CN101631764B - 制备氨基酸甲酯的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了合成氨基酸甲酯的工艺，其包括下述步骤：(a)对包含游离氨基酸、甲醇和强酸的反应混合物进行回流；(b)浓缩所述混合物；(c)加入甲醇；(d)重复步骤a-c一次或多次。

Description

制备氨基酸甲酯的工艺
本发明涉及制备氨基酸甲酯的工艺。
用硫酸作为催化剂酯化氨基酸的一种方法从US 4,680,403已知。该工艺包括在硫酸存在下、于醇中加热氨基酸。该工艺的一个严重缺点是产率相当低。在EP-A-0544205中，对该工艺进行了改良，以获得更高的产率。在这种改良工艺中，醇的大部分作为液体或气体加入至氨基酸、小部分醇和硫酸构成的反应混合物中，而同时从反应混合物中蒸馏出同样量的醇。该发明的发明人报道了比US 4,680,403的工艺要高的产率。EP-A-0544205中公开的工艺的主要缺点在于，醇比US 4,680,403工艺消耗要高(多至8倍)。醇的这种高消耗使得该工艺在经济上非常没有吸引力。
本发明的一个目的是提供用于合成氨基酸甲酯的低成本的工艺，其中，该合成工艺具有高产率以及低的醇消耗。
“氨基酸”在本文中被定义为至少具有一个羧酸基团COOH和一个氨基基团(NH2)的有机分子。这些基团可与有机分子中同样的碳原子相连(如α氨基酸中那样)，或与不同的碳原子相连(如β氨基酸、γ-氨基酸等中那样)。氨基酸可以是任何光学异构体，即，右旋(D)、左旋(L)或外消旋(D，L)型。如下式所示，α-氨基酸具有连接有下述单元的中央碳原子：羧酸基团COOH、氨基基团(NH2)、氢(H)和基团R：
R-HC(NH2)-COOH
此类α-氨基酸的例子是自然界中发现的、构成蛋白的20种L-α氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、脯氨酸、组氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸。其它例子是用于合成半合成的β-内酰胺抗生素的氨基酸，例如D-苯甘氨酸、D-二氢苯甘氨酸、D-4-羟基-苯甘氨酸等。
“游离氨基酸”在本文中被定义为氨基酸的未经酯化的形式，即，具有游离羧基的。
“氨基酸甲酯”在本文中被定义为氨基酸的甲基酯形式，其中氨基酸的羧基被酯化至醇，例如D-苯甘氨酸甲酯、D-二氢苯甘氨酸甲酯或D-4-羟基-苯甘氨酸甲酯。
“比例”在本文中被定义为：
Figure GSB00000858737600021
其中，量以摩尔表示。
在一个方面，本发明提供了合成氨基酸甲酯的工艺，其包括如下步骤：
a.将包含游离氨基酸、甲醇和强酸的反应混合物回流；
b.浓缩步骤(a)中获得的混合物；
c.加入甲醇；
d.重复步骤(a)-(c)一次或多次。
初始反应混合物是通过将合适量的游离氨基酸、甲醇和强酸混合起来来制造的。该初始混合物的体积在本文中被称为初始反应体积。
本发明工艺中的氨基酸可以是本文定义的任何氨基酸。优选的是α-氨基酸，特别是其甲酯可用来合成半合成的β-内酰胺抗生素的那些α-氨基酸，例如D-苯甘氨酸、D-二氢苯甘氨酸、D-4-羟基-苯甘氨酸等。
优选地，在初始混合物中使用甲醇与游离氨基酸的下述摩尔比：3至25之间，更优选5至25之间，最优选6至10之间。强酸可以是任何强酸，例如氢氯酸、硫酸、烷基或芳基磺酸；优选的是硫酸、甲磺酸和对甲苯磺酸，最优选的是硫酸。优选地，使用强酸(以当量计，例如，一摩尔氢氯酸是1当量，一摩尔硫酸是2当量)与游离氨基酸的下述摩尔比：0.9至10之间，更优选1至5之间，最优选2至3之间。技术人员将能根据所选用的氨基酸来优化反应条件，而无须进行过多实验。
回流步骤可在20至100℃，更优选40至100℃，更优选60至100℃，最优选60至80℃之间的温度下进行一定时间，例如0.5至5小时之间，优选1小时至3小时之间，更优选1.5至2.5小时之间。
在浓缩步骤(b)期间，通过蒸发除去甲醇和水。该步骤期间的压力最初可以是大气压，其在浓缩步骤期间可降低，例如通过真空泵降低，优选降至50mbar或更低，更优选40mbar或更低，更优选30mbar或更低，最优选20mbar或更低。作为甲醇和水蒸发的结果，温度最初可降低例如至40℃，在浓缩步骤(b)期间再升高。通常，浓缩步骤(b)可在40至100℃，优选60至90℃，更优选70至80℃之间的温度下进行。浓缩步骤继续进行，直到浓缩步骤之前存在的水超过30％被除去，更优选地，超过40％的水被除去，优选超过50％的水被除去，优选超过70％的水被除去，优选超过80％的水被除去，最优选超过90％的水被除去。
