CN104926737B - 4‑(3‑取代苯胺基)‑6‑取代基喹唑啉类化合物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(Ⅰ)所示4‑(3‑取代苯胺基)‑6‑取代基喹唑啉类化合物及制备和在制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌药物中的应用，本发明化合物制备方法简单易于操作，原料易得，且生产成本较低，具有良好的抗癌活性；式(Ⅰ)中，R1为乙基或丙基，R1与R3结构相同；R2为RCONH，其中R为C1‑C3烷基或苯基。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种喹唑啉类化合物及其应用，特别涉及4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
(二)背景技术
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于4-苯胺基喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型喹唑啉类化合物—4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物在一定剂量下对人肺癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7具有较好的抑制率；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种式(Ⅰ)所示的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物，
式(Ⅰ)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；R2为RCONH，其中R为C1-C3烷基或苯基。
进一步，所述的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物(Ⅰ)优选为下列之一：
更进一步，所述的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物(Ⅰ)优选为下列之一：
本发明提供一种用于制备式(Ⅰ)所示化合物的中间体，
式(Ⅰ-a)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同。
本发明还提供一种用于制备式(Ⅰ-a)所示化合物的中间体，
式(Ⅰ-b)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同。
本发明提供一种所述4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物的制备方法，所述的方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在碱性催化剂B1的作用下，于有机溶剂A1中，25～120℃进行反应(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)，优选40～100℃反应0.5～12h)，反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩，干燥(优选40℃真空干燥)，得到式(Ⅰ-b)所示化合物；所述的碱性催化剂B1选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；所述有机溶剂A1选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B1的投料物质的量之比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0，所述有机溶剂A1的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10～50mL/g；
式(Ⅱ)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；
式(Ⅰ-b)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；式(Ⅰ-b)中R1与式(Ⅱ)中R1相同，式(Ⅰ-b)中R3与式(Ⅱ)中R3相同；
(2)式(Ⅰ-b)所示的化合物在还原剂B2作用下，于有机溶剂A2中，在25～100℃反应完全(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)，优选40～80℃反应0.5～12h)，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥(优选25℃真空干燥)，制得式(Ⅰ-a)所示的化合物；所述还原剂B2为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼；所述有机溶剂A2为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；当所述的还原剂B2为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸时，式(Ⅰ-b)所示的化合物与还原剂B2中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0；当所述的还原剂B2为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼时，式(Ⅰ-b)所示的化合物与还原剂B2中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0；所述有机溶剂A2的用量以式(Ⅰ-b)所示的化合物的质量计为10～50mL/g；所述铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸是指铁粉与浓盐酸或醋酸的混合，其中浓盐酸质量浓度为36％～38％；所述钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼是指钯碳与甲酸铵或水合肼的混合物，其中钯碳中钯的质量负载量为5％，水合肼质量浓度为80％；
式(Ⅰ-a)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；
(3)将式(Ⅰ-a)所示化合物与酸酐或酰氯混合，在碱性催化剂B3作用下，于有机溶剂A3中，-10～50℃反应完全(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)，优选-10～50℃反应3～12h)，反应液分离纯化，制得式(Ⅰ)所示的化合物；所述的碱性催化剂B3为下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A3为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；所述酸酐或酰氯为下列之一：乙酸酐、乙酰氯、异丁酸酐、异丁酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰氯、丙酸酐、丙酰氯、丁酸酐或正丁酰氯；所述的式(Ⅰ-a)所示化合物与酸酐或酰氯、碱性催化剂B3的投料物质的量之比为1﹕1.0～8.0﹕1.0～3.0，所述有机溶剂A3的用量以式(Ⅰ-a)所示化合物的质量计为10～95mL/g。
本发明具体推荐步骤(3)按照如下方法进行：将式(Ⅰ-a)所示化合物、碱性催化剂B3加入有机溶剂A3中(也可以不加入有机溶剂A3)，于-10～10℃条件下，滴加酸酐的有机溶剂A3溶液或酰氯的有机溶剂A3溶液，滴毕，-10～50℃反应3～12小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物柱层析得到式(Ⅰ)所示化合物；溶解酸酐或酰氯的有机溶剂体积用量对本发明没影响，所述有机溶剂A3的用量以式(Ⅰ-a)所示化合物的质量计为10～95mL/g，有机溶剂A3是指溶解催化剂和式(Ⅰ-a)所示化合物的有机溶剂与溶解酸酐或酰氯有机溶剂的总体积。
进一步，本发明步骤(3)所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液过滤，滤液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂D将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)为展开剂跟踪检测，收集目标组分)，减压浓缩，干燥(优选50℃干燥)，获得式(Ⅰ)所示的化合物；所述有机溶剂D为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。
