CN104311478B - 用微通道反应器两步法连续制备4-硝基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用微通道反应器两步法连续制备4‑硝基吡啶的方法，将浓硫酸与硝酸混合制成混酸；将吡啶氮氧化物溶于浓硫酸形成溶液；将上述溶液与混酸分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，第一微结构反应器出料4‑硝基吡啶氮氧化物通入冰水中冷却；将含有4‑硝基吡啶氮氧化物的水溶液采用有机溶剂进行在线分离萃取三次，合并萃取液，碳酸钠水溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液；将有机层溶液与混有三卤化磷的乙腈溶液分别注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用碳酸钠水溶液调节pH值至7～8，加入二氯甲烷萃取分离后，旋蒸干溶剂得终产物4‑硝基吡啶。
Description
技术领域
本发明涉及一种用微通道反应器两步法连续制备4-硝基吡啶的方法，属于化学合成及工艺领域。
背景技术
4-硝基吡啶及其衍生物是合成杂环化合物类农药、医药的重要中间体。4-硝基吡啶衍生物在医药合成中具有广泛的用途。4-硝基吡啶通过还原、乙酰化、成盐等反应,可以制得抗生素4-乙酰氨基哌啶醋酸盐，通过烷基化、季铵化反应制成抗金球菌的抗生素，也是制备强心剂、抗病毒剂、灭菌剂、抗心律不齐药、新型抗压药吡那地尔(Pinacidil)等药物的中间体。2-乙基-4-硝基吡啶-N-氧化物主要用于制造抗结核药丙硫异烟胺、乙硫异烟胺。4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物是合成奥美拉唑(Opmeprazole)及一系列新型抗溃疡药的重要中间体。卤代吡啶的4-位硝化产物作为吡啶基脲类植物生长调节剂的关键中间体已得到广泛研究和应用，该类化合物具有能够迅速刺激植物生长，促进细胞分裂的作用,广泛用于果品、蔬菜、烟草、小麦等作物，改良作物品质，促使作物早熟,提高开花座果率，增强作物的抗逆性。
4-硝基吡啶在工业化生产中采用大型反应釜进行生产，在第一步吡啶氮氧化物的硝化反应中，存在反应放出的热量不能及时释放，反应温度不能精确控制，反应液搅拌不均匀，“三废”大，成本高等缺点，容易造成副反应发生，工艺操作复杂，生产安全等问题。
采用的传统化学方法制备4-硝基吡啶，存在反应时间长(≥4h)，反应选择性差(存在2-硝基吡啶氮氧化物)，混酸消耗大等缺点。
在微通道反应器中，分子间扩散距离短，微通道的比表面积大，尺寸的微型化强化了设备的传热，传质过程，所以微通道反应器代替传统的反应釜生产4-硝基吡啶，可以克服传统工艺中的缺点，具有重大意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种用微通道反应器两步法连续制备4-硝基吡啶的方法，以克服传统反应釜的缺陷及现有技术中的生产周期长，混酸用量大，能耗高，污染环境，生产安全等问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
用微通道反应器两步法连续制备4-硝基吡啶的方法，它包括如下步骤：
(1)将浓硫酸与硝酸混合制成混酸；将吡啶氮氧化物溶于浓硫酸形成溶液；
(2)将步骤(1)得到的溶液与混酸分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:1～10，在90～130℃下停留7～20min，第一微结构反应器出料4-硝基吡啶氮氧化物通入冰水中冷却；
(3)将步骤(2)得到的含有4-硝基吡啶氮氧化物的水溶液采用有机溶剂进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5～20wt％碳酸钠水溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液；
(4)采用高效液相色谱检测步骤(3)得到的有机层溶液中产物的含量，将步骤(3)得到的有机层溶液与混有三卤化磷的乙腈溶液分别注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，通过调节进样泵的流速控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三卤化磷的摩尔比为1:1.1～1.8，在25～82℃下停留4～8min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用10～30wt％碳酸钠水溶液调节pH值至7～8，加入二氯甲烷萃取，萃取分离后，旋蒸干溶剂得终产物4-硝基吡啶。
步骤(1)中，所述的浓硫酸浓度为90～98wt％；所述的硝酸为浓硝酸60～68wt％或发烟硝酸；浓硫酸与硝酸的体积比为1:3～6。
步骤(1)中，吡啶氮氧化物溶于浓硫酸形成溶液，溶质吡啶氮氧化物浓度为0.1～0.4g/ml，优选0.2～0.35g/ml。
步骤(2)中所述的第一微结构反应器和步骤(4)中所述的第二微结构反应器的内径为0.5mm～5mm。
步骤(2)中，步骤(1)得到的溶液与混酸注入第一微结构反应器的体积流速比为1:1.3～2.1，优选1:1.5～1.9。
步骤(2)中，吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比优选为1:3～10。
步骤(2)中，第一微结构反应器中，反应条件优选为在110～130℃下停留10～19min。
步骤(3)中，所述的有机溶剂为三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
步骤(3)中，所述的在线分离萃取是加入有机溶剂萃取后，用泵抽取上层水层，取下层有机层溶液，再加入有机溶剂，重复萃取和分离，共三次。
步骤(4)中，所述的三卤化磷为三溴化磷或三氯化磷；所述三卤化磷的乙腈溶液，溶质三卤化磷的浓度为0.02～0.05g/ml，优选0.02～0.04g/ml。
步骤(4)中，步骤(3)得到的有机层溶液与混有三卤化磷的乙腈溶液分别注入第二微结构反应器的体积流速比为1:0.5～2.4，优选1:0.9～2.0。