浓缩步骤之后，加入合适量的甲醇(步骤(c))，优选地，加入的量使得获得反应混合物的初始体积，或者是获得小于反应混合物的初始体积的量，例如，反应混合物的初始体积的≤90％或≤80％或≤70％或≤60％或≤50％或≤40％或≤30％或≤20％。加入的甲醇的量也可超过反应混合物的初始体积。步骤(a)、(b)和(c)重复一次或多次，至少1次，优选2次，更优选3次，更优选4次，更优选5次，更优选6次，更优选7次，更优选8次，更优选9次，更优选10次。我们发现，通过重复这些步骤，前文所定义的氨基酸甲酯形成的“比例”显著增加。例如，进行步骤(a)-(c)仅一次时，可获得75-85％之间的“比例”，重复步骤(a)-(c)1次后，可获得85-95％之间的“比例”，重复步骤(a)-(c)2次后，可获得95-97％之间的“比例”，重复步骤(a)-(c)3次后，可获得97-98％之间的“比例”，重复步骤(a)-(c)4次后，可获得98-99％之间的“比例”，重复步骤(a)-(c)5次后，可获得99-99.5％之间的“比例”，重复步骤(a)-(c)超过5次后，可获得超过99.5％的“比例”。
任选地，可对步骤(b)或步骤(c)后获得的混合物加以纯化，以获得具有高的前文所定义的“比例”的混合物。混合物的比例优选为≥85％，更优选≥90％，更优选≥95％，更优选≥96％，更优选≥97％，更优选≥98％，更优选≥99％，更优选≥99.5％，最优选≥99.8％。
纯化步骤的一种实施方式包括沉淀和从氨基酸酯中去除游离氨基酸。这可通过用合适的碱(例如NaOH、氨、KOH)将步骤(a)中获得的混合物的pH调节至2至6.5之间的值，优选2.5至5之间的值，最优选3至4之间的值来实现。在另一实施方式中，可将步骤(a)中获得的反应混合物加入适量的水或醇或水和醇的混合物中，接着用合适的碱(例如NaOH、氨、KOH)将pH调节至2至6.5之间，优选2.5至5之间，最优选3至4之间。将pH调节至想要的值之后，可通过加入合适的碱将pH保持为想要的值。在这些条件下，可形成包含游离氨基酸的沉淀。合适的时间后，使用已知技术滤除沉淀。滤液包含氨基酸甲酯。调节滤液的pH为1至6之间，优选1至4之间，最优选1.5至3之间，之后使用已知技术通过蒸发来除去醇。
纯化步骤的另一实施方式涉及包含有机相(含有氨基酸甲酯衍生物和较少量的游离氨基酸)和水相(含有游离氨基酸，以及任选地，盐)的两相或多相系统的形成。这可通过加入合适的碱(例如NaOH、氨、KOH)将步骤(a)中获得的混合物的pH调节至7.5至10之间，优选8.5至9.5之间，最优选8.8至9.2之间来实现。在另一实施方式中，可将步骤(a)中获得的反应混合物加入适量的水或醇或水和醇的混合物中，接着用合适的碱(例如NaOH、氨、KOH)将pH调节至7.5至10之间，优选8.5至9.5之间，最优选8.8至9.2之间。将pH调节至想要的值之后，可通过加入合适的碱将pH保持为想要的值。任选地，水可以是水性盐(例如NaCl)溶液的形式。游离氨基酸也可形成沉淀。可使用已知技术来分离多相系统中的各相。任选地，可用水或水性盐溶液来洗涤有机相。洗涤的水相可被循环进合适的工艺流中，以避免产率损失。该工艺流可以是步骤(a)后或如本文所述进行pH调节后获得的反应混合物。
纯化步骤的一种高度优选的实施方式组合了两种前面的实施方式，即，首先将步骤(a)中获得的混合物的pH调节至2至6.5之间，优选2.5至5之间，最优选3至4之间，将形成的沉淀滤去，随后将获得的滤液的pH调节至7.5至10之间，优选8.5至9.5之间，最优选8.8至9.2之间，并使用已知的技术对获得的多相系统中的各相加以分离。
实施例
比较实施例
采用连续添加和蒸馏甲醇来合成D-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液
该实验基本上按照EP-A-0544205所述来进行，但有如下改动：用D-苯甘氨酸代替EP-A-0544205中的L-苯丙氨酸或L-天冬氨酸或L-缬氨酸，并且温度更低(73℃代替EP-A-0544205中的85-90℃)。
将135g D-苯甘氨酸悬浮于252ml(200g)甲醇中，加入107g浓硫酸。将混合物在大约73℃下回流下保持2小时。反应器装有带龙头的回流/蒸馏单元。在回流条件下，龙头关闭，而蒸馏期间，龙头打开。将干甲醇以110g/h的给料速度装入反应器。通过以相同速率蒸馏掉，使得反应器内的液位保持恒定(龙头打开)。结果示于表1中。加入708g甲醇后，比例(如前文所定义的)为91.0％。即使加入2400g甲醇后，比例也仅增加至94.7％。
表1
Figure GSB00000858737600061
