CN104093699A - 氨基酸的固体的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题为在不进行繁杂的操作、简便且高效地以高纯度固体的形式获得作为农药医药的合成中间体有用的碳原子数为2～7的氨基酸。本发明的特征在于，通过在非质子性极性溶剂中、向由氨基酸和磺酸形成的盐中添加胺或向由氨基酸和胺形成的盐中添加磺酸，将副产生的由磺酸和胺形成的盐移至母液，以高纯度的固体形式获得氨基酸。氨基酸的磺酸盐例如可通过使N-(叔丁氧基羰基)氨基酸和磺酸反应或使氨基酸叔丁酯和磺酸反应来得到。

Description

氨基酸的固体的制造方法
技术领域
本发明涉及一种用于以高纯度的固体形式获得作为农药医药的合成中间体有用的氨基酸的制造方法。
背景技术
作为获得高纯度氨基酸的方法，已知有将利用微生物得到的氨基酸经过菌体等的离心分离并使用离子交换树脂的方法(专利文献1)；在氨基酸的碱盐中添加盐后，使用电透析的方法(专利文献2)；利用氨基酸的等电点从水中或醇溶剂中回收氨基酸盐的方法(专利文献3、4)等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭56-39792号公报
专利文献2：日本特开昭58-100687号公报
专利文献3：日本特开昭58-209989号公报
专利文献4：日本特开昭57-156448号公报
发明内容
发明所要解决的问题
然而，使用离子交换树脂的方法需要吸附工序、脱离工序、回收工序、浓缩工序这样的多个工序，使用电透析的方法需要昂贵的装置，进而这些方法在处理液的浓度低且生产率低的方面存在问题。另外，利用等电点从水中回收氨基酸的方法通常难以应用于在水中的溶解度高的低分子量的氨基酸。同样，通过等电点从醇溶剂中回收氨基酸的方法难以应用于在醇中的溶解度高的氨基酸。
解决问题的方法
鉴于上述问题，本发明人等进行了潜心研究，结果发现了一种方法，根据该方法，即使为在水、醇等中的溶解度高的氨基酸，也可以有效地以高纯度的固体形式得到，从而完成了本发明。
即，本申请发明涉及一种碳原子数为2～7的氨基酸的制造方法，其包括如下工序：在非质子性极性溶剂中，在氨基酸的磺酸盐中添加胺或在所述氨基酸的胺盐中添加磺酸使所述氨基酸的固体析出。
上述氨基酸的磺酸盐例如可通过例如在非质子性极性溶剂中使N-(叔丁氧基羰基)氨基酸和磺酸反应来制备。
另外，也可以通过在非质子性极性溶剂中使氨基酸叔丁酯和磺酸反应来制备。
上述氨基酸的胺盐例如可以通过使胺与氨基酸反应来制备。
发明效果
如本发明的方法那样，通过将氨基酸制成磺酸盐或胺盐，在非质子性极性溶剂中添加胺或添加磺酸，可以简便且高效地获得在水或醇中的溶解度高的碳原子数为2～7的氨基酸的高纯度固体。
具体实施方式
下面，详细地叙述本发明的方法。
本发明中所制造的氨基酸为碳原子数为2～7的氨基酸。可优选举出例如甘氨酸、丙氨酸、3,3,3-三氟丙氨酸、2-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丁酸、正缬氨酸、5,5,5-三氟正缬氨酸、缬氨酸、2-氨基-4-戊烯酸、2-氨基-2-甲基戊烯酸、炔丙基甘氨酸、2-氨基-环戊烷羧酸、正亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、2-氨基-4-氟-4-甲基戊酸、4-氨基环己烷羧酸、丝氨酸、邻甲基丝氨酸、邻烯丙基丝氨酸、苏氨酸、高丝氨酸、半胱氨酸、2-甲基半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、2-氨基己二酸、鸟氨酸、赖氨酸、(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙酸、(1R,2S)-1-氨基-2-乙基-环丙酸、肌氨酸、N-甲基丙氨酸、N,N-二甲基丙氨酸等α-氨基酸；氮丙啶羧酸、吖丁啶羧酸、脯氨酸、1-甲基脯氨酸、2-甲基脯氨酸、2-乙基脯氨酸、3-甲基脯氨酸、4-甲基脯氨酸、5-甲基脯氨酸、4-亚甲基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、4-氟脯氨酸、2-哌啶酸、3-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸等环状氨基酸；β-丙氨酸、异丝氨酸、3-氨基丁酸、3-氨基戊酸、β-亮氨酸等β-氨基酸；4-氨基丁酸、4-氨基-3-甲基丙酸、4-氨基-3-丙基丁酸、4-氨基-3-异丙基丁酸、4-氨基-2-羟基丁酸等γ-氨基酸。进一步优选为肌氨酸、丙氨酸、2-氨基-2-甲基丁酸、叔亮氨酸、脯氨酸、2-甲基脯氨酸、2-哌啶酸、3-哌啶甲酸或(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙酸。特别是脯氨酸、2-哌啶酸、肌氨酸最适于本发明。另外，所述氨基酸可以为外消旋体或光学活性体中的任一种。