步骤(4)中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三卤化磷的摩尔比优选为1:1.1～1.6。
步骤(4)中，第二微结构反应器中，反应条件优选为，在50～80℃下停留5～8min。本发明可采用现有技术中的微通道反应器，亦可自行组装或者从市场上直接购买。
本发明工艺的反应方程式如下：
有益效果：本发明与现有技术相比，优势在于：
(1)本发明采用微通道反应器合成4-硝基吡啶，反应时间短(一般小于30min)，产品转化率高，易操作，安全性高，能克服传统反应瓶(釜)的缺点，既高效又安全。
(2)本发明通过在线分离，实现了两步连续化生产，生产周期短；通过对反应的精确控制，避免了大量副反应的产生。
(3)本发明产品转化率高达95.8％，产品产率高达92.7％。
附图说明
图1为本发明的反应流程示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
以下实施例所使用的微通道反应器型号为EHRFELD slit-plate mixer(反应器体积为20ml；反应器内径为2.0mm)或Vapourtec R4/R2+(反应器体积为10ml；反应器内径为1.0mm)
实施例1：
将20克吡啶氮氧化物溶于200ml浓硫酸中，将上述溶液与混酸(40ml发烟硝酸与200ml浓硫酸混合)分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，通过调节两个进料泵的流速控制吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:3，在130℃停留10min，第一微结构反应器出料后通入冰水中冷却，采用氯仿进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5wt％稀碳酸钠溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液与混有0.03g/ml三氯化磷的乙腈溶液混合注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三氯化磷的摩尔比为1:1.1，在80℃下停留5min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用20wt％碳酸钠溶液调节pH7～8，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得终产物4-硝基吡啶。产品转化率为95.0％，产率为91.3％，产品纯度(高效液相色谱检测)99.5％以上。
实施例2：
将20克吡啶氮氧化物溶于200ml浓硫酸中，将上述溶液与混酸(60ml发烟硝酸与180ml浓硫酸混合)分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，通过调节两个进料泵的流速控制吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:3，在130℃停留10min，第一微结构反应器出料后通入冰水中冷却，采用氯仿进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5wt％稀碳酸钠溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液与混有0.03g/ml三氯化磷的乙腈溶液混合注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三氯化磷的摩尔比为1:1.1，在80℃下停留6min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用20wt％碳酸钠溶液调节pH7～8，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得终产物4-硝基吡啶。产品转化率为95.3％，产率为91.5％，产品纯度(高效液相色谱检测)99.5％以上。
实施例3：
将20克吡啶氮氧化物溶于200ml浓硫酸中，将上述溶液与混酸(40ml发烟硝酸与240ml浓硫酸混合)分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，通过调节两个进料泵的流速控制吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:3，在130℃停留10min，第一微结构反应器出料后通入冰水中冷却，采用氯仿进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5wt％稀碳酸钠溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液与混有0.03g/ml三氯化磷的乙腈溶液混合注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三氯化磷的摩尔比为1:1.1，在80℃下停留5min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用20wt％碳酸钠溶液调节pH7～8，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得终产物4-硝基吡啶。产品转化率为94.6％，产率为90.9％，产品纯度(高效液相色谱检测)99.5％以上。
实施例4：
将80克吡啶氮氧化物溶于200ml浓硫酸中，将上述溶液与混酸(40ml发烟硝酸与200ml浓硫酸混合)分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，通过调节两个进料泵的流速控制吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:3，在130℃停留10min，第一微结构反应器出料后通入冰水中冷却，采用氯仿进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5wt％稀碳酸钠溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液与混有0.04g/ml三氯化磷的乙腈溶液混合注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三氯化磷的摩尔比为1:1.1，在80℃下停留5min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用20wt％碳酸钠溶液调节pH7～8，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得终产物4-硝基吡啶。产品转化率为95.1％，产率为92.0％，产品纯度(高效液相色谱检测)99.5％以上。
