CN104628586A - 用于酯化有机酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于酯化有机酸的方法。具体地，本发明涉及一种用于将有机酸酯化成相应的有机酸酯的方法，所述方法包括：使所述有机酸与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液在反应混合物中接触。本发明进一步涉及氨基酸烷基酯的磺酸盐在β-内酰胺抗生素的合成中的用途。

Description

用于酯化有机酸的方法
本申请是申请日为2006年9月26日，申请号为200680036479.8，发明名称为“用于酯化有机酸的方法”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及一种氨基烷基酯的磺酸盐，采用碳酸二烷基酯酯化有机酸的方法和氨基酸烷基酯的磺酸盐的用途。
由US 04/0133033已知氨基二元羧酸ω-苄基酯的烷基磺酸盐，具体为谷氨酸和天冬氨酸ω-苄基酯的甲磺酸盐。通过使氨基二元羧酸与苄基醇在烷基磺酸的存在下反应进行酸性酯化，从而制备US04/0133033中所述的氨基二元羧酸ω-苄基酯的烷基磺酸盐。
由L.Duhamel和J.-C.Plaquevent的Bull.Soc.Chim，1982，p.75-83已知由苯基甘氨酸乙酯和异丙酯制备得到对甲苯磺酸盐，其中上述化合物分别在苯和乙醇或异丙醇的存在下通过酸性酯化来制备。
已经发现在如US 04/0133033和L.Duhamel和J.-C.Plaquevent的Bull.Soc.Chim，1982，p.75-83中所公开的在酯化方法中，氨基酸转化成其相应酯的转化率相当低，这是因为在酯化过程中形成水。
本发明的目的在于，提供另一种氨基酸烷基酯的磺酸盐，其可以以足够高的转化率被得到。该目的采用本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐来实现。
令人惊讶的是，在本发明用于酯化的方法中，以较高转化率有利地得到氨基酸烷基酯的磺酸盐，且不会形成水。
本文中，本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的氨基酸可以任何适当的脂族或芳族氨基酸。适当的氨基酸可以例如为选自二氢苯基甘氨酸和苯基甘氨酸的氨基酸。
已经发现当二氢苯基甘氨酸烷基酯或苯基甘氨酸烷基酯的盐(例如HCl盐)在β-内酰胺抗生素(例如分别为头孢拉定或头孢氨苄、头孢氯氨苄和氨比西林)的酶催化合成中被用作活化侧链时，二氢苯基甘氨酸烷基酯或苯基甘氨酸烷基酯的HCl盐中存在的副产物可以抑制酰化反应中所用的酰基转移酶(acylase)。
令人惊讶地发现，本发明的二氢苯基甘氨酸烷基酯和苯基甘氨酸烷基酯的磺酸盐不含会对在β-内酰胺抗生素合成中的酶催化酰化反应中所用的酰基转移酶具有抑制作用的副产物。
本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的适当氨基酸还可以为，苯基丙胺酸、α-甲基-苯基甘氨酸、β-苯基丙胺酸，例如(L)-苯基丙氨酸、(D)-α-甲基-苯基甘氨酸、ε-氨基-己酸或(L)-β-苯基丙氨酸(3-氨基-3-苯基-丙酸)。
ε-氨基-己酸烷基酯的磺酸盐例如可以用在己内酰胺的合成中。
本发明的磺酸盐中的氨基酸烷基酯可以以任意对映体形式存在，例如为纯(D)-对映体或纯(L)-对映体的形式，或为外消旋混合物的形式。当氨基酸烷基酯(例如苯基甘氨酸烷基酯或二氢苯基甘氨酸烷基酯)的磺酸盐被用在β-内酰胺抗生素的合成中时，氨基酸烷基酯优选以(D)-对映体形式存在。
