JP2003183230A - アミノ化合物と酸との塩の結晶の製造方法 - Google Patents
アミノ化合物と酸との塩の結晶の製造方法Info
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- JP2003183230A JP2003183230A JP2001386679A JP2001386679A JP2003183230A JP 2003183230 A JP2003183230 A JP 2003183230A JP 2001386679 A JP2001386679 A JP 2001386679A JP 2001386679 A JP2001386679 A JP 2001386679A JP 2003183230 A JP2003183230 A JP 2003183230A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｎ−保護アミノ化合物の混入を抑制したアミ
ノ化合物と酸との塩の結晶の製法を提供する。 【解決手段】 酸中に、酸で脱保護されうるＮ−保護ア
ミノ化合物を添加し脱保護反応を行うと共に、生成する
脱保護されたアミノ化合物と酸との塩を晶析することを
特徴とする、アミノ化合物と酸との塩の結晶の製造方
法。
ノ化合物と酸との塩の結晶の製法を提供する。 【解決手段】 酸中に、酸で脱保護されうるＮ−保護ア
ミノ化合物を添加し脱保護反応を行うと共に、生成する
脱保護されたアミノ化合物と酸との塩を晶析することを
特徴とする、アミノ化合物と酸との塩の結晶の製造方
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アミノ化合物と酸
との塩の製造法に関する。アミノ化合物と酸との塩、な
かでもアミノ酸と酸との塩、或いはアミノ酸誘導体と酸
との塩は、医薬品、農薬、食品等の出発物質や中間体と
して重要な化合物である。
との塩の製造法に関する。アミノ化合物と酸との塩、な
かでもアミノ酸と酸との塩、或いはアミノ酸誘導体と酸
との塩は、医薬品、農薬、食品等の出発物質や中間体と
して重要な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】従来、アミノ化合物と酸との塩の製造法
として、酸で脱保護されうるＮ−保護アミノ化合物を酸
で脱保護反応すると共に、生成する脱保護されたアミノ
化合物を上記酸との塩の結晶として採取する方法が知ら
れている。
として、酸で脱保護されうるＮ−保護アミノ化合物を酸
で脱保護反応すると共に、生成する脱保護されたアミノ
化合物を上記酸との塩の結晶として採取する方法が知ら
れている。
【０００３】例えば、ＤＥ−１９９２０９０７には、Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−シクロヘキシルグ
リシンとトルエンとの混合物中に、或いはＮ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｄ−シクロヘキシルグリシンベン
ジルエステルとｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物中
にメタンスルホン酸を添加することにより、Ｄ−シクロ
ヘキシルグリシンメタンスルホン酸塩、或いはＤ−シク
ロヘキシルグリシンベンジルエステルメタンスルホン酸
塩を結晶として取得した例が示されている。
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−シクロヘキシルグ
リシンとトルエンとの混合物中に、或いはＮ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｄ−シクロヘキシルグリシンベン
ジルエステルとｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物中
にメタンスルホン酸を添加することにより、Ｄ−シクロ
ヘキシルグリシンメタンスルホン酸塩、或いはＤ−シク
ロヘキシルグリシンベンジルエステルメタンスルホン酸
塩を結晶として取得した例が示されている。
【０００４】また、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉ
ｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９８９），１９１５には、ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ（３−メチル−４，５−
ジヒドロイソキサゾル−５−イル）−酢酸と酢酸エチル
の混合物中に、３Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液を添加す
ることにより、アミノ（３−メチル−４，５−ジヒドロ
イソキサゾル−５−イル）−酢酸の塩酸塩を結晶として
取得した例が示されている。
ｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９８９），１９１５には、ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ（３−メチル−４，５−
ジヒドロイソキサゾル−５−イル）−酢酸と酢酸エチル
の混合物中に、３Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液を添加す
ることにより、アミノ（３−メチル−４，５−ジヒドロ
イソキサゾル−５−イル）−酢酸の塩酸塩を結晶として
取得した例が示されている。
【０００５】しかしながら、本発明者らの検討の結果、
上記方法では、得られる脱保護されたアミノ化合物と酸
との塩の結晶中にＮ−保護アミノ化合物が不純物として
混入しやすいという問題があることが分かった。
上記方法では、得られる脱保護されたアミノ化合物と酸
との塩の結晶中にＮ−保護アミノ化合物が不純物として
混入しやすいという問題があることが分かった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に
鑑み、酸で脱保護されうるＮ−保護アミノ化合物の混入
を抑制して、脱保護されたアミノ化合物と酸との塩の結
晶を製造するための方法を提供することを課題とする。
鑑み、酸で脱保護されうるＮ−保護アミノ化合物の混入
を抑制して、脱保護されたアミノ化合物と酸との塩の結
