BRPI0616647A2 - sal de ácido sulfÈnico, processo para a esterificação de um ácido orgánico no correspondente éster do ácido orgánico e uso de um sal de ácido sulfÈnico de um alquil-éster de aminoácido - Google Patents

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Abstract

SAL DE áCIDO SULFÈNICO, PROCESSO PARA A ESTERIFICAçãO DE UM áCIDO ORGáNICO NO CORRESPONDENTE ESTER DO ACIDO ORGáNICO E USO DE UM SAL DE ACIDO SULFONICO DE UM ALQUIL-éSTER DE AMINOáCIDO. A presente invenção se refere a um sal de ácido sulfónico de um alquil-éster de aminoácido. A invenção também se refere a um processo para a esterificação de um ácido orgânico em seu correspondente éster de ácido orgânico, compreendendo contatar o ácido orgânico com um ácido forte e uma solução compreendendo di-alquil-carbonato em uma mistura reacional. A invenção também se refere ao uso de um sal de ácido sulfânico de um alquil-éster de aminoácido na síntese de um antibiótico <198>-lactâmico.

Description

SAL DE ÁCIDO SULFÔNICO, PROCESSO PARA A ESTERIFICAÇÃO DE UMACIDO ORGÂNICO NO CORRESPONDENTE ESTER DO ACIDO ORGÂNICO EUSO DE UM SAL DE ÁCIDO SULFÔNICO DE UM ALQUIL-ESTER DEAMINOÁCIDO
A presente invenção se refere a um sal de ácidosulfônico de um alquil-éster de aminoácido, a um processopara a esterificação de um ácido orgânico com di-alquil-carbonato, e ao uso de um sal de ácido sulfônico de umalquil-éster de aminoácido.
Um sal de ácido alcano-sulfônico de um ω-benzil-ésterde aminoácido di-carboxilico é conhecido do pedido depatente US 04/0133033, em particular o sal de ácido metano-sulfônico de ω-benzil-éster de ácido glutâmico e ácidoaspártico. 0 sal de ácido alcano-sulfônico de um ω-benzil-éster de aminoácido di-carboxílico do pedido de patenteUS 04/0133033 foi preparado pela esterificação ácida,reagindo o aminoácido di-carboxílico com um álcoolbenziIico na presença de um ácido alcano-sulfônico.
Um sal de ácido p-tolueno-sulfônico a partir de umetil-éster de fenil-glicina e éster isopropílico éconhecido da publicação de L. Duhamel & J. C. Plaquevent,Buli. Soe. Chim, 1982, p. 75-83, em que estes compostosforam preparados por esterificação ácida na presença debenzeno e etanol ou isopropanol, respectivamente.
Verificou-se que a conversão de um aminoácido em seuéster correspondente no processo de esterificação, conformedescrito no pedido de patente US 04/0133033 e na publicaçãode L. Duhamel & J. C. Plaquevent, Buli. Soe. Chim, 1982,p. 75-83, foi relativamente baixa devido à formação de águano processo de esterificação.
0 objetivo da presente invenção é fornecer um sal deácido sulfônico alternativo de um alquil-éster deaminoácido, o qual possa ser obtido a uma conversãosuficientemente alta. 0 objetivo é alcançado com um sal deácido sulfônico de um alquil-éster de aminoácido, de acordocom a presente invenção.
Surpreendentemente, o sal de ácido sulfônico de umalquil-éster de aminoácido foi vantajosamente obtido noprocesso de esterificação de acordo com a presente invençãoem uma alta conversão e sem a formação de água.
Conforme aqui usado, o aminoácido no sal de ácidosulfônico do alquil-éster de aminoácido de acordo com ainvenção pode ser qualquer aminoácido alifático ouaromático adequado. Um aminoácido adequado pode, porexemplo, ser um aminoácido selecionado dentre o grupoconsistindo em dihidro-fenil-glicina e fenil-glicina.
Verificou-se que quando um sal, por exemplo, um sal deHCl, de alquil-éster de dihidro-fenil-glicina ou de alquil-éster de fenil-glicina, é usado como cadeia lateral ativadana síntese enzimática de um antibiótico β-lactâmico, porexemplo, cefradina, ou cefalexinaa, cefaclor, e ampicilinarespectivamente, a acilase usada na reação de acilação podeser inibida por sub-produtos presentes no sal de HCl dealquil-éster de dihidro-fenil-glicina ou de alquil-éster defenil-glicina.
Surpreendentemente, verificou-se que um sal de ácidosulfônico de alquil-éster de dihidro-fenil-glicina e dealquil-éster de fenil-glicina, de acordo com a presenteinvenção, não compreende sub-produtos que inibem a acilaseusada na reação de acilação enzimática na síntese deantibióticos de β-lactama.