在本发明中，1分子氨基酸中的羧基的个数没有特别限定，例如可以为1个，也可以为多个。每1分子氨基酸的氨基的个数例如也可以为1个，还可以为多个。另外，每1分子氨基酸的羧基的个数和氨基的个数可以不同，但优选相同。本发明特别适于中性氨基酸(例如上述的氨基酸中，鸟氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸；天冬氨酸、谷氨酸、2-氨基己二酸等酸性氨基酸以外的氨基酸)。
上述氨基酸的固体可通过在非质子性极性溶剂中、在氨基酸的磺酸盐中添加胺来有效地得到。
本发明中所使用的氨基酸的磺酸盐可使用任何方法制造，没有特别限定。例如用作原料的氨基酸可以利用保护基保护氨基及羧基的至少之一、优选保护氨基。
作为氨基的保护基，例如多肽合成的基础和实验、丸善株式会社出版(1985年)有机合成中的保护基(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS)、第3版、JOHN WILLY&SONS(JOHN WILLY&SONS)出版(1999年)等中所记载的保护基中，优选叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)等氨基甲酸酯型保护基等，从脱保护容易的方面考虑，特别优选使用叔丁氧基羰基(Boc)。
另外，作为羧基的保护基，可举出例如：甲基酯基、乙基酯基、叔丁基酯基等酯型保护基；N-甲基酰胺基、N-乙基酰胺基、N-苄基酰胺基、N,N-二甲基酰胺基等酰胺型保护基等。在本发明中，可以优选使用酯型保护基，其中，优选甲基酯基、乙基酯基、叔丁基酯基，特别优选叔丁基酯基。
氨基酸的磺酸盐的制造工艺也没有特别限定，例如可通过将原料氨基酸在非质子性极性溶剂中与磺酸混合来制造。特别是在利用上述保护基保护原料氨基酸的情况下，优选在非质子性极性溶剂中与磺酸混合。如果混合保护氨基酸和磺酸，则可以在保护基解离的同时形成盐。如果在该脱保护盐形成后的反应液中添加胺，则可以使氨基酸的固体从反应液中析出。优选而言，可使N-(叔丁氧基羰基)氨基酸和磺酸反应来制造由氨基酸和磺酸形成的盐或使氨基酸叔丁酯和磺酸反应来制造氨基酸的磺酸盐。此时，通过使用非质子性极性溶剂，可不离析氨基酸的磺酸盐而将反应液直接用于固体的析出。
作为得到氨基酸的磺酸盐时使用的非质子性极性溶剂，没有特别限制，具体而言，可以使用例如：醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯等酯类溶剂；四氢呋喃、二乙基醚、1,4-二烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙二醇二甲醚(例如二乙二醇二甲醚等)等醚类溶剂；丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯等卤素类溶剂；二甲基亚砜等亚砜类溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；二甲基丙烯脲等脲类溶剂；六甲基膦酸三酰胺等膦酸三酰胺类溶剂。这些溶剂可单独使用，也可以组合使用2种以上。在组合使用2种以上的情况下，其混合比没有特别限制。另外，作为这些溶剂，在考虑对环境的负荷的情况下，也可以使用除卤素类溶剂以外的溶剂。作为溶剂，优选为醋酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，更优选为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜，进一步优选为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，特别优选为二氯甲烷、或1,2-二氯乙烷。
