CN103028356A

CN103028356A - 一种室温下进行芳香杂环类锂卤交换反应的装置与方法

Info

Publication number: CN103028356A
Application number: CN2013100089203A
Authority: CN
Inventors: 贾瑜; 刘斌杰; 陈粤苏; 范勇; 杨永泰; 刘小锋; 邓名莉; 周亚明
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2013-01-10
Filing date: 2013-01-10
Publication date: 2013-04-10

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体是一种室温下进行芳香杂环类锂卤交换反应的装置与方法。本发明采用一种三进样管道式微反应器及其驱动装置，所述微反应器由微米级别内径的管道和高效液相色谱HPLC专用的三通连接器组成，并通过在微反应器中引入在线混合器的方法，获得了瞬间混合的效果。锂卤交换反应在连续流动的环境中进行并且快速被亲电试剂淬灭。该微反应器成功实现了室温下对溴代芳香杂环和正丁基锂反应体系的控制，反应在数秒内完成，并可有效防止分解偶联等副反应，大大提高反应的选择性，减少反应的副产物。本发明适用性强，各种不同的芳香杂环及亲电试剂都能够很好地适用，在温度（0-20℃）和1-10秒反应时间的条件下得到产物，产率可达70%-95%。

Description

一种室温下进行芳香杂环类锂卤交换反应的装置与方法

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及在室温下进行溴代芳香杂环类锂卤交换反应并进行后续的亲电取代反应的装置与方法。

背景技术

芳香杂环衍生物广泛存在于天然产物，由于其结构具有某些特殊的生物活性，所以是合成某些药物、除草剂、杀菌剂的重要成分，在制药、工业、和农业行业有着重要的应用价值。此外，锂卤交换反应作为一个重要的反应平台，可合成含有芳香杂环体系的复杂化合物。故对芳香杂环衍生物的锂卤交换反应研究有重要的意义。传统的锂卤交换反应是在-78℃~-100℃下，通过缓慢滴加正丁基锂溶液到溴代芳香杂环溶液中，由于反应是强放热反应必须控制滴加速度，且反应不易控制。另外此法很难放大、产率低，并伴有大量的副产物和易分解的中间体，其低温环境需要大量能耗。

近年来，微反应器体系由于其自身优于传统反应器的诸多优势日益受到科学研究技术人员的关注，在有机合成方面的研究应用也日益广泛。与传统反应器相比，微反应器体系的高效传热可以很好控制体系温度，有利于放热反应的进行。整个反应体系的流动性可以使反应物之间物料比以及反应时间得以精确控制，大大提高了产率和目标产物的纯度。并且，微反应器系统可以通过增加反应微管道的数量或者运行时间浓度等，轻易地实现反应的放大试验。因此，在连续流动的微反应器中进行有机化学反应时，我们可以利用高效传质传热精确可控的反应环境，达到改善传统反应难控苛刻的反应条件，所以微反应器体系对于有机合成研究具有良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种室温下、反应时间短、反应产率和纯度高的进行芳香杂环类锂卤交换反应的装置与方法，并提供用于该方法的微反应器。

本发明提供的进行芳香杂环类锂卤交换反应的方法，采用接近室温条件下的具有微米级别内径的连续流动的管路式微反应器进行，不仅大幅缩短了反应的时间（1-10 秒），而且很好地提升了产品的产率。构建的微反应器如附图所示，由以下几部分构成：3个微量自动进样器（具体可选用奥尔科特公司生产的IP900型微量注射泵，使用5、10 mL注射器时流量控制精度为0.001-27 mL/min）、内径为250-500微米的反应微管、2个三通混合器、在线混合器、恒温槽以及接收器。第一、第二微量自动进样器通过管道分别与第一个三通混合器的两个通道连接；在线混合器通过反应微管连接于第一个三通混合器的第三通道与第二个三通混合器的第一通道之间，构成微反应器；第三微量自动进样器通过管道与第二个三通混合器的第二通道连接；第二个三通混合器的第三通道与接收器连接；微反应器置于恒温槽中控温，微管道控温长度为100-300 厘米。

本发明中，反应微管选用迪马科技有限公司的高效液相色谱所用的不锈钢管。在线混合器为多次分叉并重新组合类型静态混合器。三通混合器可采用高效液相色谱HPLC专用的三通连接器。