Um aminoácido adequado no sal de ácido sulfônico de umalquil-éster de aminoácido de acordo com a presenteinvenção pode ser também fenilalanina, a-metil-fenil-glicina, β-fenilalanina, por exemplo, (L)-fenilalanina,(D)-a-metil-fenil-glicina, ε-aminoácido caprônico, ou (L) -β-fenilalanina (ácido 3-amino-3-fenil propiônico).
Um sal de ácido sulfônico de um alquil-éster de ε-aminoácido caprônico pode, por exemplo, ser usado nasíntese de caprolactama.
O alquil-éster de aminoácido no sal de ácido sulfônicode acordo com a presente invenção pode estar presente numaforma enanciomérica, tal como na forma de (D) -enantiômeropuro ou (L)-enantiômero puro, ou na forma de uma misturaracêmica. Quando o sal de ácido sulfônico de um alquil-éster de aminoácido, por exemplo, alquil-éster de fenil-glicina ou alquil-éster de dihidro-fenil-glicina for usadona síntese de um antibiótico β-lactâmico, preferencialmenteo alquil-éster de aminoácido estará presente na forma do(D)-enantiômero.
Alternativamente, o alquil-éster de aminoácido podeestar presente na forma do (L)-enantiômero. Um sal de ácidosulfônico de alquil-éster de (L)-fenilalanina, pode, porexemplo, ser usado na síntese do aspartame.
O alquil-éster de aminoácido pode estar tambémpresente na forma de uma mistura racêmica.
A alquila no sal de ácido sulfônico de um alquil-ésterde aminoácido pode compreender qualquer número adequado deátomos de carbono. Preferencialmente, a alquila compreendede 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 15átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 10 átomosde carbono, e mais preferencialmente de 1 a 6 átomos decarbono. A alquila no sal de ácido sulfônico do alquil-éster de aminoácido pode, por exemplo, ser metila, etila,propila, isopropila, butila, ou isobutila, pentila,isopentila, hexila ou iso-hexila. Preferencialmente, aalquila no sal de ácido sulfônico de um alquil-éster deaminoácido de acordo com a invenção é a metila ou a etila.
O ácido sulfônico no sal de ácido sulfônico de acordocom a presente invenção pode ser um ácido alcano-sulfônicotendo a fórmula R-SO3H, por exemplo, um ácido metano-sulfônico (R=CH3), ou um ácido aril-sulfônico tendo afórmula R-SO3H, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfônico(R=C7H8), ou ácido benzeno-sulfônico (R=C6H6), ou pode serácido sulfúrico (H2SO4). Preferencialmente, o ácidosulfônico é ácido metano-sulfônico.
Preferencialmente, o sal de ácido sulfônico de umalquil-éster de aminoácido não é um sal de ácido metano-sulfônico de ω-benzil-éster de um aminoácidodicarboxiIico.
Preferencialmente, o sal de ácido sulfônico de umalquil-éster de aminoácido não é um sal de ácido p-tolueno-sulfônico selecionado do grupo consistindo em etil-éster defenil-glicina e isopropil-éster de fenil-glicina.
A presente invenção se refere também a um processopara a esterificação de um ácido orgânico com di-alquil-carbonato.
0 pedido de patente US 04/0133033 descreve um processopara a preparação de ω-benzil-ésteres de aminoácidosdicarboxílicos, em que um aminoácido di-carboxílico éesterificado com um álcool benzílico na presença de umácido alcano-sulfônico. Uma desvantagem do processo deesterificação do pedido de patente US 04/0133033 é que ummol de água é formado por mol de álcool ω-benzílico, oqual diminui a conversão máxima de aminoácido dicarboxíIicono correspondente éster que poderia ser alcançada. A águareagirá com a ligação éster formada, que desloca oequilíbrio para os reagentes originais, isto é, oaminoácido dicarboxíIico e o álcool benzílico, resultandonuma conversão menor.
0 objetivo da presente invenção é fornecer um processoalternativo para a esterificação de um ácido orgânico nocorrespondente éster de ácido orgânico, em que não háformação de nenhuma água, e que resulta numa conversãomaior do ácido orgânico no seu correspondente éster do quea descrita no estado da técnica.
0 objetivo é atingido de acordo com a invenção por umprocesso de esterificação de um ácido orgânico nocorrespondente éster do ácido orgânico, compreendendocolocar o ácido orgânico em contato com um ácido forte euma solução compreendendo di-alquil-carbonato em umamistura reacional.
Conforme aqui usado, o ácido orgânico pode ser umaminoácido ou um ácido carboxílico.
Sabe-se que um aminoácido pode ser esterificado com umdi-alquil-carbonato sob condições alcalinas. Em condiçõesalcalinas, entretanto, o grupo amino do aminoácido é umnucleófilo forte, que facilmente ataca o eletrófilo dedialquil-carbonato. Isto resulta na formação de sub-produtos, tais como carbamato, dicetopiperazina (DKP),dipeptídeo, ou polipeptídeo. Além disso, em condiçõesalcalinas, a racemização do aminoácido e do éster deaminoácido ocorre facilmente.