晶を製造するための方法を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らが鋭意検討し
た結果、酸中に該Ｎ−保護アミノ化合物を添加すること
により、該Ｎ−保護アミノ化合物の混入を抑制して、脱
保護されたアミノ化合物と酸との塩の結晶を効率的に製
造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
た結果、酸中に該Ｎ−保護アミノ化合物を添加すること
により、該Ｎ−保護アミノ化合物の混入を抑制して、脱
保護されたアミノ化合物と酸との塩の結晶を効率的に製
造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】即ち、本発明は、アミノ化合物と酸との塩
の結晶の製造方法であって、酸中に、酸で脱保護されう
るＮ−保護アミノ化合物を酸中に添加し脱保護反応を行
うと共に、生成する脱保護されたアミノ化合物と酸との
塩を晶析することにより、得られる該塩中へのＮ−保護
アミノ化合物の混入を抑制することを特徴とする方法で
ある。
の結晶の製造方法であって、酸中に、酸で脱保護されう
るＮ−保護アミノ化合物を酸中に添加し脱保護反応を行
うと共に、生成する脱保護されたアミノ化合物と酸との
塩を晶析することにより、得られる該塩中へのＮ−保護
アミノ化合物の混入を抑制することを特徴とする方法で
ある。
【０００９】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
【００１０】本発明においては、酸中に、酸で脱保護さ
れうるＮ−保護アミノ化合物を添加し、脱保護反応を行
うと共に、生成する脱保護されたアミノ化合物と酸との
塩を晶析する（反応晶析）ことにより、アミノ化合物と
酸との塩の結晶を製造する。
れうるＮ−保護アミノ化合物を添加し、脱保護反応を行
うと共に、生成する脱保護されたアミノ化合物と酸との
塩を晶析する（反応晶析）ことにより、アミノ化合物と
酸との塩の結晶を製造する。
【００１１】本発明で用いられる酸で脱保護されうるＮ
−保護アミノ化合物は、公知の方法を何ら制限なく採用
して取得することが出来るし、また市販の該Ｎ−保護ア
ミノ化合物を用いることも出来る。
−保護アミノ化合物は、公知の方法を何ら制限なく採用
して取得することが出来るし、また市販の該Ｎ−保護ア
ミノ化合物を用いることも出来る。
【００１２】アミノ化合物としては特に制限されない
が、例えばアミン、アミノアルコール、アミノ酸、及び
アミノ酸エステルやアミノ酸アミド等のアミノ酸誘導体
を挙げることができる。尚、本発明の反応晶析の過程
で、酸で脱保護されうるＮ−保護基以外の官能基が変換
されても差し支えない。上述のアミノ化合物のなかで
も、アミノ酸及びアミノ酸エステルが好ましく、とりわ
けアミノ酸エステルが好ましい。上記のアミノ化合物
は、光学活性体であってもラセミ混合物であってもよ
い。
が、例えばアミン、アミノアルコール、アミノ酸、及び
アミノ酸エステルやアミノ酸アミド等のアミノ酸誘導体
を挙げることができる。尚、本発明の反応晶析の過程
で、酸で脱保護されうるＮ−保護基以外の官能基が変換
されても差し支えない。上述のアミノ化合物のなかで
も、アミノ酸及びアミノ酸エステルが好ましく、とりわ
けアミノ酸エステルが好ましい。上記のアミノ化合物
は、光学活性体であってもラセミ混合物であってもよ
い。
【００１３】上記アミノ酸としては、例えば、グリシ
ン、アラニン、β−アラニン、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、ノルロイシン、イソロイシン、アロイソロイシ
ン、フェニルアラニン、チロシン、ジヨードチロシン、
トレオニン、アロトレオニン、セリン、ホモセリン、イ
ソセリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトフ
ァン、チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シス
チン、ホモシスチン、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪
酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、アスパラギ
ン酸、アスパラギン酸−β−シクロヘキシルエステル、
アスパラギン酸−β−メチルエステル、アスパラギン酸
−β−イソプロピルエステル、アスパラギン酸−β−ベ
ンジルエステル、グルタミン酸−γ−シクロヘキシルエ
ステル、グルタミン酸−γ−メチルエステル、グルタミ
ン酸−γ−イソプロピルエステル、グルタミン酸−γ−
ベンジルエステル、リジン、ヒドロキシリジン、オルニ
チン、アルギニン、ヒスチジン、アンチカプシン、Ｎ5
−イミノメチルオルニチン、α−アミノ−β−（２−イ
ミダゾリジル）プロピオン酸、Ｎ−メチルグリシン、タ
ウリン、γ−ホルミル−Ｎ−メチルノルバリン、Ｎg−
トシルアルギニン、Ｎg−ベンジルオキシカルボニルア
ルギニン、Ｓ−アセトアミドメチルシステイン、Ｓ−ベ
ンジルシステイン、エチオニン、Ｎ1m−ベンジルオキシ
カルボニルオルニチン、Ｎ6−ベンジルオキシカルボニ
ルリジン、Ｎ5−ベンジルオキシカルボニルオルニチ
ン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−ベンジルトレオニン、Ｎ
1n−ホルミルトリプトファン、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−グリオキシ
酢酸、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペン
テン酸、フェニルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグ
リシン、４−クロロフェニルアラニン、 Ｎ−メチル−
４−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルグリ
シン、クレアチン、アゼチジン−２−カルボン酸、オル
シルアラニン、エルゴチオネイン、ランチオニン、１−
メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジンが挙げられ
る。
ン、アラニン、β−アラニン、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、ノルロイシン、イソロイシン、アロイソロイシ
