CN115382482A - 连续化制备2-羟基吡啶-n-氧化物的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种连续化制备2‑羟基吡啶‑N‑氧化物的系统和方法。本发明提供的连续化制备2‑羟基吡啶‑N‑氧化物的系统包括连续供料单元、连续催化氧化单元、连续水解单元、连续调酸单元、连续萃取单元和连续浓缩单元。本申请提供的连续化制备2‑羟基吡啶‑N‑氧化物的系统，通过依次连接的连续催化氧化单元、连续水解单元、连续调酸单元、连续萃取单元和连续浓缩单元将2‑卤代吡啶依次进行连续催化氧化、连续水解、连续调酸、连续萃取和连续浓缩，不仅能够充分利用反应热，降低操作风险和操作难度，而且能够缩短反应时间，提高反应效率，同时还绿色环保，减少三废产生，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种连续化制备2-羟基吡啶的系统和方法。
背景技术
2-羟基吡啶-N-氧化物作为吡啶氮氧化物中的一种，在农药、日化以及医药化工领域均作为一种重要的中间体被广泛使用。2-羟基吡啶-N-氧化物在亲电反应和亲核反应中常被用来作为取代和重排的定位基团，是化学合成中的重要中间体。2-羟基吡啶-N-氧化物是一种重要的化合物，研究发现该化合物在防治木材由于白腐真菌降解中有着特殊的作用；并且，该化合物在多肽合成中是常用的缩合助剂，可加快反应速度并减少消旋化作用从而弥补了缩合试剂的不足。综上，对该化合物的研究和规模化生产工艺及设备的开发是具有重要意义及实用价值的。
现有的2-羟基吡啶-N-氧化物的制备采用2-氯吡啶为原料，先以钨酸钠和硫酸为催化剂，使用双氧化氧化48小时完成氧化阶段后，再使用氢氧化钠回流反应8h完成水解阶段，虽然工艺路线简单，但是为批次生产，批次生产换热能力差，双氧水氧化阶段放热剧烈导致双氧水分解加剧，难以避免热量蓄积，增加操作风险等级并降低双氧水利用率，从而降低反应转化率和延长反应时间。水解阶段同样面临相同的问题，需要在回流条件下反应8小时以上，同样会增加操作难度，降低反应效率。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的系统和方法，以解决现有2-羟基吡啶-N-氧化物的制备工艺为批次反应，不仅原料利用低换热能力差，而且操作风险高，反应效率低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物系统，该系统包括：连续供料单元，连续供料单元包括2-卤代吡啶的连续供料装置、氧化剂的连续供料装置、水解剂的连续供料装置、调酸剂的连续供料装置和萃取剂的连续供料装置；连续催化氧化单元，连续催化氧化单元中装填有催化剂，且连续催化氧化单元分别与2-卤代吡啶的连续供料装置和氧化剂的连续供料装置连接，用于将2-卤代吡啶和氧化剂混合并进行连续催化氧化，得到中间体产物体系；连续水解单元，连续水解单元分别与连续催化氧化单元和水解剂的连续供料装置连接，用于将中间体产物体系与水解剂混合进行连续水解，得到第一产物体系；连续调酸单元，连续调酸单元分别与连续水解单元和调酸剂的连续供应装置连接，用于将第一产物体系进行连续调酸处理，得到第二产物体系；连续萃取单元，连续萃取单元分别与连续水解单元和萃取剂的连续供料装置连接，用于将第二产物体系和萃取剂混合进行萃取，得到第三产物体系；连续浓缩单元，连续浓缩单元与连续萃取单元连接，用于将第三产物体系进行浓缩，得到2-羟基吡啶-N-氧化物。
进一步地，连续催化氧化单元包括管式反应器、微通道反应器、柱式反应器、固定床反应器、釜式反应器或流化床反应器中的至少一种，优选为固定床反应器；和/或，连续水解单元包括微通道反应器、管式反应器、柱式反应器、固定床反应器或釜式反应器中的至少一种，优选为管式反应器；和/或，连续调酸单元包括微通道反应器、管式反应器、柱式反应器、固定床反应器或釜式反应器中的至少一种，优选为柱式反应器；和/或，连续萃取单元包括转盘式萃取塔、板式萃取塔或离心萃取机中的至少一种，优选为转盘式萃取塔；和/或，连续浓缩单元包括降膜蒸发器或刮膜蒸发器中的至少一种，优选为刮膜蒸发器。
