WO2013094498A1 - α－置換－β－アミノ酸エステルのラセミ化方法 - Google Patents

α－置換－β－アミノ酸エステルのラセミ化方法 Download PDF

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WO2013094498A1
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carbon atoms
substituent
substituted
amino acid
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敏彦 秋山
紀彦 平田
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住友化学株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion

Definitions

  • the present invention relates to a method for racemizing an optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an acyl group having 1 to 10 carbon atoms, a carboxyl group or a carboxamide group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
  • An optionally substituted alkoxycarbonyl group having 2 to 15 carbon atoms, an optionally substituted aryloxycarbonyl group having 7 to 20 carbon atoms, and an optionally substituted carbon atom having 8 to 20 carbon atoms An aralkyloxycarbonyl group or a cyclic ether group having 4 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and R 3 represents a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
  • .R 4 is of having 1 carbon atoms which may 10 have a substituent .X showing the Le group is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • An optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid useful as a raw material for producing a drug substance can be obtained from the ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid derivative ester represented by
  • WO 00/61134 describes an optically active ⁇ -cyclopentylmethyl- ⁇ - (N-formyl-N-hydroxy) amino acid as a raw material for producing an antibacterial agent.
  • the ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester represented by the formula (1a) obtained by a chemical method is usually a mixture of optical isomers, and as a method for obtaining a useful optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid, A mixture of the optical isomers (I) a method of separating a desired optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester using a chiral column and hydrolyzing the ester; (Ii) A method of obtaining the necessary optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid by optical resolution by diastereomer crystallization after conversion to ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid; (Iii) A method of obtaining a necessary optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid by asymmetric hydrolysis using an enzyme is known.
  • the present invention provides a method for obtaining an ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester of an optical isomer mixture from an optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester, that is, a racemization method.
  • the present invention includes the following inventions [1] to [9]. [1] Formula (1) (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, an acyl group having 1 to 10 carbon atoms, a carboxyl group or a carboxamide group. R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
  • .R 4 is of having 1 carbon atoms which may 10 have a substituent .
  • X showing the Le group is an oxygen atom or a sulfur atom. * Indicates an asymmetric center.
  • the organic base is an amine having an amidine skeleton or a guanidine skeleton.
  • R 1 in Formula (1) represents a hydrogen atom, an acyl group having 1 to 10 carbon atoms, a carboxyl group (—COOH), or a carboxamide group (—CONH 2 ).
  • the acyl group may be any of linear, branched and cyclic groups bonded to a carbonyl group, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, pivaloyl group and benzoyl group. Groups.
  • acyl groups may be an alkylcarbonyl group having a substituent.
  • substituents include an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms, a halogen atom, a cyano group, A nitro group etc. are mentioned.
  • acyl group examples include chloroacetyl group, dichloroacetyl group, methoxyacetyl group, 3-chloropropionyl group, toluoyl group, trifluoromethylbenzoyl group, chlorobenzoyl group, fluorobenzoyl group, methoxybenzoyl group, cyanobenzoyl group and Nitrobenzoyl group.
  • R 1 is a formyl group
  • R 2 in Formula (1) is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituent.
  • a cyclic ether group having 4 to 10 carbon atoms is shown.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a hexyl group, an octyl group, and a decyl group, and these may be any of linear, branched, and cyclic.
  • the alkyl group is preferably a methyl group or a tert-butyl group.
  • the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, and a biphenyl group. Among these, a phenyl group is preferable.
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, and a naphthylmethyl group. Among these, a benzyl group is preferable.
  • Examples of the acyl group include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, a pivaloyl group, and a benzoyl group. Among these, an acetyl group and a pivaloyl group are preferable.
  • alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, an octyloxycarbonyl group, and a decyloxycarbonyl group, which are linear or branched. And any of cyclic
  • the aryloxycarbonyl group examples include a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group, an anthracenyloxycarbonyl group, and a biphenyloxycarbonyl group.
  • a phenoxycarbonyl group is preferable.
  • the aralkyloxycarbonyl group include a benzyloxycarbonyl group and a naphthylmethoxycarbonyl group. Among these, a benzyloxycarbonyl group is preferable.
  • the cyclic ether group is a group formed by removing one hydrogen atom from a cyclic ether compound, and the hydrogen atom removed from the cyclic ether compound is particularly preferably a hydrogen atom at the 2-position of the cyclic ether compound.
  • cyclic ether group examples include a tetrahydro-2H-pyran-2-yl group, a tetrahydrofuran-2-yl group, and a 1,4-dioxan-2-yl group.
  • tetrahydro-2H A -pyran-2-yl group is preferred.
  • these alkyl group, aryl group, aralkyl group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group and cyclic ether group may have a substituent.
  • an alkyl group having 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 11 carbon atoms, and a halogen group is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or a halogen atom. May be substituted as a substituent.
  • R 2 has been described with specific examples.
  • R 2 is preferably an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, more preferably a benzyl group or a 4-methoxybenzyl group, A benzyl group is particularly preferred.