本发明还涉及式(Ⅰ)所示4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，特别适用于制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌药物中的应用。本发明提供的化合物对人肺癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7具有较好的抑制率。4-(3-取代苯胺基)-6-乙酰氨基喹唑啉(Ⅰ-1)对人乳腺癌细胞株MCF-7的IC50分别为62.71μM。4-(3-取代苯胺基)-6-苯甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-3)对人肺癌细胞株A-549的IC50为31.69μM。4-(3-取代苯胺基)-6-乙酰氨基喹唑啉(Ⅰ-6)对人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7的IC50分别为40.30μM和64.24μM。4-(3-取代苯胺基)-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)对人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7的IC50分别为30.10μM和17.11μM。
本发明所述有机溶剂A1、A2、A3和D均为有机溶剂，为了便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名，字母本身没有含义；所述催化剂B1、还原剂B2和催化剂B3均为催化剂，为了便于区分不同步骤所用催化剂不同而命名，字母本身没有含义。
本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明所述的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物(Ⅰ)具有好的抗癌活性，有望应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中；(2)本发明提供的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物(Ⅰ)的制备方法，简单易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于实用。
(四)具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
2-二取代氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ)的制备参照文献(Lombardo,C.M.；Welsh,S.J.；Strauss,S.J.；Dale,A.G.；Todd,A.K.；Nanjunda,R.；Wilson,W.D.；Neidle,S.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22(18),5984-5988；Fosdick,L.S.；Rapp,G.W.J.Am.Chem.Soc.1943,65,2307-2308)的方法制备得到。4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)的制备参照文献(Fernandes,C.；Oliveira,C.；Gano,L.；Bourkoula,A.；Pirmettis,I.；Santos,I.Bioorg.Med.Chem.2007,15,3974-3980)的方法制备得到。
实施例1：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.52克(6.87mmol)2-二乙氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ-1)，3.62克(45.76mmol)吡啶，12毫升氯仿加入50毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应10小时，关闭反应，过滤，滤液浓缩，40℃真空干燥，得到黄色油状产物4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)，收率87.3％。
实施例2：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.01克(4.56mmol)2-二乙氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ-1)，1.67克(22.83mmol)二乙胺，60毫升甲苯加入100毫升的三口烧瓶中，加热至100℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应2小时，关闭反应，过滤，滤液浓缩，40℃真空干燥得到黄色油状产物4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)，收率62.4％。
实施例3：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.27克(5.74mmol)2-二乙氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ-1)，0.58克(5.73mmol)三乙胺，60毫升甲醇加入100毫升的三口烧瓶中，加热至60℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应8小时，关闭反应，过滤，滤液浓缩，40℃真空干燥得到黄色油状产物4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)，收率72.5％。
实施例4：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.40克(6.33mmol)2-二乙氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ-1)，1.40克(11.46mmol)4-二甲氨基吡啶，60毫升异丙醇加入100毫升的三口烧瓶中，室温25℃搅拌，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，反应12小时，关闭反应，过滤，滤液浓缩，40℃真空干燥得到黄色油状产物4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)，收率76.8％。
实施例5：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.14克(5.15mmol)2-二乙氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ-1)，1.04克(8.58mmol)N,N-二甲苯胺，12毫升N,N-二甲基甲酰胺加入50毫升的反应瓶中，加热至120℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应0.5小时，关闭反应，过滤，滤液浓缩，40℃真空干燥得到黄色油状产物4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)，收率50.6％。
实施例6：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.71克(6.86mmol)2-二丙氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ-2)，3.62克(45.76mmol)吡啶，12毫升氯仿加入50毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应10小时，关闭反应，过滤，滤液浓缩，40℃真空干燥得到黄色油状产物4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)，收率84.2％。
实施例7：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.14克(4.57mmol)2-二丙氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ-2)，1.67克(22.83mmol)二乙胺，60毫升甲苯加入100毫升的三口烧瓶中，加热至100℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应2小时，关闭反应，过滤，滤液浓缩，40℃真空干燥得到黄色油状产物4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)，收率73.4％。
实施例8：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.43克(5.73mmol)2-二丙氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ-2)，0.58克(5.73mmol)三乙胺，60毫升甲醇加入100毫升的三口烧瓶中，加热至60℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应8小时，关闭反应，过滤，滤液浓缩，40℃真空干燥得到黄色油状产物4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)，收率81.7％。
实施例9：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.57克(6.30mmol)2-二丙氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ-2)，1.40克(11.46mmol)4-二甲氨基吡啶，60毫升异丙醇加入100毫升的三口烧瓶中，室温25℃搅拌，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，反应12小时，关闭反应，过滤，滤液浓缩，40℃真空干燥得到黄色油状产物4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)，收率73.5％。