ン、フェニルアラニン、チロシン、ジヨードチロシン、
トレオニン、アロトレオニン、セリン、ホモセリン、イ
ソセリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトフ
ァン、チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シス
チン、ホモシスチン、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪
酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、アスパラギ
ン酸、アスパラギン酸−β−シクロヘキシルエステル、
アスパラギン酸−β−メチルエステル、アスパラギン酸
−β−イソプロピルエステル、アスパラギン酸−β−ベ
ンジルエステル、グルタミン酸−γ−シクロヘキシルエ
ステル、グルタミン酸−γ−メチルエステル、グルタミ
ン酸−γ−イソプロピルエステル、グルタミン酸−γ−
ベンジルエステル、リジン、ヒドロキシリジン、オルニ
チン、アルギニン、ヒスチジン、アンチカプシン、Ｎ5
−イミノメチルオルニチン、α−アミノ−β−（２−イ
ミダゾリジル）プロピオン酸、Ｎ−メチルグリシン、タ
ウリン、γ−ホルミル−Ｎ−メチルノルバリン、Ｎg−
トシルアルギニン、Ｎg−ベンジルオキシカルボニルア
ルギニン、Ｓ−アセトアミドメチルシステイン、Ｓ−ベ
ンジルシステイン、エチオニン、Ｎ1m−ベンジルオキシ
カルボニルオルニチン、Ｎ6−ベンジルオキシカルボニ
ルリジン、Ｎ5−ベンジルオキシカルボニルオルニチ
ン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−ベンジルトレオニン、Ｎ
1n−ホルミルトリプトファン、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−グリオキシ
酢酸、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペン
テン酸、フェニルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグ
リシン、４−クロロフェニルアラニン、 Ｎ−メチル−
４−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルグリ
シン、クレアチン、アゼチジン−２−カルボン酸、オル
シルアラニン、エルゴチオネイン、ランチオニン、１−
メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジンが挙げられ
る。
【００１４】なかでもフェニルアラニン、チロシン、ジ
ヨードチロシン、トリプトファン、チロキシン、Ｎ1n−
ホルミルトリプトファン、フェニルグリシン、４−ヒド
ロキシフェニルグリシン、４−クロロフェニルアラニ
ン、Ｎ−メチル−４−クロロフェニルアラニン、４−ク
ロロフェニルグリシン、アゼチジン−２−カルボン酸が
好ましく、とりわけフェニルアラニン、フェニルグリシ
ンが好ましく、フェニルアラニンが最も好ましい。
ヨードチロシン、トリプトファン、チロキシン、Ｎ1n−
ホルミルトリプトファン、フェニルグリシン、４−ヒド
ロキシフェニルグリシン、４−クロロフェニルアラニ
ン、Ｎ−メチル−４−クロロフェニルアラニン、４−ク
ロロフェニルグリシン、アゼチジン−２−カルボン酸が
好ましく、とりわけフェニルアラニン、フェニルグリシ
ンが好ましく、フェニルアラニンが最も好ましい。
【００１５】上記アミノ酸エステルの具体例としては、
上記アミノ酸のメチルエステル、エチルエステル、イソ
プロピルエステル、ｔ−ブチルエステル、ｎ−オクチル
エステル等の炭素数１〜１２のアルキルエステル；ベン
ジルエステル、ｐ−クロロベンジルエステル、ｐ−フル
オロベンジルエステル等の炭素数７〜１５の置換基を有
していても良いアラルキルエステル；フェニルエステル
等の炭素数６〜１４の置換基を有していても良いアリー
ルエステルを挙げることが出来るが、なかでも炭素数１
〜１２のアルキルエステルが好ましく、とりわけ炭素数
１〜４のアルキルエステルが好ましく、メチルエステ
ル、エチルエステルが最も好ましい。
上記アミノ酸のメチルエステル、エチルエステル、イソ
プロピルエステル、ｔ−ブチルエステル、ｎ−オクチル
エステル等の炭素数１〜１２のアルキルエステル；ベン
ジルエステル、ｐ−クロロベンジルエステル、ｐ−フル
オロベンジルエステル等の炭素数７〜１５の置換基を有
していても良いアラルキルエステル；フェニルエステル
等の炭素数６〜１４の置換基を有していても良いアリー
ルエステルを挙げることが出来るが、なかでも炭素数１
〜１２のアルキルエステルが好ましく、とりわけ炭素数
１〜４のアルキルエステルが好ましく、メチルエステ
ル、エチルエステルが最も好ましい。
【００１６】最も好ましいアミノ酸エステルとしては、
フェニルアラニンの炭素数１〜４のアルキルエステルが
挙げられ、具体的には、フェニルアラニンメチルエステ
ル、フェニルアラニンエチルエステル等が挙げられる。
フェニルアラニンの炭素数１〜４のアルキルエステルが
挙げられ、具体的には、フェニルアラニンメチルエステ
ル、フェニルアラニンエチルエステル等が挙げられる。
【００１７】アラルキルエステル、又はアリールエステ
ル中に有していても良い置換基としては、メトキシ基、
エトキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ
基等の炭素数１〜１２のアルコキシ基；フェニルオキシ
基、ｐ−ヒドロキシフェニルオキシ基等の炭素数６〜１
４のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基、ｐ−クロロ
ベンジルオキシ基、ｐ−フルオロベンジルオキシ基など
のアラルキルオキシ基；ホルミル基、アセチル基、ベン
ゾイル基等の炭素数１〜１５のアシル基；ハロゲン原
子；水酸基等を挙げることができる。
ル中に有していても良い置換基としては、メトキシ基、
エトキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ
基等の炭素数１〜１２のアルコキシ基；フェニルオキシ
基、ｐ−ヒドロキシフェニルオキシ基等の炭素数６〜１
４のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基、ｐ−クロロ