为了实现上述目的，根据本发明的另一个方面，提供了一种连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的方法，该方法包括：步骤S1，将2-卤代吡啶和氧化剂分别连续通入连续催化氧化单元中混合在催化剂的作用下进行连续催化氧化，得到中间体产物体系，且中间体产物体系从连续催化氧化单元连续排出；步骤S2，将中间体产物体系和水解剂分别连续通入连续水解单元中混合进行连续水解反应，得到第一产物体系，且第一产物体系从连续水解单元连续排出；步骤S3，将第一产物体系和调酸剂分别连续通入连续调酸单元中混合进行连续调酸处理，得到第二产物体系，且第二产物体系从连续调酸单元连续排出；步骤S4，将第二产物体系和萃取剂分别连续通入连续萃取单元中混合进行连续萃取处理，得到第三产物体系，且第三产物体系从连续萃取单元连续排出；步骤S5，将第三产物体系连续通入连续浓缩单元进行连续浓缩处理，得到2-羟基吡啶-N-氧化物；连续催化氧化单元、连续水解单元、连续调酸单元和连续萃取单元和连续浓缩单元均具有权利要求1或2中的相同含义。
进一步地，步骤S1，氧化剂与2-卤代吡啶的摩尔比为1~5，优选为1.5~2.5；优选地，连续催化氧化的温度为40~90℃，优选为55~75℃；优选地，催化剂和2-卤代吡啶的质量比为2~40:100，优选为5~15:100；优选地，2-卤代吡啶和氧化剂在连续催化氧化单元中的保留时间为5~90min，优选为20~30min。
进一步地，步骤S2，水解剂与2-卤代吡啶的摩尔比为1~5，优选为1.5~3；优选地，连续水解反应的温度为50~120℃，优选为60~90℃；优选地，水解剂和中间体产物体系在连续水解单元中的保留时间为60~300min，优选为80~120min。
进一步地，步骤S3，第二产物体系的pH值为2~8，优选为5~6；优选地，连续调酸处理的温度为50~120℃，优选为60~80℃；优选地，第二产物体系和调酸剂在连续化调酸单元中的保留时间为10~60min，优选为10~30min。
进一步地，步骤S4，萃取剂与第二产物体系的体积比为10~60，优选为15~25；优选地，连续萃取处理的温度为20~60℃，优选为30~40℃；优选地，萃取剂和第二产物体系在连续萃取单元中的保留时间为2~120min，优选为10~30min。
进一步地，步骤S5，连续浓缩处理的温度为30~70℃，优选为40~55℃；优选地，连续浓缩处理的压力为-0.09~-0.02MPa，优选为-0.08~-0.06MPa；优选地，第三产物体系在连续浓缩单元的保留时间为20~120min，优选为30~60min。
进一步地，氧化剂包括双氧水，优选双氧水的质量浓度为5%~35%，进一步优选为10%~20%；和/或，催化剂包括分子筛催化剂、固体酸催化剂或金属盐催化剂中的至少一种；优选为分子筛催化剂；和/或，水解剂为碱性溶液，碱性溶液包括氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、氨水或三乙胺溶液中的至少一种，优选为氢氧化钠溶液；和/或，调酸剂为酸性溶液，酸性溶液包括硫酸溶液、盐酸溶液、醋酸溶液或柠檬酸溶液中的至少一种，优选为硫酸溶液；和/或，萃取剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯或醋酸异丙酯中的至少一种，优选为醋酸异丙酯。