实施例10：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.29克(5.17mmol)2-二丙氨基-N-(3-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ-2)，1.04克(8.58mmol)N,N-二甲苯胺，12毫升N,N-二甲基甲酰胺加入50毫升的反应瓶中，加热至120℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应0.5小时，关闭反应，过滤，滤液浓缩，40℃真空干燥得到黄色油状产物4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)，收率66.3％。
实施例11：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)的制备
依次将0.40克(1.01mmol)4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)，0.40克(6.34mmol)甲酸铵，0.04克5％Pd/C(Pd质量负载量为5％)，4.0毫升氯仿加入到反应瓶中，室温25℃搅拌，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，反应12小时，过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥，得到棕褐色油状产物4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)，收率79.2％。
实施例12：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)的制备
依次将0.40克(1.01mmol)4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b1)，1.20克(19.18mmol)80％水合肼，0.20克5％Pd/C，20.0毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中，加热至100℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应0.5小时，冷却过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到棕褐色油状产物4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)，收率65.7％。
实施例13：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-13)的制备
依次将0.40克(1.01mmol)4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-11)，0.08克浓盐酸(质量浓度36％～38％)，0.40克铁粉，20.0毫升甲醇加入到50毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应8小时，冷却过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到棕褐色油状产物4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)，收率44.6％。
实施例14：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)的制备
依次将0.40克(1.01mmol)4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-11)，0.40克醋酸，1.20克铁粉，20.0毫升异丙醇加入到50毫升的反应瓶中，加热至80℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应3小时，冷却过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到棕褐色油状产物4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)，收率76.0％。
实施例15：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)的制备
依次将0.40克(0.95mmol)4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)，0.40克(6.34mmol)甲酸铵，0.04克5％Pd/C，4.0毫升氯仿加入到反应瓶中，室温25℃搅拌，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，反应12小时，过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到棕褐色固体产物4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)，收率73.2％，熔点84～85℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.95(t,J＝7.3Hz,6H)；1.48-1.55(m,4H)；2.51(t,J＝7.8Hz,4H)；7.03(d,J＝2.4Hz,1H)；7.06-7.08(m,1H)；7.16(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H)；7.27(s,1H)；7.32(t,J＝8.1Hz,1H)；7.66-7.69(m,2H)；8.24(t,J＝2.0Hz,1H)；8.57(s,1H)；9.51(s,1H)。
实施例16：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)的制备
依次将0.40克(0.95mmol)4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)，1.20克(19.18mmol)80wt％水合肼，0.20克5％Pd/C，20.0毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中，加热至100℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应0.5小时，冷却过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到棕褐色固体产物4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)，收率70.5％，熔点84～85℃。1H NMR同实施例15。
实施例17：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)的制备
依次将0.40克(0.95mmol)4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)，0.08克浓盐酸(质量浓度36～38％)，0.40克铁粉，20.0毫升甲醇加入到50毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应8小时，冷却过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到棕褐色固体产物4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)，收率64.4％，熔点84～85℃。1H NMR同实施例15。
实施例18：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)的制备
依次将0.40克(0.95mmol)4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅰ-b2)，0.40克醋酸，1.20克铁粉，20.0毫升异丙醇加入到50毫升的反应瓶中，加热至80℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应3小时，冷却过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到棕褐色固体产物4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)，收率67.3％，熔点84～85℃。1H NMR同实施例15。
实施例19：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-乙酰氨基喹唑啉(Ⅰ-1)的制备