ベンジルオキシ基、ｐ−フルオロベンジルオキシ基など
のアラルキルオキシ基；ホルミル基、アセチル基、ベン
ゾイル基等の炭素数１〜１５のアシル基；ハロゲン原
子；水酸基等を挙げることができる。
【００１８】本発明で使用するＮ−保護アミノ化合物に
おけるＮ−保護基の例としては、酸で脱保護されるもの
であれば特に限定されず、例えば、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス 第２版
（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９
１）に記載されているように、メチルオキシカルボニル
基、エチルオキシカルボニル基、２−フェニルエチルオ
キシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル
基、ビニルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、イソプロピ
ルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル
基、メトキシ基、ニトロ基等で置換された（無置換のも
のも含む）ベンジルオキシカルボニル基等の酸で脱保護
されうるウレタン型保護基；Ｎ−ホルミル基、Ｎ−アセ
チル基、Ｎ−ベンゾイル基等の酸で脱保護されうるアミ
ド型保護基を挙げることができるが、なかでも上記の酸
で脱保護されうるウレタン型保護基が好ましく、酸で脱
保護されうるＮ−アルキルオキシカルボニル基がより好
ましい。本発明の効果を最大限に発揮するＮ−保護基と
して、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を挙げることがで
きる。
おけるＮ−保護基の例としては、酸で脱保護されるもの
であれば特に限定されず、例えば、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス 第２版
（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９
１）に記載されているように、メチルオキシカルボニル
基、エチルオキシカルボニル基、２−フェニルエチルオ
キシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル
基、ビニルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、イソプロピ
ルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル
基、メトキシ基、ニトロ基等で置換された（無置換のも
のも含む）ベンジルオキシカルボニル基等の酸で脱保護
されうるウレタン型保護基；Ｎ−ホルミル基、Ｎ−アセ
チル基、Ｎ−ベンゾイル基等の酸で脱保護されうるアミ
ド型保護基を挙げることができるが、なかでも上記の酸
で脱保護されうるウレタン型保護基が好ましく、酸で脱
保護されうるＮ−アルキルオキシカルボニル基がより好
ましい。本発明の効果を最大限に発揮するＮ−保護基と
して、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を挙げることがで
きる。
【００１９】従って、本発明において、特に好適に使用
できるアミノ化合物の具体例としては、例えばＮ−ｔ−
ブチルオキシカルボニルフェニルアラニンメチルエステ
ル、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニン
エチルエステル等を挙げることができる。
できるアミノ化合物の具体例としては、例えばＮ−ｔ−
ブチルオキシカルボニルフェニルアラニンメチルエステ
ル、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニン
エチルエステル等を挙げることができる。
【００２０】本発明においては、酸中にＮ−保護アミノ
化合物を添加することにより、得られる脱保護されたア
ミノ化合物と酸との塩の結晶中へのＮ−保護アミノ化合
物の混入を好適に抑制することができる。本発明者らの
検討の結果、後述する比較例から分かるように、上記と
逆の添加方法では、たとえ添加速度を高めても、脱保護
されたアミノ化合物と酸との塩の結晶中へのＮ−保護ア
ミノ化合物の混入を好適に抑制するのは極めて難しいこ
とが分かった。
化合物を添加することにより、得られる脱保護されたア
ミノ化合物と酸との塩の結晶中へのＮ−保護アミノ化合
物の混入を好適に抑制することができる。本発明者らの
検討の結果、後述する比較例から分かるように、上記と
逆の添加方法では、たとえ添加速度を高めても、脱保護
されたアミノ化合物と酸との塩の結晶中へのＮ−保護ア
ミノ化合物の混入を好適に抑制するのは極めて難しいこ
とが分かった。
【００２１】本発明は溶媒存在下でより好適に実施で
き、この場合、酸及び溶媒の混合物中に脱保護されうる
Ｎ−保護アミノ化合物を添加するのがより好ましい。上
記Ｎ−保護アミノ化合物は、単独で酸中、又は、酸及び
溶媒の混合物中に添加してもよいし、溶媒との混合物と
して酸中、又は、酸及び溶媒の混合物中に添加してもよ
い。尚、酸と共存させる溶媒と該Ｎ−保護アミノ化合物
と共存させる溶媒は、同一であっても、異なっていても
よいが、同一のものを用いることがより好ましい。
き、この場合、酸及び溶媒の混合物中に脱保護されうる
Ｎ−保護アミノ化合物を添加するのがより好ましい。上
記Ｎ−保護アミノ化合物は、単独で酸中、又は、酸及び
溶媒の混合物中に添加してもよいし、溶媒との混合物と
して酸中、又は、酸及び溶媒の混合物中に添加してもよ
い。尚、酸と共存させる溶媒と該Ｎ−保護アミノ化合物
と共存させる溶媒は、同一であっても、異なっていても
よいが、同一のものを用いることがより好ましい。
【００２２】上記添加速度は特に制限されないが、生産
性等の面から、全ての上記Ｎ−保護アミノ化合物が、普
通１０時間以内に添加される速度であり、好ましくは５
時間以内に添加される速度である。尚、添加速度は反応
晶析時の発熱の除熱能力等も考慮して柔軟に設定しう
る。
性等の面から、全ての上記Ｎ−保護アミノ化合物が、普
通１０時間以内に添加される速度であり、好ましくは５
時間以内に添加される速度である。尚、添加速度は反応
晶析時の発熱の除熱能力等も考慮して柔軟に設定しう
る。
【００２３】本発明に用いる酸は特に制限されないが、
例えば、塩酸（塩化水素）、臭化水素酸（臭化水素）、
