CN116178251A - 一种依度沙班中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种依度沙班中间体的制备方法，所述方法为在有机碱存在下，使化合物式I与化合物式II或其盐进行反应制备得到，在所述反应步骤中单独加入草酸，能够显著提高反应的产率并降低产物中的杂质含量。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种依度沙班中间体的制备方法。
背景技术
依度沙班，或称艾多沙班，英文名称Edoxaban/Edoxaban tosylate monohydrate；商品名为Lixiana/Savaysa/里先安，是由日本第一三共株式会社研发的一款凝血因子X(Factor Xa)阻滞剂，2011年4月在日本获批，2015年1月在美国FDA获批，2018年12月在中国获批。依度沙班用于治疗伴有一个或多个风险因素(如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史)的非瓣膜性房颤(NVAF)成人患者，预防卒中和体循环栓塞，或者用于治疗成人深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，以及预防成人深静脉血栓和肺栓塞复发。
依度沙班的合成过程中，中间体B3的结构式如下：
现有技术中报道了依度沙班中间体B3的制备方法，如下所示：
专利文献CN103214414A公开如下反应路线：
该反应路线中，手性胺化合物与草酰胺衍生物的锂盐在缩合剂、活化剂作用下生成中间体B3。该方法加入缩合剂、活化剂，该专利中类似反应的收率为70.7％。
专利文献CN103214414A公开如下反应路线：
该反应路线中，手性胺的草酸盐与草酰胺衍生物的盐酸盐在三乙胺存在下于乙腈溶剂中进行反应生成中间体B3。该方法将化合物A1制备成草酸盐的形式。
专利文献CN111393456A公开如下反应路线：
该反应路线中，手性胺B1与草酰胺D2在三乙胺存在下于乙腈溶剂中反应生成中间体B3。
现有制备B3的方法中，普遍存在反应时间长、收率较低、杂质含量偏高等缺陷。
发明内容
为克服现有制备方法的缺陷，本发明提供了一种依度沙班中间体式III的制备方法。本发明所述的化合物式III的制备方法，包括以下步骤：在溶剂中，使第一反应化合物式I与第二反应化合物式II或其盐在有机碱存在下，反应制备得到。
所述的制备方法中，第一反应化合物式I为
第二反应化合物式II为
化合物式III为/>
其中，R1是C1-C4烷基；优选的，C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基；更优选的R1是甲基、乙基、丙基。
R2是氨基保护基，优选的保护基R2是叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基。
所述的制备方法中，单独加入一种有机酸。所述有机酸优选为草酸。
本发明第二方面，提供一种依度沙班中间体化合物式III的制备方法，所述方法包括以下步骤：在溶剂中，使第一反应化合物式I与第二反应化合物式II或其盐在有机碱存在下，反应制备得到。
所述的制备方法中，第一反应化合物式I为
第二反应化合物式II为/>
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其中，R1是C1-C4烷基；优选的，C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基；更优选的R1是甲基、乙基、丙基。
R2是氨基保护基，优选的保护基R2是叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基。
所述的制备方法中，单独加入一种有机酸。所述有机酸优选为草酸。
本发明所述的制备方法中，在30℃及以上时加入所述有机酸，例如包括但不限于30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、46℃、48℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃。作为本发明的优选实施方式，所述制备方法中，在35℃及以上时加入所述的有机酸。上述的温度是指反应体系的温度，有机酸在以上反应体系温度下加入，不是指将有机酸单独加热至以上温度后加入反应体系。
本发明第三方面，提供一种依度沙班中间体化合物式III的制备方法，所述方法包括以下步骤：在溶剂中，使第一反应化合物式I与第二反应化合物式II或其盐在有机碱存在下，反应制备得到。
所述的制备方法中，第一反应化合物式I为
第二反应化合物式II为
化合物式III为/>
其中，R1是C1-C4烷基；优选的，C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基；更优选的R1是甲基、乙基、丙基。
R2是氨基保护基，优选的保护基R2是叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基。
所述的制备方法中，单独加入一种有机酸。所述有机酸优选为草酸。
本发明所述的制备方法中，在第一反应化合物式I之后加入所述有机酸；优选在加入式I之后，加入式II之前加入所述有机酸。
本发明制备方法中，所述有机酸、有机碱以及化合物式II的加入顺序没有特别限制。作为本发明的优选实施方式，所述有机酸、有机碱是在加入式I之后，加入式II之前加入。
