CS262693B2 - Process for preparing 1-/3-brom-/2s/-methylpropionyl/pyrrolidin-/2s/-carboxylic acid - Google Patents

Process for preparing 1-/3-brom-/2s/-methylpropionyl/pyrrolidin-/2s/-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
CS262693B2
CS262693B2 CS875051A CS505187A CS262693B2 CS 262693 B2 CS262693 B2 CS 262693B2 CS 875051 A CS875051 A CS 875051A CS 505187 A CS505187 A CS 505187A CS 262693 B2 CS262693 B2 CS 262693B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
bromo
formula
pyrrolidine
methylpropionyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CS875051A
Other languages
English (en)
Other versions
CS505187A2 (en
Inventor
Janos Tompe
Janos Dr Fischer
Laszlo Dobay
Laszlo Koncz
Mihaly Major
Eva Petenyi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CS505187A2 publication Critical patent/CS505187A2/cs
Publication of CS262693B2 publication Critical patent/CS262693B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B9/00—General processes of refining or remelting of metals; Apparatus for electroslag or arc remelting of metals
    • C22B9/02—Refining by liquating, filtering, centrifuging, distilling, or supersonic wave action including acoustic waves

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Způsob výroby l-[3-brom-(2S)-methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny vzorce I a jejího monohydrátu se vyznačuje tím, že se sůl vzorce III nechá v inertním rozpouštědle reagovat s kondenzačním činidlem za vzniku benzyl-l-[3-brom-(2S)-methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) -karboxylátu vzorce II, který se debenzyluje katalytickou hydrogenací na produkt obecného vzorce I, který se popřípadě překrystalováním z vody převede na monohydrát. Sloučenina vzorce I a její monohydrát jsou (užitečné pro výrobu cenného antihypertensivního činidila známého pod názvem captopril.
Vynález se týká způsobu výroby l-[3-br om- (2S) -methylpropionyl ] pyr r olidin- (2S) -karboxylové kyseliny vzorce I
(I) a jejího monohydrátu.
Sloučenina shora uvedeného vzorce I a její monohydrát jsou užitečné jako meziprodukty pro syntézu l-[3-merkapto-(2S)-methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny, což je sloučenina vykazující cennou antihypertensivní účinnost, známá pod názvem „captopril“.
Je známo několik způsobů přípravy sloučeniny vzorce I, každý z těchto známých, způsobů však sestává ze dvou reakčníclt stupňů.
Tak podle mlaďarského patentového spisu číslo 185 576 se 3-brom-(2R,S)-methylpropionová kyselina nejprve převede na chlorid kyseliny, který se pak za podmínek Schotten-Baumannovy acylace nechá reagovat s (S)-prolinem za vzniku žádaného produktu ve výtěžku pouhých 15 °/o. Tento reakční produkt je tvořen směsí stejných dílů l-[3-brom- (2S) -methylpropionyl ] pyrrolidin- (2 S) -karboxylové kyseliny s l-[3-brom-(2R)-methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny. Další nevýhoda tohoto značně neekonomického způsobu spočívá v obtížné přípravě chloridu kyseliny, protože tento chlorid je těkavý a lze jej od nadbytku thionylchloridu oddělit pouze s velkými obtížemi.
Podle postupu popsaného v britském patentovém spisu č. 2 066 252 se racemická 3-brom-2-methylpropionová kyselina převede na chlorid kyseliny, který se pak opět za podmínek Schotten-Baumannovy acylace nechá reagovat s (Sj-prolinem. Rozdíl mezi postupem popsaným v maďarském patentovém spisu č. 185 576 a postupem popsaným v britském patentovém spisu č. 2 066 2*52 spočívá ve způsobu zpracování reakční směsi. Při práci podle posledně zmíněného postupu se totiž reakční produkt neextrahuje do organického rozpouštědla, ale vysrážíse za chlazení vodou. Tímto způsobem se oddělí žádaný diastereomer v čistém stavu. Tímto způsobem se dosáhne výtěžku až 40 %,. což však nicméně znamená, že se využilo pouze 40 % (Sj-prolinu. Zbývající část (SJ-prolinu, přeměnou na druhý diastereomer, lze regenerovat jen s velkými obtížemi.