或者，氨基酸烷基酯可以以(L)-对映体形式存在。(L)-苯基丙胺酸烷基酯的磺酸盐可以例如用在阿斯巴甜(aspartame)的合成中。
氨基酸烷基酯也可以以外消旋混合物的形式存在。
氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基可以包括任何适当数量的碳原子。优选地，所述烷基包括1至20个碳原子，优选包括1至15个碳原子，更优选包括1至10个碳原子，更优选包括1至6个碳原子。氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基可以例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基、戊基、异戊基、己基或异己基。优选地，本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基为甲基或乙基。
本发明的磺酸盐中的磺酸可以为式R-SO3H的烷基磺酸，例如甲磺酸(R＝CH3)，或式R-SO3H的芳基磺酸，例如对-甲苯磺酸(R＝C7H8)或苯磺酸(R＝C6H6)，或者可以为硫酸(H2SO4)。优选地，所述磺酸为甲磺酸。
优选地，氨基酸烷基酯的磺酸盐不是氨基二元羧酸ω-苄酯的甲磺酸盐。
优选地，氨基酸烷基酯的磺酸盐不是苯基甘氨酸乙酯和苯基甘氨酸异丙酯的对甲苯磺酸盐。
本发明还涉及采用碳酸二烷基酯酯化有机酸的方法。
US 04/0133033公开了用于制备氨基二元羧酸ω-苄酯的方法，其中，氨基二元羧酸与苄基醇在烷基磺酸的存在下酯化。US 04/0133033的酯化方法的缺点在于，相对于每摩尔ω-苄醇，形成1摩尔水，这抑制了所能达到的氨基二元羧酸转化成相应酯的最大转化率。水会与所形成的酯键发生反应，这使得平衡向起始反应物(即氨基二元羧酸和苄醇)方向移动，从而降低了转化率。
本发明的目的在于提供另一种将有机酸酯化成相应的有机酸酯的方法，其中没有水形成，并且该方法得到的有机酸转化成相应酯的转化率比现有技术公开的转化率要高。
该目的根据本发明通过将有机酸酯化成相应有机酸酯的方法来实现，所述方法包括：使有机酸与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液在反应混合物中接触。
本文中的有机酸可以为氨基酸或羧酸。
已知氨基酸可以在碱性条件下采用碳酸二烷基酯进行酯化。然而，在碱性条件下，氨基酸的氨基为强亲核试剂，其易于进攻亲电试剂碳酸二烷基酯。这导致形成副产物，例如氨基甲酸酯、二酮哌嗪(DKP)、二肽或多肽。另外，在碱性条件下，氨基酸和氨基酸酯易于发生外消旋化。
令人惊奇地发现，在根据本发明的酯化方法中，可以实现有机酸转化成相应有机酸酯的较高转化率，并且不会形成副产物。
本发明方法的其它优点如下：
在本发明的用于酯化的方法中初期所形成的水立即与碳酸二烷基酯发生反应，从而形成二氧化碳和相应的醇。因此，初期所形成的水不能与氨基酸烷基酯中的酯键发生反应。
另外，有机酸及其相应的有机酸烷基酯不会发生外消旋化。
同样地，当有机酸酯是氨基酸时，没有发现氨基和碳酸二烷基酯之间发生反应。
还发现根据本发明在酸性条件下有机酸与碳酸二烷基酯的酯化形成有机酸烷基酯，其易于从反应混合物中分离出来。
本发明方法中的有机酸可以是任何适当的有机酸，其可以与碳酸二烷基酯发生酯化。优选地，有机酸是任何适当的脂族或芳族氨基酸或任何适当的脂族或芳族羧酸。待酯化的有机酸例如可以为氨基酸，诸如苯基丙胺酸、α-甲基-苯基甘氨酸、β-苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、二氢-苯基甘氨酸或ε-氨基-己酸，例如(L)-苯基丙胺酸、(D)-α-甲基-苯基甘氨酸、(L)-β-苯基丙胺酸、(D)-苯基甘氨酸和(D)-二氢-苯基甘氨酸。