作为本发明的优选实施方式，所述制备方法中，在加入化合物式I之后，在30℃及以上时加入所述有机酸，例如包括但不限于30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、46℃、48℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃；作为本发明的优选实施方式，在加入化合物式I之后，在35℃及以上时加入所述有机酸。上述的温度是指反应体系的温度，有机酸在以上反应体系温度下加入，不是指将有机酸单独加热至以上温度后加入反应体系。
作为本发明的优选实施方式，所述制备方法中，是将含有化合物式I的溶液加热至30℃及以上时，例如包括但不限于30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、46℃、48℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃，然后加入有机酸或有机碱，再加入化合物式II；作为本发明的另一优选实施方式，所述制备方法中，是将含有化合物式I的溶液加热至35℃及以上时，然后加入有机酸或有机碱，再加入化合物式II。
本发明第四方面，提供一种依度沙班中间体化合物式III的制备方法，所述方法包括以下步骤：在溶剂中，使第一反应化合物式I与第二反应化合物式II或其盐在有机碱存在下，反应制备得到。
所述的制备方法中，第一反应化合物式I为
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其中，R1是C1-C4烷基；优选的，C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基；更优选的R1是甲基、乙基、丙基。
R2是氨基保护基，优选的保护基R2是叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基。
所述的制备方法中，单独加入一种有机酸。所述有机酸优选为草酸。
本发明所述的制备方法中，在第一反应化合物式I之后加入所述有机酸；优选在加入式I之后，加入式II之前加入所述有机酸。
本发明制备方法中，所述有机酸、有机碱以及化合物式II的加入顺序没有特别限制。作为本发明的优选实施方式，所述有机酸、有机碱是在加入式I之后，加入式II之前加入。
作为本发明的优选实施方式，所述制备方法中，在加入化合物式I之后，在30℃及以上时加入所述有机酸，例如包括但不限于30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、46℃、48℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃；作为本发明的优选实施方式，在加入化合物式I之后，在35℃及以上时加入所述有机酸。上述的温度是指反应体系的温度，有机酸在以上反应体系温度下加入，不是指将有机酸单独加热至以上温度后加入反应体系。
作为本发明的优选实施方式，所述制备方法中，是将含有化合物式I的溶液加热至30℃及以上时，例如包括但不限于30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、46℃、48℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃，然后加入有机酸或有机碱，再加入化合物式II；作为本发明的另一优选实施方式，所述制备方法中，是将含有化合物式I的溶液加热至35℃及以上时，然后加入有机酸或有机碱，再加入化合物式II。
作为本发明的优选实施方式，加入草酸的摩尔量为化合物式I摩尔量的0.5-2.0倍；优选为0.8-1.5倍。
合适的反应溶剂任选为乙腈、四氢呋喃；优选溶剂为乙腈。反应溶剂的体积用量(ml)为式I化合物重量(g)的1-10倍，优选的溶剂用量为式I化合物重量(g)的3-8倍。
本发明所述的制备方法中，有机碱任选为三乙胺、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)。三乙胺的摩尔量为化合物式I摩尔量的1-10倍；优选的三乙胺的摩尔量为化合物式I摩尔量的1-8倍；更优选三乙胺的摩尔量为式I化合物摩尔量的1-6倍。
本发明所述的制备方法中，反应温度为45-75℃；优选反应温度为50-70℃。
本发明第五方面，提供一种依度沙班中间体化合物式III的制备方法，所述方法包括以下步骤：
在乙腈溶剂中，使化合物式I
与化合物式II/>
盐酸盐，在三乙胺存在下，反应制得化合物式III/>
其中，R1是甲基或乙基，R2是Boc保护基，其中，在反应体系加热至35℃及以上时，单独加入草酸。
本发明第六方面，提供一种依度沙班中间体化合物式III的制备方法，所述方法包括以下步骤：
在乙腈溶剂中，使化合物式I
与化合物式II/>
盐酸盐，在三乙胺存在下，反应制得化合物式III/>
其中，R1是甲基或乙基，R2是Boc保护基，其中，在加入化合物式I之后，加入化合物式II之前，在35℃及以上时，单独加入草酸。
本发明制备方法中，单独加入草酸，避免了第二反应物式II发生水解导致反应产率下降；草酸和三乙胺单独加入，在溶液中原位形成草酸三乙胺盐，草酸三乙胺盐催化反应进行，相对现有技术缩短了反应时间，杂质含量明显降低，最终获得的产物收率和纯度更高。同时，相对于提前加入草酸，如在加入第一反应化合物式I前加入，也提高了产率。本发明所述的方法，反应时间缩短至8小时以内或更短时间，收率可达96％，单个杂质含量及总杂质含量均有显著降低。通过选择加入酸的反应温度，如在30℃及以上，有效避免了反应体系的粘稠及固化。
具体实施方式
通过以下具体实施方式非限制性地说明本发明。本发明实施例的溶剂、反应原料除非特别说明，均通过购买后直接使用。