硝酸、硫酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン等のスルホン酸；蟻酸、酢
酸、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、ジクロロ酢酸、ジブロモ
酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、
ｏ−ニトロ安息香酸、ｍ−ニトロ安息香酸、ｐ−ニトロ
安息香酸、シュウ酸、マロン酸、フタル酸等のカルボン
酸等の有機酸を挙げることができる。一般にｐＫａが５
以下の酸が好ましいが、脱保護反応を速やかに進行させ
るためにはｐＫａが３以下の酸がより好ましく、とりわ
けｐＫａが２以下の酸が好ましい。ここでｐＫａは、水
中における酸の電離指数を表す。上記酸のなかでも有機
酸が好ましく、とりわけスルホン酸が好ましい。具体的
には、メタンスルホン酸が最も好ましい酸として挙げら
れる。本発明における、酸の使用量は特に制限されない
が、脱保護されたアミノ化合物と酸との塩として晶析さ
れる量を用いればよく、一般には基質に対して同モル以
上を用いればよい。
例えば、塩酸（塩化水素）、臭化水素酸（臭化水素）、
硝酸、硫酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン等のスルホン酸；蟻酸、酢
酸、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、ジクロロ酢酸、ジブロモ
酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、
ｏ−ニトロ安息香酸、ｍ−ニトロ安息香酸、ｐ−ニトロ
安息香酸、シュウ酸、マロン酸、フタル酸等のカルボン
酸等の有機酸を挙げることができる。一般にｐＫａが５
以下の酸が好ましいが、脱保護反応を速やかに進行させ
るためにはｐＫａが３以下の酸がより好ましく、とりわ
けｐＫａが２以下の酸が好ましい。ここでｐＫａは、水
中における酸の電離指数を表す。上記酸のなかでも有機
酸が好ましく、とりわけスルホン酸が好ましい。具体的
には、メタンスルホン酸が最も好ましい酸として挙げら
れる。本発明における、酸の使用量は特に制限されない
が、脱保護されたアミノ化合物と酸との塩として晶析さ
れる量を用いればよく、一般には基質に対して同モル以
上を用いればよい。
【００２４】溶媒としては、生成するアミノ化合物と酸
との塩が析出するものであれば特に制限されず、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシ
レン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；塩化メチ
レン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−
プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ
−ブチル、酢酸ｔ−ブチル等の酢酸の炭素数１から４の
アルキルエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類；メタノール、エ
タノール等のアルコール類、水等を用いることができる
が、なかでも有機溶媒が好ましく、とりわけ芳香族炭化
水素類、及び酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステル類
が好ましい。最も好ましい溶媒として、収率、生産性等
の観点から、芳香族炭化水素類、具体的には、例えばト
ルエン等を挙げることができる。
との塩が析出するものであれば特に制限されず、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシ
レン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；塩化メチ
レン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−
プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ
−ブチル、酢酸ｔ−ブチル等の酢酸の炭素数１から４の
アルキルエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類；メタノール、エ
タノール等のアルコール類、水等を用いることができる
が、なかでも有機溶媒が好ましく、とりわけ芳香族炭化
水素類、及び酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステル類
が好ましい。最も好ましい溶媒として、収率、生産性等
の観点から、芳香族炭化水素類、具体的には、例えばト
ルエン等を挙げることができる。
【００２５】上記溶媒の使用量は、特に限定されない
が、生産性、晶析収率の観点から、Ｎ−保護アミノ化合
物１重量部に対して２〜５０倍容量部が好ましいが、な
かでも２〜１０倍容量部が好ましく、とりわけ２〜５倍
容量部が好ましい。
が、生産性、晶析収率の観点から、Ｎ−保護アミノ化合
物１重量部に対して２〜５０倍容量部が好ましいが、な
かでも２〜１０倍容量部が好ましく、とりわけ２〜５倍
容量部が好ましい。
【００２６】本発明における、晶析の温度は特に制限さ
れず、例えば一般に室温以上にて好適に実施できるが、
反応を速やかに進行させ、且つ晶析時の不純物の除去率
を高めるためには、高温で晶析するのが好ましく、例え
ば４０℃以上、なかでも５０℃以上、とりわけ６０℃以
上が好ましい。
れず、例えば一般に室温以上にて好適に実施できるが、
反応を速やかに進行させ、且つ晶析時の不純物の除去率
を高めるためには、高温で晶析するのが好ましく、例え
ば４０℃以上、なかでも５０℃以上、とりわけ６０℃以
上が好ましい。
【００２７】本発明で得られるアミノ化合物と酸との塩
の結晶は、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等の一般的な
固液分離法を用いて採取することができる。尚、結晶の
採取に際しては、晶析液を最終的に２０℃以下に冷却し
て晶出量を最大化することができる。得られた結晶は、
更に、必要に応じ、例えば減圧（真空）乾燥することに
より乾燥晶として取得することができる。
の結晶は、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等の一般的な