  • R 3 in the formula (1) is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and the hydrocarbon group is an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, or a group thereof. Any combination may be used.
  • the hydrocarbon group for R 3 preferably has 1 to 7 carbon atoms, and more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • the aliphatic hydrocarbon group is typically an alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, octyl group, decyl group, dodecyl group, tetradecyl group, hexadecyl group. , Octadecyl group, icosyl group and the like, which may be linear or branched.
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group, a cyclodecyl group, a norbornyl group, and an adamantyl group.
  • the aromatic hydrocarbon group is typically an aryl group, and specific examples of the aryl group are the same as those exemplified for the aryl group of R 2 .
  • the hydrocarbon group for R 3 may also have a substituent, and the substituent is the same as those exemplified as the substituent for the alkyl group or aryl group for R 2 .
  • the hydrocarbon group which may have a substituent preferably has 1 to 10 carbon atoms, and more preferably 3 to 7 carbon atoms.
  • R 3 in the formula (1) is, as described above, a combination of an aliphatic hydrocarbon group and an alicyclic hydrocarbon group, a combination of an aliphatic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group, or an alicyclic hydrocarbon group. And a combination of aromatic hydrocarbon groups.
  • a combination of an aliphatic hydrocarbon group and an alicyclic hydrocarbon group includes a combination of a cycloalkyl group and an alkanediyl group.
  • cyclopentylmethyl group cyclopentylethyl group, cyclopentylpropyl group, cyclopentylbutyl group, cyclohexylmethyl group, cyclohexylethyl group, cyclohexylpropyl group, cyclohexylbutyl group, cyclooctylmethyl group, cyclooctylethyl group, cyclooctylpropyl group Group and cyclooctylbutyl group.
  • the combination of the aliphatic hydrocarbon group and the aromatic hydrocarbon group is typically an aralkyl group, and examples thereof include a benzyl group and a naphthylmethyl group.
  • Examples of the combination of the alicyclic hydrocarbon group and the aromatic hydrocarbon group include a phenylcyclopentyl group, a phenylcyclohexyl group, a naphthylcyclopentyl group, and a naphthylcyclohexyl group.
  • R 3 has been described with specific examples. Among these, R 3 is preferably a combination of an aliphatic hydrocarbon group and an alicyclic hydrocarbon group, and a cyclopentylmethyl group and a cyclohexylmethyl group are more preferable.
  • a cyclopentylmethyl group is preferred, and a particularly preferred one.
  • R 4 in the formula (1) is an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and the alkyl group may be linear or branched. Specific examples of the alkyl group are the same as those described for the alkyl group of R 3 in the range of 1 to 10 carbon atoms. Such an alkyl group represented by R 4 preferably has 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group or an ethyl group. The substituent that R 4 optionally has is the same as that exemplified as the substituent that R 3 optionally has.
  • X in the formula (1) represents an oxygen atom or a sulfur atom, and is preferably an oxygen atom.
  • optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester derivatives (1) are shown in Table 1 with combinations of R 1 to R 4 .
  • the optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester derivatives (1) listed in Table 1 (1-1) and (1-2) are preferable, and X is more preferably an oxygen atom.
  • the optically active ⁇ -substituted ⁇ -amino acid ester (1) can be obtained by, for example, a method of separating a mixture of optical isomers using a chiral column, a production method described in WO 2004/076053, or the like.
  • the optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester (1) used in the method of the present invention may be a mixture containing any of the optical isomers in excess, and the excess ratio (enantiomeric excess ratio) is particularly limited. Is not to be done.
  • the organic base used in the method of the present invention include butylamine, octylamine, decylamine, isopropylamine, benzylamine, aniline, 1-aminonaphthalene, N, N-diethylamine, N, N-dipropylamine, and N-ethyl.
  • Aromatic amines, pi Heterocyclic aromatic amines such as gin, pyrimidine, pyrazine, imidazole, N-methylimidazole, benzimidazole and N-phenylimidazole, N ′-(1-adamantyl) -N, N-dimethylmethanimidamide, N′- [2- (Dimethylamino) ethyl] -N, N-dimethylmethanimidamide, N ′-[3- (dimethylamino) propyl] -N, N-dimethylmethanimidamide, N′-ethyl-N, N— Dimethylethaneimidamide, N, N-dimethyl-N′-propylethaneimidamide, N′-tert-butyl-N, N-dimethylethaneimidamide, N′-isopropyl-N, N-dimethylethaneimidamide, N , N-di
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene is particularly preferable.
  • These organic bases can be used alone or in combination of two or more.
  • the optically active ⁇ -substituted ⁇ -amino acid ester (1) when a metal alcoholate used for the racemization of esters is used, the decomposition reaction proceeds and the yield of the racemized product is low.
  • an organic base when an organic base is used, an ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester derivative can be obtained with a good yield and a low enantiomeric excess, that is, racemic efficiency. The present inventor has found that the conversion can be performed.