依次将0.20克(0.55mmol)4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)，0.13克(1.64mmol)吡啶，2.0毫升四氢呋喃加入到反应瓶中，-10℃搅拌条件下滴加0.449克(4.40mmol)乙酸酐，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，-10℃条件下反应12小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入10毫升乙酸乙酯将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.40克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ-1)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ-1)所示的4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-乙酰氨基喹唑啉淡黄色固体，收率67.3％，熔点136～138℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.89(t,J＝7.3Hz,6H)；1.44-1.52(m,4H)；2.14(s,3H)；2.51(t,J＝7.4Hz,4H)；3.19(s,2H)；7.30-7.36(m,2H)；7.57(d,J＝7.8Hz,1H)；7.75(d,J＝8.9Hz,1H)；7.85(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H)；8.09(s,1H)；8.50(s,1H)；8.66(d,J＝1.3Hz,1H)；9.60(s,1H)；9.80(s,1H)；10.27(s,1H)。
实施例20：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁酰氨基喹唑啉(Ⅰ-2)的制备
依次将0.20克(0.55mmol)4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)，0.04克(0.55mmol)二乙胺，10.0毫升氯仿加入到50毫升的反应瓶中，10℃搅拌条件下滴加0.087克(0.55mmol)异丁酸酐和5.0毫升氯仿混合溶液，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，10℃条件下反应8小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升乙醇将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.20克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ-2)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.4)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ-2)所示的4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁酰氨基喹唑啉灰白色固体，收率73.4％，熔点144～145℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:1.04(t,J＝7.1Hz,6H)；1.17(d,J＝6.8Hz,6H)；2.62(q,J＝7.1Hz,4H)；2.68(dd,J＝6.8,13.7Hz,1H)；3.17(s,2H)；7.30(t,J＝8.0Hz,1H)；7.36(d,J＝8.9Hz,1H)；7.59(d,J＝8.0Hz,1H)；7.75(d,J＝8.9Hz,1H)；7.85(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H)；8.09(t,J＝2.0Hz,1H)；8.50(s,1H)；8.75(d,J＝2.2Hz,1H)；9.66(s,1H)；9.81(s,1H)；10.17(s,1H)。
实施例21：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-苯甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-3)的制备
依次将0.20克(0.55mmol)4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)，0.11克(1.09mmol)三乙胺，10.0毫升乙酸乙酯加入到50毫升的反应瓶中，0℃搅拌条件下滴加0.249克(1.10mmol)苯甲酸酐和5.0毫升乙酸乙酯溶液，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，25℃条件下反应6小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升氯仿将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.20克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ-3)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.6)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ-3)所示的4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-苯甲酰氨基喹唑啉灰白色固体，收率43.5％，熔点140～142℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:1.04(t,J＝7.1Hz,6H)；2.62(q,J＝7.1Hz,4H)；3.18(s,2H)；7.28-7.40(m,2H)；7.55-7.68(m,4H)；7.82(d,J＝8.9Hz,1H)；7.99-8.09(m,3H)；8.12(t,J＝2.0Hz,1H)；8.55(s,1H)；8.92(d,J＝2.1Hz,1H)；9.67(s,1H)；9.86(s,1H)；10.61(s,1H)。
实施例22：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-丙酰氨基喹唑啉(Ⅰ-4)的制备
依次将0.20克(0.55mmol)4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)，0.067克(0.55mmol)4-二甲氨基吡啶，15.0毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中，5℃搅拌条件下滴加0.286克(2.20mmol)丙酸酐和4.0毫升甲苯的溶液，滴毕，加热至50℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，反应3小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.40克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ-4)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ-4)所示的4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-丙酰氨基喹唑啉灰白色固体，收率75.3％，熔点132～133℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:1.04(t,J＝7.1Hz,6H)；1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；2.42(q,J＝7.5Hz,2H)；2.61(q,J＝7.1Hz,4H)；3.17(s,2H)；7.31(t,J＝8.0Hz,1H)；7.37(d,J＝8.7Hz,1H)；7.59(d,J＝8.8Hz,1H)；7.76(d,J＝8.9Hz,1H)；7.85(dd,J＝2.1,9.0Hz,1H)；8.10(t,J＝1.9Hz,1H)；8.51(s,1H)；8.73(d,J＝1.9Hz,1H)；9.66(s,1H)；9.81(s,1H)；10.20(s,1H)。
实施例23：4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-丁酰氨基喹唑啉(Ⅰ-5)的制备
依次将0.20克(0.55mmol)4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a1)，0.067克(0.55mmol)4-二甲氨基吡啶，10.0毫升苯加入到50毫升的反应瓶中，5℃搅拌条件下滴加0.348克(2.20mmol)丁酸酐和5.0毫升苯的溶液，滴毕，加热至50℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，反应3小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.40克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ-5)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.4)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ-5)所示的4-[3-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-丁酰氨基喹唑啉灰白色固体，收率72.1％，熔点128～130℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；1.04(t,J＝7.1Hz,6H)；1.67(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H)；2.38(t,J＝7.3Hz,2H)；2.63(q,J＝7.1Hz,4H)；3.18(s,2H)；7.27–7.40(m,2H)；7.58(d,J＝8.0Hz,1H)；7.75(d,J＝8.9Hz,1H)；7.85(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H)；8.09(s,1H)；8.50(s,1H)；8.71(d,J＝1.9Hz,1H)；9.66(s,1H)；9.80(s,1H)；10.20(s,1H)。
