CN110563711A - 阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110563711A
CN110563711A CN201910877953.9A CN201910877953A CN110563711A CN 110563711 A CN110563711 A CN 110563711A CN 201910877953 A CN201910877953 A CN 201910877953A CN 110563711 A CN110563711 A CN 110563711A
Authority
CN
China
Prior art keywords
afatinib
reaction
impurity compound
compound
substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201910877953.9A
Other languages
English (en)
Inventor
张居稳
雷飞
张永林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Original Assignee
BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd filed Critical BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority to CN201910877953.9A priority Critical patent/CN110563711A/zh
Publication of CN110563711A publication Critical patent/CN110563711A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N24/00—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects
    • G01N24/08—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects by using nuclear magnetic resonance
    • G01N24/087—Structure determination of a chemical compound, e.g. of a biomolecule such as a protein
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/72—Mass spectrometers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用。所述杂质化合物的结构式如式(I)所示。所述杂质化合物的制备方法简单高效，可以用作阿法替尼原料药或制剂的质量控制标准品或对照品。

Description

阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及医药、化学合成领域，具体而言，涉及阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用。
背景技术
阿法替尼(Afatinib)，是由德国的勃林格殷格翰公司研发的肺癌治疗药物。该药于2013年7月在美国批准上市。作为一种多靶点小分子药物，属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。作为新型一线治疗药物，临床上用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗；同时，阿法替尼被选作多种肿瘤类别研究用途，现正进行头颈癌等的Ⅲ期临床试验。
阿法替尼(Afatimib)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，其结构如式(II)所示：
德国勃林格殷格翰公司在中国申请的CN1277822公开了一条马来酸阿法替尼的合成路线，该路线以N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺(H1303-04)为起始原料，经加成、缩合、Horner-Wadsworth-Emmons反应，成盐得到马来酸阿法替尼。合成路线如下：
在阿法替尼的制备、存储过程中，由于碱性环境、潮湿环境等因素，会有降解杂质生成，虽然已有部分阿法替尼杂质的结构得到解析，但仍存在未知结构的其他杂质，会影响马来酸阿法替尼原料药及相关制剂的质量，不利于对阿法替尼净药物质量控制以及生产流程的优化。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种阿法替尼降解杂质化合物，所述化合物结构新颖，在相关的研究中均未见报道。
本发明的第二目的在于提供上述阿法替尼降解杂质化合物的制备方法，该方法简单高效，原料易得，所得杂质化合物纯度高，可以实现批量生产。
本发明的第三目的在于提供上述阿法替尼降解杂质化合物作为标准品或对照品在阿法替尼净产品、制剂的质量控制中的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
所述阿法替尼降解杂质化合物的结构式如式(I)所示：
根据本发明的另一方面，提供了制备上述降解杂质化合物的方法，所述方法包括：
阿法替尼在有机溶剂存在的碱性条件反应，获得所述阿法替尼降解杂质化合物。
可选地，所述碱性条件由碱性物质提供。
可选地，所述碱性物质包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠及氢氧化钾中的至少一种。
可选地，所述碱性物质选自氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。
可选地，所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比为1:l～1:30。
可选地，所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比下限独立地选自1:l、1:2、1:3、1:5、1:8、1:l0、1:15、1:20、1:25、1:28、1:30。
可选地，所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比上限独立地选自1:l、1:5、1:8、1:l0、1:15、1:20、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30。
可选地，所述反应的反应温度为20℃～100℃。反应时间为10小时～30小时。
可选地，所述反应的反应温度下限独立地选自20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。
可选地，所述反应的反应温度上限独立地选自20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、92℃、95℃、98℃、99℃、100℃。
可选地，所述反应的反应温度为40℃～60℃。
可选地，所述反应的反应时间为10小时～30小时。
可选地，所述反应的反应时间为18小时～24小时。
可选地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中的至少一种。
可选地，所述方法还包括后处理；所述后处理包括冷却、调节pH、分离以及干燥。
可选地，所述冷却可以为自然冷却至室温。
可选地，所述调节pH包括：以酸性物质将反应液的pH调节为6～8。
可选地，所述酸性物质选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或柠檬酸中的至少一种。
可选地，所述分离包括过滤、离心、蒸发、柱层析或萃取中的至少一种。
可选地，所述干燥的温度为40℃～80℃。