实施例1
[(1R,2S,5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
3L反应瓶，加入[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯150.0g(0.53mol，1.0eq)，乙腈950ml(6.3V)，开启搅拌，升温至35℃，加入三乙胺79.77g(0.8mol，1.5eq)，然后加入无水草酸47.3g(0.53mol，1.0eq)，接着加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐167.20g(0.63mol，1.2eq)，然后升温至60-70℃反应，反应6h，监控原料剩余0.5％，降至室温，加入水750ml(5V)，搅拌2h，过滤，用水300ml(2V)淋洗，干燥得白色固体236.7g(理论值245.95g)，收率96.2％，纯度99.8％，单个最大杂质含量0.10％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.42(9H,m)，1.70-1.94(5H,m)，2.64(1H,br)，2.93(3H,s)，3.05(3H,s)，3.96-3.97(1H,m)，4.21-4.23(1H,m)，4.85(1H,br)，6.46(1H,br)，7.66-7.68(1H,J＝8.7Hz,d)，7.96(1H,br)，8.13(1H,br)，8.28(1H,s)，9.73(1H,s).
MS m/z 468[M+H]+
实施例2
[(1R,2S,5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
3L反应瓶，加入[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯150.0g(0.53mol，1.0eq)，乙腈750ml(5V)，开启搅拌，加入三乙胺239.33g(2.37mol，4.5eq)，接着加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐167.20g(0.63mol，1.2eq)，升温至50℃，加入无水草酸47.3g(0.53mol，1.0eq)，然后升温至60-70℃反应，反应6h，监控原料剩余1.0％，降至室温，加入水750ml(5V)，搅拌1h，过滤，用水300ml(2V)淋洗，干燥得白色固体228.9g(理论值245.95g)，收率93.1％，纯度99.8％，单个最大杂质含量0.12％。
实施例3
[(1R,2S,5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
3L反应瓶，加入乙腈250ml(5.0V)，升温至40℃，加入草酸16.2g(0.18mol，1.0eq)，加入[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯50.0g(0.18mol，1.0eq)，乙腈250ml(5.0V)，开启搅拌，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐55.7g(0.21mol，1.20eq)，再加入三乙胺79.78g(0.79mol，4.5eq)，升温至60-70℃，反应6h，监控原料剩余0.9％，降温至20-30℃，加入水250ml(5V)，控温20-30℃搅拌1h，过滤，用水100ml(2V)淋洗，干燥得白色固体75.5g(理论值81.98g)，收率92.09％，纯度98.4％，单个最大杂质含量0.11％。
实施例4
[(1R,2S,5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
3L反应瓶，加入[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯150.0g(0.53mol，1.0eq)，乙腈750ml(5V)，开启搅拌，室温下(20℃)，加入三乙胺239.33g(2.37mol，4.5eq)，然后加入无水草酸47.3g(0.53mol，1.0eq)，接着加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐167.20g(0.63mol，1.2eq)，然后升温至60-70℃反应，反应8h，监控原料剩余1.5％，降温至20-30℃，加入水750ml(5V)，搅拌1h，过滤，用水300ml(2V)淋洗，干燥得白色固体219.0g(理论值245.95g)，收率87.8％，纯度98.8％，单个最大杂质含量0.17％。
实施例5
[(1R,2S,5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
2L反应瓶，加入[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯草酸盐50.0g(0.13mol，1.0eq)，乙腈250ml(5V)，开启搅拌，升温至35℃，加入三乙胺60.6g(0.60mol，4.5eq)，然后加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐42.4g(0.16mol，1.2eq)，然后升温至65℃反应，反应8h，监控原料剩余3.5％，降温至20-30℃，加入水250ml(5V)，控温20-30℃搅拌1h，过滤，用水100ml(2V)淋洗，干燥得白色固体52.4g(理论值62.32g)，收率84.1％，纯度99.68％，单个最大杂质含量0.33％。
