PL150350B1 - Method of obtaining 1-3-bromo-/2s/-methylpropionyl -pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid of formula 1 and its monohydride - Google Patents

Method of obtaining 1-3-bromo-/2s/-methylpropionyl -pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid of formula 1 and its monohydride

Info

Publication number
PL150350B1
PL150350B1 PL1987266620A PL26662087A PL150350B1 PL 150350 B1 PL150350 B1 PL 150350B1 PL 1987266620 A PL1987266620 A PL 1987266620A PL 26662087 A PL26662087 A PL 26662087A PL 150350 B1 PL150350 B1 PL 150350B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
bromo
methylpropionyl
pyrrolidine
acid
Prior art date
Application number
PL1987266620A
Other languages
English (en)
Other versions
PL266620A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL266620A1 publication Critical patent/PL266620A1/xx
Publication of PL150350B1 publication Critical patent/PL150350B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B9/00—General processes of refining or remelting of metals; Apparatus for electroslag or arc remelting of metals
    • C22B9/02—Refining by liquating, filtering, centrifuging, distilling, or supersonic wave action including acoustic waves

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
150 350
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr Zgłoszono: 87 07 03 /P. 266620/
Pierwszeństwo —CZYTELNIA ‘
U-edw Pot.mow M-·. to··..»
Int. Cl.5 C07D 207/16
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 07
Opis patentowy opublikowano: 1990 08 31
Twórcy wynalazku: Janps Thómpe, Janos Fischer! Laszlę Dobay, Laszló Kończ, Mihaly Major, fiva Petenyi nee Galio
Uprawniony z patentu: EGIS Gyógyszergyar, Budapeszt /Węgry/
SPOSÓB WYTWARZANIA KWASU
1-/~3-BR0M0-/2S/-MET¥L0PR0PI0NYL0y-PIR0LIDYN0-/2S/-KARB0KS¥L0WEG0 I JEGO JEDNOWODZIANU
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 1-^*3-bromo-/2S/-metylopropionylo^/-pirolidyno-/2S/-karboksylowego o wzorze 1 lub jego Jednowodzianu. Związek o wzorze 1 lub jego Jednowodzian przydatne są w syntezie kwasu 1-/3-raerkapto-/2S/-metylopropionylo-7-pirolidyno-/2S/-karboksylowego /captopril/ wykazującego cenne działanie obniżające cienienie krwi. Znanych jest kilka sposobów wytwarzania związków o wzorze 1, jednak każdy ze znanych sposobów obejmuje dwa etapy reakcji.
Tak więc, według węgierskiego opisu patentowego nr 185 576 kwas 3-bromo-/2R,S/-metylopropionowy najpierw przekształca się do odpowiedniego chlorku kwasowego, który następnie z /S/-proliną poddaje się reakcji acylacji Schotten-Baumanna otrzymując produkt z wydajnością końcową zaledwie 15%. Produkt reakcji stanowi mieszaninę 1:1 kwasu 1-/^3-bromo-/2S/-metylopropionylo^pirolidyno-/2S/-karboksylowego. Dalszą niedogodnością tego raczej nieekonomicznego sposobu jest żmudne wytwarzanie chlorku kwasowego, gdyż jest on lotny i z dużą trudnością oddziela się od nadmiaru chlorku tionylu. Według sposobu przedstawionego w brytyjskim opisie patentowym nr 2 066 252 racemiczny kwas 3-brorao-2-metylopropionowy przekształca się do odpowiadającego związkowi chlorku kwasowego, który sprzęga się z /S/-proliną również w reakcji Schotten-Baumanna. Różnica między tyra sposobem a sposobem według powyższego opisu węgierskiego /185 576/ polega na przerobie mieszaniny reakcyjnej, ponieważ w sposobie według opisu brytyjskiego nr 2 066 252 produktu reakcji nie ekstrahuje się do rozpuszczalnika organicznego, ale wytrąca się za pomocą wody w trakcie chłodzenia. Zatem pożądany diastereoizomer oddziela się w etanie czystym. W ten sposób uzyskuje się wydajność prawie 40%, jednak oznacza to, że zostało wykorzystane jedynie 40% /S/-proliny. Pozostała część /S/-proliny zostaje przekształcona do drugiego diastereoizomeru, z którego można ją regenerować tylko z dużym trudem.