固液分離法を用いて採取することができる。尚、結晶の
採取に際しては、晶析液を最終的に２０℃以下に冷却し
て晶出量を最大化することができる。得られた結晶は、
更に、必要に応じ、例えば減圧（真空）乾燥することに
より乾燥晶として取得することができる。
【００２８】尚、上記方法にて得られるアミノ化合物と
酸との塩の結晶中におけるＮ−保護アミノ化合物の混入
量は０．１％以下が期待できる。更に、上記方法によ
り、Ｎ−保護アミノ化合物以外の不純物の混入も抑制で
き得る。
酸との塩の結晶中におけるＮ−保護アミノ化合物の混入
量は０．１％以下が期待できる。更に、上記方法によ
り、Ｎ−保護アミノ化合物以外の不純物の混入も抑制で
き得る。
【００２９】以上の説明及び後述の実施例の記載から明
らかなように、本発明の方法によれば、Ｎ−保護アミノ
化合物の混入を抑制して、脱保護されたアミノ化合物と
酸との塩の結晶を好適に取得することができる。
らかなように、本発明の方法によれば、Ｎ−保護アミノ
化合物の混入を抑制して、脱保護されたアミノ化合物と
酸との塩の結晶を好適に取得することができる。
【００３０】以下に実施例、比較例を掲げて本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらのみに限定される
ものではない。尚、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフ
ェニルアラニンメチルエステルの定量は、以下の分析系
を用いて行った。 カラム：ナカライテスク製 ５ＣＮ−Ｒ ２５０ｍｍ×
４．６ｍｍＩ．Ｄ． 移動相：リン酸バッファー／アセトニトリル＝７５／２
５ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ ２１０ｎｍ カラム温度４０℃ 保持時間：フェニルアラニンメチルエステル ３．８ｍ
ｉｎ，Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニ
ンメチルエステル ６．９ｍｉｎ
に詳細に説明するが、本発明はこれらのみに限定される
ものではない。尚、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフ
ェニルアラニンメチルエステルの定量は、以下の分析系
を用いて行った。 カラム：ナカライテスク製 ５ＣＮ−Ｒ ２５０ｍｍ×
４．６ｍｍＩ．Ｄ． 移動相：リン酸バッファー／アセトニトリル＝７５／２
５ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ ２１０ｎｍ カラム温度４０℃ 保持時間：フェニルアラニンメチルエステル ３．８ｍ
ｉｎ，Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニ
ンメチルエステル ６．９ｍｉｎ
【００３１】
【実施例】（実施例１〜４）メタンスルホン酸１．９２
ｇ及びトルエン５ｍｌの混合液を７０℃に昇温した後
に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル５．５８ｇとトルエン１５ｍｌの
混合溶液を、７０℃にて、それぞれ所定の時間をかけて
添加して結晶を析出させた。更に７０℃にて３時間攪拌
した後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間攪拌した。
得られた結晶を減圧濾過し、次いでトルエン５ｍｌにて
洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥してＬ−フェニル
アラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩の乾燥晶を
それぞれ取得した。上記混合溶液の添加時間、Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩乾燥晶
の取得量（収率）、及び取得乾燥晶中のＮ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル混入量（基質混入率）を以下の表１にまとめた。
ｇ及びトルエン５ｍｌの混合液を７０℃に昇温した後
に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル５．５８ｇとトルエン１５ｍｌの
混合溶液を、７０℃にて、それぞれ所定の時間をかけて
添加して結晶を析出させた。更に７０℃にて３時間攪拌
した後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間攪拌した。
得られた結晶を減圧濾過し、次いでトルエン５ｍｌにて
洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥してＬ−フェニル
アラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩の乾燥晶を
それぞれ取得した。上記混合溶液の添加時間、Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩乾燥晶
の取得量（収率）、及び取得乾燥晶中のＮ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル混入量（基質混入率）を以下の表１にまとめた。
【００３２】
【表１】
【００３３】（比較例１〜４）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル５．５
８ｇとトルエン１５ｍｌの混合溶液７０℃に昇温した後
に、メタンスルホン酸１．９２ｇ及びトルエン５ｍｌの
混合液を、７０℃にて、それぞれ所定の時間をかけて添
加して結晶を析出させた。更に７０℃にて３時間攪拌し
た後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間攪拌した。得
られた結晶を減圧濾過し、次いでトルエン５ｍｌにて洗
浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥してＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩の乾燥晶をそ
れぞれ取得した。上記混合液の添加時間、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩乾燥晶の取