本发明方法的具体步骤如下：

将溴代芳香杂环化合物的溶液与正丁基锂的正己烷溶液分别由第一、第二微量自动进样器注入微反应器中，经过第一个三通混合器进行混合反应，然后迅速进入在线混合器使锂卤交换反应完全；然后与由第三个微量自动进样器注入的亲电试剂溶液在第二个三通混合器反应；最终的混合液由第二个三通混合器流入含水的接收器。

其中，溴代芳香杂环化合物的溶液由1-5 mmol溴代芳香杂环化合物溶于10 mL四氢呋喃得到，正丁基锂的正己烷溶液由1-5 mmol正丁基锂溶于10 mL正己烷得到，亲电试剂溶液由1.5-7.5 mmol亲电试剂溶于10 mL四氢呋喃得到。亲电试剂包括常见的酰氯，三甲基氯硅烷，醛，酮，酯等。

反应试剂在微管道内的保留时间为1-10秒；控制恒温槽的反应温度为0-20℃。

根据反应微管的内径、长度以及反应试剂在微管道内的保留时间设定流速，将配置好的反应试剂溶液通过已设定好流速的注射泵导入内径为250-500微米微孔管路；所述恒温槽可采用低温酒精恒温槽，控温范围为-80~20℃。

反应结束后，将反应液倒入100 mL分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次，每次用10-20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得粗产物。柱层析纯化得到产物。产率70-95%。

本发明提供进行芳香杂环类锂卤交换反应的方法，不但大幅缩短反应时间，而且明显提高了反应温度的同时保证产物的产率和纯度。并且对各种芳香杂环化合物具有良好的普适性。

在常规反应容器中，由于反应比较剧烈放热快，需要人为控制滴加速度，所以反应较难控制，可变因素多，产率不高。此外，反应靠搅拌使反应完全，但是锂卤交换反应属于快速反应类型，生成的中间体稳定性差，即使在-78℃环境下也有一部分来不及进一步反应生成产物，而分解或生成了副产物。因此，目标产物的产率影响因素多，反应重现性差，产率不高。

为了解决传统合成路线中存在的问题，在微反应器的构建中，设计加入了一个在线混合器在第一个三通混合器之后，它能够为微反应器体系提供良好的混合效率促进反应完全，而微反应器的流动性可以确保中间体迅速生成并及时进入下一反应步骤。同时由于微反应器具有很大的比表面积，可迅速传热，使反应快速放出的热量能够被环境及时吸收，反应温度可以提高到0-20℃，并且产率大大提高。这样的微反应器系统中，整个反应过程中反应体系是持续流动的，可以简单的通过延长运行时间或增加溶度等方法，达到克级别的生产规模。

本发明中反应底物包括吸电子集团和供电子基团等各类取代基团，也就是说本发明基本不受底物中取代基类型的影响，适用性强。反应底物有常见的芳香杂环底物，如溴代吡啶、溴代喹啉、溴代噻吩、溴代呋喃、溴代噻唑、溴代嘧啶、溴代噁唑。

本发明不仅缩短了反应的时间、提高的反应温度，而且产品质量和收率有明显的提高。

附图说明

图1为本发明方法使用的反应装置图示。P1、P2、P3为微量自动进样器，反应微管为内径250-500微米的不锈钢微管道（其中R1反应段为10-50厘米，R2反应段为100-300厘米），三通混合器为高效液相色谱HPLC专用零死体积不锈钢三通连接器，在线混合器是多次分叉并重新组合类型静态混合器。

图中标号：1为微量注射泵由奥尔科特公司生产的IP900型微量注射泵，2为三通混合器，3为在线混合器，4为恒温槽，5为接收器。

具体实施方式

为了更加详细的说明本发明，现列举下面几个实例加以说明，但本发明不限于这些实例。

实施例1

微反应器如前所述为500微米内径，R1反应段为20厘米，R2反应段为150厘米。取原料5-溴-2-三氟甲基吡啶（362 mg, 1.6 mmol）溶于10 mL四氢呋喃抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P1，正丁基锂溶液（1 mL，1.6 M）用正己烷稀释到0.16 M抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P2，2-氯苯甲醛（337 mg, 2.4 mmol）溶于10 mL四氢呋喃抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P3。连接好注射器后，依次启动微量注射泵，统一控制流速为2.7 mL/min（反应保留时间为1秒），P1与P2分别驱动5-溴-2-三氟甲基吡啶和正丁基锂在在线混合器中反应完全后，与P3驱动的2-氯苯甲醛完成亲电取代得到产物。反应微管置于温度为0 ℃的恒温槽内，反应液在微反应器末端流入接收器。反应结束后，将反应液倒入100 mL分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次，每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得粗产物。柱层析纯化得到白色固体。产率72%。