150 350
150 350
Według sposobu opisanego w węgierskim opisie patentowym nr 186 605 /S/-prolinę acyluje się chlorkiem kwasowym sporządzonym w oddzielnym etapie z kwasu 3—bromo—/2S/—metylopropionowego i chlorku tionylu. Sposobem według węgierskiego zgłoszenia patentowego nr 3901/84 ester trójmetylosililowy /S/-proliny acyluje się chlorkiem 3-bromo-/2S/-metylopropionylu. W rezultacie w żadnym ze znanych procesów nie unika się stosowania chlorku tionylu i w konsekwencji związanych z tym problemów technologicznych i środowiskowych.
Celem wynalazku było wyeliminowanie niedogodności znanych procesów i opracowanie ekonomicznego procesu przemysłowego wytwarzania związku o wzorze 1. Cel ten udało się osiągnąć dzięki procesowi według wynalazku. Sposobem według wynalazku związek o wzorze 1 wytwarza się poddając reakcji sól o wzorze 3 ze środkiem kondensującym w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, otrzymany 1-Z~3-bromo-/2S/-metylopropionylo_7-pirolidyno-/2S/-karboksylan benzylu o wzorze 2 debenzyluje się przez uwodornienie katalityczne otrzymując produkt o wzorze 1, który ewentualnie krystalizuje się z wody otrzymując jednowodzian.
Wyjściowy związek o wzorze 3 sporządza się przez zwykłe zmieszanie kwasu 3-bromo-/2S/-metylopropionowego i estru benzylowego /S/-proliny w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Ester /S/-proliny jest dostępny w handlu w postaci odpowiadającego chlorowodorku, z którego można uwolnić zasadę np. za pomocą tró je ty loaminy · Kwas 3-bromo-/2S/-metylopropionoxy można sporządzić z racemicznego kwasu 3-bromo-/2R,S/-metylopropionowego przez rozdzielenie na izomery. Racemiczny związek można sporządzić sposobem znanym z literatury np. Cesk. Farm., 24,
112 /1975/. Związek racemiczny rozdziela się na izomery za pomocą stechiometrycznej ilości /R/-3-/3* ,4*-dimetoksyfenylo/-2-metylo-2-aminopropionitrylu. Produktem ubocznym w tej syntezie jest alfa-metylodopa. Rozdział na izomery przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w 1,2-dwuchloroetanie, w temperaturze pokojowej. Wytrąconą krystaliczną sól diastereomeryczną zadaje się rozcieńczonym kwasem mineralnym w celu uwolnienia produktu rozdzielonego na izomery, który oddziela się za pomocą ekstrakcji, a następnie przez odparowanie rozpuszczalnika, przy całkowitej wydajności 40%. Tak otrzymany kwas 3-bromo-/2S/-metylopropionowy zawiera jako ewentualne zanieczyszczenie 0-25% enancjomeru /2R/.
Reakcję związku wyjściowego o wzorze 3 ze środkiem kondensującym przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym np. w węglowodorze aromatycznym takim jak benzen lub toluen, w chlorowanym węglowodorze aromatycznym takim jak chlorobenzen, chlorowanym węglowodorze alifatycznym takim jak dichlorometan lub ester taki jak octan etylu. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest dwuchlorometan. Jako środek kondensujący stosuje się związek zdolny do odwadniania wyjściowego związku o wzorze 3. W sposobie według wynalazku korzystnymi środkami kondensującymi są karbodwuamidy, dogodnie N,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimid, który na ogół stosuje się w ilości stechiometrycznej. Reakcję związku o wzorze 3 i środka kondensującego zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze 0-20°C. Ponieważ uwalnianie wody ze związku o wzorze 3 jest reakcją egzotermiczną, na ogół na początku reakcji mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury około 0°C.