得量（収率）、及び取得乾燥晶中のＮ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル混
入量（混入率）を以下の表２にまとめた。
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル５．５
８ｇとトルエン１５ｍｌの混合溶液７０℃に昇温した後
に、メタンスルホン酸１．９２ｇ及びトルエン５ｍｌの
混合液を、７０℃にて、それぞれ所定の時間をかけて添
加して結晶を析出させた。更に７０℃にて３時間攪拌し
た後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間攪拌した。得
られた結晶を減圧濾過し、次いでトルエン５ｍｌにて洗
浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥してＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩の乾燥晶をそ
れぞれ取得した。上記混合液の添加時間、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩乾燥晶の取
得量（収率）、及び取得乾燥晶中のＮ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル混
入量（混入率）を以下の表２にまとめた。
【００３４】
【表２】
上記比較例１〜４から分かるように、メタンスルホン酸
及びトルエンの混合液の添加速度を高めても、前記実施
例１〜４の成績には及ばなかった。
及びトルエンの混合液の添加速度を高めても、前記実施
例１〜４の成績には及ばなかった。
【００３５】（実施例５）メタンスルホン酸０．９６ｇ
及び酢酸イソプロピル２．５ｍｌの混合溶液を７０℃に
昇温した後に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル２．２９ｇとトルエン
７．５ｍｌの混合溶液を、７０℃にて３時間かけて添加
して結晶を析出させた。更に７０℃にて３時間攪拌した
後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間攪拌した。得ら
れた結晶を減圧濾過し、次いで酢酸イソプロピル２．５
ｍｌにて洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥してＬ−
フェニルアラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩の
乾燥晶２．４７ｇ（収率８７％）を取得した。この乾燥
晶中には、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルを２ｍｇ（混入率０．０８
％）含有していた。
及び酢酸イソプロピル２．５ｍｌの混合溶液を７０℃に
昇温した後に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル２．２９ｇとトルエン
７．５ｍｌの混合溶液を、７０℃にて３時間かけて添加
して結晶を析出させた。更に７０℃にて３時間攪拌した
後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間攪拌した。得ら
れた結晶を減圧濾過し、次いで酢酸イソプロピル２．５
ｍｌにて洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥してＬ−
フェニルアラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩の
乾燥晶２．４７ｇ（収率８７％）を取得した。この乾燥
晶中には、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルを２ｍｇ（混入率０．０８
％）含有していた。
【００３６】（比較例５）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２．２９ｇ
とトルエン７．５ｍｌの混合溶液を７０℃に昇温した後
に、メタンスルホン酸０．９６ｇ及び酢酸イソプロピル
２．５ｍｌの混合溶液を、７０℃にて３時間かけて添加
して結晶を析出させた。更に７０℃にて３時間攪拌した
後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間攪拌した。得ら
れた結晶を減圧濾過し、次いで酢酸イソプロピル２．５
ｍｌにて洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥してＬ−
フェニルアラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩の
乾燥晶２．４３ｇ（収率８６％）を取得した。この乾燥
晶中には、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルを７ｍｇ（混入率０．２８
％）含有していた。
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２．２９ｇ
とトルエン７．５ｍｌの混合溶液を７０℃に昇温した後
に、メタンスルホン酸０．９６ｇ及び酢酸イソプロピル
２．５ｍｌの混合溶液を、７０℃にて３時間かけて添加
して結晶を析出させた。更に７０℃にて３時間攪拌した
後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間攪拌した。得ら
れた結晶を減圧濾過し、次いで酢酸イソプロピル２．５
ｍｌにて洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥してＬ−
フェニルアラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩の
乾燥晶２．４３ｇ（収率８６％）を取得した。この乾燥
晶中には、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルを７ｍｇ（混入率０．２８
％）含有していた。
【００３７】
【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、医
薬品等の製造上重要なＮ−保護アミノ化合物の混入量の
少ないアミノ化合物と酸との塩を効率よく製造すること
ができる。
薬品等の製造上重要なＮ−保護アミノ化合物の混入量の