可以在本发明的方法中采用碳酸二烷基酯酯化的适当有机酸还可以为羧酸，例如苯基乙酸或苯甲酸。
本发明的方法中的有机酸及其相应的有机酸酯可以以任意适当的对映体形式存在，例如为(D)-对映体或(L)-对映体，或为外消旋混合物的形式。
在本发明的用于酯化的方法中，有机酸、强酸和碳酸二烷基酯彼此之间可以以任意次序、在任何适当的时间段内接触，这依赖于反应混合物的可搅动性，其中上述可搅动性依赖于反应物(即有机酸、碳酸二烷基酯和强酸)在反应混合物中的浓度等。例如，在反应开始时，有机酸可以立即与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液接触。还可以通过在1至120分钟的时间段内，优选在5至90分钟的时间段内，优选在10至60分钟的时间段内添加强酸，使有机酸与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液接触。
适于在本发明的方法中酸化反应混合物的任何强酸都可以用在酯化过程中。本文所定义的强酸为，酸解离常数(pK)小于或等于(≤)1的酸。适当的强酸例如为甲磺酸(CH3-SO3H)、对-甲苯磺酸(C7H8-SO3H)、苯磺酸(C6H6-SO3H)或硫酸(H2SO4)。优选地，甲磺酸在本发明的方法中作为强酸。
在有机酸是氨基酸的情况下，优选的是，反应混合物中强酸的用量等于或大于氨基酸的摩尔当量。在有机酸是羧酸的情况下，优选的是，反应混合物中的强酸以催化羧酸用量的形式存在或大于等于羧酸用量的形式存在。
在本发明的酯化方法中，包括碳酸二烷基酯的溶液还可以包括醇。在本发明的用于酯化的方法中有机酸是氨基酸的情况下，发现当包括碳酸二烷基酯的溶液中包含醇时，更大量的氨基酸盐溶于反应混合物中，并且酯化反应进行得更快。在本发明的方法中，当氨基酸与强酸在酯化以前在反应混合物中接触时，形成了氨基酸盐。
当包括碳酸二烷基酯的溶液中包含醇时，该醇所包含的碳原子数量必须与碳酸二烷基酯中的烷基的碳原子数相同。例如，当碳酸二烷基酯中的烷基时甲基或乙基时，醇分别为甲醇和乙醇。
在本发明的方法中，碳酸二烷基酯中的烷基可以包括任意数量的碳原子，例如1至20个碳原子，优选1至15个，更优选1至10个碳原子。优选地，碳酸二烷基酯中的烷基包括1至6个碳原子。该烷基例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基或异己基。优选地，该烷基是甲基或乙基。
酯化可以在任何适当的温度下、适当的压力下以及在任何适当的时间段内实施。在一个实施方式中，酯化可以在大气压力下、在适当的温度下以及在适当的时间段内实施。在另一优选的实施方式中，酯化可以在高于大气的压力下，例如在等于或高于1kg/m2的压力下，更优选在等于或高于2kg/m2的压力下，甚至更优选在等于或高于3kg/m2的压力下实施。因为反应混合物的回流温度在高于大气压的压力下会升高，因此酯化的反应温度可相应地升高。采用高压高温的优点在于，缩短了反应时间。
可以在密闭酯化反应器中通过二氧化碳形成高于大气压的压力，其中该二氧化物是在酯化反应期间释放出来的水与碳酸二烷基酯发生反应而产生。或者，可以在密闭酯化反应器中通过利用外部惰性气体(诸如氮气(N2)、氩气(Ar)等)施加过压力来形成过压。酯化例如可以包括：将反应混合物保持在低于碳酸二烷基酯的回流温度的温度下至少1小时，优选至少4小时。发现在酯化开始时将反应混合物保持在低于碳酸二烷基酯的回流温度的温度下某一段时间时，反应混合物仍可被搅动，但这依赖于碳酸二烷基酯。已经发现当有机酸(其中有机酸为氨基酸)在反应混合物中的浓度较高时，这一点特别有利。高浓度的氨基酸可以为10至55％w/w，例如为20至40％或为25至35％w/w。