实施例24：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-乙酰氨基喹唑啉(Ⅰ-6)的制备
依次将0.216克(0.55mmol)4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)，0.13克(1.64mmol)吡啶，2.2毫升乙醚加入到反应瓶中，-10℃搅拌条件下滴加0.345克(4.39mmol)乙酰氯，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，-10℃条件下反应12小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升乙酸乙酯将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.54克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ-6)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.6)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ-6)所示的4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-乙酰氨基喹唑啉淡黄色固体，收率67.3％，熔点136～138℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.89(t,J＝7.3Hz,6H)；1.44-1.52(m,4H)；2.14(s,3H)；2.51(t,J＝7.4Hz,4H)；3.19(s,2H)；7.30-7.36(m,2H)；7.57(d,J＝7.8Hz,1H)；7.75(d,J＝8.9Hz,1H)；7.85(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H)；8.09(s,1H)；8.50(s,1H)；8.66(d,J＝1.3Hz,1H)；9.60(s,1H)；9.80(s,1H)；10.27(s,1H)。
实施例25：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-苯甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-7)的制备
依次将0.216克(0.55mmol)4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)，0.04克(0.55mmol)二乙胺，15.0毫升二氯甲烷加入到50毫升的反应瓶中，10℃搅拌条件下滴加0.077克(0.55mmol)苯甲酰氯和5.0毫升二氯甲烷溶液，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，10℃条件下反应8小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升乙醇将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.27克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ-7)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ-7)所示的4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-苯甲酰氨基喹唑啉灰白色固体，收率67.7％，熔点184～185℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.90(t,J＝7.4Hz,6H)；1.46-1.50(m,4H)；2.50-2.52(m,4H)；3.19(s,2H)；7.31-7.37(m,2H)；7.57-7.66(m,4H)；7.82(d,J＝9.0Hz,1H)；8.03(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H)；8.05-8.08(m,2H)；8.13(t,J＝2.0Hz,1H)；8.55(s,1H)；8.92(d,J＝7.2Hz,1H)；9.61(s,1H)；9.87(s,1H)；10.61(s,1H)。
实施例26：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-丁酰氨基喹唑啉(Ⅰ-8)的制备
依次将0.216克(0.55mmol)4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)，0.11克(1.09mmol)三乙胺，15.0毫升乙腈加入到50毫升的反应瓶中，0℃搅拌条件下滴加0.117克(1.10mmol)正丁酰氯和5.0毫升乙腈溶液，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，25℃条件下反应6小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升氯仿将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.25克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ-8)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.4)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ-8)所示的4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-丁酰氨基喹唑啉灰白色固体，收率73.2％，熔点128～129℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.90(t,J＝7.4Hz,6H)；0.97(t,J＝7.2Hz,3H)；1.44-1.52(m,4H)；1.64-1.72(m,2H)；2.38(t,J＝7.3Hz,2H)；2.51(t,J＝6.7Hz,4H)；3.19(s,2H)；7.29-7.36(m,2H)；7.57(d,J＝7.4Hz,1H)；7.75(d,J＝7.0Hz,1H)；7.85-7.88(m,1H)；8.09(s,1H)；8.50(s,1H)；8.72(d,J＝1.7Hz,1H)；9.59(s,1H)；9.81(s,1H)；10.20(s,1H)。
实施例27：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-丙酰氨基喹唑啉(Ⅰ-9)的制备
依次将0.216克(0.55mmol)4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)，0.067克(0.55mmol)4-二甲氨基吡啶，15毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中，5℃搅拌条件下滴加0.204克(2.20mmol)丙酰氯和5.5毫升甲苯溶液，滴毕，加热至50℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，反应3小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.50克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：4的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ-9)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.7)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ-9)所示的4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-丙酰氨基喹唑啉灰白色固体，收率53.2％，熔点118～119℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.90(t,J＝7.4Hz,6H)；1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；1.43-1.53(m,4H)；2.41(q,J＝7.5Hz,2H)；2.50-2.52(m,4H),3.19(s,2H)；7.29-7.36(m,2H)；7.56-7.58(m,1H)；7.75(d,J＝9.0Hz,1H)；7.85(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H)；8.09(t,J＝2.0Hz,1H)；8.50(s,1H)；8.71(d,J＝2.1Hz,1H)；9.60(s,1H)；9.81(s,1H)；10.20(s,1H)。
