FI72314B

FI72314B - Foerfarande foer racemisering av optiskt aktivt s-(karboximetyl)-cystein

Info

Publication number: FI72314B
Application number: FI824337A
Authority: FI
Inventors: Horst Bethge; Axel Kleemann; Juergen Martens
Original assignee: Degussa
Priority date: 1982-03-13
Filing date: 1982-12-16
Publication date: 1987-01-30
Also published as: DE3209232A1; EP0088998A1; JPS58167562A; FI72314C; DE3361318D1; FI824337A0; EP0088998B1; FI824337L

Description

1 72314

Menetelmä optisesti aktiivisen S-(karboksimetyvli)kysteii-nin rasemisoimiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä optisesti aktiivi-5 sen S-(karboksimetyyli)-kvsteiinin rasemisoimiseksi. Farmaseuttisiin tarkoituksiin käytettävän S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin valmistuksessa hajottamalla raseeminen S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiini saadaan välttämättä sivutuotteena S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä. Rasemi-10 soimalla saadaan tästä lisää S-(karboksimetyyli)-(R)- kysteiiniä.

Optisesti aktiivisen S-(karboksimetyyli)kysteiinin rasemisointimenetelmää ei kirjallisuudessa ole kuvattu. Muiden optisesti aktiivisten, rikkiä sisältävien aminohap-15 pojen, kuten metioniinin tai homokysteiinin rasemisoimiseksi näitä käsitellään edullisesti neutraalissa vesiväliaineessa 150°C:n ylittävässä lämpötilassa (US-patenttijulkaisu 3 213 106). Aminohappojen N-asyylijohdannaisten optiset isomeerit rasemisoidaan suoloina vesiliuoksessa pH-arvossa 20 2-11 keteenien avulla (DE-hakemusjulkaisu 2 740 380). Tun netut menetelmät eivät sovellu S-(karboksimetyyli)kysteiinin tapauksessa. Mikäli lainkaan tapahtuu rasemisoitumista, ovat sannot epätyydyttyviä.

Nyt on keksitty menetelmä optisesti aktiivisen S-25 (karboksimetyyli)-kysteiinin rasemisoimiseksi, jolle me netelmälle on tunnusomaista, että optisesti aktiivista S-(karboksimetyyli)kysteiiniä käsitellään korotetussa lämpötilassa happamessa vesiväliaineessa, joka sisältää aromaattista aldehydiä, jonka ortoasemassa aldehydiryhmään nähden 30 on hydroksiryhmä. Tämä menetelmä soveltuu erittäin hyvin optisesti aktiivisen S-(karboksimetyyli)kysteiinin rasemi-sointiin, ja sillä saadaan korkealla saannolla S-(karboksi-metyyli)-(R,S)kysteiiniä. Tämä saadaan niin puhtaana, että sitä voidaan käyttää välittömästi lähtöaineena suoritetta-35 essa rasemaatin hajottaminen halutun optisen isomeerin saa- 2 72314 miseksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan rase-misoida sekä S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiini että S-(terboksimetyyli)-(S)-kysteiini.

Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi rase-5 misoitava optisesti aktiivinen S-(karboksimetyyli)kysteiini viedään happameen, aldehydiä sisältävään vesiväliaineeseen. Paljoussuhteet voivat vaihdella laajoissa rajoissa. On kuitenkin tarkoituksenmukaista lisätä vain sen verran S-(karboksimetyyli)kysteiiniä, että saadaan liuos, ja edul-10 lisesti liuos, joka sisältää 5-40, varsinkin 5-25 paino-% S-(karboksimetyyli)kysteiiniä. Happokonsentraatio valitaan yleensä sellaiseksi, että väliaineen pH on alle 6, edullisesti alle 3 ja varsinkin 1 tai sen alle. Väliaine sisältää tarkoituksenmukaisesti yhtä S-(karboksimetyyli) 15 kysteiinin moolia kohti vähintään noin 0,01 moolia, edullisesti 0,01 - 10 moolia, varsinkin 0,1 - 1,0 moolia aldehydiä.

pH-arvon säätämiseen käytetään vahvaa mineraalihappoa, kuten rikkihappoa, fosforihappoa, bromivetyhappoa ja var-20 sinkin kloorivetyhappoa.