实施例5：
将20克吡啶氮氧化物溶于200ml浓硫酸中，将上述溶液与混酸(40ml发烟硝酸与200ml浓硫酸混合)分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，通过调节两个进料泵的流速控制吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:5，在125℃停留14min，第一微结构反应器出料后通入冰水中冷却，采用氯仿进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5wt％稀碳酸钠溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液与混有0.02g/ml三氯化磷的乙腈溶液混合注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三氯化磷的摩尔比为1:1.3，在80℃下停留5min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用20wt％碳酸钠溶液调节pH7～8，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得终产物4-硝基吡啶。产品转化率为93.20％，产率为90.9％,产品纯度(高效液相色谱检测)99.5％以上。
实施例6：
将20克吡啶氮氧化物溶于200ml浓硫酸中，将上述溶液与混酸(40ml发烟硝酸与200ml浓硫酸混合)分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，通过调节两个进料泵的流速控制吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:8，在115℃停留14min，第一微结构反应器出料后通入冰水中冷却，采用氯仿进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5wt％稀碳酸钠溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液与混有0.03g/ml三氯化磷的乙腈溶液混合注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三氯化磷的摩尔比为1:1.3，在70℃下停留8min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用20wt％碳酸钠溶液调节pH7～8，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得终产物4-硝基吡啶。产品转化率为95.6％，产率为91.0％，产品纯度(高效液相色谱检测)99.5％以上。
实施例7-9：
采用同实施例1相同的条件，所不同的是，实施例4以浓硝酸替换发烟硝酸；实施例5以1,2-二氯乙烷替换氯仿；实施例6以三溴化磷替换三氯化磷；得到对应的4-硝基吡啶的转化率，产率及纯度见表1。
表1
| 实施例编号 | 产品转化率(％) | 产品产率(％) | 产品纯度(％) |
| 4 | 89.6 | 84.4 | 99.5 |
| 5 | 95.2 | 91.3 | 99.5 |
| 6 | 95.8 | 91.5 | 99.5 |
实施例10：
将20克吡啶氮氧化物溶于200ml浓硫酸中，将上述溶液与混酸(40ml发烟硝酸与200ml浓硫酸混合)分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，通过调节两个进料泵的流速控制吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:8，在120℃停留17min，第一微结构反应器出料后通入冰水中冷却，采用1,2-二氯乙烷进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5wt％稀碳酸钠溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液与混有0.03g/ml三溴化磷的乙腈溶液混合注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三溴化磷的摩尔比为1:1.3，在70℃下停留8min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用20wt％碳酸钠溶液调节pH7～8，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得终产物4-硝基吡啶。产品转化率为94.4％，产率为91.8％，产品纯度(高效液相色谱检测)99.5％以上。
实施例11：
将20克吡啶氮氧化物溶于200ml浓硫酸中，将上述溶液与混酸(40ml发烟硝酸与200ml浓硫酸混合)分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，通过调节两个进料泵的流速控制吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:9，在125℃停留17min，第一微结构反应器出料后通入冰水中冷却，采用1,2-二氯乙烷进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5wt％稀碳酸钠溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液与混有0.03g/ml三溴化磷的乙腈溶液混合注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三溴化磷的摩尔比为1:1.6，在75℃下停留8min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用20wt％碳酸钠溶液调节pH7～8，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得终产物4-硝基吡啶。产品转化率为95.8％，产率为92.1％，产品纯度(高效液相色谱检测)99.5％以上。