（2-氯苯基）（6-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲醇

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.38 (m, 2H), 7.37 – 7.28 (m, 1H), 6.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 4.1 Hz, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148.88, 147.20 (q, J = 34.7 Hz), 141.33, 139.77, 135.91, 132.35, 129.94, 129.70, 128.03, 127.72, 121.57 (q, J = 274.0 Hz), 120.39, 70.08. HRMS (ESI) m/z calcd for (M-H) C13H8ClF3NO: 286.0252, found: 286.0249.。

实施例2

微反应器如前所述为500微米内径，R1反应段为20厘米，R2反应段为200厘米。取原料5-溴-2-甲氧基吡啶（300 mg, 1.6 mmol）溶于10 mL四氢呋喃抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P1，正丁基锂溶液（1 mL，1.6 M）用正己烷稀释到0.16 M抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P2，二苯甲酮（437 mg, 2.4 mmol）溶于10 mL四氢呋喃抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P3。连接好注射器后，依次启动微量注射泵，统一控制流速为2.7 mL/min（反应保留时间为1秒），P1与P2分别驱动5-溴-2-甲氧基吡啶和正丁基锂在在线混合器中反应完全后，与P3驱动的二苯甲酮完成亲电取代得到产物。反应微管置于温度为10 ℃的恒温槽内，反应液在微反应器末端流入接收器。反应结束后，将反应液倒入100 mL分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次，每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得粗产物。柱层析纯化得到白色固体。产率83%。

（6-甲氧基吡啶-3-基）二苯基甲醇

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.38 – 7.07 (m, 10H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO- d₆) δ 162.8, 147.7, 146.2, 139.4, 136.8, 128.2, 128.0, 127.3, 110.0, 79.5, 53.6。

实施例3

微反应器如前所述为500微米内径，R1反应段为20厘米，R2反应段为200厘米。取原料2-溴吡啶（252 mg, 1.6 mmol）溶于10 mL四氢呋喃抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P1，正丁基锂溶液（1 mL，1.6 M）用正己烷稀释到0.16 M抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P2，2-甲氧基苯甲酸甲酯（398 mg, 2.4 mmol）溶于10 mL四氢呋喃抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P3。连接好注射器后，依次启动微量注射泵，统一控制流速为2.7 mL/min（反应保留时间为1秒），P1与P2分别驱动2-溴吡啶和正丁基锂在在线混合器中反应完全后，与P3驱动的2-甲氧基苯甲酸甲酯完成亲电取代得到产物。反应微管置于温度为10 ℃的恒温槽内，反应液在微反应器末端流入接收器。反应结束后，将反应液倒入100 mL分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次，每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得粗产物。柱层析纯化得到白色固体。产率70%。

（2-甲氧基苯基）（吡啶-2-基）甲酮

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.32 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.2, 158.3, 155.4, 148.8, 137.7, 132.8, 130.4, 128.1, 126.0, 123.1, 120.6, 112.0, 55.4。

实施例4

微反应器如前所述为500微米内径，R1反应段为20厘米，R2反应段为150厘米。取原料2-溴噻唑（262 mg, 1.6 mmol）溶于10 mL四氢呋喃抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P1，正丁基锂溶液（1 mL，1.6 M）用正己烷稀释到0.16 M抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P2，2-氯苯甲醛（337 mg, 2.4 mmol）溶于10 mL四氢呋喃抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P3。连接好注射器后，依次启动微量注射泵，统一控制流速为2.7 mL/min（反应保留时间为1秒），P1与P2分别驱动2-溴噻唑和正丁基锂在在线混合器中反应完全后，与P3驱动的2-氯苯甲醛完成亲电取代得到产物。反应微管置于温度为10 ℃的恒温槽内，反应液在微反应器末端流入接收器。反应结束后，将反应液倒入100 mL分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次，每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得粗产物。柱层析纯化得到白色固体。产率95%。

（2-氯苯基）（噻唑-2-基）甲醇

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 – 7.25 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.14 (br, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 172.76, 142.30, 139.11, 132.80, 129.83, 129.80, 128.45, 127.51, 120.04, 70.38. HRMS (ESI) m/z calcd for (M+Na) C₁₀H₈ClNOSNa: 247.9913, found: 247.9879.。