对上述溶剂的用量而言，从成本及后处理方面考虑，作为上限，优选相对于上述N-(叔丁氧基羰基)氨基酸或氨基酸叔丁酯1重量份为100重量份，进一步优选为50重量份，特别优选为20重量份。作为下限，优选相对于上述N-(叔丁氧基羰基)氨基酸或氨基酸叔丁酯1重量份为0.1重量份，进一步优选为0.5重量份，特别优选为1重量份。
作为上述磺酸，优选为甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、对硝基苯磺酸或樟脑磺酸，进一步优选为甲磺酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸，特别优选为甲磺酸。磺酸所具有的pKa有时对所获得的氨基酸的纯度及收率造成影响。因此，为了收率良好地以高纯度制造氨基酸，例如，作为磺酸，优选pKa为-5～2的磺酸，更优选为pKa为-4～1的磺酸。
作为上述磺酸的用量，优选相对于N-(叔丁氧基羰基)氨基酸或氨基酸叔丁酯1摩尔为1摩尔以上，进一步优选为1.1摩尔以上。如果过多，则从成本及后处理方面考虑不优选，因此，作为上限，优选为10摩尔以下，进一步优选为5摩尔以下。
本反应中的反应温度没有特别限制，只要适宜设定即可，但为了减少副产物的生成，作为上限，优选为120℃，进一步优选为100℃，特别优选为80℃。作为下限，优选为-50℃，进一步优选为-30℃，特别优选为0℃。
本反应中的反应时间没有特别限制，只要适宜设定即可，作为上限，优选为100小时，进一步优选为50小时，特别优选为20小时。作为下限，优选为0.01小时，进一步优选为0.1小时，特别优选为1小时。
如上得到的氨基酸的磺酸盐不进行离析而通过添加胺可以使氨基酸的固体析出，通过添加胺直到上述氨基酸的等电点附近，可更加有效地使其析出。关于通过其它方法得到的氨基酸的磺酸盐，通过在非质子性极性溶剂中添加胺，可以得到氨基酸的固体。
作为非质子性极性溶剂，可以举出与上述同样的溶剂。
作为上述胺，优选为甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二甲吡啶、乙二胺、N,N,N,N-四甲基乙二胺、乙醇胺、苄胺或1-苯乙胺，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或1-苯乙胺，特别优选为三乙胺。与磺酸的情况同样，胺所具有的pKa有时对所获得的氨基酸的纯度及收率造成影响。因此，为了收率良好地以高纯度制造氨基酸，例如，作为胺，优选pKa为7～15的胺，更优选pKa为8～13的胺。
在本发明中，使用的磺酸和胺的优选组合为：使用选自甲磺酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸中的至少1种作为磺酸，使用选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或1-苯乙胺中的至少1种作为胺的形式，特别优选磺酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的任一种、胺为三乙胺的使用形式。只要为上述的化合物的组合，则磺酸和胺接触时容易形成盐，氨基酸的固体更容易析出。
上述胺的添加为一边测定pH一边进行为宜。作为pH的标准，将氨基酸的等电点的pH设为pI时，只要使其在pI值±3的范围内即可。作为pH的上限，优选相对于等电点(pH)为+(正)3，更优选为+(正)2，特别优选为+(正)1。作为下限，优选相对于等电点(pH)为-(负)3，更优选为-(负)2，特别优选为-(负)1。
此外，添加可中和所使用的上述磺酸的量为宜。作为上限，优选相对于上述磺酸1摩尔为1.8摩尔，更优选为1.5摩尔，特别优选为1.2摩尔。作为下限，优选相对于上述磺酸1摩尔为0.3摩尔，更优选为0.5摩尔，特别优选为0.8摩尔。胺优选以相对于磺酸1摩尔为1～1.3摩尔左右的稍过量的方式使用。
添加胺时，只要在氨基酸的磺酸盐中混合胺即可。
添加温度没有特别限定，只要根据使用的溶剂的种类及目标析出量和固体的品质适宜选择即可，作为上限，优选为100℃，进一步优选为80℃，特别优选为60℃。作为下限，优选为-60℃，进一步优选为-40℃，特别优选为-20℃。
在氨基酸的固体不易析出的情况或固体的析出量少的情况下，进一步进行冷却、或浓缩或添加不良溶剂即可。作为上述不良溶剂，例如可以举出：醋酸乙酯、甲苯、己烷等。另外，这些方法可适宜组合，也可以在使固体析出时添加用作种子的固体。