实施例12：
将20克吡啶氮氧化物溶于200ml浓硫酸中，将上述溶液与混酸(40ml发烟硝酸与200ml浓硫酸混合)分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，通过调节两个进料泵的流速控制吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:10，在130℃停留17min，第一微结构反应器出料后通入冰水中冷却，采用1,2-二氯乙烷进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5wt％稀碳酸钠溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液与混有0.03g/ml三溴化磷的乙腈溶液混合注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三溴化磷的摩尔比为1:1.5，在75℃下停留8min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用20wt％碳酸钠溶液调节pH7～8，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得终产物4-硝基吡啶。产品转化率为93.9％，产率为90.1％，产品纯度(高效液相色谱检测)99.5％以上。
实施例13：
将20克吡啶氮氧化物溶于200ml浓硫酸中，将上述溶液与混酸(40ml发烟硝酸与200ml浓硫酸混合)分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，通过调节两个进料泵的流速控制吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:10，在130℃停留18min，第一微结构反应器出料后通入冰水中冷却，采用1,2-二氯乙烷进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5wt％稀碳酸钠溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液与混有0.03g/ml三溴化磷的乙腈溶液混合注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三溴化磷的摩尔比为1:1.5，在80℃下停留8min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用20wt％碳酸钠溶液调节pH7～8，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得终产物4-硝基吡啶。产品转化率为94.2％，产率为92.7％，产品纯度(高效液相色谱检测)99.5％以上。
Claims (6)
1.用微通道反应器两步法连续制备4-硝基吡啶的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将浓硫酸与硝酸混合制成混酸；将吡啶氮氧化物溶于浓硫酸形成溶液；
(2)将步骤(1)得到的溶液与混酸分别注入到微通道模块化反应装置的第一微结构反应器中，吡啶氮氧化物与硝酸的摩尔比为1:1～10，在90～130℃下停留7～20min，第一微结构反应器出料4-硝基吡啶氮氧化物通入冰水中冷却；
(3)将步骤(2)得到的含有4-硝基吡啶氮氧化物的水溶液采用有机溶剂进行在线分离萃取三次，合并萃取液，5～20wt％碳酸钠水溶液洗涤，在线分离后，取有机层溶液；
(4)将步骤(3)得到的有机层溶液与混有三卤化磷的乙腈溶液分别注入微通道模块化反应装置的第二微结构反应器中，控制产生的4-硝基吡啶氮氧化物与三卤化磷的摩尔比为1:1.1～1.8，在25～82℃下停留4～8min，第二微结构反应器出料后，旋蒸干溶剂，采用10～30wt％碳酸钠水溶液调节pH值至7～8，加入二氯甲烷萃取分离后，旋蒸干溶剂得终产物4-硝基吡啶。
2.根据权利要求1所述的用微通道反应器两步法连续制备4-硝基吡啶的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的浓硫酸浓度为90～98wt％；所述的硝酸为60～68wt％的浓硝酸或发烟硝酸；浓硫酸与硝酸的体积比为1:3～6。
3.根据权利要求1所述的用微通道反应器两步法连续制备4-硝基吡啶的方法，其特征在于，步骤(1)中，吡啶氮氧化物溶于浓硫酸形成溶液，溶质吡啶氮氧化物浓度为0.1～0.4g/ml。
4.根据权利要求1所述的用微通道反应器两步法连续制备4-硝基吡啶的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第一微结构反应器和步骤(4)中所述的第二微结构反应器的内径为0.5mm～5mm。
5.根据权利要求1所述的用微通道反应器两步法连续制备4-硝基吡啶的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的有机溶剂为三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的用微通道反应器两步法连续制备4-硝基吡啶的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的三卤化磷为三溴化磷或三氯化磷；所述三卤化磷的乙腈溶液，溶质三卤化磷的浓度为0.02～0.05g/ml。
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