Podle postupu popsaného v maďarském patentovém spisu č. 186 605 se (S)-prolin acyluje chloridem kyseliny připraveným vseparátním reakčním stupni reakcí 3-brom-(2S)-methylpropionové kyseliny s thionylchloridem.
Podle dálšího postupu se trimethylsilylester (S)-prolinu acyluje 3-brom-(2S)-methylpropionylchloride.
Souhrnně lze říci, že žádný ze známých postupů se nevyhnul použití thionylchloridu a s ním spojeným technologickým problémům z hlediska ochrany životního prostředí.
Vynález s.i klade za cíl odstranit nevýhody známých postupů a poskytnout ekonomický průmyslový způsob přípravy sloučeniny vzorce I.
Bylo zjištěno, že shora uvedeného cíle se dosahuje realizací způsobu podle vynálezu.
V souladu s vynálezem se postupuje tak, že se sůl vzorce III
(lil)
nechá reagovat s kondenzačním činidlem v inertním organickém rozpouštědle, vzniklý benzyl-1- (3-brom- (2S) -methylpropionyl ] pyrrolidin-(2S)-karboxylát vzorce II
na aktivním uhlí. Katalytickou hydrogenací vzniká produkt vzorce L v prakticky kvintí262693 se debenzyluje katalytickou hydrogenací za vzniku produku obecného vzorce Ί, který se pak popřípadě překrystaluje z vody za vzni ku monohydrátu.
Výchozí látka vzorce III se připraví jednoduchým smísením 3-brom- (2S) -methylpropionové kyseliny a benzylesteru (S)-prolinu v inertním organickém rozpouštědle. Benzylester (S)-prolinu je komerčně dostupný jako odpovídající hydrochlorid, z něhož jej lze uvolnit působením báze, například triethylaminu.
3-brom-(2S J-methylpropionovou kyselinu je možno připravit rozštěpením racemické 3-brom- (2R,S ] -methylpropionové kyseliny.
Racemickou sloučeninu je možno připravit postupem známým z literatury [Cesk. Farm., 24, 112 (1975)]. Racemická sloučenina se štěpí pomocí stechiometrického množství (R:) -3- (S^-dimethoxyfenyil) -2-methyl^-aminopropionitrilu, což je vedlejší produkt při syntéze α-methyldopa. Štěpení se provádí v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v 1,2-dichtorethanu, při teplotě místnosti. Vysrážená krystalická diastereomerní sůl se nechá reagovat se zředěnou minerální kyselinou к uvolnění roštěpeného produktu, který se izoluje extrakcí a odpařením rozpouštědla v celkovém výtěžku 40 %. Takto získaná 3-brom-(2S)-methylpropionová kyselina obsahuje jako možnou nečistotu 0 až 25' % (2R)-enantiomerů.
Reakce výchozí látky obecného vzorce III s kondenzačním činidlem se provádí v inertním organickém rozpouštědle, -například v aromatickém uhlovodíku, jako v benzenu či toluenu, chlorovaném aromatickém uhlovodíku, jako v- chlorbenzenu, v chlorovaném alifatickém uhlovodíku, jako v dichlormethanu nebo v esteru, jako v ethylacetátu. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan.
Kondenzačním činidlem je sloučenina schopná dehydratovat výchozí látku vzorce III. Výhodnými kondenzačními činidly pro práci způsobem podle vynálezu jsou karbodiimidy, účelně N,N‘-dicyklohexylkarbodiim'id, který se obecně používá ve stechiometrickém množství.
Reakce sloučeniny vzorce III a kondenzačního činidla se obvykle provádí při teplotě 0 až 20 °C. Protože uvolňování vody ze sloučeniny vzorce III je obecně exothermní reakcí, ochladí se reakční směs na začátku reakce zhruba na 0 43.