可选地，在调节pH之前，还包括减压浓缩除去有机溶剂的步骤。
根据本发明的另一方面，提供了上述阿法替尼降解杂质化合物作为标准品或对照品在阿法替尼净产品、阿法替尼制剂的质量控制中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的阿法替尼杂质化合物结构新颖，其制备方法简单高效，原料易得，所得杂质化合物纯度高。
(2)本发明提供的阿法替尼降解杂质化合物的应用能够提升阿法替尼原料药和制剂的质量控制标准，更好地保证阿法替尼临床用药的安全性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为阿法替尼降解杂质化合物的高分辨质谱表征结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
作为一种实施方式，所述杂质化合物的方法包括：
在有机溶剂存在下，将阿法替尼与碱性物质反应，获得所述阿法替尼降解杂质化合物。
作为一种实施方式，所述碱性物质包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠及氢氧化钾中的至少一种。
作为一种实施方式，所述碱性物质选自氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。
作为一种实施方式，所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比为1:l～1:30。可选地，所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比下限独立地选自1:l、1:2、1:3、1:5、1:8、1:l0、1:15、1:20、1:25、1:28、1:30；所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比上限独立地选自1:l、1:5、1:8、1:l0、1:15、1:20、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30。所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比可以选自上述任意点值之间的范围。
作为一种实施方式，所述反应的反应温度为20℃～100℃；反应时间为10小时～30小时。可选地，所述反应的反应温度下限独立地选自20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃；所述反应的反应温度上限独立地选自20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、92℃、95℃、98℃、99℃、100℃。所述反应的反应温度可以选自上述任意点值之间的范围。
本发明中，采用QSTAR Elite LC/MS/MS System高分辨质谱仪对化合物的结构进行表征。
本发明中，采用AV-500-III型高分辨超导核磁共振谱仪对化合物的结构进行表征。
本发明中，采用Waters-e2695高效液相色谱仪对化合物的纯度进行确认。
实施例1阿法替尼降解杂质化合物的制备
1#化合物
在1.0L的单口瓶中依次加入680mL无水乙醇、170mL水和17.40g氢氧化钾，搅拌溶解后，加入15.00g阿法替尼，50℃搅拌24h。
减压浓缩除去乙醇，用3M盐酸溶液将反应液的pH调节到7～8，有白色固体析出，过滤，保留白色固体，在50℃下干燥后即得阿法替尼降解杂质化合物(I)13.22g，收率93.3％，纯度99.50％。记为1#化合物。反应路线如下式所示：
2#化合物
在500mL的单口瓶中加入120mL异丙醇、30mL水和4.0g氢氧化钠，充分搅拌后，加入5.66g阿法替尼，70℃搅拌18h。
减压浓缩除去异丙醇，用1M盐酸溶液将反应液pH调到6～7，有白色固体析出，过滤，保留白色固体，在60℃下干燥后即得阿法替尼降解杂质化合物(I)4.85g，收率90.7％，纯度99.15％。记为2#化合物。
3#化合物
在500mL的单口瓶中加入160mL甲醇、40mL水和4.0g氢氧化钾，充分搅拌后，加入6.79g阿法替尼，40℃搅拌36h。
减压浓缩除去甲醇，用1M盐酸溶液将反应液pH调到6～7，有白色固体析出，过滤，保留白色固体，在50℃下干燥后即得阿法替尼降解杂质化合物(I)5.52g，收率86.1％，纯度99.15％。记为3#化合物。
4#化合物
在500mL的单口瓶中加入120mL的THF、30mL水和4.0g氢氧化钠，充分搅拌后，加入1.62g阿法替尼，40℃搅拌28h。
减压浓缩除去THF，用1M盐酸溶液将反应液pH调到6～7，有白色固体析出，过滤，保留白色固体，在50℃下干燥后即得阿法替尼降解杂质化合物(I)1.37g，收率89.7％，纯度99.45％。记为4#化合物。
5#化合物
在500mL的单口瓶中加入120mL的N,N-二甲基甲酰胺、30mL水和4.0g氢氧化钠，充分搅拌后，加入1.62g阿法替尼，100℃搅拌10h。
减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，用1M盐酸溶液将反应液pH调到6～7，有白色固体析出，过滤，保留白色固体，在80℃下干燥后即得阿法替尼降解杂质化合物(I)1.40g，收率90.2％，纯度99.45％。记为5#化合物。
实验例1化合物结构表征
采用质谱、核磁共振对实施例1中制备得到的阿法替尼杂质化合物的结构进行确认。
质谱表征结果：质谱表征结果如图1所示，分子离子峰化学式为C22H21N4O4FCl(+)，分子离子峰的精确质量数为459.1232，与式(I)所表示的化合物的结构一致。
核磁氢谱表征结果：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm:9.88(s,1H)，8.528(s,1H)，8.38(s,1H)，8.18(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,1H)，7.82-7.84(m,1H)，7.42(t,J＝9Hz,1H)，7.29,7.30(裂开,1H)，6.33(brs,1H)，5.45-5.52(m,1H)，5.25-5.31(m,1H)，3.94-3.99(m,1H)，3.75-3.88(m,3H)，2.54-2.62(m,1H)，2.36-2.47(m,2H)，2.3123-2.32(m,1H)，1.98-2.06(m,1H)，1.88-1.92(m,1H)。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.阿法替尼降解杂质化合物，其特征在于，所述阿法替尼降解杂质化合物的结构式如式(I)所示：
2.制备权利要求1所述的阿法替尼降解杂质化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
阿法替尼在有机溶剂存在的碱性条件下反应，获得所述阿法替尼降解杂质化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱性条件由碱性物质提供；
所述碱性物质包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠及氢氧化钾中的至少一种；
优选地，所述碱性物质选自氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比为1:l～1:30。
5.根据权利要求2或4所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为20℃～100℃；反应时间为10小时～30小时；
优选地，所述反应的反应温度为40℃～60℃；反应时间为18小时～24小时。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括后处理；