少ないアミノ化合物と酸との塩を効率よく製造すること
ができる。
Claims (15)
- 【請求項１】 アミノ化合物と酸との塩の結晶の製造方
法であって、酸中に、酸で脱保護されうるＮ−保護アミ
ノ化合物を酸中に添加し脱保護反応を行うと共に、生成
する脱保護されたアミノ化合物と酸との塩を晶析するこ
とにより、得られる該塩中へのＮ−保護アミノ化合物の
混入を抑制することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 溶媒存在下に実施する請求項１記載の製
造方法。 - 【請求項３】 酸と溶媒の混合物中に、酸で脱保護され
うるＮ−保護アミノ化合物を添加する請求項２記載の製
造方法。 - 【請求項４】 酸で脱保護されうるＮ−保護基が、酸で
脱保護されうるウレタン型保護基である請求項１、２又
は３記載の製造方法。 - 【請求項５】 酸で脱保護されうるウレタン型保護基
が、ｔ−ブチルオキシカルボニル基である請求項４記載
の製造方法。 - 【請求項６】 酸がｐＫａ５以下の酸である請求項１、
２、３、４又は５記載の製造方法。 - 【請求項７】 酸がｐＫａ３以下の酸である請求項１、
２、３、４又は５記載の製造方法。 - 【請求項８】 酸が有機酸である請求項６又は７記載の
製造方法。 - 【請求項９】 有機酸がメタンスルホン酸である請求項
８記載の製造方法。 - 【請求項１０】 溶媒が有機溶媒である請求項２、３、
４、５、６、７、８又は９記載の製造方法。 - 【請求項１１】 有機溶媒が、芳香族炭化水素類である
請求項１０記載の製造方法。 - 【請求項１２】 芳香族炭化水素類がトルエンである請
求項１１記載の製造方法。 - 【請求項１３】 脱保護されたアミノ化合物と酸との塩
中へのＮ−保護アミノ化合物の混入量が０．１％以下で
ある請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１又は１２記載の製造方法。 - 【請求項１４】 アミノ化合物がアミノ酸エステルであ
る請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２又は１３記載の製造方法。 - 【請求項１５】 アミノ酸エステルがフェニルアラニン
の炭素数１から４のアルキルエステルである請求項１４
記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001386679A JP2003183230A (ja) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | アミノ化合物と酸との塩の結晶の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001386679A JP2003183230A (ja) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | アミノ化合物と酸との塩の結晶の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003183230A true JP2003183230A (ja) | 2003-07-03 |
Family
ID=27595766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001386679A Pending JP2003183230A (ja) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | アミノ化合物と酸との塩の結晶の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003183230A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009512632A (ja) * | 2005-09-29 | 2009-03-26 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 有機酸のエステル化方法 |
| WO2013114991A1 (ja) * | 2012-02-01 | 2013-08-08 | 株式会社カネカ | アミノ酸の固体の製造法 |
-
2001
- 2001-12-19 JP JP2001386679A patent/JP2003183230A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009512632A (ja) * | 2005-09-29 | 2009-03-26 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 有機酸のエステル化方法 |
| KR101337798B1 (ko) * | 2005-09-29 | 2013-12-06 | 디에스엠 시노켐 파마슈티칼스 네덜란드 비.브이. | 유기산의 에스터화 방법 |
| WO2013114991A1 (ja) * | 2012-02-01 | 2013-08-08 | 株式会社カネカ | アミノ酸の固体の製造法 |
| CN104093699A (zh) * | 2012-02-01 | 2014-10-08 | 株式会社钟化 | 氨基酸的固体的制造方法 |
| JPWO2013114991A1 (ja) * | 2012-02-01 | 2015-05-11 | 株式会社カネカ | アミノ酸の固体の製造法 |
| US9302980B2 (en) | 2012-02-01 | 2016-04-05 | Kaneka Corporation | Process for producing solid amino acid |
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|
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080408 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20080604 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A02 | Decision of refusal |
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