进一步地，氧化剂为质量浓度为10%~20%的双氧水；水解剂为质量浓度为20%~30%的氢氧化钠溶液；调酸剂为质量浓度为20%~30%的硫酸溶液；萃取剂为醋酸异丙酯；2-卤代吡啶为2-氯吡啶；催化剂为分子筛催化剂；该方法包括：步骤S1，将双氧水和2-氯代吡啶和按照摩尔比为1.5~2.5分别连续输送至连续催化氧化单元中进行连续催化氧化，得到中间体产物体系，并将中间体产物体系从连续催化氧化单元中连续排出；其中，连续催化氧化单元中装填有分子筛催化剂，且分子筛催化剂与2-氯吡啶的质量比为5~15:100，连续氧化催化的温度为55~75℃，双氧水和2-氯吡啶在连续催化氧化单元中保留的时间为20~30min；
步骤S2，将氢氧化钠溶液和中间体产物体系分别连续通入连续水解单元中进行连续水解，得到第一产物体系，并将第一产物体系从连续水解单元中连续排出；其中，氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与2-氯吡啶的摩尔比为1.5~3:1，连续水解的温度为60~90℃，中间体产物和氢氧化钠溶液在连续水解单元中的保留时间为80~120min；
步骤S3，将第一产物体系和硫酸溶液分别连续通入连续调酸单元中进行连续调酸处理，得到pH值为5~6的第二产物体系，并将第二产物体系从连续调酸单元中连续排出；其中，连续调酸处理的温度为60~80℃，第一产物体系和硫酸溶液在连续调酸单元中的保留时间为10~30min；
步骤S4，将第二产物体系和醋酸异丙酯按照体积比1:15~25分别连续通入连续萃取单元中进行连续萃取处理，得到第三产物体系，并将第三产物体系从连续萃取单元中连续排出；其中，连续萃取处理的温度为30~40℃，第二产物体系和醋酸异丙酯在连续萃取单元中的保留时间为10~30min；
步骤S5，将第三产物体系连续通入连续浓缩单元中进行连续浓缩处理，连续浓缩单元内部的压力为-0.08~-0.06MPa，温度为40~55℃，第三产物体系在连续浓缩单元中保留的时间为30~60min，得到2-羟基吡啶-N-氧化物。
应用本申请的技术方案，本申请提供的连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的系统，通过依次连接的连续催化氧化单元、连续水解单元、连续调酸单元、连续萃取单元和连续浓缩单元将2-卤代吡啶依次进行连续催化氧化、连续水解、连续调酸、连续萃取和连续浓缩，不仅能够充充分利用反应热，降低操作风险和操作难度，而且能够缩短反应时间，提高反应效率，同时还绿色环保，减少三废产生，具有广阔的应用前景。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明1实施例提供的连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的结构框图；
其中，上述附图包括以下附图标记：
110、2-卤代吡啶的连续供料装置；120、氧化剂的连续供料装置；130、水解剂的连续供料装置；140、调酸剂的连续供料装置；150、萃取剂的连续供料装置；200、连续催化氧化单元；300、连续水解单元；400、连续调酸单元；500、连续萃取单元；600、连续浓缩单元。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有2-羟基吡啶-N-氧化物的制备工艺为批次反应，不仅原料利用低换热能力差，而且操作风险高，反应效率低的问题。为了解决该问题，本申请提供了一种连续化制备2-羟基吡啶的系统和方法。
