CN112110901A - 一种阿法替尼氧化杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿法替尼氧化杂质的制备方法。本发明提供的阿法替尼氧化杂质的制备方法包括：以阿法替尼为原料在氧化剂的作用下，控温反应得到阿法替尼氧化杂质。本发明提供的合成方法路线短，操作简单，所得阿法替尼氧化杂质收率高，纯度高，该杂质化合物可作为阿法替尼成品检测标准中的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿法替尼氧化杂质的制备方法。
背景技术
阿法替尼(Afatinib)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代 -2-丁烯-1-基]氨基]-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)-氧基]-喹唑啉，是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的一种不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)和人体表皮生长因子受体2(HER-2)双重酪氨酸激酶(TK)的不可逆抑制剂，其结构如下所示：
马来酸阿法替尼商品名为Gilotrif，也可称阿法替尼片，阿法替尼是它的游离碱。Gilotrif 是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的一种多靶点小分子药物，适用于表皮生长因子 (EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。2013年5月17日，Gilotrif在中国台湾批准上市， 2013年7月12日获美国FDA批准在美国上市。与同类药物厄洛替尼片和吉非替尼片相比，在临床实验中，阿法替尼片表现出良好的无进展生存期(PFS)方面的优势，在多个对阿法替尼片的临床研究安全性评估中，阿法替尼片总体表现良好。由于其显著的抗肿瘤疗效，所以其合成研究受到了国内外广泛关注。
对阿法替尼原料药的稳定性实验结果表明：伴随在光照、氧气条件下暴露时间的延长，阿法替尼在储存过程中会产生叔胺氮氧化杂质L，影响产品质量。其化学名为(S， E)-4-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-N,N-二甲基-4-氧代丁-2-烯-1-氧化胺，其结构如下所示：
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发高效的杂质合成路线定向合成工艺中所产生的杂质，以便获得杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)也是十分重要的工作。
目前用于阿法替尼质量控制的杂质对照品主要通过从阿法替尼粗品中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物如阿法替尼氮氧化杂质L，提供合格的对照品，能够对阿法替尼的质量控制起到积极的作用。
目前对于该降解氮氧化杂质化合物L的制备方法未见文献报道。因此，提供一种生产成本低，操作简便、收率更高的阿法替尼氮氧化杂质L制备方法仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿法替尼降解氮氧化杂质化合物L的其制备方法，该杂质化合物可作为阿法替尼成品检测标准中的杂质对照品，用于阿法替尼生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、原料易得、操作简单、样品纯度高。
制备方法合成路线如下：
本发明提供一种如式L所示的阿法替尼降解氮氧化杂质化合物L的制备方法，包括如下步骤：
将阿法替尼即式SM-1、氧化剂加入反应溶剂中，控温回流至反应结束后，反应液经后处理得阿法替尼降解氮氧化杂质化合物L；
优选方案，所述的氧化剂为过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，过氧化羟基异丙苯(CHP)，过氧化氢二异丙苯，过氧化二异丙苯，过氧化叔丁醇中的一种或其组合，其中特别优选过氧化氢。
优选方案，所述的SM-1与氧化剂的投料摩尔比为1：1.05～1.3，其中特别优选1：1.15。
优选方案，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈中的一种或其组合，其中特别优选乙醇。
优选方案，所述的反应时间为0.5～3h。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体为：反应结束后反应液降至室温，加入有机溶剂，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析分离制得阿法替尼氧化杂质L，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、三氯甲烷中的一种或其组合；所述的柱层析所用的洗脱溶剂为二氯甲烷/甲醇(V二氯甲烷：V 甲醇＝5：1)体系。
所述的式L化合物可转化为药学上可接受的盐、溶剂化物。
所述的式L化合物，及其盐或溶剂化物在检测阿法替尼中间体、原料药和/或制剂中的应用。
相比现有技术，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一种高纯度的阿法替尼氧化杂质L，其可作为杂质对照品，用于生产过程中的阿法替尼的质量控制。
2.提供了一条简便高效地阿法替尼降解氮氧化杂质化合物L的制备方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
将阿法替尼(SM-1，2.43g，5.0mmol)及过氧化氢(30％，0.65mL，5.75mmol)加入乙醇 (25mL)中，控温回流反应1h后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝5：1)分离制得目标产品L，收率88.7％，纯度为99.91％。
实施例2
将阿法替尼(SM-1，2.43g，5.0mmol)及间氯过氧苯甲酸(1.00g，5.75mmol)加入乙醇(25 mL)中，控温回流反应0.5h后，反应液降至室温，加入三氯甲烷(40mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝5：1)分离制得目标产品L，收率86.8％，纯度为99.89％。
实施例3