析出的上述氨基酸的固体可通过减压过滤、加压过滤或离心分离等方法来分离、获得。另外，在母液残留在获得的固体中导致化学纯度降低的情况下，也可以根据需要进一步以非质子性极性溶剂进行清洗来提高品质。在获得氨基酸时，从更经济地实施作业的观点考虑，作为非质子性极性溶剂，使用与得到氨基酸的磺酸盐时使用的溶剂相同的溶剂为宜。作为固体的干燥方法，没有特别限制，但优选避免热分解或熔融，在约60℃以下进行减压干燥(真空干燥)。
上述氨基酸的固体也可通过在非质子性极性溶剂中、向氨基酸的胺盐中添加磺酸来得到。
发明中所使用的氨基酸的胺盐可通过任何方法制造，没有特别限定。例如可使胺与氨基酸反应来制造氨基酸的胺盐。此时，通过使用非质子性极性溶剂，可不离析氨基酸的胺盐而将反应液直接用于固体的析出。
制造氨基酸的胺盐时使用的非质子性极性溶剂及溶剂的用量、胺的种类、磺酸和胺的优选组合、以及反应温度、反应时间等条件与氨基酸的磺酸盐的情况相同。
作为胺的用量，优选相对于氨基酸1摩尔为1摩尔以上，进一步优选为1.1摩尔以上。如果过多，则从成本及后处理的方面考虑不优选，因此，作为上限，优选为10摩尔以下，进一步优选为5摩尔以下。在氨基酸具有多个未被保护的羧基的情况下，胺的用量可以作为相对于该未被保护的羧基1摩尔的量进行规定，其用量与上述范围相同，胺相对于未被保护的羧基1摩尔优选为1摩尔以上且10摩尔以下，更优选为1.1摩尔以上且5摩尔以下。
如上得到的氨基酸的胺盐不进行离析而通过添加磺酸可以使氨基酸的固体析出，通过添加磺酸直到上述氨基酸的等电点附近，可以更加有效地使其析出。关于通过其它的方法得到的氨基酸的胺盐，也可以通过在非质子性极性溶剂中添加磺酸，得到氨基酸的固体。
所使用的磺酸可举出与制造氨基酸的磺酸盐时使用的磺酸同样的磺酸。
磺酸的添加以一边测定pH一边进行为宜。作为pH的标准，将氨基酸的等电点的pH设为pI时，只要使其在pI值±3的范围内即可。作为pH的上限，优选相对于等电点(pH)为+(正)3，更优选为+(正)2，特别优选为+(正)1。作为下限，优选相对于等电点(pH)为-(负)3，更优选为-(负)2，特别优选为-(负)1。
此外，添加可中和所使用的上述胺的量为宜。作为上限，优选相对于上述胺1摩尔为1.8摩尔，更优选为1.5摩尔，特别优选为1.2摩尔。作为下限，优选相对于上述胺1摩尔为0.3摩尔，更优选为0.5摩尔，特别优选为0.8摩尔。
添加磺酸时，只要在氨基酸的胺盐中混合磺酸即可。
添加温度及后处理与使用氨基酸的磺酸盐得到氨基酸固体的情况相同。
在本发明中，对胺的磺酸盐或胺盐添加胺或磺酸的点很重要，根据本发明的方法，可将副产生的由磺酸和胺形成的盐除去到母液中，获得高纯度的氨基酸的固体。另外，根据本发明，可以将所取得的氨基酸的固体以例如收率30～100％(进一步为50～100％)这样的高收率获得。
另外，本申请主张基于2012年2月1日所申请的日本专利申请第2012-020180号的优先权利益。引用2012年2月1日所申请的日本专利申请第2012-020180号说明书的全部内容作为本申请的参考。
实施例
以下，示出实施例对本发明进一步详细地进行说明，但本发明不受这些实施例任何限定。
(实施例1～5、比较例1～5)
在由氨基酸的甲磺酸盐(5mmol)、溶剂(甲醇或二氯甲烷)5mL构成的溶液中，在25℃添加三乙胺607mg(6mmol)。在固体析出的情况下，固体充分析出后，在25℃搅拌30分钟后，减压过滤出固体，用使用的溶剂5mL清洗固体，进行真空干燥。将用各种氨基酸实施的结果(收率)示于以下的表中。
[表1]
氨基酸 溶剂 收率 备注
比较例1 L-脯氨酸 甲醇 - 未析出固体
实施例1 L-脯氨酸 二氯甲烷 70％ -
比较例2 L-丙氨酸 甲醇 100％ -
实施例2 L-丙氨酸 二氯甲烷 100％ -
比较例3 4-羟基-L-脯氨酸 甲醇 100％ -
实施例3 4-羟基-L-脯氨酸 二氯甲烷 100％ -
比较例4 DL-2-哌啶酸 甲醇 4％ -
实施例4 DL-2-哌啶酸 二氯甲烷 100％ -
比较例5 肌氨酸 甲醇 43％ -
实施例5 肌氨酸 二氯甲烷 100％ -
(比较例6)(S)-3-哌啶甲酸的制造
在由(s)-N-(叔丁氧基羰基)3-哌啶甲酸1145mg(5mmol)、甲醇5mL构成的溶液中添加甲磺酸576mg(6mmol)，在25℃搅拌16小时，结果生成(s)-3-哌啶甲酸甲基酯，未得到目标(S)-3-哌啶甲酸。