Verificou-se surpreendentemente que uma alta conversãode ácido orgânico em seu correspondente éster de ácidoorgânico pode ser alcançada e que não são formados sub-produtos no processo de esterificação de acordo com apresente invenção.
Outras vantagens do processo de acordo com a presenteinvenção estão a seguir.
A água inicial formada no processo de esterificação,de acordo com a presente invenção, reage imediatamente como di-alquil-carbonato para formar dióxido de carbono e oálcool correspondente. Conseqüentemente, a água formadainicialmente não pode reagir com a ligação éster no alquil-éster de aminoácido.
Além disso, não ocorre nenhuma racemização do ácidoorgânico, e nem do correspondente alquil-éster do ácidoorgânico.
Da mesma forma, quando o éster de ácido orgânico é umaminoácido, não se verificou a ocorrência de nenhuma reaçãoentre o grupo amino e o di-alquil-carbonato.
Verificou-se também que a esterificação de um ácidoorgânico com um di-alquil-carbonato sob condições ácidas,de acordo com a presente invenção, resultou num alquil-éster de ácido orgânico, o qual pode ser facilmente isoladoda mistura reacional.
0 ácido orgânico no processo de acordo com a presenteinvenção pode ser qualquer ácido orgânico adequado, quepossa ser esterifiçado com um di-alquil-carbonato.
Preferencialmente, o ácido orgânico é qualquer aminoácidoalifático ou aromático adequado ou qualquer ácidocarboxílico alifático ou aromático adequado. O ácidoorgânico a ser esterificado pode, por exemplo, ser umaminoácido, tal como fenilalanina, α-metil-fenil-glicina,β-fenilalanina, fenil-glicina, dihidro-fenil-glicina ou ε-aminoácido capróico, por exemplo, (L)-fenilalanina, (D)-a-metil-fenil-glicina, (L)-β-fenilalanina, (D)-fenil-glicinae (D)-dihidro-fenil-glicina.
Um ácido orgânico adequado que pode ser esterificadocom um di-alquil-carbonato no processo de acordo com apresente invenção pode ser também um ácido carboxílico, porexemplo, ácido fenil-acético ou ácido benzóico.
0 ácido orgânico e o correspondente éster do ácidoorgânico no processo de acordo com a presente invençãopodem estar presentes em qualquer forma enancioméricaadequada, tal como o D-enantiômero, o L-enantiômero ou naforma de uma mistura racêmica.
No processo de esterificação de acordo com a presenteinvenção, o ácido orgânico, o ácido forte e o di-alquil-carbonato podem ser contactados, entre si, em qualquerordem e durante qualquer período de tempo adequado,dependendo da capacidade da mistura reacional sofreragitação, a qual é, dentre outros, dependente daconcentração dos reagentes, isto é, do ácido orgânico, dodi-alquil-carbonato e do ácido forte na mistura reacional.Por exemplo, o ácido orgânico pode ser contactado de umavez só com o ácido orgânico e a solução compreendendo o di-alquil -carbonato no início da reação. O ácido orgânico podeser também contactado com o ácido forte e a soluçãocompreendendo o di-alquil-carbonato, alimentando-se o ácidoforte durante um período de tempo entre 1 e 120 min,preferencialmente durante um período de tempo de 5 a 90min, e mais preferencialmente durante um período de tempode 10 a 60 min.
Qualquer ácido forte que seja capaz de acidificar amistura reacional no processo de acordo com a invenção podeser usado no processo de esterificação. Conforme aquidefinido, um ácido forte é um ácido tendo uma constante dedissociação ácida (pK) menor do que, ou igual a, (_<) 1. Umácido forte adequado é, por exemplo, o ácido metano-sulfônico (CH3-SO3H) , o ácido p-tolueno sulfônico (C7H8-SO3H) , o ácido benzeno-sulfônico (C6H6-SO3H) ou o ácidosulfúrico (H2SO4) . Preferencialmente, o ácido metano-sulfônico é usado como ácido forte no processo de acordocom a presente invenção.
No caso em que o ácido orgânico é um aminoácido, épreferível que o ácido forte na mistura reacional estejapresente numa quantidade igual a, ou maior do que, aquantidade equimolar para o aminoácido. No caso em que oácido orgânico é um ácido carboxílico, é preferível que oácido forte na mistura reacional esteja presente numaquantidade catalítica igual a, ou maior que, a quantidadede ácido carboxílico.
A solução compreendendo di-alquil-carbonato noprocesso de esterificação de acordo com a presente invençãopode compreender ainda um álcool. No caso em que o ácidoorgânico é um aminoácido no processo de esterificação deacordo com a presente invenção, verificou-se vantajosamenteque quando o álcool está presente na solução compreendendodi-alquil-carbonato, uma quantidade maior de sal deaminoácido foi dissolvida na mistura reacional e a reaçãode esterificação prosseguiu mais rapidamente. 0 sal deaminoácido é formado quando ele é colocado em contato com oácido forte na mistura reacional antes da esterificação noprocesso de acordo com a presente invenção.
