BRPI0808668B1 - processo para a preparação de ésteres metílicos de aminoácidos - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTERES METÍLICOS DE
AMINOÃCIDOS A presente invenção se refere a um processo para a preparação de ésteres metílicos de aminoácidos.
Um método de esterificação de aminoácidos com ácido sulfúrico como catalisador é conhecido do US 4,680,403. O processo envolve aquecer um aminoácido em um álcool na presença de ácido sulfúrico. Uma desvantagem grave deste processo é que os rendimentos são, particularmente, baixos. No EP-A-0544205, o processo foi modificado a fim de obter rendimentos mais elevados. Neste processo modificado, a maior parte do álcool é adicionada como um líquido ou um gás à mistura reacional composta do aminoácido, uma menor parte do álcool e ácido sulfúrico, enquanto ao mesmo tempo, a mesma quantidade de álcool é destilada a partir da mistura reacional. Os inventores relatam elevados rendimentos comparado ao processo de acordo com US 4,680,403. A maior desvantagem do processo descrito no EP-A-0544205 é o elevado consumo de álcool (acima de 8 vezes) comparado ao processo do US 4,680,403. Este consumo elevado de álcool torna o processo economicamente muito desestimulante. É um objetivo da presente invenção proporcionar um processo com custo reduzido para a síntese de ésteres metílicos de aminoácidos, onde a síntese possua um elevado rendimento assim como um baixo consumo de álcool. "Aminoácido" é aqui definido como uma molécula orgânica possuindo, pelo menos, um grupo COOH do ácido carboxílico e um grupo amino (NH2) . Estes grupos podem estar ligados ao mesmo átomo de carbono da molécula orgânica como em alfa- aminoácidos, ou aos diferentes átomos de carbono tais como beta-aminoácidos, gama-aminoácidos, etc. 0 aminoácido pode ser qualquer isômero óptico, isto é, dextrógiro (D), levógiro (L) ou na forma racêmica (D, L) . Os alfa-aminoácidos possuem um átomo de carbono central com os seguintes constituintes ligados a ele: um grupo COOH do ácido carboxílico, um grupo amino (NH2) , hidrogênio (H) e um grupo R de acordo com a seguinte fórmula: Exemplos de alfa-aminoácidos são os vinte L-alfa-aminoácidos, os quais são encontrados na natureza e os quais constroem as proteínas: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, treonina, prolina, histidina, serina, cisteína, metionina, fenilalanina, tirosina, triptofano, arginina, lisina, glutamina, ácido glutâmico, asparagina, ácido aspártico. Outros exemplos são aminoácidos usados para a síntese de antibióticos beta-lactâmicos semissintéticos tais como D-fenilglicina, D-diidro-fenilglicina, D-4-hidróxi-fenilglicina e outros. "Aminoácido livre" é aqui definido como a forma não esterificada do aminoácido, isto é, com um grupo carboxila livre. "Éster metílico de aminoácido" é aqui definido como a forma de éster metílico do aminoácido, pela qual o grupo carboxílico do aminoácido é esterifiçado a um álcool, por exemplo, éster metílico de D-fenilglicina, éster metílico de D-diidro-fenilglicina ou éster metílico de D-4-hidróxi-fenilglicina. "Razão" é aqui definida como: [Quantidade de éster metílico de aminoácido] [Quantidade de éster metílico de aminoácido] + [Quantidade de aminoácido livre] através da qual as quantidades são expressas em moles.
Em um aspecto, a invenção proporciona um processo para a síntese de um éster metílico de aminoácido compreendendo as seguintes etapas: a. refluxo de uma mistura reacional compreendendo um aminoácido livre, metanol e um ácido forte; b. concentração da mistura obtida na etapa (a); c. adição do metanol; d. repetição das etapas (a) - (c) uma ou mais vezes.