Dehydratace výchozí látky vzorce III vede к vzniku benzyl-1-[ 3-brom-(2S)-methylpropionyl] pyrrolidin- (2S) -karboxylátu vzorce II, obsahujícího 0 až 25 % benzyl-l-[3-brom- (2R) -methylpropionyljpyrrolidin-(2S)-karboxylátu jako nečistoty.
Sloučenina vzorce II se debenzyluje katalytickou hydrogenací v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v ethylacetátu, obvykle za atmosférického tlaku a při1 teplotě místnosti. Jako katalyzátor se užívá například kov skupiny platiny, s výhodou paládium, v aktivní formě, tedy na nosiči, jako tativním výtěžku.
Reakční směs po hydrogenaci se zfiltruje а к izolaci sloučeniny vzorce I se rozpouštědlo oddestiluje. Pokud se posledně zmíněný produkt překrystaliuje z vody, získá se jeho monohydrát, zatímco všechna případně přítomná l-[ S-brom-fžR J-methylpropionyijpyrrolidin-f 2S)-karboxylová kyselina zůstane v matečném touhu.
Způsobem podle vynálezu se sloučenina vzorce I získává v požadOvané optické čistotě ve výtěžku 70 '% [vztaženo na benžylester JS)-prolinu]. Způsob podle vynálezu lze rovněž bez jakýchkoliv obtíží realizovat i v průmyslovém měřítku. Z hlediska Ochrany životního prostředí je významné, že pro shora popsanou syntézu není nutný žádný thionylchlorid.
Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příprava 3-brom-f2’S)-methylpropionové kyseliny kg racemické З-Ьгот-2-methylproplonové kyseliny se rozpustí v 0/8 m3 1,2-d.ichlorethanu а к vzniklému roztoku se při teplotě 20 °C přidá 120 kg (Κ]-3-(34,4ς-Α1ιηβthoxyf enyl )-2-m-ethyl-2-aminopr opi onttrilu. Objem směsi se 1,2-dichlorethanem upraví na 1,35 m3, roztok se během 2 až 2,5 hodiny ochladí z 20 °C na 10 °C a další hodinu se míchá. Vysrážená diastereomerní sůl se odfiltruje a při teplotě 10 °C se promyje 30 litry 1,2-dichlorethanu. Bílý krystalický produkt se suspenduje v 0,8 m3 vody a hodnota pH suspenze *se za udržování teploty pod 20 °C upraví koncentrovanou kyselinou uhtorovořdíkovou na 0^5. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát vždy T00 dm3 1,2-dichtorethanu, organické fáze se spojí, vysuší se a rozponů tědlo se odpaří za sníženého tlaku. Při destilaci za tlaku 0,1 MPa přechází sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá kapalina o teplotě varu 80 oC/0,l MPa a optické rotaci [»]d25 = —6,7 0 (c — 11, 1,2-dichlorethan).
Optická čistota produktu byla zjišťována pomocí XH-NMR v deuterochloroformu, za použití Eu(hfc)3 jako reagens. Při poměru reagens/substrát 0,616 lze methylové dublety dobře separovat. Integrace svědčí o poměru enantiomerů 75 : 25, takže optická čistota (S)-enantiomeru odpovídá 50% nadbytku enantiomerů. Výtěžek činí 40 %.
Přikladl
A.
Benzyl-1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyil ] pyrrolidin- (2S) -karboxylát
3,34 g (0,02 molu) 3-brom-(2S)-methyl7 propionové kyseliny a 4,6 g (0,02 molu) hydrochloridu benzylesteru (S)-prolmu se rozpustí v 50 ml bezvodého dichlormethanu, vzniklý roztok se ochladí a při teplotě 0 °C se к němu za míchání přidá roztok 1,9 g triethylaminu v 5 ml bezvodého dichlormethanu. Tímto způsobem se získá roztok [benzylpyrrolidin- (2S) -kar boxylát ] -3-brom- (2S) -methylpropionátu, к němuž se při teplotě 0°C přidá roztok 4,12 g (20 mmolů) N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá nejprve 2 hodiny při teplotě 0°C ia pak dalších 12 hodiny při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se postupně extrahuje 20 ml 9% kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody, 20 ml 5'% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 6,4 gramu (95 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého oleje.
