JPS6251652A - 光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ化方法 - Google Patents
光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ化方法Info
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- JPS6251652A JPS6251652A JP19244185A JP19244185A JPS6251652A JP S6251652 A JPS6251652 A JP S6251652A JP 19244185 A JP19244185 A JP 19244185A JP 19244185 A JP19244185 A JP 19244185A JP S6251652 A JPS6251652 A JP S6251652A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシ
カルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ化方法に関
する。
カルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ化方法に関
する。
本発明の方法により製造されるＮ−アシル−またはＮ−
アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ
体はセリンプロテイナーゼ、エステラーゼなどの酵素の
作用により不斉加水分解されてＮ−アシル−またけＮ−
アルコキシカルボニル−α−アミノ酸の一方の鏡像体に
誘導される〔例えば、特公昭５７−３５９５６号公報お
よびンンセシス（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ） １９８３年
、第１０４１〜１０４３頁など参照〕。このようにして
不斉加水分解を行ったのちには、生成したＮ−アシル−
またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸の鏡像
体トハ逆の立体配置を有する鏡像体のエステルが等量副
生ずる。副生じた鏡像体のエステルを回収して本発明の
方法によりラセミ化し、得られるＮ−アシル−またはＮ
−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセ
ミ体を前記の不斉加水分解に供することにより同様にＮ
−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミ
ノ酸の一方の鏡像体が得られる。従って、本発明のラセ
ミ化方法と前記の不斉加水分解方法とを組合わせること
により、化学的に合成されたＮ−アシル−またはＮ−ア
ルコ、キシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセき
体からＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−
α−アミノ酸の一方の鏡像体を効率的に製造することが
できる。かかる鏡像体としてＮ−アシル−またはＮ−ア
ルコキシカルボニル−Ｌ−α−アミノ酸が挙げられるが
、この化合物は栄養源、医薬または抗生物質、農薬など
の製造原料などとして利用されるＬ−α−アミノ酸の合
成原料として有用である。
アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ
体はセリンプロテイナーゼ、エステラーゼなどの酵素の
作用により不斉加水分解されてＮ−アシル−またけＮ−
アルコキシカルボニル−α−アミノ酸の一方の鏡像体に
誘導される〔例えば、特公昭５７−３５９５６号公報お
よびンンセシス（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ） １９８３年
、第１０４１〜１０４３頁など参照〕。このようにして
不斉加水分解を行ったのちには、生成したＮ−アシル−
またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸の鏡像
体トハ逆の立体配置を有する鏡像体のエステルが等量副
生ずる。副生じた鏡像体のエステルを回収して本発明の
方法によりラセミ化し、得られるＮ−アシル−またはＮ
−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセ
ミ体を前記の不斉加水分解に供することにより同様にＮ
−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミ
ノ酸の一方の鏡像体が得られる。従って、本発明のラセ
ミ化方法と前記の不斉加水分解方法とを組合わせること
により、化学的に合成されたＮ−アシル−またはＮ−ア
ルコ、キシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセき
体からＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−
α−アミノ酸の一方の鏡像体を効率的に製造することが
できる。かかる鏡像体としてＮ−アシル−またはＮ−ア
ルコキシカルボニル−Ｌ−α−アミノ酸が挙げられるが
、この化合物は栄養源、医薬または抗生物質、農薬など
の製造原料などとして利用されるＬ−α−アミノ酸の合
成原料として有用である。
従来、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−ベンジル−
Ｌ〜シスチンのフェニルエステル、ペンタフルオロフェ
ニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステルなど
をトリエチルアミンで処理することによってラセミ化す
る方法が知られている〔コバクス（Ｋｏｖａｃｓ）ら、
ンヤーナル・オプ・ザ・ケミカル・ソザエテイー・ケミ
カル・コミュニケーションズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ。
Ｌ〜シスチンのフェニルエステル、ペンタフルオロフェ
ニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステルなど
をトリエチルアミンで処理することによってラセミ化す
る方法が知られている〔コバクス（Ｋｏｖａｃｓ）ら、
ンヤーナル・オプ・ザ・ケミカル・ソザエテイー・ケミ
カル・コミュニケーションズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ。
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｎｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
） １９７０年、第５３〜５４頁参照〕０また、Ｎ−ア
セチル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルをメチル
アルコール甲、加熱還流下にナトリウムメチラートで処
理することによってラセミ化する方法も知られている〔
ローバー（Ｒｏｐｅｒ ）ら、シンセシ、＜ （５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ ） １９８３年、第１０４１−１０４３
頁参照〕。
） １９７０年、第５３〜５４頁参照〕０また、Ｎ−ア
セチル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルをメチル
アルコール甲、加熱還流下にナトリウムメチラートで処
理することによってラセミ化する方法も知られている〔
ローバー（Ｒｏｐｅｒ ）ら、シンセシ、＜ （５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ ） １９８３年、第１０４１−１０４３
頁参照〕。
コバクスらは上記の文献においてＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−８−ベンジル−Ｌ−シスチンのエチルエステ
ルをトリエチルアミンで処理した場合にはラセミ化が全
く起らなかつ九ことを報告している。このようにトリエ
チルアミンを使用するラセミ化方法は、その適用範囲が
制限される。
ルボニル−８−ベンジル−Ｌ−シスチンのエチルエステ
ルをトリエチルアミンで処理した場合にはラセミ化が全
く起らなかつ九ことを報告している。このようにトリエ
チルアミンを使用するラセミ化方法は、その適用範囲が
制限される。
またローパーらが報告している方法では原料となるＮ−
アセテルー〇−フェニルアラニンエステルに応じて使用
しうるアルカリ金属のアルコラードおよび反応溶媒の種
類が限定されること、またアルカリ金属のアルコラード
は吸湿性が極めて高いため、水がラセミ化反応系中に混
入し易く、これによってＮ−アセチル−Ｄ−７二二ルア
ラニンエステルの加水分解が生起し易いことなどの欠点
がある。
アセテルー〇−フェニルアラニンエステルに応じて使用
しうるアルカリ金属のアルコラードおよび反応溶媒の種
類が限定されること、またアルカリ金属のアルコラード
は吸湿性が極めて高いため、水がラセミ化反応系中に混
入し易く、これによってＮ−アセチル−Ｄ−７二二ルア
ラニンエステルの加水分解が生起し易いことなどの欠点
がある。
しかして、本発明の目的は、光学活性なＮ−アシル−ま
たはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステル
を高いラセミ化率でラセミ化する方法を提供することに
ある。
たはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステル
を高いラセミ化率でラセミ化する方法を提供することに
ある。
本発明によれば、上記の目的は、光学活性なＮ−アシル
−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エス
テルを強塩基性アミンで処理することを特徴とするラセ
ミ化方法を提供することによって達成される。
−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エス
テルを強塩基性アミンで処理することを特徴とするラセ
ミ化方法を提供することによって達成される。
本発明の方法におけるＮ−アシル−またはＮ−アルコキ
シカルボニル−α−アミノ酸エステルは、常法によシα
−位に不斉炭素原子を有するα−アミノ酸をアルコール
と反応させてエステル化したのちＮ−アシル化もしくは
Ｎ−アルコキシカルボニル化するか、またはα−アミノ
酸をＮ−アシル化もしくｄＮ−アルコキシカルボニル化
したのちアルコールと反応させてエステル化することに
よ）容易に得られるＱここで、α−アミノ酸としてハ）
アラニン１ツクリン、ロイシン、インロイシン、セリン
、スレオニン、シスチン、システィク１メチオニン、フ
ェニルアラニン、フロリン、ヒドロキシプロリン、トリ
プトファン、チロシ／、ドーパ、アスパラギンなどの中
性アミノ酸；リジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニ
ン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸；またはアスパラ
ギン酸。
シカルボニル−α−アミノ酸エステルは、常法によシα
−位に不斉炭素原子を有するα−アミノ酸をアルコール
と反応させてエステル化したのちＮ−アシル化もしくは
Ｎ−アルコキシカルボニル化するか、またはα−アミノ
酸をＮ−アシル化もしくｄＮ−アルコキシカルボニル化
したのちアルコールと反応させてエステル化することに
よ）容易に得られるＱここで、α−アミノ酸としてハ）
アラニン１ツクリン、ロイシン、インロイシン、セリン
、スレオニン、シスチン、システィク１メチオニン、フ
ェニルアラニン、フロリン、ヒドロキシプロリン、トリ
プトファン、チロシ／、ドーパ、アスパラギンなどの中
性アミノ酸；リジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニ
ン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸；またはアスパラ
ギン酸。
グルタミン酸などの酸性アミノ酸のよりなα−炭素に水