回流温度依赖于反应混合物中的碳酸二烷基酯，适当地可以低于90℃。已发现将上述温度保持在低于约90℃，光学活性的有机酸或有机酸烷基酯不会发生外消旋化。
本文所定义的回流温度为在酯化过程中所用的碳酸二烷基酯的沸点。
在另一优选的实施方式中，酯化过程包括：将反应混合物保持在至少为碳酸二烷基酯回流温度的温度下至少6小时，优选至少24小时，优选为48小时至7天。已发现当反应混合物的温度被保持在至少为碳酸二烷基酯的回流温度时，酯化反应速率被提高了。
在有机酸的酯化过程中，形成了有机酸酯。有机酸酯可以以溶解形式存在，或者可以在有机酸酯化过程中结晶。
在本发明的优选实施方式中，将有机酸酯从反应混合物中分离出来。
可以采用任何适当方式将有机酸酯从反应混合物中分离出来。优选地，分离有机酸酯包括：将反应混合物中存在的部分碳酸二烷基酯或碳酸二烷基酯和醇蒸馏出来。已发现将反应混合物中存在的部分碳酸二烷基酯或碳酸二烷基酯和醇蒸馏出来，会提高有机酸酯的产率。
优选地，分离有机酸酯还包括：将新鲜的碳酸二烷基酯添加到反应混合物中，其中，新鲜碳酸二烷基酯中的烷基具有与酯化过程中所用的碳酸二烷基酯中的相同的碳原子数。优选地，在将部分碳酸二烷基酯或碳酸二烷基酯和醇从反应混合物中蒸馏出来之后，将新鲜的碳酸二烷基酯添加到反应混合物中。
可以在任何适当的温度下将有机酸酯从反应混合物中分离出来。例如可以在低于有机酸结晶温度的温度下分离有机酸酯。优选地，在低于50℃，优选低于40℃，更优选低于35℃，更优选低于30℃的温度下分离有机酸酯。
分离有机酸酯还可以包括，将碱添加到反应混合物中，用于中和反应混合物中存在的过量强酸。可以使用任意有机碱或无机碱，用于中和反应混合物。适当有机碱的例子为，三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺和二环己基胺。无机碱例如可以为气态形式或溶液形式的氨(NH3)。优选地，三乙胺用于中和反应混合物。
可以以任何适当形式，优选以结晶形式，将有机酸酯从反应混合物中分离出来。当有机酸酯是氨基酸酯时，该氨基酸酯优选以盐形式结晶。例如，当在本发明的酯化过程中硫酸被用作强酸时，氨基酸酯可以以硫酸盐的形式结晶。
可以通过本领域已知方法(例如离心和过滤)将结晶形式的有机酸酯从反应混合物中进一步分离出来。
在另一优选的实施方式中，可以在任何适当温度下、在任何适当压力下干燥(例如真空干燥)结晶形式的有机酸酯。
本发明进一步涉及氨基酸烷基酯的磺酸盐在β-内酰胺抗生素的合成中的用途。
例如在WO2005/003367、WO00/00201或EP 0771357中所述，氨基酸烷基酯的磺酸盐可以在β-内酰胺的酶催化合成中作为活性侧链，其中，在酰基转移酶的存在下，活性侧链可以以酶催化形式偶联到适当的β-内酰胺核上。
适当的β-内酰胺核例如为6-氨基青霉烷酸(6-APA)、7-氨基去乙酰基头孢烷酸(7-ADCA)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、7-氨基-3-[(Z)-1-丙烯基]-3-(去乙酰基甲基)头孢烷酸或7-氨基-3-氯-头孢烷酸(7-ACCA)。
在优选的实施方式中，本发明涉及(D)-苯基甘氨酸烷基酯的磺酸盐在β-内酰胺抗生素的合成中的用途，所述β-内酰胺抗生素选自由头孢氨苄、头孢氯氨苄和氨比西林组成的组。
在另一优选的实施方式中，本发明涉及(D)-二氢-苯基甘氨酸烷基酯的磺酸盐在头孢拉定合成中的用途。