在本申请的一种典型实施方式中，提供了一种连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的系统，该系统包括连续供料单元、连续催化氧化单元200、连续水解单元300、连续调酸单元400、连续萃取单元和连续浓缩单元600，其中，连续供料单元包括2-卤代吡啶的连续供料装置110、氧化剂的连续供料装置120、水解剂的连续供料装置130、调酸剂的连续供料装置140和萃取剂的连续供料装置150；连续催化氧化单元200中装填有催化剂，且连续催化氧化单元200分别与2-卤代吡啶的连续供料装置110和氧化剂的连续供料装置120连接，用于将所述2-卤代吡啶和所述氧化剂混合并进行连续催化氧化，得到中间体产物体系；连续水解单元300分别与连续催化氧化单元200和水解剂的连续供料装置130连接，用于将中间体产物体系与水解剂混合进行连续水解，得到第一产物体系；连续调酸单元400分别与连续水解单元300和调酸剂的连续供应装置连接，用于将第一产物体系进行连续调酸处理，得到第二产物体系；连续萃取单元分别与连续水解单元300和萃取剂的连续供料装置150连接，用于将第二产物体系和萃取剂混合进行萃取，得到第三产物体系；连续浓缩单元600与连续萃取单元连接，用于将第三产物体系进行浓缩，得到2-羟基吡啶-N-氧化物。
应用本申请的技术方案，本申请提供的连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的系统，通过依次连接的连续催化氧化单元200、连续水解单元300、连续调酸单元400、连续萃取单元和连续浓缩单元600将2-卤代吡啶依次进行连续催化氧化、连续水解、连续调酸、连续萃取和连续浓缩，不仅能够充充分利用反应热，降低操作风险和操作难度，而且能够缩短反应时间，提高反应效率，同时还绿色环保，减少三废产生，具有广阔的应用前景。
为了便于加快原料的连续进料速度以及计量原料用量，优选2-卤代吡啶的连续供料装置110包括2-卤代吡啶储罐、第一连续进料泵和第一连续计量装置，2-卤代吡啶储罐、第一连续进料泵和第一连续计量装置，以通过第一连续进料泵将2-卤代吡啶储罐中的2-卤代吡啶泵入连续催化氧化单元200中，并通过第一连续计量装置测定2-卤代吡啶的流速；氧化剂连续供料装置包括氧化剂储罐、第二连续进料泵和第二连续计量装置；水解剂的连续供料装置130包括水解剂储罐、第三连续进料泵和第三连续计量装置；调酸剂的连续供料装置140包括调酸剂储罐、第四连续进料泵和第四连续计量装置；萃取剂的连续供料装置150包括萃取剂储罐、第五连续进料泵和第五连续计量装置。
上述第一连续进料泵、第二连续进料泵、第三连续进料泵、第四连续进料泵和第五连续进料泵的具体类型均不作限制，各自独立地包括但不限于气动隔膜泵、液压隔膜泵、注射泵、磁力驱动泵、机械隔膜泵等。
上述第一连续计量装置、第二连续计量装置、第三连续计量装置、第四连续计算装置和第五连续计量装置的具体类型均不作限制，各自独立地包括但不限于电磁流量计、科氏流量计、电子称、转子流量计等，从提高计量精度的角度出发，优选科氏流量计。
上述连续催化氧化单元200的具体反应器的类型不作限制，任何能够进行连续化氧化反应，并能够装填催化剂的反应器均可，包括但不限于管式反应器、微通道反应器、柱式反应器、固定床反应器或流化床反应器中的至少一种，从提高催化氧化效率的角度出发，优选为固定床反应器。
上述连续水解单元300的具体反应器的类型也不作限制，任何能够进行连续化水解反应的反应器均可，包括但不限于微通道反应器、管式反应器、柱式反应器、固定床反应器或釜式反应器中的至少一种，从提高水解效率的角度出发，优选为管式反应器。
上述连续调酸单元400的具体反应器的类型也不作限制，任何能够进行连续调酸处理的反应器均可，包括但不限于微通道反应器、管式反应器、柱式反应器、固定床反应器或釜式反应器中的至少一种，从提高调酸效率的角度出发，优选为柱式反应器。
上述连续萃取单元的具体反应器的类型也不作限制，任何能够进行连续萃取分离的反应器均可，包括但不限于转盘式萃取塔、板式萃取塔或离心萃取机中的至少一种，从提高萃取效率的角度出发，优选为转盘式萃取塔。
上述连续浓缩单元600的具体反应器的类型也不作限制，任何能够进行连续浓缩的反应器均可，包括但不限于降膜蒸发器或刮膜蒸发器中的至少一种，从提高浓缩效率的角度出发，优选为刮膜蒸发器。