素原子が結合している炭素数３〜１５のα−アミノ酸を
使用するのが好ましい。かかるα−アミノ酸は、水酸基
、アミン基、チオール基、アミド基、カルボキシル基な
どの官能基を有していてもよい。遊離のカルボキシル基
を有するα−アミノ酸を使用する場合にはラセミ化反応
系において該遊離のカルボキシル基が強塩基性アミンと
塩を形成するため、該α−アミノ酸から誘導される光学
活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−
α−アミノ酸エステルをラセミ化反応に付する際には予
め該遊離のカルボキシル基をエステル化するなどの方法
で保護しておくか、またはラセミ化反応において光学活
性なＮ−アシル−ま念はＮ−アルコキシカルボニル−α
−アミノ酸エステルに対して強塩基性アミンを過剰に用
いることが望ましい。またアルコールとしては例えば、
メチルアルコール、エチルアルコール、アリルアルコー
ル、フロビルアルコール、メチルアルコール、クロチル
アルコール、アミルアルコール、ヘキシルアルコール、
ヘプチルアルコール、オクチルアルコールなどの脂肪族
アルコール；シクロペンタノール、シクロヘキサノール
などの脂環式アルコール；ベンジルアルコール、シンナ
ミルアル：Ｉ−ルｆｚ トの芳香族アルコール；フルフ
リルアルコールなどの複素環式アルコールなどが使用さ
れる。光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカ
ルボニル−α−アミノ酸エステルにおけるアシル基とし
ては例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基など
が挙げられ、またアルコキシカルボニル基としては例え
ばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基などが挙げられる。本発明におけるラセミ化
反応に付する光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコ
キシカルボニル−α−アミノ酸エステルは、Ｎ−アシル
−４＊ＵＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エス
テルの一方の鏡像体であってもよいし、またＮ−アシル
−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エス
テルの一方の鏡像体とラセミ体との混合物であってもよ
い。なお、光学活性なＮ−アシル−１＆ＨＮ−アルコキ
シカルボニル−α−アミノ酸エステルの使用量は、ラセ
ミ化反応系において該光学活性なＮ−アシル−またはＮ
−フルコキシ力ルボニルーα−アミノ酸エステルの濃度
が通常約５９７１以上、好ましくは約１０〜５００ｆ／
Ｊとなるような量が好適である。
素原子が結合している炭素数３〜１５のα−アミノ酸を
使用するのが好ましい。かかるα−アミノ酸は、水酸基
、アミン基、チオール基、アミド基、カルボキシル基な
どの官能基を有していてもよい。遊離のカルボキシル基
を有するα−アミノ酸を使用する場合にはラセミ化反応
系において該遊離のカルボキシル基が強塩基性アミンと
塩を形成するため、該α−アミノ酸から誘導される光学
活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−
α−アミノ酸エステルをラセミ化反応に付する際には予
め該遊離のカルボキシル基をエステル化するなどの方法
で保護しておくか、またはラセミ化反応において光学活
性なＮ−アシル−ま念はＮ−アルコキシカルボニル−α
−アミノ酸エステルに対して強塩基性アミンを過剰に用
いることが望ましい。またアルコールとしては例えば、
メチルアルコール、エチルアルコール、アリルアルコー
ル、フロビルアルコール、メチルアルコール、クロチル
アルコール、アミルアルコール、ヘキシルアルコール、
ヘプチルアルコール、オクチルアルコールなどの脂肪族
アルコール；シクロペンタノール、シクロヘキサノール
などの脂環式アルコール；ベンジルアルコール、シンナ
ミルアル：Ｉ−ルｆｚ トの芳香族アルコール；フルフ
リルアルコールなどの複素環式アルコールなどが使用さ
れる。光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカ
ルボニル−α−アミノ酸エステルにおけるアシル基とし
ては例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基など
が挙げられ、またアルコキシカルボニル基としては例え
ばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基などが挙げられる。本発明におけるラセミ化
反応に付する光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコ
キシカルボニル−α−アミノ酸エステルは、Ｎ−アシル
−４＊ＵＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エス
テルの一方の鏡像体であってもよいし、またＮ−アシル
−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エス
テルの一方の鏡像体とラセミ体との混合物であってもよ
い。なお、光学活性なＮ−アシル−１＆ＨＮ−アルコキ
シカルボニル−α−アミノ酸エステルの使用量は、ラセ
ミ化反応系において該光学活性なＮ−アシル−またはＮ
−フルコキシ力ルボニルーα−アミノ酸エステルの濃度
が通常約５９７１以上、好ましくは約１０〜５００ｆ／
Ｊとなるような量が好適である。
本発明の方法において用いる強塩基性アミンとしては０
．１モル／１３（Ｄ濃度の水溶液において２５℃の温度
で１２．０以上の所属を示すアミンが好ましく、なかで
も１２．５以上の所属を示すアミンが好ましい。このよ
うな強塩基性アミンとしては、例えば１．８−ジアザビ
シフｏ（５，４，０）ウンデセン−７（以下、Ｉ）ＢＵ
と称する）（所属＋１２．ｌ、１．５−ジアザビシクロ
［４，３，０：］］ノネンー５以下、ＤＢＮと称する）
（所属：１２．７）、１．１．３゜３−テトラメチルグ