  • the amount of the organic base used is preferably 0.01 to 50 mol times, more preferably 0.1 to 30 mol times with respect to the optically active ⁇ -substituted ⁇ -amino acid ester (1). 0.5 to 10 mole times is more preferable.
  • the total amount of the plurality of types of organic bases is preferably within the above range.
  • the method of the present invention is preferably carried out in the presence of an organic solvent, particularly in the presence of an organic solvent capable of sufficiently dissolving the optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester (1).
  • the organic solvent can be selected according to the type of optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester (1) to be used.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, chlorobenzene; hexane, cyclohexane, Aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane and isooctane; ether solvents such as t-butyl methyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and t-butanol; acetone, 2- Ketone solvents such as butanone; nitrile solvents such as acetonitrile; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, ethylbenzene,
  • a medium may be used independently or may be used in mixture of multiple types.
  • the amount of the organic solvent used is preferably 50 times by weight or less, more preferably 30 times by weight or less, still more preferably 10 times by weight or less based on the weight of the optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester (1) to be used.
  • the lower limit of the amount used is selected, for example, so as to sufficiently dissolve the optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester (1) to be used.
  • the reaction temperature of the method of the present invention is preferably within the range of 0 to 150 ° C, more preferably within the range of 20 to 120 ° C, and even more preferably within the range of 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is selected from the range of 0.5 to 72 hours, preferably from the range of 1 to 36 hours.
  • the reaction solution during the reaction of the method of the present invention can be appropriately sampled, the degree of racemization can be determined by an appropriate analytical means such as liquid chromatography, and the reaction time can be determined.
  • the racemized ⁇ -substituted ⁇ -amino acid ester derivative obtained by the method of the present invention preferably has an enantiomeric excess of, for example, 10% ee or less, more preferably 5% ee or less. % Ee or less is particularly preferable.
  • the enantiomeric excess can be determined, for example, by an analytical technique such as liquid chromatography.
  • the racemized ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester derivative (optical isomer mixture of ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester derivatives) obtained by the method of the present invention described above is obtained in the form of a solution containing an organic solvent. If necessary, the solution can be washed with water, neutralized by addition of an acid, and the like, and then the solvent is distilled off to remove the racemized ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester derivative from the solution. it can.
  • the racemized ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester derivative thus taken out may be purified by an ordinary purification method such as column chromatography, distillation or recrystallization.
  • the desired (drug substance) by, for example, asymmetric hydrolysis using an enzyme or optical isomer separation (optical resolution) using a chiral column Optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids (useful for compound production) can be obtained.
  • Example 1 In a reaction vessel equipped with a cooling apparatus, a mixture of optical isomers of 2-cyclopentylmethyl-3-[(N-benzyloxy-N-formyl) amino] propanoic acid ethyl ester (purity; 91.2%, enantiomeric excess) Rate: 51.9% ee) 1.10 g, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene 0.46 g, and acetonitrile 5.00 g were charged and mixed at room temperature. The resulting mixture was heated to 80 ° C., stirred at the same temperature for 12 hours, and then cooled to room temperature.
  • reaction mixture was concentrated to obtain a crude product.
  • a crude product 5.00 g of ethyl acetate and 0.31 g of 35 wt% hydrochloric acid were added, mixed, and separated to obtain an organic layer.
  • the obtained organic layer was further washed with 2.00 g of ion exchange water.
  • the organic layer after washing with water was concentrated to obtain 0.98 g of a pale yellow oil.
  • the obtained oil was subjected to high-performance liquid chromatography [column: Cadenza CD-18, 4.6 mm ⁇ ⁇ 15 cm, 3 ⁇ m (manufactured by Imtakt)] to determine the chemical purity and high-performance liquid chromatography [column: CHIRALPAK AD-H, 4. 6 mm ⁇ ⁇ 25 cm, 5 ⁇ m (manufactured by Daicel Chemical Industries)], the optical purity was analyzed.
  • the chemical yield of 2-cyclopentylmethyl-3-[(N-benzyloxy-N-formyl) amino] propanoic acid ethyl ester was The enantiomeric excess was 80% and 2.4% ee. The enantiomeric excess was calculated by the following formula.
  • Enantiomeric excess (% ee) (A ⁇ B) / (A + B) ⁇ 100 (A and B represent the amount of the corresponding enantiomer, A> B).
  • Example 1 the experiment was performed in the same manner as in Example 1 except that 0.34 g of potassium tert-butoxide was used instead of 0.46 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene. It was. The chemical yield of the obtained 2-cyclopentylmethyl-3-[(N-benzyloxy-N-formyl) amino] propanoic acid ethyl ester was 17%, and the enantiomeric excess was 34.3% ee. .
  • the method of the present invention is an efficient racemization method of an optically active ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester derivative (1), and a mixture of optical isomers of an ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid ester derivative in good yield. Obtainable. Therefore, the method of the present invention is extremely useful for the production of raw materials for the production of drug substance compounds.