在β-内酰胺抗生素的合成中使用的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基可以包括任意数量的碳原子，例如包括1至20个碳原子，优选包括1至15个，更优选包括1至10个碳原子。优选地，在β-内酰胺抗生素的合成中使用的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基包括1至6个碳原子。该烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基或异己基。优选地，烷基为甲基或乙基。
在β-内酰胺抗生素的合成中使用的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的磺酸可以为式R-SO3H的烷基磺酸，例如甲磺酸(R＝CH3)，或式R-SO3H的芳基磺酸，例如对-甲苯磺酸(R＝C7H8)或苯磺酸(R＝C6H6)，或者可以为硫酸(H2SO4)。优选地，所述磺酸为甲磺酸。
以下实施例仅为说明性目的，并非将本发明局限于此。
实施例
实施例1
(D)-二氢-苯基甘氨酸甲酯的甲磺酸盐(DHME.CH3SO3H)的制备
将0.5mol(76.6g)(D)-二氢-苯基甘氨酸(eeD＞99％)悬浮于300ml碳酸二甲酯和10ml甲醇的溶液中。接着，将0.7mol甲磺酸在30至60分钟内加料到上述悬浮液中，其中温度从30℃升高至75℃。在将所有甲磺酸加料到反应混合物中后，将温度保持在碳酸二甲酯的回流温度(即约84至85℃)下。将该温度在84至85℃下保持5小时，此后酯化反应在82℃的温度下进行24小时。在82℃下24小时后，二氢-苯基甘氨酸到二氢-苯基甘氨酸甲酯的转化率为99.5％。
随后，在T＝82℃、大气压力下，将50ml的甲醇/碳酸二甲酯从反应混合物中蒸馏出。此后，将150ml碳酸二甲酯加入反应混合物中，并将反应混合物缓缓冷却至约20℃的温度。将0.17摩尔的三乙胺在20℃下30分钟内加料到反应混合物中。随后，将反应混合物在20℃下搅拌30分钟。通过G3过滤对反应混合物进行过滤，并采用50ml的碳酸二甲酯将残余物洗涤4次。将由二氢-苯基甘氨酸甲酯的甲磺酸盐(DHME.CH3SO3H)组成的残余物在60℃、氮气氛下真空干燥1小时。
(D)-二氢-苯基甘氨酸甲酯的产量为114.5g(87％；eeD≥99％)。
采用Büchi 535熔点仪测定的DHME·CH3SO3H的熔点为130℃。图1示出了DHME·CH3SO3H的IR谱图。采用Perkin Elmer光谱仪测定IR光谱。
实施例2
(D)-苯基甘氨酸甲酯的甲磺酸盐(PGM.CH3SO3H)的制备
将0.5mol(75.6g)(D)-苯基甘氨酸(eeD＞99％)悬浮于300ml碳酸二甲酯和10ml甲醇的溶液中。接着，将0.7mol甲磺酸在30至60分钟内加料到上述悬浮液中，其中温度从30℃升高至75℃。在将所有甲磺酸加料到反应混合物中后，将温度保持在碳酸二甲酯的回流温度(即约84至85℃)下1小时。酯化反应在82℃的温度下进行26小时。在82℃下26小时后，苯基甘氨酸到苯基甘氨酸甲酯的转化率为99.3％。
随后，在T＝82℃、大气压力下，将100ml的甲醇/碳酸二甲酯从反应混合物中蒸馏出。此后，将200ml碳酸二甲酯加入反应混合物中，并将反应混合物缓缓冷却至约20℃的温度。在20℃下，将0.17摩尔的三乙胺在30分钟内加料到反应混合物中。随后，将反应混合物在20℃下搅拌30分钟。通过G3过滤对反应混合物进行过滤，并采用50ml的碳酸二甲酯将残余物洗涤4次。将由苯基甘氨酸甲酯甲磺酸盐(PGM.CH3SO3H)组成的残余物在60℃、氮气氛下真空干燥1小时。
(D)-苯基甘氨酸甲酯的产量为124g(95％；eeD≥99％)。