アニジン（以下、ＴＭＧと称する）（所属：１２．７）
などが挙げられ、特にＤＢＵが好ましい。強塩基性アミ
ンの使用量は、その種類および使用するＮ−アシル−ま
たはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステル
の種類などによっても異なるが、Ｎ−アシル−またはＮ
−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルの１モ
ルに対して通常約０．００〕〜２モル、好ましくは約０
．００５〜０．７モルである。なお、トリエチルアミン
（所属：１１．８）などの塩基性の強さが不充分なアミ
ンを使用した場合には、本発明におけるラセミ化反応を
充分な速度で行うことが困難である。
．１モル／１３（Ｄ濃度の水溶液において２５℃の温度
で１２．０以上の所属を示すアミンが好ましく、なかで
も１２．５以上の所属を示すアミンが好ましい。このよ
うな強塩基性アミンとしては、例えば１．８−ジアザビ
シフｏ（５，４，０）ウンデセン−７（以下、Ｉ）ＢＵ
と称する）（所属＋１２．ｌ、１．５−ジアザビシクロ
［４，３，０：］］ノネンー５以下、ＤＢＮと称する）
（所属：１２．７）、１．１．３゜３−テトラメチルグ
アニジン（以下、ＴＭＧと称する）（所属：１２．７）
などが挙げられ、特にＤＢＵが好ましい。強塩基性アミ
ンの使用量は、その種類および使用するＮ−アシル−ま
たはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステル
の種類などによっても異なるが、Ｎ−アシル−またはＮ
−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルの１モ
ルに対して通常約０．００〕〜２モル、好ましくは約０
．００５〜０．７モルである。なお、トリエチルアミン
（所属：１１．８）などの塩基性の強さが不充分なアミ
ンを使用した場合には、本発明におけるラセミ化反応を
充分な速度で行うことが困難である。
本発明の方法に従うラセミ化反応は均一系で行うのが好
ましく、必要に応じて反応溶媒を反応系に存在させるこ
とができる。反応溶媒はラセミ化条件下においてＮ−ア
シル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸
エステルおよび強塩基性アミンに対して不活性であれば
特に制限されることなく使用される。かかる反応溶媒と
しては、例２えはジプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、アニソール、フエネトール、ジフェニルエーテル−
１ど（Ｄエーテル；キシレン、トルエン、ベンゼン、ヘ
キサン、シクロヘキサンなどの炭化水素；リン酸トリエ
チル、リン酸トリブチルなどのり／酸エステル；プロピ
オニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；メチルア
ルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブ
チルアルコールなどのアルコール：酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、プロ
ピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ブ
チル、酪酸メチル、酪酸エチル、吉草酸メチル、吉草酸
エテル、ヘキサン酸メチル、ヘキサン酸エチル、アジピ
ン酸ジメチル、フタル酸ジエチルなどのカルボン酸エス
テル；トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどのアミ
ンなどが単独または混合物で使用される。なお、アルコ
ールまたはΦ―・カルボン酸エステルを反応溶媒として
使用する場合には、これらの反応溶媒とＮ−アシル−ま
たはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステル
とのエステル交換反応を防止するため、該Ｎ−７シルー
ｔ タｆｄ Ｎ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸
エステルを構成するアルコール部分に相当するアルコー
ルまたは該アルコールの００・カルボン酸エステルを選
択して用いることが好ましい。
ましく、必要に応じて反応溶媒を反応系に存在させるこ
とができる。反応溶媒はラセミ化条件下においてＮ−ア
シル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸
エステルおよび強塩基性アミンに対して不活性であれば
特に制限されることなく使用される。かかる反応溶媒と
しては、例２えはジプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、アニソール、フエネトール、ジフェニルエーテル−
１ど（Ｄエーテル；キシレン、トルエン、ベンゼン、ヘ
キサン、シクロヘキサンなどの炭化水素；リン酸トリエ
チル、リン酸トリブチルなどのり／酸エステル；プロピ
オニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；メチルア
ルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブ
チルアルコールなどのアルコール：酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、プロ
ピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ブ
チル、酪酸メチル、酪酸エチル、吉草酸メチル、吉草酸
エテル、ヘキサン酸メチル、ヘキサン酸エチル、アジピ
ン酸ジメチル、フタル酸ジエチルなどのカルボン酸エス
テル；トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどのアミ
ンなどが単独または混合物で使用される。なお、アルコ
ールまたはΦ―・カルボン酸エステルを反応溶媒として
使用する場合には、これらの反応溶媒とＮ−アシル−ま
たはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステル
とのエステル交換反応を防止するため、該Ｎ−７シルー
ｔ タｆｄ Ｎ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸
エステルを構成するアルコール部分に相当するアルコー
ルまたは該アルコールの００・カルボン酸エステルを選
択して用いることが好ましい。
本発明の・方法に従うラセミ化反応は水を含まない系に
おいて行うことが好適な結果を与える。原料として用い
る光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボ
ニル−α−アミノ酸エステル、強塩基性アミンまたは反
応溶媒が水を含有している場合には、これらを蒸留、乾
燥などの操作に付することによって水を充分に除去し九
のちラセミ化反応に供することが好ましい。ラセミ化反
応系に水が混在する場合には、加水分解によるＮ−アシ
ル−’！ タｉＪ： Ｎ−アルコキシカルボニル−α−
アミノ酸エステルの損失を避けることができない。
おいて行うことが好適な結果を与える。原料として用い
る光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボ
ニル−α−アミノ酸エステル、強塩基性アミンまたは反
応溶媒が水を含有している場合には、これらを蒸留、乾
燥などの操作に付することによって水を充分に除去し九
のちラセミ化反応に供することが好ましい。ラセミ化反
応系に水が混在する場合には、加水分解によるＮ−アシ
ル−’！ タｉＪ： Ｎ−アルコキシカルボニル−α−
アミノ酸エステルの損失を避けることができない。
ラセミ化反応は、通常約４０〜２００℃の温度、好まし
くは約６０〜１８０℃の温度、特に好ましくは約８０〜
１６０’Ｃの温度で行なわれる。温度力；低すぎる場合
には反応に要する時間が長くなシ、また高すぎる場合に
は好ましくない副反応が生起し易い。
くは約６０〜１８０℃の温度、特に好ましくは約８０〜
１６０’Ｃの温度で行なわれる。温度力；低すぎる場合
には反応に要する時間が長くなシ、また高すぎる場合に
は好ましくない副反応が生起し易い。
反応終了後、反応混合液中に存在する強塩基性アミンは
必要に応じて反応混合液から分離される０強塩基性アミ
ンがイオン交換樹脂などの固体の不溶性アミンである場
合には、該アミンを濾過によって分離することができる
。強塩基性アミンがＤＢＵ％ＤＢＮ１ＴＭＧなどの反応
混合液中に混合している液体のアミンである場合には、
反応混合液を蒸留または水を用いた抽出操作に付するこ
とによって該アミンを分離することができ、また該アミ
ンを炭酸塩に変換することにより反応混合液よシ晶出分
離することもできる。強塩基性アミンを炭酸塩として析
出させる方法は、強塩基性アミンの炭酸塩を該炭酸塩に
対して貧溶媒の存在下で反応混合液に水および炭酸ガス
を作用させることによって実施される。強塩基性ア＜ｙ
の炭酸塩に対する貧溶媒はＮ−アシル−またはＮ−アル
コキシカルボニル−α−アミノ酸エステル、強塩基性ア
ミン、水および炭酸ガスに対して不活性である必要があ
るが、かかる貧溶媒としては例えばジプロピルエーテル
、シフチルエーテル、アニソール、フエネトール、ジフ
ェニルエーテルなどのエーテル；キシレン、トルエン、
ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素；
リン酸トリエチル、リン酸トリブチルなどの炭素数６以
上のリン酸エステル；ベンゾニトリルなどの炭素数４以
上のニトリル；ブチルアルコール、べブチルアルコール
、ヘキシルアルコールなどの炭素数４以上のアルコール
；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル
、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エ
チル、プロピオン酸ブチル、酪酸メチル、酪酸エチル、
吉草酸メチル、吉草酸エチル、ヘキサン酸メチル、ヘキ
サン酸エチル、アジピン酸ジメチル、フタル酸ジエチル
などのカルボン酸エステルなどが使用される。かかる貧
溶媒は前述の反応溶媒であってもよく、またラセミ化反
応によって得られた反応混合液に加えて使用してもよい
。水の使用量は反応混合液中の強塩基性アミンが炭酸塩
を形成するために必要とされる量以上であればよいが、
水の使用量が多すぎる場合には強塩基性アミンの炭酸塩
が水に溶解しその析出量が減少するため、強塩基性アミ
ンに対して通常約１〜１０当量の範囲、好ましくは約１
〜３当量の範囲である。ま九炭酸ガスの使用量は反応混
合液中の強塩基性アミンが炭酸塩を形成するためて必要
とされる量以上であれば特に限定されない。析出した強
塩基性アミンの炭酸塩は濾過などの操作により容易に分
離される。分離された強塩基性アミンの炭酸塩は加熱下
に強塩基性アミン、水および炭酸ガスに分解されること
から該炭酸塩から強塩基性アミンを極めて容易に再生す
ることができる。強塩基性アミンの炭酸塩を加熱下に分
解する操作は生成する炭酸ガスおよび水を系外に除去し
ながら行うことが好ましく、炭酸ガスの除去を促進する
方法としては、例えば強塩基性アミンの炭酸塩の加熱分
解操作を窒素などの不活性なガスの気流下または減圧下
で行う方法などが挙げられ、また水の除去を促進する方
法としては、例えば強塩基性アミンの炭酸塩の加熱分解
を生成する水を溶媒との共沸混合物として留去しながら
行う方法などが挙げられる。なお、アミン基などの塩基
性の置換基を有するＮ−アシル−またはＮ−フルコキシ
カルボニルーα−アミノ酸エステルを原料として用いる
場合には、前述の反応混合液に水および炭酸ガスを作用
させる際に、強塩基性アミンのみならずラセミ化された
Ｎ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−ア
ミノ酸エステルもそれが有する塩基性の置換基の炭酸塩
を形成して析出することがちる。このよう１（強塩基性
アミンとＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル
−α−アミノ酸エステルとが炭酸塩を形成する場合には
、例えば両者の炭酸塩の熱分解温変の差を利用して一方