Uma mistura reacional inicial é produzida por misturar quantidades adequadas de aminoácidos livres, metanol e um ácido forte. O volume desta mistura inicial é mencionado aqui como o volume reacional inicial. O aminoácido no processo da invenção pode ser qualquer aminoácido como definido aqui. São preferidos os alfa-aminoácidos, em particular, aqueles alfa-aminoácidos dos quais os ésteres metílicos podem ser usados para a síntese de antibióticos beta-lactâmicos semissintéticos, tais como D-fenilglicina, D-diidro-fenilglicina, D-4-hidróxi- fenilglicina e outros.
Preferencialmente, a seguinte razão molar de metanol relativa ao aminoácido livre é usada na mistura reacional inicial: entre 3 e 25, mais preferivelmente entre 5 e 25 e muito mais preferivelmente entre 6 e 10. O ácido forte pode ser qualquer ácido forte, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido alquil- ou arilsulfônico; os preferidos são ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico e ácido para- toluenossulfônico, mais preferido é o ácido sulfúrico. Preferencialmente, a seguinte razão molar de ácido forte (em equivalentes, por exemplo, um mol de ácido clorídrico é um equivalente e um mol de ácido sulfúrico é dois equivalentes) relativa ao aminoácido livre é usada: entre 0,9 e 10, mais preferivelmente entre 1 e 5, e muito mais preferivelmente entre 2 e 3. Uma pessoa experiente será capaz de otimizar as condições reacionais dependendo do aminoácido selecionado sem experimentos indevidos. A etapa de refluxo pode ser realizada para certo tempo, por exemplo, entre 0,5 e 5 horas, preferencialmente entre 1 hora e 3 horas, mais preferivelmente entre 1,5 e 2,5 horas a uma temperatura entre 20 e 100°C, mais preferivelmente entre 40 e 1000 C, mais preferivelmente entre 60 e 100°C, muito mais preferivelmente entre 60 e 80°C.
Durante a etapa de concentração (b), metanol e água são removidos por evaporação. A pressão durante a etapa pode ser, inicialmente, atmosférica e pode durante a etapa de concentração ser reduzida, por exemplo, por uma bomba a vácuo para, preferencialmente 5 kPa ou menos, mais preferivelmente 4 kPa ou menos, ainda mais preferivelmente 3 kPa ou menos e muito mais preferivelmente 2 kPa ou menos. Como resultado da evaporação de metanol e água, a temperatura pode, inicialmente, diminuir, por exemplo, para 40°C e aumentar novamente durante a etapa de concentração (b). Em geral, a etapa de concentração (b) pode ser realizada a uma temperatura entre 40 e 100°C, preferencialmente entre 60 e 90°C, mais preferivelmente entre 70 e 80 °C. A etapa de concentração prossegue até quando mais que 30% da água presente antes da etapa de concentração seja removida, preferencialmente mais que 40% da água seja removida, preferencialmente mais que 50% da água seja removida, preferencialmente mais que 70% da água seja removida, preferencialmente mais que 80% da água seja removida e muito mais preferivelmente mais que 90% da água seja removida.
Após a etapa de concentração, uma quantidade adequada de metanol é adicionada (etapa (c)), preferencialmente uma quantidade de modo a obter o volume inicial da mistura reacional ou uma quantidade, a qual é menor que o volume inicial da mistura reacional, por exemplo, <90% ou <80% ou <70% ou <60% ou <50% ou <40% ou <30% ou <20% do volume inicial da mistura reacional. A quantidade de metanol adicionada também pode ser maior que o volume inicial da mistura reacional. As etapas (a), (b) e (c) são repetidas uma ou mais vezes, pelo menos, uma vez, preferencialmente 2 vezes, mais preferivelmente 3 vezes, mais preferivelmente 4 vezes, mais preferivelmente 5 vezes, mais preferivelmente 6 vezes, mais preferivelmente 7 vezes, mais preferivelmente 8 vezes, mais preferivelmente 9 vezes, mais preferivelmente 10 vezes. Foi descoberto que por repetir estas etapas, a "razão", como definida acima, da formação de éster metílico de aminoácido aumentou significantemente. Por exemplo, após realizar as etapas (a) - (c) apenas uma vez, uma "razão" entre 75-85% pode ser obtida, após repetir as etapas (a) - (c) uma vez, uma "razão" entre 85-95% pode ser obtida, e após repetir as etapas (a) - (c) 2 vezes, uma "razão" entre 95-97% pode ser obtida, e após repetir as etapas (a) - (c) 3 vezes, uma "razão" entre 97-98% pode ser obtida e após repetir as etapas (a) - (c) 4 vezes, uma "razão" entre 98- 9 9% pode ser obtida e após repetir as etapas (a) - (c) 5 vezes, uma "razão" entre 99-99,5% pode ser obtida e após repetir as etapas (a) - (c) mais que 5 vezes, uma "razão" maior que 99,5% pode ser obtida.
