- 前記第1のポリペプチドが、配列番号9(LPETGGEESTDDDDDDD)のアミノ酸配列を含み、且つ前記第2のポリペプチドが、配列番号10(LPETGGEESTKKKKKKKHHHHHH)のアミノ酸配列を含む、請求項1〜22のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 前記第1のポリペプチドが、配列番号11(LPETGGEESTDDDDDDDHHHHHH)のアミノ酸配列を含み、且つ前記第2のポリペプチドが、配列番号12(LPETGGEESTKKKKKKK)のアミノ酸配列を含む、請求項1〜22のいずれかに記載のCH3含有分子。
- 第1の重鎖ポリペプチド、第1の軽鎖ポリペプチド、第2の重鎖ポリペプチド、及び第2の軽鎖ポリペプチドを含む多重特異性抗体であって、
前記第1の重鎖ポリペプチドが、CH3ドメイン及び少なくとも4つの連続した負に荷電したアミノ酸残基を含む負に荷電したドメインを含み、且つ前記第1の重鎖ポリペプチド及び前記第1の軽鎖ポリペプチドが、第1の抗原に結合し;且つ
前記第2の重鎖ポリペプチドが、CH3ドメイン及び少なくとも4つの連続した正に荷電したアミノ酸残基を含む正に荷電したドメインを含み、且つ前記第2の重鎖ポリペプチド及び前記第2の軽鎖ポリペプチドが、第2の抗原に結合する、多重特異性抗体。 - 前記第1の重鎖ポリペプチドの前記CH3ドメイン及び前記負に荷電したドメインが、N末端からC末端方向において互いに対して配置され、且つ前記第2の重鎖ポリペプチドの前記CH3ドメイン及び前記正に荷電したドメインが、N末端からC末端方向において互いに対して配置される、請求項2に記載の多重特異性抗体。
- 前記負に荷電したドメインが、少なくとも5つの連続した負に荷電したアミノ酸残基を含み、且つ前記正に荷電したドメインが、少なくとも5つの連続した正に荷電したアミノ酸残基を含む、請求項24又は25に記載の多重特異性抗体。
- 前記負に荷電したドメインが、少なくとも6つの連続した負に荷電したアミノ酸残基を含み、且つ前記正に荷電したドメインが、少なくとも6つの連続した正に荷電したアミノ酸残基を含む、請求項26に記載の多重特異性抗体。
- 前記負に荷電したドメインが、少なくとも7つの連続した負に荷電したアミノ酸残基を含み、且つ前記正に荷電したドメインが、少なくとも7つの連続した正に荷電したアミノ酸残基を含む、請求項27に記載の多重特異性抗体。
- 前記負に荷電したアミノ酸残基が、アスパラギン酸残基であり、且つ前記正に荷電したアミノ酸残基が、リジン、アルギニン、及びヒスチジン残基からなる群から選択される、請求項24〜28のいずれかに記載の多重特異性抗体。
- 前記負に荷電したアミノ酸残基が、アスパラギン酸残基であり、且つ前記正に荷電したアミノ酸残基が、リジン残基である、請求項24〜29のいずれかに記載の多重特異性抗体。
- 前記負に荷電したアミノ酸残基が、グルタミン酸残基であり、且つ前記正に荷電したアミノ酸残基が、リジン、アルギニン、及びヒスチジン残基からなる群から選択される、請求項24〜28のいずれかに記載の多重特異性抗体。
- 前記第1の重鎖ポリペプチドがさらに、前記CH3ドメインの前記C末端に共有結合されたリンカー配列を含み、且つ前記リンカーが、前記負に荷電したドメインの前記N末端に結合され;且つ
前記第2の重鎖ポリペプチドがさらに、前記CH3ドメインの前記C末端に共有結合されたリンカー配列を含み、且つ前記リンカーが、前記正に荷電したドメインの前記N末端に結合される、請求項24〜31のいずれかに記載の多重特異性抗体。 - 前記第1の重鎖ポリペプチドの前記リンカーが、前記第2の重鎖ポリペプチドの前記リンカーと同じである、請求項32に記載の多重特異性抗体。
- 前記リンカーが、酵素によって切断され得る、請求項33に記載の多重特異性抗体。
- 前記酵素が、ソルターゼA、ソルターゼB、ソルターゼC、ソルターゼD、ソルターゼE、及びソルターゼFからなる群から選択される、請求項34に記載の多重特異性抗体。
- 前記酵素が、ソルターゼAである、請求項35に記載の多重特異性抗体。
- 前記リンカーが、配列番号1(LPETGGEEST);配列番号2(LPXTG、Xは任意のアミノ酸であり得る);配列番号3(LPETG);配列番号4(LPETGG);配列番号5(LPXTA、Xは任意のアミノ酸であり得る):配列番号6(NPX[T/S][N/G/S]、Xは任意のアミノ酸であり得る);配列番号7(IPXTG、Xは任意のアミノ酸であり得る);及び配列番号8(LAXTG、Xは任意のアミノ酸であり得る)のアミノ酸配列を含む、請求項32〜36のいずれかに記載の多重特異性抗体。
- 前記第1の重鎖ポリペプチド、前記第2の重鎖ポリペプチドのいずれか、又は両方がさらに、そのC末端に結合される精製タグを含む、請求項32〜37のいずれかに記載の多重特異性抗体。
- 前記精製タグが、his−タグ、strep−タグ、flag−タグ、T7−タグ、V5−ペプチド−タグ、GST−タグ、CBP−タグ、MBP−タグ及びc−Myc−タグからなる群から選択される、請求項38に記載の多重特異性抗体。
- 前記精製タグが、少なくとも5つの連続したヒスチジンアミノ酸残基を含むhis−タグである、請求項39に記載の多重特異性抗体。
- 前記第1重鎖ポリペプチドが、配列番号9(LPETGGEESTDDDDDDD)のアミノ酸配列を含み、且つ前記第2の重鎖ポリペプチドが、配列番号10(LPETGGEESTKKKKKKKHHHHHH)のアミノ酸配列を含む、請求項32〜40のいずれかに記載の多重特異性抗体。
- 前記第1の重鎖ポリペプチドが、配列番号11(LPETGGEESTDDDDDDDHHHHHH)のアミノ酸配列を含み、且つ前記第2の重鎖ポリペプチドが、配列番号12(LPETGGEESTKKKKKKK)のアミノ酸配列を含む、請求項32〜40のいずれかに記載の多重特異性抗体。
- 前記多重特異性抗体が、哺乳動物細胞によって発現される、請求項32〜41のいずれかに記載の多重特異性抗体。
- 前記哺乳動物細胞が、HEK又はCHO細胞である、請求項42に記載の多重特異性抗体。
- 多重特異性抗体を生成する方法であって、培養培地中で請求項32〜41のいずれかに記載の前記多重特異性抗体をコードするベクターを含む細胞を培養する工程を含む方法。
- 前記方法がさらに、前記細胞又は前記培養培地から前記多重特異性抗体を回収することを含む、請求項44に記載の方法。
- 抗体コンジュゲートを作製する方法であって、
a)請求項40又は41のいずれかに記載の多重特異性抗体をもたらす工程;及び
b)前記抗体を、合成分子(前記分子は、gly−gly−gly配列を含む)の存在下にてソルターゼ酵素で処理する工程を含む方法。 - 工程b)が、約2〜約1000の合成分子:抗体モル比率を使用して実施される、請求項46に記載の方法。
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