Quando um álcool está presente na soluçãocompreendendo o di-alquil-carbonato, é essencial que oálcool compreenda um número de átomos de carbono igual aonúmero de átomos de carbono da alquila do di-alquil-carbonato. Por exemplo, quando a alquila do di-alquil-carbonato for metila ou etila, o álcool deve ser metanol eetanol, respectivamente.
A alquila do di-alquil-carbonato no processo de acordocom a presente invenção pode compreender qualquer número deátomos de carbono, por exemplo, entre 1 e 20 átomos decarbono, preferencialmente entre 1 e 15, e maispreferencialmente entre 1 e 10 átomos de carbono.
Preferencialmente, a alquila do di-alquil-carbonatocompreende de 1 a 6 átomos de carbono. A alquila pode, porexemplo, ser metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, pentila, isopentila, hexila ou iso-hexila. Preferencialmente, a alquila é metila ou etila.
A esterificação pode ser conduzida em qualquertemperatura adequada em combinação com uma pressãoadequada, e durante qualquer período de tempo adequado. Emuma modalidade, a esterificação é conduzida à pressãoatmosférica e a uma temperatura adequada e durante umperíodo de tempo adequado. Em uma outra modalidadepreferida, a esterificação é conduzida a uma pressão acimada atmosférica, por exemplo, a uma pressão igual a, oumaior do que, 9,8 Pa (1 kg/m2) , mais preferencialmente auma pressão igual a, ou maior do que, 19,6 Pa (2 kg/m2), eainda mais preferencialmente a uma pressão igual a, oumaior do que 2 9,4 Pa (3 kg/m2) . Como a temperatura derefluxo da mistura de reação aumenta a uma pressão acima daatmosférica, conseqüentemente, a temperatura de reação daesterificação pode ser aumentada. A vantagem de se usar umatemperatura maior à pressão elevada é que o tempo de reaçãodiminui.
Uma pressão acima da atmosférica pode ser estabelecidanum reator de esterificação fechado, com o dióxido decarbono (CO2) , que é produzido como um resultado da reaçãoda água, liberada durante a reação de esterificação, com odi-alquil-carbonato. Alternativamente, a sobre-pressão podeser estabelecida no reator de esterificação fechado,aplicando-se uma sobre-pressão usando um gás inerteexterno, tal como nitrogênio (N2), argônio (Ar), etc. Aesterificação pode, por exemplo, compreender manter amistura reacional a uma temperatura abaixo da temperaturade refluxo do di-alquil-carbonato durante pelo menos 1hora, preferencialmente durante pelo menos 4 horas.
Dependendo do di-alquil-carbonato, verificou-se que quandoa mistura reacional for mantida a uma temperatura abaixo datemperatura de refluxo do di-alquil-carbonato por um certoperíodo de tempo no início da esterificação, a misturareacional se mantém agitável. Verificou-se que isto éparticularmente vantajoso quando a concentração de ácidoorgânico na mistura reacional é alta para o caso em que oácido orgânico é um aminoácido. Uma alta concentração doaminoácido pode estar entre 10 e 50%, em peso/peso, porexemplo, 20 a 40% ou 25 a 35%, em peso/peso.
A temperatura de refluxo é dependente do di-alquil-carbonato na mistura reacional, e pode ser adequadamenteabaixo de 90°C. Verificou-se que ao se manter a temperaturaabaixo de cerca de 90°C, a racemização de um ácido orgânicooticamente ativo, ou de um alquil-éster de ácido orgâniconão ocorreu.
Conforme aqui definido, a temperatura de refluxo é atemperatura de ebulição do di-alquil-carbonato usado noprocesso de esterificação.
Em uma outra modalidade preferencial, o processo deesterificação compreende manter a mistura reacional a umatemperatura pelo menos igual ã temperatura de refluxo dodi-alquil-carbonato durante pelo menos 6 horas,preferencialmente durante pelo menos 24 horas, e maispreferencialmente entre 48 horas e 7 dias. Verificou-se quequando a temperatura da mistura reacional foi mantida pelomenos na temperatura de refluxo do di-alquil-carbonato, ataxa da reação de esterificação aumentou.
Durante a esterificação do ácido orgânico, um éster deácido orgânico se forma. 0 éster de ácido orgânico podeestar presente na forma dissolvida ou pode cristalizardurante a esterificação do ácido orgânico.
Numa modalidade preferida da presente invenção, oéster de ácido orgânico é isolado da mistura reacional.
O isolamento do éster de ácido orgânico da misturareacional pode ser feito por qualquer uma das rotasadequadas. Preferencialmente, o isolamento do éster deácido orgânico compreende a destilação de parte do di-alquil-carbonato ou do di-alquil-carbonato e álcoolpresentes na mistura reacional. Verificou-se que adestilação de parte do di-alquil-carbonato ou do dialquil-carbonato e álcool presentes na mistura reacional resultounum rendimento melhor do éster de ácido orgânico.