实施例5

微反应器如前所述为500微米内径，R1反应段为20厘米，R2反应段为150厘米。取原料2-溴呋喃（236 mg, 1.6 mmol）溶于10 mL四氢呋喃抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P1，正丁基锂溶液（1 mL，1.6 M）用正己烷稀释到0.16 M抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P2，2-氯苯甲醛（337 mg, 2.4 mmol）溶于10 mL四氢呋喃抽入10 mL注射器连接在微量自动进样器P3。连接好注射器后，依次启动微量注射泵，统一控制流速为2.7 mL/min（反应保留时间为1秒），P1与P2分别驱动2-溴呋喃和正丁基锂在在线混合器中反应完全后，与P3驱动的2-氯苯甲醛完成亲电取代得到产物。反应微管置于温度为0 ℃的恒温槽内，反应液在微反应器末端流入接收器。反应结束后，将反应液倒入100 mL分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次，每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得粗产物。柱层析纯化得到油状液体。产率78%。

（2-氯苯基）（呋喃-2-基）甲醇

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 – 7.20 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ = 155.61, 142.42, 139.74, 131.22, 129.02, 128.98, 128.39, 127.20, 110.27, 107.02, 64.96. HRMS (ESI) m/z calcd for (M+Na) C₁₁H₉ClNaO₂: 231.0189, found: 231.0167。

为说明本发明具有大规模生产应用的能力，现列举克级别产量的实例加以说明，但本发明不限于这些实例。

实施例6

微反应器如前所述为500微米内径，R1反应段为20厘米，R2反应段为200厘米。取原料2-溴吡啶（6.07 g, 38.4 mmol）溶于120 mL四氢呋喃，正丁基锂溶液（24 mL，1.6 M）用正己烷稀释到0.32 M，二苯甲酮（10.48 g, 57.6 mmol）溶于120 mL四氢呋喃。上述溶液连接方式与之前一致，每次使用10 mL注射器，连续间歇式打完上述所配制溶液，统一控制流速为2.7 mL/min（反应保留时间为1秒），累积运行时间为40分钟。反应微管置于温度为10 ℃的恒温槽内，反应液在微反应器末端流入接收器。反应结束后，将反应液倒入1000 mL分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次，每次用200 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得粗产物。柱层析纯化得到白色固体。产量6.41g，产率71%。

二苯基（吡啶-2-基）甲醇

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.15 (m, 11H), 6.54 (s, 1H). ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 165.4, 148.3, 147.5, 137.1, 128.3, 127.9, 127.1, 122.4, 121.9, 81.1。

Claims

1. 一种室温下进行芳香杂环类锂卤交换反应的装置，其特征在于，由以下几部分构成：3个微量自动进样器、内径为250-500微米的反应微管、2个三通混合器、在线混合器、恒温槽以及接收器；其中，第一、第二微量自动进样器通过管道分别与第一个三通混合器的两个通道连接；在线混合器通过反应微管连接于第一个三通混合器的第三通道与第二个三通混合器的第一通道之间，构成微反应器；第三微量自动进样器通过管道与第二个三通混合器的第二通道连接；第二个三通混合器的第三通道与接收器连接；微反应器置于恒温槽中控温，反应微管控温长度为100-300 厘米。

2. 一种利用如权利要求1所述装置进行芳香杂环类锂卤交换反应的方法，其特征在于具体步骤为：

将溴代芳香杂环化合物的溶液与正丁基锂的正己烷溶液分别由第一、第二微量自动进样器注入微反应器中，经过第一个三通混合器进行混合反应，然后迅速进入在线混合器使锂卤交换反应完全；然后与由第三个微量自动进样器注入的亲电试剂溶液在第二个三通混合器反应；最终的混合液由第二个三通混合器流入含水的接收器；

其中，所述溴代芳香杂环化合物的溶液由1-5 mmol溴代芳香杂环化合物溶于10 mL四氢呋喃得到，所述正丁基锂的正己烷溶液由1-5 mmol正丁基锂溶于10 mL正己烷得到，所述亲电试剂溶液由1.5-7.5 mmol亲电试剂溶于10 mL四氢呋喃得到；

反应试剂在微管道内的保留时间为1-10秒，控制恒温槽的反应温度为0-20℃。