实施例6
[(1R,2S,5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
2L反应瓶，加入[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯50.0g(0.18mol，1.0eq)，乙腈250ml(5V)，开启搅拌，升温至35℃，然后加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐55.7g(0.21mol，1.2eq)，加入三乙胺44.3g(0.44mol，2.5eq)，然后升温至60-70℃反应，反应12h，监控原料剩余1.5％，降温至20-30℃，加入水250ml(5V)，控温20-30℃搅拌1h，过滤，用水100ml(2V)淋洗，干燥得白色固体69.6g(理论值81.98g)，收率84.9％，纯度99.15％，单个最大杂质含量0.55％。
实施例7
[(1R,2S,5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
3L反应瓶，加入[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯50.0g(0.18mol，1.0eq)，乙腈255ml(5.1V)，开启搅拌，升温至35℃，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯46.06g(0.20mol，1.15eq)，再加入三乙胺25.00g(0.25mol，1.41eq)，升温至60-70℃，反应12h，监控原料剩余1.5％，降温至20-30℃，加入乙腈250ml(5V)，控温20-30℃搅拌1h，过滤，用乙腈100ml(2V)淋洗，干燥得白色固体71.1g(理论值81.98g)，收率86.7％，纯度98.6％，单个最大杂质含量0.50％。
Claims (10)
1.一种依度沙班中间体化合物式III的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
在溶剂中，使第一反应物化合物式I
与第二反应物化合物式II
或其盐在有机碱存在下，反应制得化合物式III/>
其中，R1是C1-C4烷基，R2是氨基保护基；且在前述步骤中单独加入一种有机酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机酸为草酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在30℃及以上时加入所述的有机酸；和/或在35℃及以上时加入所述的有机酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在加入第一反应化合物式I之后加入所述的有机酸；和/或在加入式I之后，加入式II之前加入所述的有机酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在加入第一反应化合物式I之后，在30℃及以上时加入所述的有机酸；和/或在加入第一反应化合物式I之后，在35℃及以上时加入所述的有机酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将含有化合物式I的溶液加热至30℃及以上时，然后加入有机酸，再加入化合物式II；和/或将含有化合物式I的溶液加热至35℃及以上时，然后加入有机酸，再加入化合物式II。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸的摩尔量为化合物式I化合物摩尔量的0.8-1.2倍；和/或有机碱的摩尔量为式I化合物摩尔量的1.0-6.0倍。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤的溶剂为有机溶剂；优选的，溶剂为乙腈或四氢呋喃；所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤的溶剂的体积用量/ml为化合物式I化合物重量/g的1-10倍。
10.一种依度沙班中间体化合物式III的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
在溶剂中，使第一反应化合物式I
与第二反应化合物式II
盐酸盐在三乙胺存在下，反应制得化合物式III/>
其中，R1是甲基或乙基，R2是Boc保护基；且所述步骤中，在35℃及以上时，单独加入草酸。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202111420208.5A CN116178251A (zh) | 2021-11-26 | 2021-11-26 | 一种依度沙班中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111420208.5A CN116178251A (zh) | 2021-11-26 | 2021-11-26 | 一种依度沙班中间体的制备方法 |
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2021
- 2021-11-26 CN CN202111420208.5A patent/CN116178251A/zh active Pending
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