Preferencialmente, o isolamento do éster de ácidoorgânico compreende também adicionar di-alquil-carbonatofresco à mistura reacional, sendo que a alquila no di-alquil-carbonato fresco tem o mesmo número de átomos decarbono como no di-alquil-carbonato usado no processo deesterificação. Preferencialmente, o di-alquil-carbonatofresco é adicionado à mistura reacional após a destilaçãode parte do di-alquil-carbonato ou do dialquil-carbonato eálcool da mistura reacional.
O isolamento do éster de ácido orgânico da misturareacional pode ser feito em qualquer temperatura adequada.O éster de ácido orgânico pode, por exemplo, ser isolado auma temperatura abaixo da temperatura na qual o ácidoorgânico cristaliza. Preferencialmente, o éster de ácidoorgânico é isolado a uma temperatura abaixo de 50°C,preferencialmente abaixo de 40°C, mais preferencialmenteabaixo de 35°C, e mais preferencialmente abaixo de 30°C.
0 isolamento do éster de ácido orgânico podecompreender também a adição de uma base à misturareacional, a qual neutraliza o excesso de ácido fortepresente na mistura reacional. Qualquer base orgânica ouinorgânica pode ser usada para neutralizar a misturareacional. Exemplos de bases orgânicas adequadas sãotrietilamina, dietilamina, diisopropiletilamina, e di-ciclo-hexil-amina. Uma base inorgânica pode, por exemplo,ser a amônia (NH3) na forma gasosa ou em solução.
Preferencialmente, a trietil-amina é usada para neutralizara mistura reacional.
O éster de ácido orgânico pode ser isolado da misturareacional numa forma adequada qualquer, e preferencialmentena forma cristalina. Quando o éster de ácido orgânico é uméster de aminoácido, o éster de aminoácido épreferencialmente cristalizado na forma de um sal. Porexemplo, o éster de aminoácido pode ser cristalizado naforma de um sal de ácido sulfônico quando um ácidosulfônico for usado como o ácido forte no processo deesterificação de acordo com a presente invenção.
O éster de ácido orgânico na forma cristalina pode sertambém isolado da mistura reacional por métodos conhecidosna técnica, tais como centrifugação e filtração.
Numa outra modalidade preferida, o éster de ácidoorgânico na forma cristalina pode ser secado em qualquertemperatura adequada e sob qualquer pressão adequada, porexemplo, por secagem a vácuo.
A presente invenção se refere ainda ao uso de um salde ácido sulfônico de um alquil-éster de aminoácido nasíntese de um antibiótico β-lactâmico.
O sal de ácido sulfônico de um alquil-éster deaminoácido pode ser usado como cadeia lateral ativada nasíntese enzimática de um antibiótico β-lactâmico, em que acadeia lateral ativada pode ser enzimaticamente ligada a umnúcleo de β-lactama adequado na presença de uma acilase,por exemplo, conforme descrito nos documentosWO 2005/003367, WO 00/00201, ou EP 0771357.
Um núcleo de β-lactama adequado é, por exemplo, oácido 6-amino-penicilânico (6-ΑΡΑ), ácido 7-amino-desacetóxi- cefalosporânico (7-ADCA), ácido 7-amino-cefalosporânico (7-ACA), ácido 7-amino-3-[(Z)-1-propenil]-3 -(desacetóxi-metil) cefalosporânico, ou ácido 7-amino-3-cloro-cefalosporânico (7-ACCA).
Numa modalidade preferida, a invenção se refere ao usode um sal de ácido sulfônico de alquil-éster de (D)-fenil-glicina na síntese de um antibiótico β-lactâmico,selecionado do grupo consistindo em cefalexina, cefaclor e ampicilina.
Em uma outra modalidade preferida, a invenção serefere ao uso de um sal de ácido sulfônico de alquil-ésterde (D)-dihidro-fenil-glicina na síntese de cefradina.
A alquila no uso de um sal de ácido sulfônico de umalquil-éster de aminoácido na síntese de um antibiótico β-lactâmico pode compreender qualquer número de átomos decarbono, por exemplo, entre 1 e 20 átomos de carbono,preferencialmente entre 1 e 15, e mais preferencialmenteentre 1 e 10 átomos de carbono. Preferencialmente, aalquila no uso de um sal de ácido sulfônico de um alquil-éster de aminoácido na síntese de um antibiótico β-lactâmico compreende de 1 a 6 átomos de carbono. A alquilapode ser metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, pentila, isopentila, hexila ou iso-hexila.
Preferencialmente, a alquila é metila ou etila.
O ácido sulfônico no uso de um sal de ácido sulfônicode um alquil-éster de aminoácido na síntese de umantibiótico β-lactâmico pode ser um ácido alcano-sulfônicoda fórmula R-SO3H, por exemplo, um ácido metano-sulfônico(R=CH3), ou um ácido aril-sulfônico da fórmula R-SO3H, porexemplo, ácido p-tolueno-sulfônico (R=C7H8), ou ácidobenzeno-sulfônico (R=C6H6), ou pode ser ácido sulfúrico(H2SO4). Preferencialmente, o ácido sulfônico é o ácidometano-sulfônico.