の炭酸塩のみを分解することによシ両者を分離すること
ができる。
必要に応じて反応混合液から分離される０強塩基性アミ
ンがイオン交換樹脂などの固体の不溶性アミンである場
合には、該アミンを濾過によって分離することができる
。強塩基性アミンがＤＢＵ％ＤＢＮ１ＴＭＧなどの反応
混合液中に混合している液体のアミンである場合には、
反応混合液を蒸留または水を用いた抽出操作に付するこ
とによって該アミンを分離することができ、また該アミ
ンを炭酸塩に変換することにより反応混合液よシ晶出分
離することもできる。強塩基性アミンを炭酸塩として析
出させる方法は、強塩基性アミンの炭酸塩を該炭酸塩に
対して貧溶媒の存在下で反応混合液に水および炭酸ガス
を作用させることによって実施される。強塩基性ア＜ｙ
の炭酸塩に対する貧溶媒はＮ−アシル−またはＮ−アル
コキシカルボニル−α−アミノ酸エステル、強塩基性ア
ミン、水および炭酸ガスに対して不活性である必要があ
るが、かかる貧溶媒としては例えばジプロピルエーテル
、シフチルエーテル、アニソール、フエネトール、ジフ
ェニルエーテルなどのエーテル；キシレン、トルエン、
ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素；
リン酸トリエチル、リン酸トリブチルなどの炭素数６以
上のリン酸エステル；ベンゾニトリルなどの炭素数４以
上のニトリル；ブチルアルコール、べブチルアルコール
、ヘキシルアルコールなどの炭素数４以上のアルコール
；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル
、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エ
チル、プロピオン酸ブチル、酪酸メチル、酪酸エチル、
吉草酸メチル、吉草酸エチル、ヘキサン酸メチル、ヘキ
サン酸エチル、アジピン酸ジメチル、フタル酸ジエチル
などのカルボン酸エステルなどが使用される。かかる貧
溶媒は前述の反応溶媒であってもよく、またラセミ化反
応によって得られた反応混合液に加えて使用してもよい
。水の使用量は反応混合液中の強塩基性アミンが炭酸塩
を形成するために必要とされる量以上であればよいが、
水の使用量が多すぎる場合には強塩基性アミンの炭酸塩
が水に溶解しその析出量が減少するため、強塩基性アミ
ンに対して通常約１〜１０当量の範囲、好ましくは約１
〜３当量の範囲である。ま九炭酸ガスの使用量は反応混
合液中の強塩基性アミンが炭酸塩を形成するためて必要
とされる量以上であれば特に限定されない。析出した強
塩基性アミンの炭酸塩は濾過などの操作により容易に分
離される。分離された強塩基性アミンの炭酸塩は加熱下
に強塩基性アミン、水および炭酸ガスに分解されること
から該炭酸塩から強塩基性アミンを極めて容易に再生す
ることができる。強塩基性アミンの炭酸塩を加熱下に分
解する操作は生成する炭酸ガスおよび水を系外に除去し
ながら行うことが好ましく、炭酸ガスの除去を促進する
方法としては、例えば強塩基性アミンの炭酸塩の加熱分
解操作を窒素などの不活性なガスの気流下または減圧下
で行う方法などが挙げられ、また水の除去を促進する方
法としては、例えば強塩基性アミンの炭酸塩の加熱分解
を生成する水を溶媒との共沸混合物として留去しながら
行う方法などが挙げられる。なお、アミン基などの塩基
性の置換基を有するＮ−アシル−またはＮ−フルコキシ
カルボニルーα−アミノ酸エステルを原料として用いる
場合には、前述の反応混合液に水および炭酸ガスを作用
させる際に、強塩基性アミンのみならずラセミ化された
Ｎ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−ア
ミノ酸エステルもそれが有する塩基性の置換基の炭酸塩
を形成して析出することがちる。このよう１（強塩基性
アミンとＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル
−α−アミノ酸エステルとが炭酸塩を形成する場合には
、例えば両者の炭酸塩の熱分解温変の差を利用して一方
の炭酸塩のみを分解することによシ両者を分離すること
ができる。
本発明の方法によって得られる反応混合液を前述の強塩
基性アミンの分離操作に付することによってラセミ化さ
れたＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α
−アミノ酸エステルの溶液が取得される。ラセミ化され
たＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−
アミノ酸エステルは該溶液を再結晶、蒸留などの分離操
作に付することによって単離される。
基性アミンの分離操作に付することによってラセミ化さ
れたＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α
−アミノ酸エステルの溶液が取得される。ラセミ化され
たＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−
アミノ酸エステルは該溶液を再結晶、蒸留などの分離操
作に付することによって単離される。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例によシ限定されるものではない。
明はこれらの実施例によシ限定されるものではない。
実施例Ｉ
Ｎ−アセチルフェニルアラニンメチルエステルのＤ体を
過剰に含むＤ体とＬ体との混合物〔比旋光度〔α〕背＝
−１３，７°（Ｃ＝１、メチルアルコール）〕１．０
９ （４，５２ミリモル）およびＤＢＵ６９■（０，４
５ミリモル）をリン酸トリーｎ−ブチルに溶解して１Ｑ
ｙｔ／の溶液とし、１３０℃で４時間反応させた。反応
終了後、反応混合液を液体クロマトグラフィーによシ分
析した結果、Ｎ−アセチルフェニルアラニンメチルエス
テルは反応混合液中に０．９８？存在していることが判
明した（Ｎ−アセチルフェニルアラニンメチルエステル
の残存率；９８％）。反応混合液からリン酸ト！ｊ −
１１−ブチルの大部分を減圧下に留去したのち残渣にヘ
キサン１００−を加え、混合物を約５°Ｃで一晩静）ｔ
した。析出した沈殿物を戸別し、ヘキサンで洗浄したの
ち乾燥させることによってＮ−アセチルフェニルアラニ