Rasemisoituminen tapahtuu sellaisen armaattisen aldehydin läsnäollessa, jossa aldehydiryhmän suhteen orto-asemassa on hydroksiryhmä. Aldehydinä käytetään edullisesti bentsaldehydiä tai naftaldehydiä, jonka ortoasemassa aldehy-25 diryhmän suhteen on hydroksiryhmä ja joka lisäksi on substi-tuoitu yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä, edullisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1-2 hiiliatomia, edullisesti 1 hiiliatomi, mutta edullisemmin aldehydi ei ole alkyvli-substituoitu. Sopivia aldehydejä ovat esimerkiksi 2-hyd-30 roksi-3-metyylibentsaldehydi, 2-hydroksi-4-metyylibentsalde- hydi, 2-hydroksi-5-metyylibentsaldehydi, 2-hydroksi-6-me-tyylibentsaldehydi, 2-hydroksi-4,5-dimetyylibentsaldehydi, 2-hydroksi-l-naftaldehydi, 2-hydroksi-3-etyylibentsaldehy-di, 2-hydroksi-4-etyylibentsaldehydi, 2-hydroksi-5-etyyli-35 bentsaldehydi ja varsinkin salisyylialdehydi.

Il 3 72314

Resemisointi suoritetaan käsittelemällä optisesti aktiivista S-(karboksimetyyli)kysteiiniä väliaineessa korotetussa lämpötilassa, tarkoituksenmukaisesti noin 80-150°C:ssa,edullisesti 90-130°C:ssa, varsinkin väliai-5 neen kiehumispisteessä. Vaikka paine voi olla mielivaltainen, on yleensä tarkoituksenmukaista suorittaa menetelmä paineessa, joka ei olennaisesti eroa normaalipaineesta. Läsnäolevien haihtuvien aineiden vuoksi on joskus tarpeen valita lämpötilasta riippuen vastaavasti korotettu paine.

10 Esimerkki 1 545 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä ja 35 g salisyylialdehydiä liuotettiin väkevän rikkihapon (250 ml) ja veden (3000 ml) seokseen. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia, sitten siihen lisättiin 15 25 g aktiivihiiltä ja seos suodatettiin. Suodoksesta haihdutettiin pois 250 ml nestettä. Loppuosan pH säädettiin natriumhydroksidilla 3,0:ksi, sitten liuos imusuoda-tettiin 10°C:ssa. Suodattimelle jäänyttä ainetta pestiin kylmällä vedellä, kunnes pesuvedessä ei ollut sulfaatti-20 ioneja, sitten pestiin 100 ml:11a metanolia ja kuivattiin 105°C:ssa 25 mbarin paineessa. Saatu tuote oli S-(karboksimetyyli) -(R,S)-kysteiini. Se oli 99,5-%:isesti optisesti inaktiivinen. Saanto oli 485 g, joka vastaa 84 % lähtöaineena käytetystä S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinistä las-25 kettuna.

Esimerkki 2 S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin (36 g), salisyy-lialdehydin (2 ml), väkevän rikkihapon (30 g) ja veden (300 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia, 30 sitten seokseen lisättiin 2 g aktiivihiiltä ja seos suoda tettiin. Suodoksen pH säädettiin natriumhydroksidilla arvoon 2,5, sakka suodatettiin. Sakka pestiin 20 ml:11a kylmää vettä ja kuivattiin 80°C:ssa 25 mbarin paineessa. Saatiin 27 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä, joka vas-35 taa 75 %:n saantoa lähtöaineena käytetystä S-(karboksimetyy- 4 72314 li)-(S)kysteiistä laskettuna. Tuote oli optisesti inaktiivinen. Alkuaineanalyysi oli seuraava: C = 33,70 % (33,51 %; H = 5,20 % (5,06 %); N = 7,80 % (7,82 %); S = 17,95 % (17,89 %) - (suluissa on ilmoitettu kaavasta 5 C^HgNO^S lasketut arvot).

Esimerkki 3

Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 2 käyttäen kuitenkin 72 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä ja rikkihapon sijasta 300 ml väkevää HCl-vesiliuosta. S-(karbok-10 simetyyli)-(R, S)-kysteiinin saanto oli 60 g, joka vastaa 83 %. Tuote oli optisesti inaktiivinen.