Os seguintes exemplos são para fins de ilustraçãoapenas, e não devem ser considerados como limitantes dainvenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparação de Sal de metil-éster de (D)-dihidro-fenil-glicina de ácido metano-sulfônico (DHME.CH3SO3H).
Uma quantidade de 0,5 mol (76,6 g) de (D) -dihidro-fenil-glicina (eeD > 99%) foi suspensa em uma solução de300 ml de dimetil-carbonato e 10 ml de metanol. Em seguida,uma quantidade de 0,7 mol de ácido metano-sulfônico foialimentada gradualmente à suspensão durante 3 0 a 60 min auma temperatura aumentando de 3 0 a 75°C. Após todo o ácidometano-sulfônico ter sido adicionado na mistura reacional,a temperatura foi mantida na temperatura de refluxo dodimetil-carbonato, isto é, cerca de 84°C a 85°C. Atemperatura foi mantida durante 5 horas a 84-85°C, e emseguida a reação de esterificação prosseguiu durante 24horas a uma temperatura de 82°C. A conversão de dihidro-fenil-glicina em metil-éster de dihidro-fenil-glicina após24 horas, a 82°C, foi de 99,5%. Em seguida, 50 ml demetanol/dimetil-carbonato foram destilados da misturareacional a T=82°C, na pressão atmosférica. Em seguida, 150ml de dimetil-carbonato foram adicionados à misturareacional e a mistura reacional foi lentamente resfriada até uma temperatura de cerca de 20 °C. Uma quantidade de0,17 mol de trietil-amina foi alimentada na misturareacional durante 30 minutos, a 20°C. Depois, a misturareacional foi agitada a 20°C, durante 30 minutos. A misturareacional foi filtrada por filtração G3 e o resíduo foilavado 4 vezes, com 50 ml de dimetil-carbonato. 0 resíduoconsistindo em metil-éster de dihidro-fenil-glicina-sal deácido metano-sulfônico (DHME-CH3SO3H) foi seco a vácuo, a60°C, sob nitrogênio, durante 1 hora.
O rendimento do metil-éster de (D)-dihidro-fenil-glicina foi de 114,5 g (87%; eeD > 99%).
O ponto de fusão do DHME-CH3SO3H foi 130°C, conformedeterminado com um aparelho Büchi 53 5 para medição do pontode fusão. A Figura 1 mostra o espectro de infra-vermelho(IR) do DHME-CH3SO3H. 0 espectro de inf ra-vermelho (IR) foideterminado com um aparelho Perkin Elmer Spectrum.
Exemplo 2
Preparação de Sal de metil-éster de (D)-fenil-glicina deácido metano-sulfônico (PGM.CH3SO3H).
Uma quantidade de 0,5 mol (75,6 g) de (D) -fenil-glicina (eeD > 99%) foi suspensa em uma solução de 300 mlde dimetil-carbonato e 10 ml de metanol. Em seguida, umaquantidade de 0,7 mol de ácido metano-sulfônico foialimentada gradualmente à suspensão durante 30 a 60 min auma temperatura aumentando de 30 a 75°C. Após todo o ácidometano-sulfônico ter sido adicionado na mistura reacional,a temperatura foi mantida na temperatura de refluxo dodimetil-carbonato, isto é, cerca de 84°C a 85°C, durante 1hora. A reação de esterificação prosseguiu durante 26 horasa uma temperatura de 82°C. A conversão de dihidro-fenil-glicina em metil-éster de dihidro-fenil-glicina após 26horas, a 82°C, foi de 99,3%.
Em seguida, 100 ml de metanol/dimetil-carbonato foramdestilados da mistura reacional a T=82°C, na pressãoatmosférica. Em seguida, 200 ml de dimetil-carbonato foramadicionados à mistura reacional e a mistura reacional foilentamente resfriada até uma temperatura de cerca de 20°C.
Uma quantidade de 0,17 mol de trietil-amina foi alimentadagradualmente na mistura reacional durante 30 minutos, a20 °C. Depois, a mistura reacional foi agitada a 20°C,durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada porfiltração G3 e o resíduo foi lavado 4 vezes, com 50 ml dedimetil-carbonato. O resíduo consistindo em sal de metil-éster de fenil-glicina de ácido metano-sulfônico(PGM-CH3SO3H) foi seco a vácuo, a 60°C, sob atmosfera denitrogênio, durante 1 hora.
O rendimento do metil-éster de (D)-fenil-glicina foide 124 g (95%; eeD > 99%) .
O ponto de fusão do PGM-CH3SO3H foi 156 0C, conformedeterminado com um aparelho Büchi 535 para medição de pontode fusão.