所述后处理包括冷却、调节pH、分离以及干燥。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述调节pH包括：以酸性物质将反应液的pH调节为6～8；优选地，所述酸性物质选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或柠檬酸中的至少一种；
所述分离包括过滤、离心、蒸发、柱层析或萃取中的至少一种；
所述干燥的温度为40℃～80℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在调节pH之前，还包括减压浓缩除去有机溶剂的步骤。
10.权利要求1所述的阿法替尼降解杂质化合物作为标准品或对照品在阿法替尼净产品、阿法替尼制剂的质量控制中的应用。
CN201910877953.9A 2019-09-17 2019-09-17 阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用 Withdrawn CN110563711A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910877953.9A CN110563711A (zh) 2019-09-17 2019-09-17 阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910877953.9A CN110563711A (zh) 2019-09-17 2019-09-17 阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110563711A true CN110563711A (zh) 2019-12-13

Family

ID=68780553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910877953.9A Withdrawn CN110563711A (zh) 2019-09-17 2019-09-17 阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110563711A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT406674B (de) * 1997-12-17 2000-07-25 Sucher & Holzer Bauplan Handel Organische komplexverbindung und entzündungshemmendes arzneimittel
CN106349145A (zh) * 2016-09-30 2017-01-25 青岛云天生物技术有限公司 一种制备促智药物(s)‑奥拉西坦的方法
EP3156047A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-19 Sandoz Ag Afatinib-containing formulation
CN110078718A (zh) * 2019-06-20 2019-08-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT406674B (de) * 1997-12-17 2000-07-25 Sucher & Holzer Bauplan Handel Organische komplexverbindung und entzündungshemmendes arzneimittel
EP3156047A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-19 Sandoz Ag Afatinib-containing formulation
CN106349145A (zh) * 2016-09-30 2017-01-25 青岛云天生物技术有限公司 一种制备促智药物(s)‑奥拉西坦的方法
CN110078718A (zh) * 2019-06-20 2019-08-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JULIO ROMERO-IBAÇEZ ET AL.: "Transition-Metal-Free Deconstructive Lactamization of Piperidines", 《COMMUNICATIONS》 *
马晓东等: "马来酸阿法替尼原料药降解杂质的制备与结构推测", 《化学世界》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3466958B1 (en) New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof
EP3822259A1 (en) Method for synthesizing valsartan
CN106995397B (zh) R-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途
EA003264B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
KR20150001802A (ko) 피닥소마이신의 고상 형태 및 이의 제조 방법
US20190194146A1 (en) 6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide crystal and method for producing same
KR102442536B1 (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
CN101360712A (zh) 新颖的截短侧耳素衍生物和其用途
EP2669293B1 (en) Preparation method of rocuronium
US8722863B2 (en) Solid state forms of fidaxomycin and processes for preparation thereof
CN110563711A (zh) 阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用
CN112552236B (zh) 一种博舒替尼1,3-丙二醚类二聚体杂质及其制备方法
WO2022017317A1 (zh) 一种规模化合成河豚毒素的方法
HUE026673T2 (en) Agomelatin hydrobromide hydrate and preparation process
CN112608278A (zh) 一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质及其制备方法
CN112110901A (zh) 一种阿法替尼氧化杂质的制备方法
JP7356176B2 (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法
CN113968822B (zh) 一种吉非替尼-白藜芦醇共晶
WO2023190663A1 (ja) 高純度化合物の製造方法および精製方法
CN106866519B (zh) 一种罗氟司特晶型化合物及其制备方法
CN108373465B (zh) 一种达比加群酯杂质及其制备、检测方法
CN106336363A (zh) 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法
CN115368317A (zh) 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法
CN110452232A (zh) 阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用
CN116751204A (zh) 一种巴瑞克替尼-没食子酸共晶及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20191213