(实施例6)(S)-3-哌啶甲酸的制造
在由(s)-N-(叔丁氧基羰基)3-哌啶甲酸1145mg(5mmol)、二氯甲烷5mL构成的溶液中添加甲磺酸576mg(6mmol)，在25℃搅拌16小时。在其中添加三乙胺708mg(7mmol)时，固体析出。固体充分析出，然后，在25℃搅拌30分钟，然后，减压过滤出固体。用二氯甲烷5mL清洗固体后，进行真空干燥，由此，以白色固体的形式得到标题化合物(238mg、收率37％)。
标题化合物：
1H-NMR(D2O)：δ(ppm)1.58(m，2H)，1.75(m，1H)，1.89(m，1H)，2.47(m，1H)，2.90-3.22(m，4H)
(实施例7)L-脯氨酸的制造方法
在由L-脯氨酸/(+)-10-樟脑磺酸盐1731mg(5mmol)、二氯甲烷(5mL)构成的溶液中添加三乙胺607mg(6mmol)时，固体析出。固体充分析出后，在25℃搅拌30分钟，然后，减压过滤出固体。用二氯甲烷5mL清洗固体后，进行真空干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(447mg、收率78％)。
标题化合物：
1H-NMR(D2O)：δ(ppm)2.05(m，3H)，2.35(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，4.13(m，1H)
(实施例8)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙酸的制造
在由(1R,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基-环丙酸1135mg(5mmol)、二氯甲烷(5mL)构成的溶液中添加甲磺酸576mg(6mmol)，在25℃搅拌3小时。在其中添加三乙胺708mg(7mmol)时，固体析出。固体充分析出后，在25℃搅拌30分钟，然后，减压过滤出固体。用二氯甲烷5mL清洗固体后，进行真空干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(665mg、收率100％)。
标题化合物：
1H-NMR(D2O)：δ(ppm)1.37(m，1H)，1.46(m，1H)，2.06(s，1H)，4.65(s，3H)，5.03(m，1H)，5.18(m，1H)，5.64(m，1H)
(实施例9)(S)-叔亮氨酸的制造
在由(S)-N-(叔丁氧基羰基)-叔亮氨酸1155mg(5mmol)、二氯甲烷(5mL)构成的溶液中添加甲磺酸576mg(6mmol)，在25℃搅拌3小时。在其中添加三乙胺708mg(7mmol)时，固体析出。固体充分析出后，在25℃搅拌30分钟，再在25℃搅拌30分钟后，减压过滤出固体。用二氯甲烷5mL清洗固体后，进行真空干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(514mg、收率75％)。
标题化合物：
1H-NMR(D2O)：δ(ppm)0.87(s，9H)，3.40(s，1H)
(实施例10)(S)-2-甲基脯氨酸的制造
在由(S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基脯氨酸500mg(2.2mmol)、1,2-二氯乙烷2.53g构成的溶液中添加甲磺酸252mg(2.6mmol)，在25℃搅拌3小时。在其中添加三乙胺265mg(2.6mmol)时，固体析出。固体充分析出后，在25℃搅拌30分钟、再在25℃搅拌2小时后，减压过滤出固体。用1,2-二氯乙烷0.2mL清洗固体后，进行真空干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(197mg、收率69％)。
标题化合物：
1H-NMR(D2O)：δ(ppm)1.59(s，3H)，1.95(m，2H)，2.07(m，1H)，2.34(m，1H)，3.33-3.45(m，2H)
(实施例11～17)(S)-2-甲基脯氨酸的制造
将实施例10的溶剂、酸、碱变更为下述所示的条件，实施同样的操作。
[表2]
溶剂 酸 碱 收率
实施例11 丙酮 甲磺酸 三乙胺 100％