Opcionalmente, a mistura obtida após a etapa (b) ou etapa (c) pode ser ainda purificada a fim de obter uma mistura com uma "razão" elevada como definida acima. A razão da mistura é preferencialmente >85%, mais preferivelmente >90%, mais preferivelmente >95%, mais preferivelmente >96%, mais preferivelmente >97%, mais preferivelmente >98%, mais preferivelmente >99%, mais preferivelmente >99,5%, muito mais preferivelmente >99,8%.
Uma configuração da etapa de purificação envolve a precipitação e remoção dos aminoácidos livres do éster de aminoácido. Isto pode ser alcançado por ajustar o pH da mistura obtida na etapa (a) a um valor entre 2 e 6,5, preferencialmente entre 2,5 e 5, muito mais preferivelmente entre 3 e 4 por adicionar uma base adequada, tais como NaOH, amônia, KOH. Em outra configuração, a mistura reacional obtida na etapa (a) pode ser adicionada a uma quantidade adequada de água ou um álcool ou uma mistura de água e álcool, seguida por ajustar o pH a um valor entre 2 e 6,5, preferencialmente entre 2,5 e 5, muito mais preferivelmente entre 3 e 4 por adicionar uma base adequada, tais como NaOH, amônia, KOH. Após ajustar o pH a um valor desejado, o pH pode ser mantido a um valor desejado por adicionar a base adequada. Sob estas condições, um precipitado compreendendo o aminoácido livre pode ser formado. Após um tempo adequado, o precipitado pode ser filtrado usando tecnologias conhecidas. O filtrado compreende o éster metílico de aminoácido. O pH do filtrado pode ser levado a um pH entre 1 e 6, preferencialmente entre 1 e 4, muito mais preferivelmente entre 1,5 e 3, após o qual o álcool pode ser removido para evaporação usando técnicas conhecidas.
Outra configuração da etapa de purificação envolve a formação de um sistema de duas ou múltiplas fases compreendendo uma fase orgânica contendo o produto derivado do éster metilico de aminoácido e uma quantidade menor de aminoácido livre e uma fase aquosa contendo o aminoácido livre e, opcionalmente, sal. Isto pode ser obtido por ajustar o pH da mistura obtida na etapa (a) a um valor entre 7,5 e 10, preferencialmente entre 8,5 e 9,5, muito mais preferivelmente entre 8,8 e 9,2 por adicionar uma base adequada, tais como NaOH, amônia, KOH. Em outra configuração, a mistura reacional obtida na etapa (a) pode ser adicionada a uma quantidade adequada de água, um álcool ou uma mistura de água e álcool, seguida por ajustar o pH a um valor entre 7,5 e 10, preferencialmente entre 8,5 e 9,5, muito mais preferivelmente entre 8,8 e 9,2 por adicionar uma base adequada, tais como NaOH, amônia, KOH. Após ajustar o pH ao valor desejado, o pH pode ser mantido ao valor desejado por adição da base adequada. Opcionalmente, a água pode estar na forma de uma solução aquosa salina (por exemplo, NaCl). 0 aminoácido livre pode também formar um precipitado. As várias fases no sistema de múltiplas fases podem ser separadas usando técnicas conhecidas. Opcionalmente, a fase orgânica pode ser lavada com água ou uma solução aquosa salina. A fase aquosa da lavagem pode ser reciclada a uma corrente adequada do processo a fim de evitar perdas de rendimento. Esta corrente do processo pode ser a mistura reacional como obtida após etapa (a) ou após o ajuste de pH como descrito.