W wyniku odwodnienia wyjściowego związku o wzorze 3 tworzy się 1-/”3-bromo-/2S/-metylopropionylo_/-pirolidyno-/2S/-karboksylan benzylu o wzorze 2 zawierający jako zanieczyszczenie 0-25% 1 -Z~3-bromo-/2R/-metylopropionylo _/-pirolidyno-/2S/-karboksylan benzylu. Związek o wzorze 2 debenzyluje się przez katalityczne uwodornienie w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w octanie etylu, zazwyczaj pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej. Jako katalizator korzystnie stosuje się metal z grupy platyny, korzystnie pallad w postaci aktywnej, a więc na nośniku takim jak węgiel aktywny. W wyniku katalitycznego uwodornienia tworzy się produkt o wzorze 1 z praktycznie ilościową wydajnością. Mieszaninę reakcyjną po uwodornieniu sączy się i odparowuje rozpuszczalnik w celu oddzielenia związku o wzorze 1· Jeśli związek o wzorze 1 rekrystalizuje się z wody otrzymuje się jego jednowodzian, podczas gdy ewentualnie obecny kwas 1-/_3-bromo-/2R/-metylopropionylo ^7-pirolidyno-/2S/-karboksylowy pozostaje w roztworze macierzystym. Związek o wzorze 1 wytwarza się o wymaganej czystości optycznej z wydajnością 70% w przeliczeniu na ester benzylowy /S/-proliny. Sposób według wynalazku może hyć realizowany w skali przemysłowej również bez jakichkolwiek trudności. Dla środowiska ważne Jest, że w syntezie tej nie stosuje się chlorku tionylu.
150 350
Wynalazek jeet bliżej zilustrowany za pomocą następujących przykładów. Wytwarzanie kwasu 3-brorao-/2S/-metylopropionowego. 91 kg racemicznego kwasu 3-bromo-2-metylopropionowego rozpuszczono w 0,8 m5 1,2-dwuchloroetanu i do otrzymanego roztworu dodano 120 kg /R/-3-/3',4'-dimetoksyfenylo/-2-metylo-2-aminopropionitrylu w temperaturze 20°C. Objętość mieszaniny doprowadzono do 1,35 za pomocą 1,2-dwuchloroetanu. Roztwór ochłodzono od 20°C do 10°C w ciągu 2-2,5 godzin, po czym mieszano przez dalszą godzinę. Wytrąconą sól diastereomeryczną odsączono i przebyto 30 litrami 1,2-dwuchloroetanu w temperaturze 1O°C. Biały produkt krystaliczny zawieszono w 0,8 m^ wody i doprowadzono pH do 0,5 za pomocą stężonego kwasu solnego, utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Fazę wodną wyekstrahowano 4 x 100 litrów 1,2-dwuchloroetanu, fazy organiczne połączono, osuszono i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy związek oddestylowano pod ciśnieniem 100 kPa otrzymując bezbarwną ciecz o temperaturze wrzenia 80°C/100 kPa. = -6,7° /c = 11; 1,2-dwuchloroetan/. Czystość optyczną oznaczono za pomocą 1H-RMR w CDCl^ stosując jako reagent Eu/hfc/^. Przy stosunku reagent/substrat 0,616 dublety metylu mogą być dobrze rozdzielone, całkowanie wykazało srosunek enancjomerów 75/25 tzn., że optyczna czystość /S/-enancjomeru przekracza 50%. Wydajność 40%.
Przykład I. A. 1 3-bromo-/2S/-metylopropionylo_7pirolidyno-/2S/-karboksylan benzylu. 3,34 g /0,02 mola/ kwasu 3-bromo-/2S/-metylopropionowego i 4,6 g chlorowodorku estru benzylowego /S/-proliny rozpuszczono w 50 ml bezwodnego dichlorometanu. Do otrzymanego chłodzonego i mieszanego roztworu dodano w temperaturze 0°C roztwór 1,9 g trójetyloaminy w 5 ml bezwodnego dwuchlorometanu. W ten sposób otrzymano roztwór 3-bromo-/2S/-metylopropionianu /~pirolidyno-/2S/-karboksylanu benzyluJ. Do roztworu tego, w temperaturze 0°C, dodano 4,12 g /20 mmoli/ Ν,Ν-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20 ml bezwodnego dwuchlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez dalsze 2 godziny, po czym w temperaturze pokojowej przez dalsze dwie godziny. Mieszaninę przesączono, przesącz wyekstrahowano 20 ml 9% kwasu solnego, 20 ml wody, 20 ml 5% roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i 20 ml wody. Fazę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik. Otrzymano 6,4 g związku tytułowego w postaci blado żółtego oleju.