Při chromatografii na tenké vrstvě v systému benzen — ledová kyselina octová (3 : : 1) dává produkt dvě skvrny o Rf 0,44, resp. 0,48. Posledně zmíněná skvrna odpovídá sloučenině uvedené v názvu, zatímco prvně uvedená skvrna odpovídá benzyl-1-[3-brom- (2R) -methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) -kairboxylátu. Podle stanovení XH-NMR činí poměr enantiomerů 75 : 25. Produkt má optickou rotaci [#]D 25 =—74 ° (c = 3; dichlormethan).
B.
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny
6,0 g (17 mmolů) benzyl-1-[3-brom-(2S)-methylpr opionyl ] pyrrolidin- (2S) -karboxylátu, připraveného shora popsaným způsobem, se rozpustí v 60 ml ethylacetátu, к vzniklému roztoku se přidá 0,6 g 10% palá dia na uhlí jako katalyzátoru a na směs se při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku působí vodíkem. Ukončení redukce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a organická fáze se odpaří. Získá se 4,25 g (95 %) zbytku, který po překrystalování z vody poskytne 3,2 g sloučeniny uvedené v názvu. Bere-li se v úvahu optická čistota výchozího materiálu, činí výtěžek 95 %. Využití benzylesteru (S)-prolinu je až 70 %.
[a]D 25 = -88,1° (c = 1; ethanol).
Příklad 2
Benzyl-1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] pyrrolidin- (2 S) -kar boxylát
6,68 g (40 mmolů) 3-brom^(2S)-methylpropionové kyseliny a 8,28 g (40 mmolů) benzylesteru (S)-prolinu se rozpustí ve 40 mililitrech bezvodého dichlormethanu, čímž se získá roztok soli shora uvedeného vzorce III. К tomuto roztoku, ochlazenému na 0°C, se při teplotě 0 °C přidá 8,25 g (40 milimoilů) N,N‘-dicyk.lohexylkarbodiimidu ve 20 mililitrech bezvodého dichlormethanu. Výsledný roztok se pak při této teplotě míchá ještě51,5 hodiny. Vysrážená N,N‘-dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se postupně extrahuje dvakrát vždy 15 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 15 ml vody, dvakrát vždy 15 ml IN hydroxidu sodného a 15 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým· síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 14,1 g (99 procent) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje o optické rotaci [#]d25 = —74 ° (c = 3; dichlormethan).
Shora popsaným způsobem připravený produkt se postupem podle odstavce В příkladu 1 převede na volnou kyselinu.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby l-[3-brom-(2S)-methyl-propionyl]pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny vzorce I
    CrH a
    -CHsfCH-Č ^(S) (/) a jejího monohydrátu, vyznačující se tím, že se sůl vzorce III
    262893 l 3 θ β г С о \s) nechá reagovat s kondenzačním činidlem v inertním organickém rozpouštědle za vzni ku benzyl-1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] pyrrolidin-(2S)-karboxylátu vzorce II který se debenzyluje katalytickou hydrogenací za vzniku produktu obecného vzorce I, který se pak popřípadě překrystaluje z vody za vzniku mcnohydrátu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kondenzační činidlo použije karbodiimid.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako karbodiimid použije N,N‘-dic у к lo hexy lkar b o diimid.