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Abstract

　本発明は、式（１）で示される光学活性なα-置換-β-アミノ酸エステルと、有機塩基とを接触させる工程を含む、光学活性なα-置換-β-アミノ酸エステルをラセミ化する方法を提供する。該有機塩基は、アミジン骨格又はグアニジン骨格を有するアミンであると好ましい。（式中、Ｒ１はアシル基、カルボキシル基又はカルボキサミド基；Ｒ２はアルキル基、アリール基、アラルキル基、環状エーテル基などを示す。Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を示す。Ｒ４はアルキル基を示す。Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。）

Description

α−置換−β−アミノ酸エステルのラセミ化方法
　本発明は、光学活性なα−置換−β−アミノ酸エステルのラセミ化方法に関する。
　式（１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１~１０のアシル基、カルボキシル基又はカルボキサミド基を示す。Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１~１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６~２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７~２０のアラルキル基、または炭素数２~２０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数２~１５のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数７~２０のアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数８~２０のアラルキルオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよい炭素数４~１０の環状エーテル基を示す。Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数１~２０の炭化水素基を示す。Ｒ４は置換基を有していてもよい炭素数１~１０のアルキル基を示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。）
で示されるα−置換−β−アミノ酸誘導体エステルからは、医薬原体化合物の製造用原料などとして有用な光学活性α−置換−β−アミノ酸を得ることができる。
　例えば、ＷＯ　００／６１１３４には抗菌剤の製造用原料として、光学活性なα−シクロペンチルメチル−β−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ酸が記載されている。
　ところで、化学的手法により得られる式（１ａ）で示されるα−置換−β−アミノ酸エステルは通常、光学異性体の混合物であり、有用な光学活性α−置換−β−アミノ酸を得る方法として、当該光学異性体の混合物を、
（ｉ）キラルカラムを用いて所望の光学活性α−置換−β−アミノ酸エステルを分離し、該エステルを加水分解する方法；
（ｉｉ）α−置換−β−アミノ酸へ変換した後、ジアステレオマー晶析法などによって光学分割し、必要な光学活性α−置換−β−アミノ酸を得る方法；
（ｉｉｉ）酵素を用いた不斉加水分解により、必要な光学活性α−置換−β−アミノ酸を得る方法
などが知られている。
　しかしながら、例えば、キラルカラムを用いて所望の光学活性α−置換−β−アミノ酸エステルを分離し、該エステルを加水分解する方法や酵素を用いて不斉加水分解を行う方法においては、不用の光学活性α−置換−β−アミノ酸エステルが約半分量生じることになる。この不用の光学活性α−置換−β−アミノ酸エステルの再利用方法を開発することが経済的にも、廃棄物の減少の点からも望まれる。
　本発明は、光学活性α−置換−β−アミノ酸エステルから光学異性体混合物のα−置換−β−アミノ酸エステルを得る方法、即ちラセミ化方法を提供する。
　本発明は以下の〔１〕~〔９〕の発明を含む。
〔１〕式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１~１０のアシル基、カルボキシル基又はカルボキサミド基を示す。Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１~１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６~２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７~２０のアラルキル基、または炭素数２~２０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数２~１５のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数７~２０のアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数８~２０のアラルキルオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよい炭素数４~１０の環状エーテル基を示す。Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数１~２０の炭化水素基を示す。Ｒ４は置換基を有していてもよい炭素数１~１０のアルキル基を示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。＊は不斉中心を示す。）
で示される光学活性なα−置換−β−アミノ酸エステル（以下、場合により「光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル（１）」という）と、有機塩基とを接触させる工程を含む、光学活性なα−置換−β−アミノ酸エステルのラセミ化方法。
〔２〕有機塩基が、アミジン骨格又はグアニジン骨格を有するアミンである〔１〕記載の方法。
〔３〕有機塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンである〔１〕記載の方法。
〔４〕Ｒ１がホルミル基である〔１〕~〔３〕のいずれかに記載の方法。
〔５〕Ｒ２が置換基を有していてもよい炭素数７~２０のアラルキル基である〔１〕~〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕Ｒ２が、ベンジル基である〔１〕~〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕Ｒ３が炭素数１~１０の炭化水素基である〔１〕~〔６〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕Ｒ３がシクロペンチルメチル基である〔１〕~〔６〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕Ｒ４がメチル基又はエチル基である〔１〕~〔８〕のいずれかに記載の方法。
　以下、本発明の方法を詳細に説明する。
　まず、本発明方法は、前記式（１）で示される光学活性α−置換−β−アミノ酸エステルを用いる。