A Figura 2 mostra o espectro de infra-vermelho (IR) doPGM. CH3SO3H. 0 espectro de inf ra-vermelho (IR) foideterminado com um aparelho Perkin Elmer Spectrum.
Exemplo 3
Preparação de Sal de metil-éster de (D)-fenil-glicina deácido sulfúrico (PGM.H2SO4) .
Uma quantidade de 0,5 mol (75,6 g) de (D)-f enil-glicina (eeD > 99%) foi suspensa em uma solução de 250 mlde dimetil-carbonato. Em seguida, uma quantidade de 0,6 molde H2SO4 (ácido sulfúrico) foi alimentada gradualmente àsuspensão durante 30 a 60 min, a uma temperatura aumentandode 80 ° C a 90°C. A reação de esterificação prosseguiudurante 20 horas a uma temperatura de 83°C. A conversão defenil-glicina em metil-éster de fenil-glicina após 20horas, a 83°C, foi > 99%.
Exemplo 4
Preparação de Sal de metil-éster de (L)-fenilalanina deácido metano-sulfônico.
Uma quantidade de 0,2 5 mol (41,3 g) de (L)-fenilalanina foi suspensa em uma solução compreendendo 150ml de dimetil-carbonato e 5 ml de metanol. Em seguida, umaquantidade de 0,35 mol de ácido metano-sulfônico foialimentada gradualmente à mistura reacional a T=20°Caumentando até T=84°C, durante 1 hora. A reação deesterificação prosseguiu durante 24 horas, e após essetempo a conversão em metil-éster de (L) -fenilalanina foi de99,4%. A mistura reacional foi resfriada até T=25°C e amistura reacional foi submetida a uma filtração G3. 0resíduo foi lavado 4 vezes, com 25 ml de dimetil-carbonato.0 resíduo foi seco a vácuo a 60°C, sob atmosfera denitrogênio, durante 1 hora.
Exemplo 5
Preparação de sal de metil-éster de ácido 3-amino-3-fenil-propiônico de ácido metano-sulfônico.
Uma quantidade de 0,25 mol de ácido 3-amino-3-fenil-propiônico foi suspensa em uma solução compreendendo 15 0 mlde dimetil-carbonato e 5 ml de metanol. Em seguida, umaquantidade de 0,35 mol de ácido metano-sulfônico foialimentada gradualmente à mistura reacional a umatemperatura aumentando de 3 0 0C até 60°C, durante 15minutos. Uma quantidade de 20 ml de metanol e umaquantidade de 40 ml de dimetil-carbonato foram adicionadasà mistura reacional e a mistura reacional foi mantidadurante 12 horas, a 30°C. A reação de esterificaçãoprosseguiu durante 24 horas, a uma temperatura que foilentamente aumentada até 70°C, e após este tempo aconversão em metil-éster de ácido 3-amino-3-fenil-propiônico foi de 99,4%. Em seguida, uma quantidade de70 ml de metanol-dimetil-carbonato foi destilada a 80°C e areação prosseguiu a 84-85°C. A mistura reacional foiresfriada até T=25°C e a mistura reacional foi submetida auma filtração G3. 0 resíduo foi lavado 4 vezes, com 25 mlde dimetil - carbonato. O resíduo foi seco a vácuo a 60°C,sob atmosfera de nitrogênio, durante 1 hora.
Exemplo 6
Preparação de metil-éster de (D)-a-metil-fenil-glicina-salde ácido metano-sulfônico.
Uma quantidade de 0,25 mol (41,3 g) de (D) -a-metil-fenil-glicina foi suspensa em uma solução compreendendo 15 0ml de dimetil-carbonato e 5 ml de metanol. Em seguida, umaquantidade de 0,3 5 mol de ácido metano-sulfônico foialimentada gradualmente à mistura reacional a T=20°Caumentando até T=84°C, durante 1 hora. A reação deesterificação prosseguiu durante 48 horas, e após estetempo a conversão em metil-éster de (D)-α-metil-fenil-glicina foi de 97%. A mistura reacional foi resfriada atéT=25°C e mantida a 25°C durante 24 horas. A cristalizaçãofoi iniciada, e em seguida, a mistura reacional foisubmetida a uma filtração G3. 0 resíduo foi lavado 4 vezes,com 25 ml de dimetil-carbonato. O resíduo foi seco a vácuoa 30°C, sob atmosfera de nitrogênio, durante 1 hora.
Exemplo 7
Preparação de Sal de metil-éster de ε-aminoácido caprônicode ácido metano-sulfônico.
Uma quantidade de 0,25 mol (41,3 g) de ε-aminoácidocaprônico foi suspensa em uma solução compreendendo 15 0 mlde dimetil-carbonato e 5 ml de metanol. Em seguida, umaquantidade de 0,35 mol de ácido metano-sulfônico foialimentada gradualmente à mistura reacional a T=20°Caumentando até T=84°C, durante 20 minutos. A reação deesterificação prosseguiu durante 20 horas a 84-85°C, e apóseste tempo a conversão em metil-éster de ε-aminoácidocaprônico foi > 99%. A mistura reacional foi resfriada atéT=20°C. A cristalização se iniciou a 35°C. Em seguida, amistura reacional foi submetida a uma filtração G3. 0resíduo foi lavado 4 vezes, com 25 ml de dimetil-carbonato.