实施例28：4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁酰氨基喹唑啉(Ⅰ-10)的制备
依次将0.216克(0.55mmol)4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅰ-a2)，0.067克(0.55mmol)4-二甲氨基吡啶，15.0毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中，5℃搅拌条件下滴加0.234克(2.20mmol)异丁酰氯和5.0毫升甲苯的溶液，滴毕，加热至50℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，反应3小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.50克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为4：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ-10)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.3)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ-10)所示的4-[3-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁酰氨基喹唑啉灰白色固体，收率71.1％，熔点148～150℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.90(t,J＝7.3Hz,6H)；1.17(d,J＝6.8Hz,6H)；1.41–1.55(m,4H)；2.51(dd,J＝1.8,3.6Hz,4H)；2.64–2.75(m,1H)；3.19(s,2H)；7.27–7.38(m,2H)；7.55–7.61(m,1H)；7.75(d,J＝8.9Hz,1H)；7.86(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H)；8.09(d,J＝1.9Hz,1H)；8.50(s,1H)；8.74(d,J＝2.1Hz,1H)；9.60(s,1H)；9.82(s,1H)；10.17(s,1H)。
实施例29：抗癌活性体外测试
将实施例中制得的化合物(Ⅰ)进行人肺癌和人乳腺癌生物活性测试。
测试方法：四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株：人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下：
(1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用40μL DMSO溶解，取2μL用1000μL培养基稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
(2)细胞的培养
1)培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的100μg/mL、10μg/mL或1μg/mL样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。
测试的结果如下表所示：
Claims (8)
1.一种式(I)所示的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物，所述式(I)所示化合物为(I-3)或(I-6)：
2.一种权利要求1所述4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：(1)将式(II)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在碱性催化剂B1的作用下，于有机溶剂A1中，25～120℃进行反应，反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩，干燥，得到式(I-b)所示化合物；所述的碱性催化剂B1选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A1选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；
式(II)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；
式(I-b)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；式(I-b)中R1与式(II)中R1相同，式(I-b)中R3与式(II)中R3相同；
(2)式(I-b)所示的化合物在还原剂B2作用下，于有机溶剂A2中，在25～100℃反应完全，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥，制得式(I-a)所示的化合物；所述还原剂B2为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼；所述有机溶剂A2为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；
式(I-a)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；
(3)将式(I-a)所示化合物与酸酐或酰氯混合，在碱性催化剂B3作用下，于有机溶剂A3中，-10～50℃反应完全，反应液分离纯化，制得式(I)所示的化合物；所述的碱性催化剂B3为下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A3为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；所述酸酐或酰氯为下列之一：乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐或苯甲酰氯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述式(Ⅲ)所示化合物与式(II)所示化合物、碱性催化剂B1的投料物质的量之比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0，所述有机溶剂A1的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10～50mL/g。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的还原剂B2为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸时，式(I-b)所示的化合物与还原剂B2中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0；当所述的还原剂B2为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼时，式(I-b)所示的化合物与还原剂B2中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0，所述有机溶剂A2的用量以式(I-b)所示的化合物的质量计为10～50mL/g。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的式(I-a)所示化合物与酸酐或酰氯、碱性催化剂B3的投料物质的量之比为1﹕1.0～8.0﹕1.0～3.0，所述有机溶剂A3的用量以式(I-a)所示化合物的质量计为10～95mL/g。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液过滤，滤液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂D溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液，减压浓缩，干燥，获得式(I)所示的化合物；所述有机溶剂D为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。
7.一种权利要求1所述的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人肺癌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述人肺癌为人肺癌细胞株A-549。
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