实施例12 乙腈 甲磺酸 三乙胺 88％
实施例13 N，N-二甲基乙酰胺 甲磺酸 三乙胺 97％
实施例14 二甲基亚砜 甲磺酸 三乙胺 77％
实施例15 二乙二醇二甲醚 甲磺酸 三乙胺 69％
实施例16 N，N-二甲基乙酰胺 对甲苯磺酸 三乙胺 95％
实施例17 二甲基亚砜 甲磺酸 4-二甲基氨基吡啶 49％
(实施例18)(S)-2-甲基脯氨酸的制造
在由(s)-2-甲基脯氨酸的(s)-苯乙基胺盐92mg(0.7mmol)、N，N-二甲基乙酰胺0.81g构成的溶液中添加甲磺酸65mg(0.7mmol)时，固体析出。固体充分析出后，在25℃搅拌1小时，然后，减压过滤出固体。用N，N-二甲基乙酰胺0.4mL清洗固体后，进行真空干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(85mg、收率97％)。
(实施例19)(R)-2-氨基-2-甲基丁酸的制造
在由(R)-2-氨基-2-甲基丁酸叔丁酯151mg(0.7mmol)、1，2-二氯乙烷0.81g构成的溶液中添加甲磺酸85mg(0.9mmol)，在25℃搅拌3小时，再在80℃搅拌10小时。冷却至25℃后，添加由三乙胺92mg(0.9mmol)和1，2-二氯乙烷1.62g构成的溶液时，固体析出。然后，在25℃搅拌16小时，减压过滤出固体。用1，2-二氯乙烷0.4mL清洗固体后，进行真空干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(86mg、收率76％)。
1H-NMR(D2O)：δ(ppm)0.77(t，3H)，1.32(s，3H)，1.61(m，1H)，1.76(m，1H)
(实施例20)DL-2-氨基-2-甲基丁酸的制造
在由N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-2-甲基丁酸866mg(3.7mmol)、二氯甲烷(7mL)构成的溶液中添加甲磺酸430mg(4.5mmol)，在25℃搅拌30分钟。在其中添加三乙胺491mg(4.8mmol)时，固体析出。固体充分析出后，在25℃搅拌10分钟后、减压过滤出固体。用二氯甲烷14mL清洗固体后，进行真空干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(464mg、收率100％)。

Claims (7)

1.一种碳原子数为2～7的氨基酸的制造方法，其包含如下工序：
在非质子性极性溶剂中，向氨基酸的磺酸盐中添加胺或向所述氨基酸的胺盐中添加磺酸，使所述氨基酸的固体析出。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，进行胺或磺酸的添加直到所述氨基酸盐溶液的pH在该氨基酸的等电点pI值±3的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
所述氨基酸的磺酸盐通过在非质子性极性溶剂中使N-(叔丁氧基羰基)氨基酸和磺酸反应而制备。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
所述氨基酸的磺酸盐通过在非质子性极性溶剂中使氨基酸叔丁酯和磺酸反应而制备。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，
所述非质子性极性溶剂是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜中的至少一种。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，
所述磺酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的任意一种，所述胺为三乙胺。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，
所述氨基酸为肌氨酸、丙氨酸、2-氨基-2-甲基丁酸、叔亮氨酸、脯氨酸、2-甲基脯氨酸、2-哌啶酸、3-哌啶甲酸或(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙酸。
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