CS875051A 1986-07-04 1987-07-03 Process for preparing 1-/3-brom-/2s/-methylpropionyl/pyrrolidin-/2s/-carboxylic acid CS262693B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862811A HU196368B (en) 1986-07-04 1986-07-04 Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS505187A2 CS505187A2 (en) 1988-08-16
CS262693B2 true CS262693B2 (en) 1989-03-14

Family

ID=10961203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS875051A CS262693B2 (en) 1986-07-04 1987-07-03 Process for preparing 1-/3-brom-/2s/-methylpropionyl/pyrrolidin-/2s/-carboxylic acid

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS6322557A (cs)
KR (1) KR880001589A (cs)
CN (1) CN87104582A (cs)
AT (1) AT387382B (cs)
CH (1) CH672786A5 (cs)
CS (1) CS262693B2 (cs)
DD (1) DD263984A5 (cs)
DE (1) DE3722278A1 (cs)
DK (1) DK343587A (cs)
ES (1) ES2004443A6 (cs)
FI (1) FI872966A (cs)
GR (1) GR871051B (cs)
HU (1) HU196368B (cs)
IT (1) IT1221952B (cs)
NO (1) NO872796L (cs)
PL (1) PL150350B1 (cs)
PT (1) PT85256B (cs)
SE (1) SE8702753L (cs)
YU (1) YU118087A (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8802849A (nl) * 1988-11-18 1990-06-18 Stamicarbon Werkwijze voor de enantioselectieve bereiding van d-(-)-3-hal-methylpropionzuur of derivaten daarvan en de bereiding van captopril daaruit.
CN103086939A (zh) * 2011-10-28 2013-05-08 华中药业股份有限公司 1-(3-溴-2-d-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184082B (en) * 1979-12-29 1984-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK343587D0 (da) 1987-07-03
DE3722278A1 (de) 1988-01-07
DD263984A5 (de) 1989-01-18
AT387382B (de) 1989-01-10
NO872796L (no) 1988-01-05
PL266620A1 (en) 1988-07-07
JPS6322557A (ja) 1988-01-30
KR880001589A (ko) 1988-04-25
HUT44491A (en) 1988-03-28
SE8702753D0 (sv) 1987-07-03
ATA168087A (de) 1988-06-15
CH672786A5 (cs) 1989-12-29
ES2004443A6 (es) 1989-01-01
HU196368B (en) 1988-11-28
FI872966A (fi) 1988-01-05
GR871051B (en) 1987-11-09
IT1221952B (it) 1990-08-31
FI872966A0 (fi) 1987-07-03
IT8721179A0 (it) 1987-07-03
YU118087A (en) 1988-06-30
PT85256B (pt) 1990-03-30
CS505187A2 (en) 1988-08-16
PL150350B1 (en) 1990-05-31
CN87104582A (zh) 1988-01-20
DK343587A (da) 1988-01-05
PT85256A (en) 1987-08-01
SE8702753L (sv) 1988-01-05
NO872796D0 (no) 1987-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6657062B1 (en) N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
US20080293965A1 (en) Process for the Dynamic Resolution of (Substituted) (R)- or (S)- Mandelic Acid
JP2691442B2 (ja) 新規なプロリン誘導体
Dirlam et al. Novel synthesis of the aldose reductase inhibitor sorbinil via amidoalkylation, intramolecular oxazolidin-5-one alkylation and chymotrypsin resolution
EP0406112A1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
EP0154490B1 (en) Process for the preparation of pyrrolidone derivatives
KR100722079B1 (ko) Ｓ-인돌린-2-카르복실산의 합성 방법 및 페린도프릴 합성시이의 적용 방법
US6376681B1 (en) Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac
CS262693B2 (en) Process for preparing 1-/3-brom-/2s/-methylpropionyl/pyrrolidin-/2s/-carboxylic acid
JP2527319B2 (ja) ７―ブロモ―β―カルボリン誘導体の製造方法
NO772745L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av n-substituerte pyrrolidiner
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
JPH11349567A (ja) ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用
EP0242001B1 (en) Process for the manufacture of n-(sulfonylmethyl) formamides and sulfonylmethylisocyanides
JPH11228512A (ja) Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体
JP3699769B2 (ja) ペプチド型化合物
US6410744B1 (en) Carbonyldiimidazoles, their ester derivatives and method for their production
EP0738720B1 (en) Process for producing 1-(2-chlorphenyl)-5(4H)-tetrazolinone
JPH06340622A (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
US6172234B1 (en) Optically active cyclic amino acid ester derivatives and processes for producing the same
FR2626000A1 (fr) Procede pour preparer des derives de 1,5-benzothiazepine
US6274732B1 (en) Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)-methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione
KR100460414B1 (ko) 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법
HU195660B (en) Process for preparing sorbinyl