　式（１）におけるＲ１は、水素原子、炭素数１~１０のアシル基、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）又はカルボキサミド基（−ＣＯＮＨ２）を示す。該アシル基としては、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれの基がカルボニル基に結合したものでもよく、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基及びベンゾイル基が挙げられる。これらの中でも水素原子、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基及びベンゾイル基が好ましく、ホルミル基が特に好ましい。また、これらアシル基は置換基を有するアルキルカルボニル基であってもよく、該置換基としては、炭素数１~５のアルコキシ基、炭素数７~９のアラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。アシル基の具体例は、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、メトキシアセチル基、３−クロロプロピオニル基、トルオイル基、トリフルオロメチルベンゾイル基、クロロベンゾイル基、フルオロベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、シアノベンゾイル基及びニトロベンゾイル基である。Ｒ１が、ホルミル基である光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル（１）からは、ＷＯ　００／６１１３４記載のα−シクロペンチルメチル−β−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ酸誘導体のような医薬原体化合物の製造用原料又は中間体化合物を容易に得ることができる。
　式（１）におけるＲ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１~１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６~２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７~２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２~２０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数２~１５のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数７~２０のアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数８~２０のアラルキルオキシカルボニル基、または置換されていてもよい炭素数４~１０の環状エーテル基を示す。
　該アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基及びデシル基などが挙げられ、これらは直鎖、分岐鎖及び環状のいずれでもよい。これらの中でも、該アルキル基は、メチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
　該アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基及びビフェニル基などが挙げられ、これらの中でも、フェニル基が好ましい。
　該アラルキル基としては例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基及びナフチルメチル基などが挙げられ、これらの中でも、ベンジル基が好ましい。
　該アシル基としては例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基などが挙げられ、これらの中でも、アセチル基及びピバロイル基が好ましい。
　該アルコキシカルボニル基としては例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基及びデシルオキシカルボニル基などが挙げられ、これらは直鎖、分岐鎖及び環状のいずれでもよい。これらの中でも、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
　該アリールオキシカルボニル基としては例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、アントラセニルオキシカルボニル基及びビフェニルオキシカルボニル基などが挙げられ、これらの中でも、フェノキシカルボニル基が好ましい。
　該アラルキルオキシカルボニル基としては例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメトキシカルボニル基などが挙げられ、これらの中でも、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
　該環状エーテル基は、環状エーテル化合物から水素原子を１個取り去ってなる基であり、環状エーテル化合物から取り去る水素原子は、環状エーテル化合物の２位にある水素原子が特に好ましい。かかる環状エーテル基の具体例は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基及び１，４−ジオキサン−２−イル基などが挙げられるが、これらの中でも、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基が好ましい。
　また、これらアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基及び環状エーテル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、炭素数１~５のアルキル基、炭素数１~５のアルコキシ基、炭素数７~１１のアラルキルオキシ基、ハロゲン基などが挙げられる。また、アリール基、アラルキル基、アリールオキシカルボニル基及びアラルキルオキシカルボニル基などの芳香環を有する基は、その芳香環に炭素数１~５のアルキル基、炭素数１~５のアルコキシ基又はハロゲン原子を置換基として有することもある。
　以上、Ｒ２について、その具体例を挙げて説明したが、これらの中でも、Ｒ２は炭素数７~２０のアラルキル基であると好ましく、ベンジル基、４−メトキシベンジル基であると一層好ましく、ベンジル基であると特に好ましい。
　前記式（１）におけるＲ３は、炭素数１~２０の炭化水素基であり、該炭化水素基は、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基又は芳香族炭化水素基、或いはそれらの組み合わせのいずれでもよい。Ｒ３の炭化水素基はその炭素数が１~７であると好ましく、３~６であるとさらに好ましい。該脂肪族炭化水素基は典型的にはアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基及びイコシル基などが挙げられ、これらは直鎖でも分岐鎖であってもよい。該脂環式炭化水素基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、ノルボルニル基及びアダマンチル基などが挙げられる。該芳香族炭化水素基としては典型的にはアリール基であり、該アリール基の具体例はＲ２のアリール基で例示したものと同じである。また、Ｒ３の炭化水素基も置換基を有していてもよく、該置換基としては、Ｒ２のアルキル基やアリール基などの置換基として例示したものと同じである。置換基を有していてもよい炭化水素基はその炭素数が１~１０であると好ましく、３~７であるとより好ましい。
　前記式（１）におけるＲ３は、上述のとおり、脂肪族炭化水素基及び脂環式炭化水素基の組み合わせ、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基の組み合わせ、又は脂環式炭化水素基及び芳香族炭化水素基の組み合わせでありうる。脂肪族炭化水素基及び脂環式炭化水素基の組み合わせとしては典型的には、シクロアルキル基とアルカンジイル基との組み合わせが挙げられる。具体的には、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロペンチルブチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘキシルブチル基、シクロオクチルメチル基、シクロオクチルエチル基、シクロオクチルプロピル基及びシクロオクチルブチル基などが挙げられる。脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基の組み合わせとしては典型的には、アラルキル基であり、ベンジル基及びナフチルメチル基などが挙げられる。脂環式炭化水素基及び芳香族炭化水素基の組み合わせとしては、フェニルシクロペンチル基、フェニルシクロヘキシル基、ナフチルシクロペンチル基及びナフチルシクロヘキシル基などである。
　以上、Ｒ３について、その具体例を挙げて説明したが、これらの中でも、Ｒ３は脂肪族炭化水素基と脂環式炭化水素基との組み合わせが好ましく、シクロペンチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基がさらに好ましく、シクロペンチルメチル基が特に好ましい。