实施例1
合成D-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液
将135g D-苯甘氨酸悬浮于252ml(200g)甲醇中，加入107g浓硫酸。将混合物在大约73℃下回流下保持2小时，使用真空泵在减压下进行浓缩。压力从大气压降至20mBar，同时反应混合物的温度从40℃升高至80℃。
加入第二部分126ml(100g)的甲醇；混合物在大约81℃的温度下保持回流1小时，并再次按照上文所述在减压下浓缩。该过程再重复三次(加甲醇、回流和浓缩)。最后，加入126ml(100g)甲醇，再对溶液回流1小时，冷却至室温。结果示于表1中。最终的比例为99.2％，消耗了700g甲醇。
随后，在35分钟内以恒定速率加入15ml氨，直到pH为2.3-2.4。然后，加入75ml水，减压下蒸馏掉甲醇，同时保持温度低于50℃。最终的PGM溶液的pH为2.0。
当将实施例1和比较实施例的结果加以比较时，可以推断出：比较实施例的现有技术方法(连续添加和蒸馏甲醇)提供的“比例”(94.7％)要比实施例1所用的方法(99.2％)低得多。此外，对于同样的“比例”而言，现有技术的方法消耗了多得多的甲醇。例如，为获得93％的(低)“比例”，在比较实施例中使用了大约1400g甲醇，而在实施例1中，仅使用了300g，这仅是21％。
实施例2
合成D-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液
将90g D-苯甘氨酸悬浮于170ml甲醇中，加入73.2g浓硫酸。将混合物在大约73℃下回流下保持2小时，使用真空泵在减压下进行浓缩。压力从大气压降至20mBar，同时反应混合物的温度从40℃升高至80℃。
加入170ml甲醇，再将反应混合物在回流下保持2小时，以及在减压下浓缩。再次加入170ml甲醇，将混合物在回流下保持2小时，并在减压下浓缩。最后，加入125ml甲醇。在该阶段，前文所定义的“比例”为95％。
20℃下1小时内将溶液放进第二反应器(已预先装入20ml甲醇)。用氨将pH保持为3.5。形成了固体，通过过滤除去固体。用25ml水稀释得到的母液，在减压下(p＝20mm Hg，T＝40-45℃)浓缩。最后，获得了207.5g D-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液。得到的溶液的“比例”为99％。
实施例3
合成D-二氢苯甘氨酸甲酯(DHPGM)溶液
将90g D-二氢苯甘氨酸(DHPG)悬浮于200ml甲醇中，加入73.2g浓硫酸。将混合物在大约73℃下回流下保持2小时，使用真空泵在减压下进行浓缩。压力从大气压降至20mBar，同时反应混合物的温度从40℃升高至80℃。
加入170ml甲醇，再将反应混合物在回流下保持2小时，以及在减压下浓缩。再次加入170ml甲醇，将混合物在回流下保持2小时，并在减压下浓缩。最后，加入125ml甲醇。在该阶段，前文所定义的“比例”为94.8％。
20℃下1小时内将溶液放进第二反应器(已预先装入20ml甲醇)。用氨将pH保持为3.5。形成了固体，通过过滤除去固体。用25ml水稀释得到的母液，用3g炭(活性碳)脱色，并在减压下(p＝20mm Hg，T＝40-45℃)浓缩。最后，获得了217.6g DHPGM溶液。得到的溶液的“比例”为99.2％。

Claims (8)

1.合成氨基酸甲酯的工艺，其包括如下步骤：
(a)将包含游离氨基酸、甲醇和强酸的反应混合物回流；
(b)浓缩步骤(a)中获得的所述混合物使得浓缩步骤之前存在的水超过30％被除去；
(c)加入甲醇；
(d)重复步骤(a)-(c)一次或多次。
2.权利要求1的工艺，其中，步骤(a)-(c)重复至少2次。
3.权利要求1的工艺，其中，甲醇与游离氨基酸的摩尔比在5至25之间。
4.权利要求2的工艺，其中，甲醇与游离氨基酸的摩尔比在5至25之间。
5.权利要求1-4中任意一项所述的工艺，其中，所述氨基酸是D-苯甘氨酸、D-二氢苯甘氨酸或D-4-羟基-苯甘氨酸。
6.权利要求1-4中任意一项所述的工艺，其中，所述强酸是氢氯酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或硫酸。
7.权利要求1-4中任意一项所述的工艺，其中，强酸与游离氨基酸的摩尔比在0.9至10之间。
8.权利要求1-4中任意一项所述的工艺，其中，在步骤(c)中加入的甲醇的量相对于步骤(a)中的反应混合物的体积为20％至100％之间。
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