ンメチルエステルの白色結晶を得た。
過剰に含むＤ体とＬ体との混合物〔比旋光度〔α〕背＝
−１３，７°（Ｃ＝１、メチルアルコール）〕１．０
９ （４，５２ミリモル）およびＤＢＵ６９■（０，４
５ミリモル）をリン酸トリーｎ−ブチルに溶解して１Ｑ
ｙｔ／の溶液とし、１３０℃で４時間反応させた。反応
終了後、反応混合液を液体クロマトグラフィーによシ分
析した結果、Ｎ−アセチルフェニルアラニンメチルエス
テルは反応混合液中に０．９８？存在していることが判
明した（Ｎ−アセチルフェニルアラニンメチルエステル
の残存率；９８％）。反応混合液からリン酸ト！ｊ −
１１−ブチルの大部分を減圧下に留去したのち残渣にヘ
キサン１００−を加え、混合物を約５°Ｃで一晩静）ｔ
した。析出した沈殿物を戸別し、ヘキサンで洗浄したの
ち乾燥させることによってＮ−アセチルフェニルアラニ
ンメチルエステルの白色結晶を得た。
得うしたＮ−アセチルフェニルアラ二ンメｆ ＃ 、Ｚ
ステルの比旋光度は〔α）Ｖ ：＝ −（ｙ ７°（Ｃ
＝１、メチルアルコール）であった。従って、Ｎ−アセ
チルフェニルアラニンメチルエステルのラセミ化率１０
０（％）〕は９５％である。
ステルの比旋光度は〔α）Ｖ ：＝ −（ｙ ７°（Ｃ
＝１、メチルアルコール）であった。従って、Ｎ−アセ
チルフェニルアラニンメチルエステルのラセミ化率１０
０（％）〕は９５％である。
実施例２〜１０
実施例１において第１表に示す光学活性なＮ−アシル−
１＆ ハＮ−アルコキシカルボニルーα−アミノ酸エス
テル、強塩基性アミンおよび反応溶媒を用いて１０ｆｆ
Ｉ１０溶液とし第１表に示す反応温度および反応時間で
反応を行う以外は実施例１と同様にして反応および反応
混合液の処理を行った。
１＆ ハＮ−アルコキシカルボニルーα−アミノ酸エス
テル、強塩基性アミンおよび反応溶媒を用いて１０ｆｆ
Ｉ１０溶液とし第１表に示す反応温度および反応時間で
反応を行う以外は実施例１と同様にして反応および反応
混合液の処理を行った。
得られた結果を第１表に示す。
実施例１１
実施例６において光学活性なＮ−アセチルフェニルアラ
ニンメチルエステル〔比旋光度〔α）Ｄ−１３，７０（
Ｃ−１、メチルアルコール’））２，００ ？ （９，
０５ミリモル）およびＤＢＵｏ、６９９ （４，５６ミ
リモル）をリン酸トリーｎ−ブチルに溶解して２０ｄの
溶液とする以外は実施例６と同様にして反応を行った。
ニンメチルエステル〔比旋光度〔α）Ｄ−１３，７０（
Ｃ−１、メチルアルコール’））２，００ ？ （９，
０５ミリモル）およびＤＢＵｏ、６９９ （４，５６ミ
リモル）をリン酸トリーｎ−ブチルに溶解して２０ｄの
溶液とする以外は実施例６と同様にして反応を行った。
得られた反応混合液を室温まで冷却し、攪拌下に炭酸ガ
スを吹込みながら水０．０８２Ｆ （４，５６ミリモル
）を加えた。炭酸ガスの吹込みおよび攪拌をさらに１０
分間続け、生成した沈殿物を戸別したのちへキサンで洗
浄し乾燥した。乾燥物にトルエン１０＋ｍ／を加え、混
合物を窒素ガスが通気している雰囲気下で２０分間加熱
還流させた。この際、生成する水を共沸脱水装置を用い
て系外に除去した。得られた反応混合液からトルエンを
減圧下に留去し、残渣を１規定の塩酸で滴定した結果、
残渣は４．４７ミリモルのＤＢＵを含有していることが
判明した（ＤＢＵの回収率９８％）。また前述の沈殿物
を戸別した際に得られた涙液と沈殿物を洗浄した際に得
られた洗液とを合わせ、これらの混合液からヘキサンお
よびリン酸トリーｎ−ブチルの大部分を減圧下に留去し
た。得られた残渣にヘキサン２００Ｗｌを加え、混合物
を約５°Ｃで一晩静置した。析出した沈殿物を炉別し、
ヘキサンで洗浄したのち乾燥させることによってＮ−ア
セチルフェニルアラニンメチルエステルの白色結晶１．
５４ｐＨた（Ｎ−アセチルフェニルアラニンメチルエス
テルの回収率９２チ）。得られたＮ−アセチルフェニル
アラニンメチルエステルの比旋光度は−〕甘＝±０．０
’（ｅ＝１、メチルアルコール）であった（Ｎ−アセチ
ルフェニルアラニンメチルエステルのラセミ化率１ｏｏ
％）。
スを吹込みながら水０．０８２Ｆ （４，５６ミリモル
）を加えた。炭酸ガスの吹込みおよび攪拌をさらに１０
分間続け、生成した沈殿物を戸別したのちへキサンで洗
浄し乾燥した。乾燥物にトルエン１０＋ｍ／を加え、混
合物を窒素ガスが通気している雰囲気下で２０分間加熱
還流させた。この際、生成する水を共沸脱水装置を用い
て系外に除去した。得られた反応混合液からトルエンを
減圧下に留去し、残渣を１規定の塩酸で滴定した結果、
残渣は４．４７ミリモルのＤＢＵを含有していることが
判明した（ＤＢＵの回収率９８％）。また前述の沈殿物
を戸別した際に得られた涙液と沈殿物を洗浄した際に得
られた洗液とを合わせ、これらの混合液からヘキサンお
よびリン酸トリーｎ−ブチルの大部分を減圧下に留去し
た。得られた残渣にヘキサン２００Ｗｌを加え、混合物
を約５°Ｃで一晩静置した。析出した沈殿物を炉別し、
ヘキサンで洗浄したのち乾燥させることによってＮ−ア
セチルフェニルアラニンメチルエステルの白色結晶１．
５４ｐＨた（Ｎ−アセチルフェニルアラニンメチルエス
テルの回収率９２チ）。得られたＮ−アセチルフェニル
アラニンメチルエステルの比旋光度は−〕甘＝±０．０
’（ｅ＝１、メチルアルコール）であった（Ｎ−アセチ
ルフェニルアラニンメチルエステルのラセミ化率１ｏｏ
％）。
比較例１〜３
実施例６においてＤＢＵＯ代シに第２表に示すアミンを
２．３ミリモル使用する以外は実施例６と同様にして反
応および反応混合液の処理を行った。
２．３ミリモル使用する以外は実施例６と同様にして反
応および反応混合液の処理を行った。
得られた結果を第２表に示す。
第 ２ 表
〔発明の効果〕
本発明によれば上記の実施例から明らかｉとおシ光学活
性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α
−アミノ酸エステルを加水分解などの副反応を伴うこと
なく高いラセミ化率でラセミ化することができる。
性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α
−アミノ酸エステルを加水分解などの副反応を伴うこと