Chromatografia cienkowarstwowa /tle/ 3:1 benzen/lodowaty kwas octowy/: dwie plamki, R^. = = 0,44 i 0,48 odpowiednio. Druga plamka odpowiada związkowi tytułowemu, podczas gdy wcześniejsza odpowiada 1-/~3-bromo-/2R/-metylopropionylo>_)/-pirolidyno-/2S/-karboksylanowi benzylu. Ra podstawie oznaczenia 1H-NMR stosunek enancjomerów wynosi 75/25. c -74° /c = 3, dichlorometan/.
B. Jednowodzian kwasu 1-/_3-bromo-/2S/-metylopropionylo _/-pirolidyno-/2S/-karboksylowego. 6,0 g /17 mmola/ 1-/ 3-bromo-/2S/-metylopropionylo /-pirolidyno-/2S/-karboksylanu benzylu sporządzonego jak wyżej, rozpuszczono w 60 ml octanu etylu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,6 g 10% katalizatora - pallad/węgiel i mieszaninę traktowano wodorem w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Koniec redukcji kontrolowano za pomocą tle. Katalizator odsączono, przemyto octanem etylu i fazę organiczną odparowano. Otrzymaną pozostałość 4,25 g /95%/ rekrystalizowano następnie z wody otrzymując 3,2 g związku tytułowego. Biorąc pod uwagę czystość optyczną związku wyjściowego wydajność wyniosła 95%. Wykorzystanie estru benzylowego /S/-proliny wyniosło 70%. E^J^ -88,1° /c = 1, etanol/.
Przykład II. 1-E 3-bromo-/2S/-metylopropionylo _/-pirolidyno-/2S/-karboksylan benzylu. 6,68 g /40 mmoli/ kwasu 3-bromo-/2S/-metylopropionowego i 8,28 g /40 mmoli/ estru benzylowego /S/-proliny rozpuszczono w 40 ml bezwodnego dwuchlorometanu otrzymując roztwór soli o wzorze 3. Do roztworu ochłodzonego do temperatury 0°C dodano 8,25 g /40 mmoli/ N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20 ml bezwodnego dwuchlorometanu w temperaturze 0°C. Roztwór mieszano w tej temperaturze przez dalsze 1,5 godziny. Ν,Ν-dwucykloheksylomocznik odsączono, przesącz wyekstrahowano 2 x 15 ml 1n kwasu solnego, 15 ml wody, 2 x 15 ml 1n wodorotlenku sodu i 15 ml wody. Fazę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 14,1 g /99%/ tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. = -74° /c = 3, dwuchlorometan/. Otrzymany produkt przekształcono do wolnego kwasu tak jak opisano w przykładzie I.B.
150 350

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kwasu 1-Z?3-bromo-/2S/-metylopropionylo _7”Pir°lidyn°-/2S/-karbokeylowego o wzorze 1, lub jego jednowodzianu, znamienny tym, że sól o wzorze 3 poddaje się reakcji ze środkiem konden su jącym w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, otrzymany 1-/~3-bromo-/2S/-metylopropionylo_7pirolidyno-/2S/-karboksylan benzylu o wzorze 2 debenzyluje się za pomocą katalitycznego uwodorniania otrzymując produkt o wzorze 1 i ewentualnie produkt ten rekrystalizuje się z wody otrzymując jednowodzian.
  2. 2. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek kondensujący stosuje się karbodwuimid.
  3. 3. Sposob według zastrz. 2, znamienny tym, że jako karbodwuimid stosuje się N,N-dwucykloheksylokarbodwuimid.