Uma configuração altamente preferida da etapa de purificação combina as 2 combinações anteriores, isto é, primeiramente ajustar o pH da mistura obtida na etapa (a) entre 2 e 6,5, preferencialmente entre 2,5 e 5, muito mais preferivelmente entre 3 e 4 e filtrar o precipitado formado e subsequentemente ajustar o pH do filtrado obtido a um pH entre 7,5 e 10, pref erencialmente entre 8,5 e 9,5, muito mais preferivelmente entre 8,8 e 9,2 e separar as várias fases no sistema de múltiplas fases obtido usando técnicas conhecidas.
EXEMPLOS
EXEMPLO COMPARATIVO Síntese de uma solução de éster metílico de D-fenilglicina (PGM) com destilação e adição contínua de metanol Este experimento foi realizado essencialmente como descrito em EP-A-0544205 com as seguintes modificações: D-fenilglicina foi usada ao invés de L-fenilalanina ou ácido L-aspártico ou L-valina como em EP-A-0544205 e a temperatura foi menor (73°C ao invés de 85-90°C em EP-A-0544205) . 135 g de D-fenilglicina foram suspensos em 252 mL (200 g) de metanol e 107 g de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados. A mistura foi mantida em refluxo por 2 horas a aproximadamente 73°C. O reator foi equipado com uma unidade de refluxo/destilação tampada. Sob condições de refluxo, a tampa é fechada enquanto durante a destilação a tampa é aberta. Metanol seco foi dosado dentro do reator em uma velocidade de dosagem de 110 g/h. O nível dentro do reator foi mantido constante por destilação na mesma taxa (tampa aberta) . Os resultados são mostrados na Tabela 1. Após adição de 708 g de metanol, a razão (como definida acima) foi de 91,0 %. Mesmo após adicionar 2400 g de metanol, a razão aumentou para apenas 94,7 %.
Tabela 1 EXEMPLO 1 Síntese de uma solução de éster metílico de D-fenilglicina (PGM) 135 g D-fenilglicina foram suspensos em 252 mL (200 g) de metanol e 107 g de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados. A mistura foi mantida em refluxo por 2 horas a aproximadamente 73°C e concentrada em uma pressão reduzida usando uma bomba a vácuo. A pressão foi reduzida de uma pressão atmosférica para 2 kPa enquanto ao mesmo tempo a temperatura da mistura reacional aumentou de 40 a 80°C.
Uma segunda porção de 126 mL (100 g) de metanol foi adicionada; a mistura foi mantida em refluxo por 1 hora a aproximadamente 81°C e novamente concentrada em uma pressão reduzida como descrito acima. O procedimento foi repetido por outras três vezes (adição de metanol, refluxo e concentração) . Finalmente, 126 mL (100 g) de metanol foram adicionados e a solução foi refluxada por outra hora e resfriada a temperatura ambiente. Os resultados estão mostrados na Tabela 1. A razão final foi de 99,2 % e 700 g de metanol foram consumidos.
Subsequentemente, 15 mL de amônia foram adicionados a uma taxa constante de 35 min até que o pH fosse de 2,3 -2,4. Então, 75 mL de água foram adicionados e o metanol foi destilado em uma pressão reduzida e enquanto mantendo a temperatura abaixo de 5 0°C. O pH da solução final de PGM foi de 2,0.
Quando se compara os resultados do Exemplo 1 com o Exemplo comparativo, pode ser concluído que o método da técnica anterior do Exemplo comparativo (adição contínua e destilação de metanol) fornece uma "razão" muito menor (94,7%) comparado ao método usado no Exemplo 1 (99,2%). Além do mais, o método da técnica anterior consume muito mais metanol para a mesma "razão". Por exemplo, para obter uma razão (baixa) de 93%, no Exemplo comparativo aproximadamente 1400 g de metanol são usados enquanto no Exemplo 1 apenas 300 g são usados, o que é apenas 21%.