　前記式（１）におけるＲ４は、置換基を有していてもよい炭素数１~１０のアルキル基であり、該アルキル基は直鎖状でも、分岐鎖でもよい。また、該アルキル基の具体例は、その炭素数が１~１０の範囲で、Ｒ３のアルキル基で説明したものと同じである。かかるＲ４のアルキル基は、その炭素数が１~４であるとさらに好ましく、メチル基、エチル基であると特に好ましい。なお、Ｒ４が任意に有する置換基は、Ｒ３が任意に有する置換基として例示したものと同じである。
　前記式（１）におけるＸは、酸素原子又は硫黄原子を示し、酸素原子であると好ましい。
　ここで、好適な光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル誘導体（１）の具体例を、Ｒ１~Ｒ４の組み合わせで表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
　表１に挙げた光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル誘導体（１）の中でも、（１−１）及び（１−２）が好ましく、Ｘが酸素原子であるとさらに好ましい。
　光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル（１）は、例えば、その光学異性体の混合物を、キラルカラムを用いて分離する方法やＷＯ　２００４／０７６０５３記載の製造方法等により得ることができる。
　本発明方法に用いられる光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル（１）は、いずれかの光学異性体を過剰に含む混合物であればよく、その過剰率（鏡像異性体過剰率）は特に限定されるものではない。
　本発明方法に用いられる有機塩基としては、例えば、ブチルアミン、オクチルアミン、デシルアミン、イソプロピルアミン、ベンジルアミン、アニリン、１−アミノナフタレン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−オクチルアミン、ジフェニルアミン、Ｎ−メチルアニリン、２−Ｎ−エチルアミノナフタレン、Ｎ−ブチルベンジルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルプロピルアミン、トリフェニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンなどの非環状炭化水素系アミン、ピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−フェニルモルホリンなどの複素環状非芳香族系アミン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ベンゾイミダゾール、Ｎ−フェニルイミダゾールなどの複素環状芳香族系アミン、Ｎ’−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミダミド、Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミダミド、Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミダミド、Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミダミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロピルエタンイミダミド、Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミダミド、Ｎ’−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミダミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−ペンチルエタンイミダミド、Ｎ’−ヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミダミド、Ｎ’−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミダミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メトキシエチル）エタンイミダミド、Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミダミド、Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミダミド、Ｎ’−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンイミダミド、Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンイミダミド、Ｎ’−ヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンイミダミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−プロピルエタンイミダミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルベンゼンカルボキシイミダミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，４−テトラメチルベンゼンカルボキシイミダミド、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノナエン、１，５−ジアザビシクロ［４．４．０］−６−デセン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］−５−デセン、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］−５−デセン、７−エチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］−５−デセン、７−イソプロピル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］−５−デセン、３，３，６，９，９−ペンタメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］−１−デセン、２，３，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ｄ：２’，１’−ｇ］［１，４］ジアゼピン、１−メチル−２，３，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ｄ：２’，１’−ｇ］［１，４］ジアゼピンなどのアミジン骨格を有するアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，１，２，３，３−ペンタメチルグアニジン、２−エチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、２−イソプロピル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，１，３，３−テトラメチル−２−フェニルグアニジン、２−（４−クロロフェニル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，１，３，３−テトラメチル−２−（４−フルオロフェニル）グアニジン、１，１，３，３−テトラメチル−２−（４−メチルフェニル）グアニジン、１，１，３，３−テトラメチル−２−（４−メトキシフェニル）グアニジン、アルギニンなどのグアニジン骨格を有するアミンなどが挙げられ、これらの中でも、アミジン骨格を有するアミン及びグアニジン骨格を有するアミンが好ましく、アミジン骨格を有するアミンが特に好ましい。これらの中でも、とりわけ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンが好ましい。