    ch3 o
    II
    Br-CH,-CH —C L (S) nQJ^h
    COOH
    WZÓR 1
  4. 73 π (§1/00
    Br-CH2-CH-C-N^H
    WZÓR 2 ch3
    Br-CH?-CH-COO0 2 (S)
    WZÓR 3
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1987266620A 1986-07-04 1987-07-03 Method of obtaining 1-3-bromo-/2s/-methylpropionyl -pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid of formula 1 and its monohydride PL150350B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862811A HU196368B (en) 1986-07-04 1986-07-04 Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL266620A1 PL266620A1 (en) 1988-07-07
PL150350B1 true PL150350B1 (en) 1990-05-31

Family

ID=10961203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987266620A PL150350B1 (en) 1986-07-04 1987-07-03 Method of obtaining 1-3-bromo-/2s/-methylpropionyl -pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid of formula 1 and its monohydride

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS6322557A (pl)
KR (1) KR880001589A (pl)
CN (1) CN87104582A (pl)
AT (1) AT387382B (pl)
CH (1) CH672786A5 (pl)
CS (1) CS262693B2 (pl)
DD (1) DD263984A5 (pl)
DE (1) DE3722278A1 (pl)
DK (1) DK343587A (pl)
ES (1) ES2004443A6 (pl)
FI (1) FI872966A (pl)
GR (1) GR871051B (pl)
HU (1) HU196368B (pl)
IT (1) IT1221952B (pl)
NO (1) NO872796L (pl)
PL (1) PL150350B1 (pl)
PT (1) PT85256B (pl)
SE (1) SE8702753L (pl)
YU (1) YU118087A (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8802849A (nl) * 1988-11-18 1990-06-18 Stamicarbon Werkwijze voor de enantioselectieve bereiding van d-(-)-3-hal-methylpropionzuur of derivaten daarvan en de bereiding van captopril daaruit.
CN103086939A (zh) * 2011-10-28 2013-05-08 华中药业股份有限公司 1-(3-溴-2-d-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184082B (en) * 1979-12-29 1984-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CH672786A5 (pl) 1989-12-29
HUT44491A (en) 1988-03-28
SE8702753D0 (sv) 1987-07-03
DK343587D0 (da) 1987-07-03
GR871051B (en) 1987-11-09
DD263984A5 (de) 1989-01-18
PT85256B (pt) 1990-03-30
JPS6322557A (ja) 1988-01-30
KR880001589A (ko) 1988-04-25
DE3722278A1 (de) 1988-01-07
FI872966A0 (fi) 1987-07-03
FI872966A (fi) 1988-01-05
PT85256A (en) 1987-08-01
HU196368B (en) 1988-11-28
IT1221952B (it) 1990-08-31
IT8721179A0 (it) 1987-07-03
CS505187A2 (en) 1988-08-16
CS262693B2 (en) 1989-03-14
AT387382B (de) 1989-01-10
YU118087A (en) 1988-06-30
ES2004443A6 (es) 1989-01-01
DK343587A (da) 1988-01-05
CN87104582A (zh) 1988-01-20
PL266620A1 (en) 1988-07-07
NO872796L (no) 1988-01-05
SE8702753L (sv) 1988-01-05
ATA168087A (de) 1988-06-15
NO872796D0 (no) 1987-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6657062B1 (en) N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
WO2004013100A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US11897843B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
EP0452143B1 (en) Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives
EP0154490B1 (en) Process for the preparation of pyrrolidone derivatives
RU2320655C2 (ru) УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА
PL150350B1 (en) Method of obtaining 1-3-bromo-/2s/-methylpropionyl -pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid of formula 1 and its monohydride
KR100519691B1 (ko) 알킬옥시 퓨라논 유도체의 제조방법, 상기 방법으로 얻은화합물 및 상기 화합물의 용도
KR20000065019A (ko) 에난티오머적으로순수한아제티딘-2-카르복실산의개선된제조방법
EP0354093B1 (fr) Dérivés de pipérazine et leur procédé de préparation
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
HUT58728A (en) Process for resolving cys-3-amino-4-/2-/2-furyl/-et-1-yl/-1-/methoxy-carbonyl/-methyl/-azetidin-2-one
EP1375474B1 (en) Intermediate for the preparation of carvedilol
JP2578797B2 (ja) Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法
JP3699769B2 (ja) ペプチド型化合物
JP3866323B2 (ja) 新規ｎ−ベンジルベンズアミド誘導体
US6274732B1 (en) Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)-methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione
FR2626000A1 (fr) Procede pour preparer des derives de 1,5-benzothiazepine
JPH11322668A (ja) １，１’―ビナフチル―２，２’―ジカルボン酸の光学分割方法
CA2409614C (en) Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer
KR100483317B1 (ko) α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법
JP2020131172A (ja) 高立体選択的不斉アルドール反応を達成する有機分子触媒及びその利用
HU195660B (en) Process for preparing sorbinyl
JPH10279564A (ja) 光学活性なグアニジン誘導体