O resíduo foi seco a vácuo a 30°C, sob atmosfera denitrogênio, durante 1 hora.
Exemplo 8
Preparação de benzoato de metila.
Uma quantidade de 0,04 mol (5 gramas) de ácidobenzóico foi suspensa em uma solução compreendendo 5 0 ml dedimetil-carbonato. Em seguida, uma quantidade de 0,018 molde H2SO4 foi alimentada gradualmente à mistura reacional aT=20°C aumentando até T=84°C. A reação de esterificaçãoprosseguiu durante 18 horas a 84-85°C, e após este tempo aconversão em benzoato de metila foi > 99%.
Exemplo 9
Preparação de Sal de metil-éster de (D)-fenil-glicina deácido metano-sulfônico (PGM-CH3SO3H) em pressão etemperatura maiores.
Uma quantidade de 100 g de (D) - fenil-glicina(eeD > 99%) foi suspensa em uma solução de 3 90 ml dedimetil-carbonato e 13,5 ml de metanol. Em seguida, umaquantidade de 90 ml de ácido metano-sulfônico foialimentada gradualmente à suspensão, durante 3 0 a 60minutos. Após a alimentação gradual ter sido completada, oreator foi fechado e a temperatura foi aumentada até 1030Ccom um aumento concomitante da pressão até 2 9,42 Pa (3kg/cm2) . A mistura reacional foi mantida nestas condiçõesdurante 15 horas, ao passo que a pressão foi mantida a29,42 Pa (3 kg/cm2) pelo ajuste da saída do CO2 produzido.A conversão de fenil-glicina e metil-éster de fenil-glicinafoi > 99,5% após 15 horas, a 103°C e 29,42 Pa (3 kg/cm2) .Após completar o tempo de reação, a sobre-pressão foiliberada e a mistura foi resfriada até aproximadamente20°C. Em seguida, a 20°C, a trietil-amina foi alimentadagradualmente na mistura reacional para neutralizar 85% doexcesso do ácido metano-sulfônico. A mistura reacional foifiltrada e o resíduo foi lavado com dimetil-carbonato. 0rendimento do metil-éster de (D)-fenil-glicina foi - 90%(eeD > 99%) .
FIGURAS
A Figura 1 representa o espectro de infra-vermelho(IR) de DHMe-CH3SO3H.
A Figura 2 representa o espectro de infra-vermelho(IR) de PGM . CH3SO3H .

Claims (13)

1. Sal de ácido sulfônico caracterizado pelo fato deser de um alquil-éster de aminoácido.
2. Sal de ácido sulfônico, de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a alquilacompreende de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Sal de ácido sulfônico, de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que oaminoácido é dihidro-fenil-glicina ou fenilglicina.
4. Processo para a esterificação de um ácido orgânicono correspondente éster do ácido orgânico caracterizadopelo fato de que compreende contatar o ácido orgânico comum ácido forte e uma solução compreendendo dialquil-carbonato numa mistura reacional.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o ácido forte é selecionadodo grupo consistindo em ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, e ácidosulfúrico.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 4 ou 5,caracterizado pelo fato de que a solução compreende aindaum álcool, em que o álcool compreende um número de átomosde carbono que é igual ao número de átomos de carbono daalquila no dialquil-carbonato.
7. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que aesterificação compreende manter a mistura reacional a umatemperatura abaixo da temperatura de refluxo do dialquil-carbonato durante pelo menos 1 hora, e preferencialmentedurante pelo menos 4 horas.
8. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de quea pressão é acima da atmosférica, preferencialmente iguala, ou maior que, 1 kg/m2, mais preferencialmente a umapressão igual a, ou maior que, 2 kg/m2, e ainda maispreferencialmente a uma pressão igual a, ou maior que, 3kg/m2.
9. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato deque a esterificação compreende ainda manter a misturareacional a uma temperatura que é pelo menos a temperaturade refluxo do dialquil-carbonato, durante pelo menos 6horas, preferencialmente durante pelo menos 24 horas, epreferencialmente entre 48 horas e 7 dias.
10. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fatode que compreende ainda o isolamento do éster de ácidoorgânico da mistura reacional.
11. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelofato de que o isolamento do éster de ácido orgânicocompreende a adição de uma base à mistura reacional.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10 ou 11,caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico é umaminoácido e o isolamento compreende a cristalização doéster de aminoácido na forma de um sal.
13. Uso de um sal de ácido sulfônico de um alquil-éster de aminoácido caracterizado pelo fato de ser nasíntese de um antibiótico β-lactâmico.
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