　これらの有機塩基は、単独又は複数種を混合して用いることができる。光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル（１）においては、通常、エステル類のラセミ化に用いられる金属アルコラートなどを使用した場合には、分解反応が進行してラセミ化生成物が低収率で得られやすく、そのラセミ化進行速度も遅いが、有機塩基を用いると、良好な収率かつ低い鏡像異性体過剰率でα−置換−β−アミノ酸エステル誘導体が得られ、即ち効率的にラセミ化を行うことができることを本発明者は見出した。尚、有機塩基の使用量は、光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル（１）に対して、０．０１~５０モル倍であると好ましく、０．１~３０モル倍であるとさらに好ましく、０．５~１０モル倍であると一層好ましい。複数種の有機塩基を用いた場合には、その複数種の有機塩基の合計量が、前記の範囲内が好ましい。
　本発明方法は好ましくは、有機溶媒の存在下で、特に光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル（１）を十分溶解できる有機溶媒の存在下で実施される。
　当該有機溶媒は用いる光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル（１）の種類に応じて選択できるが、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタンなどの脂肪属炭化水素溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール溶媒；アセトン、２−ブタノンなどのケトン溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ—ジメチルアセトアミドなどのアミド溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド溶媒が挙げられ、これらの有機溶媒は単独で用いても、複数種を混合して用いてもよい。
　有機溶媒の使用量は、用いる光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル（１）の重量に対して、５０重量倍以下が好ましく、３０重量倍以下がさらに好ましく、１０重量倍以下が一層好ましい。当該使用量の下限は例えば、用いる光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル（１）を十分溶解するようにして選ばれる。
　本発明方法の反応温度は、０~１５０℃の範囲内であると好ましく、２０~１２０℃の範囲内であるとさらに好ましく、５０~１００℃の範囲内であると一層好ましい。反応時間は、０．５~７２時間の範囲内から選ばれ、好ましくは１~３６時間の範囲内から選ばれる。本発明方法の反応途中の反応液を適宜サンプリングし、液体クロマトグラフィーなどの適当な分析手段により、ラセミ化の度合いを求め、反応時間を定めることもできる。
　本発明方法により得られるラセミ化後のα−置換−β−アミノ酸エステル誘導体は、その鏡像異性体過剰率が例えば、１０％ｅｅ以下であると好ましく、５％ｅｅ以下であるとさらに好ましく、３％ｅｅ以下であると特に好ましい。当該鏡像異性体過剰率は例えば、液体クロマトグラフィーなどの分析手法により求めることができる。
　以上説明した本発明方法により得られるラセミ化したα−置換−β−アミノ酸エステル誘導体（α−置換−β−アミノ酸エステル誘導体の光学異性体混合物）は、有機溶媒を含む溶液の形態で得られる。当該溶液は必要に応じて、水洗処理、酸添加による中和処理などを行った後、溶媒留去などを行うことにより、当該溶液からラセミ化α−置換−β−アミノ酸エステル誘導体を取り出すことができる。このようにして取り出されたラセミ化α−置換−β−アミノ酸エステル誘導体は、カラムクロマトグラフィーや蒸留、再結晶化などの通常の精製方法により精製してもよい。
　本発明方法により得られるラセミ化したα−置換−β−アミノ酸エステルから、例えば、酵素を用いた不斉加水分解やキラルカラムを用いた光学異性体分離（光学分割）により、所望の（医薬原体化合物製造に有用な）光学活性α−置換−β−アミノ酸を得ることができる。
　以下、実施例等により本発明をより詳細に説明する。
［実施例１］
　冷却装置を取り付けた反応容器に、２−シクロペンチルメチル−３−［（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ］プロパン酸エチルエステルの光学異性体混合物（純度；９１．２％、鏡像異性体過剰率；５１．９％ｅｅ）１．１０ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．４６ｇ、及びアセトニトリル５．００ｇを仕込み、室温にて混合した。得られた混合液を８０℃まで昇温して、同温度で１２時間攪拌した後、室温まで冷却した。続いて、得られた混合液（反応混合液）を濃縮して粗生成物を得た。
　該粗生成物に、酢酸エチル５．００ｇ及び３５重量％塩酸０．３１ｇを加えて混合し、分液して有機層を得た。得られた有機層を、さらにイオン交換水２．００ｇで洗浄した。水洗後の有機層を濃縮し、淡黄色オイル０．９８ｇを得た。
　得られたオイルを高速液体クロマトグラフィー〔カラム：Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ−１８、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、３μｍ（Ｉｍｔａｋｔ社製）〕にて化学純度を、高速液体クロマトグラフィー〔カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ−Ｈ、４．６ｍｍφ×２５ｃｍ、５μｍ（ダイセル化学社製）〕にて光学純度を分析したところ、２−シクロペンチルメチル−３−［（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ］プロパン酸エチルエステルの化学収率は８０％、鏡像異性体過剰率は、２．４％ｅｅであった。
　なお、鏡像異性体過剰率は、下記の式により算出した。
　鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）＝（Ａ−Ｂ）／（Ａ＋Ｂ）×１００
（Ａ及びＢは対応する鏡像異性体量を表わし、Ａ＞Ｂである）。
［比較例１］
　実施例１において、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．４６ｇに代えて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．３４ｇを用いた以外は、実施例１と同様に実験を行った。
　得られた２−シクロペンチルメチル−３−［（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ］プロパン酸エチルエステルの化学収率は１７％、鏡像異性体過剰率は、３４．３％ｅｅであった。
［比較例２］
　冷却装置を取り付けた反応容器に、２−シクロペンチルメチル−３−［（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ］プロパン酸エチルエステルの光学異性体混合物（純度；９１．２％、鏡像異性体過剰率；５１．９％ｅｅ）０．７８ｇ、ナトリウムエトキシド０．１５ｇ、及びアセトニトリル３．５５ｇを仕込み、室温にて混合した。得られた混合液を８０℃まで昇温して、同温度で１２時間攪拌した後、室温まで冷却した。続いて、得られた混合液（反応混合液）を濃縮して粗生成物を得た。
　該粗生成物に、酢酸エチル３．５５ｇ、３５重量％塩酸０．２２ｇ及びイオン交換水１．４２ｇを加えて混合し、分液して有機層を得た。得られた有機層をさらにイオン交換水１．４２ｇで洗浄した。水洗後の有機層を濃縮し、淡黄色オイル０．６５ｇを得た。
　得られたオイルを実施例１と同様に分析したところ、２−シクロペンチルメチル−３−［（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ］プロパン酸エチルエステルの化学収率は３４％、鏡像異性体過剰率は、４７．３％ｅｅであった。
［参考例１］
光学活性２−シクロペンチルメチル−３−［（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ］プロパン酸エチルエステルの製造例