なく高いラセミ化率でラセミ化することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカル
ボニル−α−アミノ酸エステルを強塩基性アミンで処理
することを特徴とする光学活性なＮ−アシル−またはＮ
−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセ
ミ化方法。 ２、強塩基性アミンが０．１モル／ｌの濃度の水溶液に
おいて２５℃で１２．０以上のＰＨ値を示すアミンであ
る特許請求の範囲第１項記載のラセミ化方法。 ３、強塩基性アミンが０．１モル／ｌの濃度の水溶液に
おいて２５℃で１２．５以上のＰＨ値を示すアミンであ
る特許請求の範囲第２項記載のラセミ化方法。 ４、強塩基性アミンが１，８−ジアザビシクロ〔５． ４．０〕ウンデセン−７、１，５−ジアザビシクロ〔４
．３．０〕ノネン−５または１，１，３，３−テトラメ
チルグアニジンである特許請求の範囲第３項記載のラセ
ミ化方法。５、Ｎ−アシル−またはＮ−アルコキシカル
ボニル−α−アミノ酸エステルが脂肪族アルコールまた
は芳香族アルコールのＮ−アシル−またはＮ−アルコキ
シカルボニル−α−アミノ酸エステルである特許請求の
範囲第１項記載のラセミ化方法。 ６、Ｎ−アシル−α−アミノ酸エステルがＮ−アセチル
−α−アミノ酸エステルまたはＮ−ベンゾイル−α−ア
ミノ酸エステルである特許請求の範囲第１項記載のラセ
ミ化方法。７、Ｎ−アルコキシカルボニル−α−アミノ
酸エステルがＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミ
ノ酸エステルである特許請求の範囲第１項記載のラセミ
化方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19244185A JPS6251652A (ja) | 1985-08-30 | 1985-08-30 | 光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ化方法 |
| EP86104807A EP0198397B1 (en) | 1985-04-09 | 1986-04-08 | Method of producing l-phenylalanine |
| DE19863687421 DE3687421T2 (de) | 1985-04-09 | 1986-04-08 | Verfahren zur herstellung von l-phenylalanin. |
| US06/849,859 US4743547A (en) | 1985-04-09 | 1986-04-09 | Method of producing L-phenylalanine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19244185A JPS6251652A (ja) | 1985-08-30 | 1985-08-30 | 光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6251652A true JPS6251652A (ja) | 1987-03-06 |
Family
ID=16291355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19244185A Pending JPS6251652A (ja) | 1985-04-09 | 1985-08-30 | 光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6251652A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2368874A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-28 | Sandoz AG | Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine |
| WO2013094498A1 (ja) * | 2011-12-19 | 2013-06-27 | 住友化学株式会社 | α－置換－β－アミノ酸エステルのラセミ化方法 |
| DE112016003848T5 (de) | 2015-08-24 | 2018-05-09 | Yamaha Corporation | Reaktionskraftgenerator und Tastaturvorrichtung eines elektronischen Musikinstruments |
-
1985
- 1985-08-30 JP JP19244185A patent/JPS6251652A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2368874A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-28 | Sandoz AG | Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine |
| WO2011117393A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Sandoz Ag | Racemisation of (r)-n-boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine |
| WO2013094498A1 (ja) * | 2011-12-19 | 2013-06-27 | 住友化学株式会社 | α－置換－β－アミノ酸エステルのラセミ化方法 |
| DE112016003848T5 (de) | 2015-08-24 | 2018-05-09 | Yamaha Corporation | Reaktionskraftgenerator und Tastaturvorrichtung eines elektronischen Musikinstruments |
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