采用Büchi 535熔点仪测定的PGM·CH3SO3H的熔点为156℃。图2示出了PGM·CH3SO3H的IR谱图。采用Perkin Elmer光谱仪测定IR光谱。
实施例3
(D)-苯基甘氨酸甲酯的硫酸盐(PGM.H2SO4)的制备
将0.5mol(75.6g)(D)-苯基甘氨酸(eeD＞99)悬浮于250ml碳酸二甲酯溶液中。接着，将0.6mol H2SO4(硫酸)在30至60分钟内加料到上述悬浮液中，其中温度从80℃升至90℃。酯化反应在83℃的温度下进行20小时。在83℃下20小时后，苯基甘氨酸到苯基甘氨酸甲酯的转化率为＞99％。
实施例4
(L)-苯基丙胺酸甲酯的甲磺酸盐的制备
将0.25mol(41.3g)(L)-苯基丙胺酸悬浮于包括150ml碳酸二甲酯和5ml甲醇的溶液中。接着，将0.35mol甲磺酸在1小时内加料到上述反应混合物中，其中温度从20℃升高至84℃。酯化反应进行24小时，此后，(L)-苯基甘氨酸到(L)-苯基甘氨酸甲酯的转化率为99.4％。将反应混合物冷却至T＝25℃，并使反应混合物进行G3过滤。采用25ml碳酸二甲酯将残余物洗涤4次。残余物在60℃、氮气氛下真空干燥1小时。
实施例5
3-氨基-3-苯基丙酸甲酯的甲磺酸盐的制备方法
将0.25mol 3-氨基-3苯基丙酸悬浮于包括150ml碳酸二甲酯和5ml甲醇的溶液中。接着，将0.35mol甲磺酸在15分钟内加料到上述反应混合物中，其中温度从30℃升高至60℃。将20ml甲醇和40ml碳酸二甲酯加入反应混合物中，并将反应混合物在30℃下保持12小时。酯化反应进行24小时，其中温度缓缓升高至70℃，此后，3-氨基-3苯基丙酸到3-氨基-3苯基丙酸甲酯的转化率为99.4％。随后，在80℃下蒸馏出70ml甲醇/碳酸二甲酯，并且反应在84至85℃下进行。将反应混合物冷却至T＝25℃，并使反应混合物进行G3过滤。采用25ml二甲基碳酸酯将残余物洗涤4次。残余物在60℃、氮气氛下真空干燥1小时。
实施例6
(D)-α-甲基-苯基甘氨酸甲酯的甲磺酸盐的制备
将0.25mol(41.3g)(D)-α-甲基-苯基甘氨酸悬浮于包括150ml碳酸二甲酯和5ml甲醇的溶液中。接着，将0.35mol甲磺酸在1小时内加料到上述反应混合物中，其中温度从T＝20℃升高至T＝84℃。酯化反应进行48小时，此后，(D)-α-甲基-苯基甘氨酸到(D)-α-甲基-苯基甘氨酸甲酯的转化率为97％。将反应混合物冷却至T＝25℃并在25℃下保持24小时。开始结晶，并使反应混合物进行G3过滤。采用25ml碳酸二甲酯将残余物洗涤4次。残余物在30℃、氮气氛下真空干燥1小时。
实施例7
ε-氨基-己酸甲酯的甲磺酸盐的制备
将0.25mol(41.3g)ε-氨基-己酸悬浮于包括150ml碳酸二甲酯和5ml甲醇的溶液中。接着，将0.35mol甲磺酸在20分钟内加料到上述反应混合物中，其中温度从T＝20℃升高至T＝84℃。酯化反应在84至85℃下进行20小时，此后，ε-氨基-己酸到ε-氨基-己酸甲酯的转化率为＞99％。将反应混合物冷却至T＝20℃。在35℃下开始结晶。随后，使反应混合物进行G3过滤。将残余物采用25ml碳酸二甲酯洗涤4次。残余物在30℃、氮气氛下真空干燥1小时。
实施例8
苯甲酸甲酯的制备
0.04mol(5g)苯甲酸悬浮于包括50ml碳酸二甲酯的溶液中。接着，将0.018mol硫酸加料到上述反应混合物中，其中温度从T＝20℃升高至T＝84℃。酯化反应在84至85℃下进行18小时，此后，苯甲酸到苯甲酸甲酯的转化率为＞99％。
实施例9
在高压高温下制备(D)-苯基甘氨酸甲酯的甲磺酸盐(PGM.CH3SO3H)