　反応容器に、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）、２−シクロペンチルメチル−３−［（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ］プロパン酸エチルエステルの光学異性体混合物（ラセミ体）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及びクロモバクテリウムＳＣ−ＹＭ−１株由来のエステラーゼ１６０Ａ１８９Ｙ３６３ｔｅｒｍを生産する大腸菌組換え体のアルカリ処理物を仕込み、混合した。得られた混合液を攪拌した後、リン酸水溶液を加えて、ｐＨを５．０とした。続いて、得られた混合液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えて、分液により有機層と水層とに分離した。得られた有機層を、セライトをプレコートしたフィルターでろ過して、ろ液を得た。得られたろ液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて、分液により有機層と水層とに分離した。得られた有機層を濃縮して、光学活性２−シクロペンチルメチル−３−［（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ］プロパン酸エチルエステルの粗生成物を得た。
　同様の実験を複数回行い、得られた粗生成物を混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性２−シクロペンチルメチル−３−［（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ］プロパン酸エチルエステルを得た。
　得られた光学活性２−シクロペンチルメチル−３−［（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ］プロパン酸エチルエステルの化学純度は９１．２％、鏡像異性体過剰率は、５１．９％ｅｅであった。
　本発明の方法は、光学活性α−置換−β−アミノ酸エステル誘導体（１）の効率的なラセミ化方法であり、良好な収率でα−置換−β−アミノ酸エステル誘導体の光学異性体混合物を得ることができる。そのため、本発明の方法は、医薬原体化合物の製造用原料などの製造に極めて有用である。

Claims (9)

  1. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１~１０のアシル基、カルボキシル基又はカルボキサミド基を示す。Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１~１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６~２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７~２０のアラルキル基、または炭素数２~２０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数２~１５のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数７~２０のアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数８~２０のアラルキルオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよい炭素数４~１０の環状エーテル基を示す。Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数１~２０の炭化水素基を示す。Ｒ４は置換基を有していてもよい炭素数１~１０のアルキル基を示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。＊は不斉中心を示す。）
    で示される光学活性なα−置換−β−アミノ酸エステル誘導体と、有機塩基とを接触させる工程を含む、光学活性なα−置換−β−アミノ酸エステルのラセミ化方法。
  2. 　有機塩基が、アミジン骨格又はグアニジン骨格を有するアミンである請求項１に記載の方法。
  3. 　有機塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンである請求項１に記載の方法。
  4. 　Ｒ１がホルミル基である請求項１に記載の方法。
  5. 　Ｒ２が置換基を有していてもよい炭素数７~２０のアラルキル基である請求項１~４のいずれかに記載の方法。
  6. 　Ｒ２がベンジル基である請求項１~４のいずれかに記載の方法。
  7. 　Ｒ３が炭素数１~１０の炭化水素基である請求項１~４のいずれかに記載の方法。
  8. 　Ｒ３がシクロペンチルメチル基である請求項１~４のいずれかに記載の方法。
  9. 　Ｒ４がメチル基又はエチル基である請求項１~４のいずれかに記載の方法。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6251652A (ja) * 1985-08-30 1987-03-06 Kuraray Co Ltd 光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ化方法
JPH0236151A (ja) * 1988-07-26 1990-02-06 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性α−イソプロピル−Ｐ−クロロフェニル酢酸エステル類のラセミ化方法
JPH02225463A (ja) * 1989-02-27 1990-09-07 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ―アセチル―インドリン―２―カルボン酸エステルのラセミ化法
WO2000061134A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Antimicrobial agents
JP2006519786A (ja) * 2003-02-21 2006-08-31 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を得るための中間体作成に関する化学的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743547A (en) * 1985-04-09 1988-05-10 Kuraray Co., Ltd. Method of producing L-phenylalanine
EP0319024B1 (en) * 1987-12-03 1994-10-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing optically active alpha-isopropyl-p-chlorophenylacetic acid

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6251652A (ja) * 1985-08-30 1987-03-06 Kuraray Co Ltd 光学活性なＮ−アシル−またはＮ−アルコキシカルボニル−α−アミノ酸エステルのラセミ化方法
JPH0236151A (ja) * 1988-07-26 1990-02-06 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性α−イソプロピル−Ｐ−クロロフェニル酢酸エステル類のラセミ化方法
JPH02225463A (ja) * 1989-02-27 1990-09-07 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ―アセチル―インドリン―２―カルボン酸エステルのラセミ化法
WO2000061134A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Antimicrobial agents
JP2006519786A (ja) * 2003-02-21 2006-08-31 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を得るための中間体作成に関する化学的方法

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