Esimerkki 4 S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin (36 g), salisyyli-aldehydin (2 ml), väkevän kloorivetyhapon (46 ml) ja veden 15 (300 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia, sitten seoksen pH säädettiin natriumhydroksidilla arvoon 3,0. Erottunut S-(karboksimetyyli)-(R,S)kysteiini suodatettiin, pestiin 50 ml:11a kylmää vettä ja kuivattiin 80°C:ssa 20 mbarin paineessa. Saanto oli 31 g, joka vas-20 taa 86 %. Tuote oli jonkin verran optisesti aktiivinen johtuen 3 %:ista ei rasemisoitunutta S-(karboksimetyyli)- (S)-kysteiiniä.

Esimerkki 5

Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 4, jolloin seosta 25 kuumennettiin kuitenkin autoklaavissa 5 tuntia 140°C:ssa. Saanto oli 32 g, joka vastaa 39 %. Tuote oli optisesti inaktiivinen.

Esimerkki 6

Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 4 käyttäen läh-30 töaineena kuitenkin S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä (36 g). Saanto oli 30 g, joka vastaa 83 %. Tuote sisälsi 3 % ei rasemisoitunutta S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä.

Esimerkki 7

Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 2, jolloin S-(kar-35 boksimetyyli)-(S)-kysteiiniä (72 g) käsiteltiin kuitenkin vain 1 ml:11a salisyylialdehydiä ja happona oli 300 ml

II

5 72314 väkevää kloorivetyhappoa. Saanto oli 60 g, joka vastaa 83 %. Tuote öLi optisesti inaktiivinen.

Esimerkki 8

Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 2 käyttäen 5 kuitenkin aldehydinä 2-hydroksi-4-metyylibentsaldehydiä (2 g). Saanto oli 26 g, joka vastaa 72 %. Tuote oli optisesti inaktiivinen.

Esimerkki 9

Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 2 käyttäen kui-10 tenkin aldehydinä 2-hydroksi-5-metyylibentsaldehydiä (3 g).

Saanto oli 25 g, joka vastaa 69 %. Tuote oli optisesti inaktiivinen.

Esimerkki 10

Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 1 käyttäen kuiten-15 kin happona fosforihappoa (150 ml). Saanto oli 440 g, joka vastaa 81 %. Tuote oli optisesti inaktiivinen.

Esimerkki 11 36 g S-(karboksimetyyli)kysteiiniä, joka koostui 80 %:ista S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä ja 20 %:ista 20 S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, 2 ml salisyylialde- hydiä, 16 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 300 ml vettä sekoitettiin. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia, sitten seos säädettiin natriumhydroksidilla pH-arvoon 3,0. Erottunut S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiini suoda-25 tettiin, postiin 50 ml:11a kylmää vettä ja kuivattiin 80°C:ssa 25 mbarin paineessa. Saanto oli 31 g, joka vastaa 86 %. Tuote oli optisesti inaktiivinen.

Esimerkki 12 S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin (36 g), veden 30 (350 ml), väkevän rikkihapon (30 g) ja 2-hydroksi-l-naft- aldehydin (3 g) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, seokseen lisättiin 12 g aktiivihiiltä, ja seos suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin natriumhydroksidilla arvoon 2,5. Erottunut S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiini 35 suodatettiin, pestiin 20 ml:11a 0,1-n rikkihappoa ja sit ten 20 ml :11a vettä ja kuivattiin 80°C:ssa 25 mbarin paineessa. Saanto oli 27 g, joka vastaa 75 %.Tuote oli jonkin verran optiseti aktiivinen johtuen 3 %:ista ei rasemisoitu-nutta S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä.

Claims

6 72314

1. Menetelmä optisesti aktiivisen S-(karboksimetyy-li)kysteiinin rasemisoimiseksi, tunnettu siitä, 5 että optisesti aktiivista S-(karboksimetyyli) kysteiiniä käsitellään korotetussa lämpötilassa happamessa vesiväli-aineessa, joka sisältää aromaattista aldehydiä, jonka alde-hydiryhmän suhteen ortoasemassa on hydroksiryhmä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 10. e t t u siitä, että väliaine sisältää salisyylialdehy- diä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että väliaine sisältää vähintään 0,01 moolia aldehydiä yhtä optisesti aktiivisen S-(karbok- 15 simetyyli)kysteiinin moolia kohti.

4. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että väliaineen pH-arvo on korkeintaan 1.

5. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-4 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittely suoritetaan 90-130°C:ssa. II