将100g(D)-苯基甘氨酸(eeD＞99％)悬浮于390ml碳酸二甲酯和13.5ml甲醇的溶液中。接着，将90ml甲磺酸在30至60分钟内加料到上述悬浮液中。加料完成后，使反应器密闭并将温度升高至103℃，伴随着压力升高至3kg/m2。将反应混合物保持在上述条件下15分钟，同时通过调节所生成的CO2的排出使压力保持在3kg/m2。在103℃和3kg/m2下15小时后，苯基甘氨酸到苯基甘氨酸甲酯的转化率为＞99.5％。在达到反应时间后，卸压，并将混合物冷却至约20℃。随后，在20℃下，将三乙胺加料到反应混合物中，以中和85％的过量甲磺酸。将反应混合物过滤，并将残余物采用碳酸二甲酯洗涤。(D)-苯基甘氨酸甲酯的产率为90％(eeD≥99％)。
附图说明
图1：DHMe.CH3SO3H的IR谱图
图2：PGM.CH3SO3H的IR谱图

Claims (14)

1.一种将有机酸酯化成相应的有机酸酯的方法，所述方法包括：使所述有机酸与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液在反应混合物中接触。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述强酸选自由甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和硫酸组成的组。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶液还包括醇，其中，所述醇包括多个碳原子，其个数等于碳酸二烷基酯中烷基的碳原子数。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述酯化包括：将所述反应混合物保持在低于碳酸二烷基酯回流温度的温度下至少1小时，优选至少4小时。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的方法，其特征在于，所述压力高于大气压，优选等于或高于1kg/m2，更优选压力等于或高于2kg/m2，甚至更优选压力等于或高于3kg/m2。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其特征在于，所述酯化进一步包括：将所述反应混合物保持在至少为碳酸二烷基酯回流温度的温度下至少6小时，优选至少24小时，优选48小时至7天。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，还包括，将所述有机酸酯从所述反应混合物中分离出来。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的方法，其特征在于，分离有机酸酯包括，将碱添加到所述反应混合物中。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述有机酸为氨基酸，所述分离包括将所述氨基酸酯以盐形式结晶。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的方法，其中，所述有机酸是氨基酸。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的方法，其中，所述有机酸是二氢苯基甘氨酸或苯基甘氨酸。
12.如权利要求1至9中任意一项所述的方法，其中，所述反应混合物中强酸的用量等于或大于氨基酸的摩尔当量。
13.如权利要求1至12中任意一项所述的方法，其中，所述强酸是甲磺酸，并且所述有机酸是二氢苯基甘氨酸或苯基甘氨酸。
14.氨基酸烷基酯的磺酸盐在β-内酰胺抗生素合成中的用途。
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