将阿法替尼(SM-1，2.43g，5.0mmol)及过氧化羟基异丙苯(0.88g，5.75mmol)加入乙醇(25mL)中，控温回流反应1h后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝5：1)分离制得目标产品L，收率87.6％，纯度为99.90％。
实施例4
将阿法替尼(SM-1，2.43g，5.0mmol)及过氧化氢二异丙苯(55％，2.00mL，5.75mmol) 加入二氯甲烷(30mL)中，控温回流反应3h后，反应液降至室温，加入乙酸乙酯(30mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝5：1)分离制得目标产品L，收率85.8％，纯度为99.87％。
实施例5
将阿法替尼(SM-1，2.43g，5.0mmol)及过氧化二异丙苯(1.55g，5.75mmol)加入乙腈(25 mL)中，控温回流反应1.5h后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝5：1)分离制得目标产品L，收率86.9％，纯度为99.89％。
实施例6
将阿法替尼(SM-1，2.43g，5.0mmol)及过氧化叔丁醇(0.52g，5.75mmol)加入乙醇(25 mL)中，控温回流反应1h后，反应液降至室温，加入三氯甲烷(40mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝5：1)分离制得目标产品L，收率87.2％，纯度为99.88％。
实施例7
将阿法替尼(SM-1，2.43g，5.0mmol)及过氧化氢(30％，0.60mL，5.25mmol)加入乙醇 (25mL)中，控温回流反应2h后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝5：1)分离制得目标产品L，收率85.4％，纯度为99.88％。
实施例8
将阿法替尼(SM-1，2.43g，5.0mmol)及过氧化氢(30％，0.57mL，5.00mmol)加入乙醇 (25mL)中，控温回流反应3h后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝5：1)分离制得目标产品L，收率82.7％，纯度为99.82％。
实施例9
将阿法替尼(SM-1，2.43g，5.0mmol)及过氧化氢(30％，0.74mL，6.50mmol)加入甲醇 (25mL)中，控温50～55℃回流反应0.5h后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝5：1)分离制得目标产品L，收率85.2％，纯度为99.85％。
实施例10
将阿法替尼(SM-1，2.43g，5.0mmol)及过氧化氢(30％，0.77mL，6.75mmol)加入乙醇 (25mL)中，控温50～55℃回流反应0.5h后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝5：1)分离制得目标产品L，收率82.2％，纯度为99.80％。
Claims (7)
1.一种阿法替尼氧化杂质的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
将阿法替尼即式SM-1、氧化剂加入反应溶剂中，控温回流至反应结束得阿法替尼氧化杂质L：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧化羟基异丙苯、过氧化氢二异丙苯、过氧化二异丙苯、过氧化叔丁醇中的一种或其组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈中的一种或其组合。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与氧化剂的投料摩尔比为1：1.05～1.3。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为0.5～3h。
6.如权利要求1所述的式L化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物。
7.如权利要求1所述的式L化合物及盐或溶剂化物在检测阿法替尼中间体、原料药和/或制剂中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN115806549A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-17 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿昔替尼杂质m的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104391058A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-03-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿法替尼及其异构体的检测方法 |
| CN105717226A (zh) * | 2016-02-02 | 2016-06-29 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种运用高效液相色谱检测马来酸阿法替尼异构体及主要降解杂质的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104391058A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-03-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿法替尼及其异构体的检测方法 |
| CN105717226A (zh) * | 2016-02-02 | 2016-06-29 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种运用高效液相色谱检测马来酸阿法替尼异构体及主要降解杂质的方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115806549A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-17 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿昔替尼杂质m的合成方法 |
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