Exemplo 2 Síntese de uma solução de éster metílico de D-fenilglicina (PGM) 90 g D-fenilglicina foram suspensos em 170 mL de metanol e 73,2 g de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados. A mistura foi mantida em refluxo por 2 horas a aproximadamente 73°C e concentrada em uma pressão reduzida usando uma bomba a vácuo. A pressão foi reduzida de uma pressão atmosférica para 2 kPa enquanto ao mesmo tempo a temperatura da mistura reacional aumentou de 40 a 80°C. 170 mL de metanol foram adicionados e a mistura foi mantida novamente em refluxo por 2 horas e concentrada a uma pressão reduzida. Novamente, 17 0 mL de metanol foi adicionado e a mistura foi mantida em refluxo por 2 horas e concentrada a uma pressão reduzida. Finalmente, 125 mL de metanol foram adicionados. Neste estágio, a "razão", como definida aqui, foi de 95%. A solução foi dosada dentro de um segundo reator, o qual tinha sido pré-carregado com 20 mL de metanol, em 1 hora a 2 0°C. 0 pH foi mantido a 3,5 com amônia. Um sólido foi formado, o qual foi removido por filtração. O licor mãe resultante foi diluído com 25 mL de água e concentrado a uma pressão reduzida (p = 2,67 kPa, T = 40-45°C).
Finalmente, 207,5 g de uma solução de éster metílico de fenilglicina (PGM) foram obtidos. A "razão" da solução resultante foi de 99%.
Exemplo 3 Síntese de uma solução de éster metílico de D-diidrofenilglicina (DHPGM) 90 g D-diidrofenilglicina (DHPG) foram suspensos em 200 mL de metanol e 73,2 g de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados. A mistura foi mantida em refluxo por 2 horas a 73°C e concentrada em uma pressão reduzida usando uma bomba a vácuo. A pressão foi reduzida de uma pressão atmosférica para 2 kPa enquanto ao mesmo tempo a temperatura da mistura reacional aumentou de 40 a 80°C. 170 mL de metanol foram adicionados e a mistura foi mantida novamente em refluxo por 2 horas e concentrada a uma pressão reduzida. Novamente, 170 mL de metanol foram adicionados e a mistura foi mantida em refluxo por 2 horas e concentrada a uma pressão reduzida. Finalmente, 125 mL de metanol foram adicionados. Neste estágio, a "razão", como definida aqui, foi de 94,8%. A solução foi dosada dentro de um segundo reator, o qual tinha sido pré - carregado com 20 mL de metanol, em 1 hora a 20°C. O pH foi mantido a 3,5 com amônia. Um sólido foi formado, o qual foi removido por filtração. 0 licor mãe resultante foi diluído com 25 mL de água, descolorido com 3 g de carvão (carbono ativo) e concentrado a uma pressão reduzida (p = 2,67 kPa, T = 40-45°C) . Finalmente, 217,6 g de uma solução de DHPGM foram obtidos. A "razão" da solução resultante foi de 99,2%.
REIVINDICAÇÕES
Claims (4)
1. Processo para a síntese de um éster metílico de aminoácido, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: (a) refluxo de uma mistura reacional compreendendo um aminoácido livre, metanol e um ácido forte; (b) concentração da mistura obtida na etapa (a); (c) adição de metanol; (d) repetição das etapas (a)-(c) uma ou mais vezes.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as etapas (a)-(c) são repetidas pelo menos 2 vezes.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o aminoácido é um alfa-aminoácido, preferencialmente um alfa-aminoácido do qual o éster metílico é usado para a síntese de antibióticos beta-lactâmicos semissintéticos tais como D-fenilglicina, D-diidro-fenilglicina, D-4-hidróxi-fenilglicina.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o ácido forte é o ácido sulfúrico.
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