在本申请的另一种典型实施方式中，还提供了一种连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的方法，该方法包括：步骤S1，将2-卤代吡啶和氧化剂分别连续通入连续催化氧化单元200中混合在催化剂的作用下进行连续催化氧化，得到中间体产物体系，且中间体产物体系从所述连续催化氧化单元200连续排出；步骤S2，将中间体产物体系和水解剂分别连续通入连续水解单元300中混合进行连续水解反应，得到第一产物体系，且第一产物体系从连续水解单元300连续排出；步骤S3，将第一产物体系和调酸剂分别连续通入连续调酸单元400中混合进行连续调酸处理，得到第二产物体系，且第二产物体系从所述连续调酸单元400连续排出；步骤S4，将第二产物体系和萃取剂分别连续通入连续萃取单元中混合进行连续萃取处理，得到第三产物体系，且第三产物体系从连续萃取单元连续排出；步骤S5，将第三产物体系连续通入连续浓缩单元600进行连续浓缩处理，得到2-羟基吡啶-N-氧化物；上述连续催化氧化单元200、连续水解单元300、连续调酸单元400、连续萃取单元和连续浓缩单元600分别具有上述第一种典型实施方式中的相同含义，在此不再赘述。
应用本申请的技术方案，本申请提供的连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的方法，通过将2-卤代吡啶依次进行连续催化氧化、连续水解、连续调酸、连续萃取和连续浓缩制备得到，不仅能够充充分利用反应热，降低操作风险和操作难度，而且能够缩短反应时间，提高反应效率，同时还绿色环保，减少三废产生，具有广阔的应用前景。
上述2-卤代吡啶包括但不限于2-氯吡啶、2-氟吡啶或2-溴吡啶中的至少一种，从提高制备效率的角度出发，优选为2-氯吡啶。
上述氧化剂的具体类型不作限制，任何能够氧化2-卤代吡啶的物质均可，包括但不限于双氧水，从提高氧化效率，降低操作风险的角度出发，优选双氧水的质量浓度为5%~35%，尤其是当双氧水的质量浓度为10%~20%时，更利于在降低操作风险的同时提高催化氧化的效率。
上述催化剂的类型也不作限制，本领域常用的催化剂均可，包括但不限于分子筛催化剂、固体酸催化剂或金属盐催化剂中的至少一种，从提高催化效率的角度出发，优选为分子筛催化剂。
上述水解剂的具体类型也不作具体限制，包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、氨水或三乙胺中的至少一种。当水解剂为固体时，为了提高水解效率，优选将固体溶于水中，配置成溶液再与中间体产物体系混合进行水解反应。溶液的具体浓度不做限制。
上述调酸剂用于调节第二产物体系的pH值，调酸剂的具体类型不作限制，包括但不限于硫酸、盐酸、醋酸或柠檬酸中的至少一种，从节约成本的角度出发，优选为硫酸。
上述萃取剂的类型也不作具体限制，包括但不限于乙酸乙酯、乙酸甲酯或醋酸异丙酯中的至少一种，从提高萃取效率的角度出发，优选为醋酸异丙酯。
为了进一步提高氧化效率，优选步骤S1，氧化剂与2-卤代吡啶的摩尔比为1~5，尤其是氧化剂与2-卤代吡啶的摩尔比为1.5~2.5时，更利于提高氧化效率。
为了进一步提高连续催化氧化的效率，优选连续催化氧化的温度为40~90℃，尤其是当连续催化氧化的温度为55~75℃时，其连续催化氧化的效率更高。
为了进一步提高催化效率，优选催化剂与2-卤代吡啶的质量比为2~40:100，尤其是当催化剂与2-卤代吡啶的质量比为5~15:100时，其催化效率更高。
为了进一步缩短催化氧化的时间，优选2-卤代吡啶和氧化剂在连续催化氧化单元200中的保留时间为5~90min，尤其是当2-卤代吡啶和氧化剂在连续催化氧化单元200中的保留时间为20~30min，更能够在兼顾催化氧化反应更充分的同时缩短催化氧化的时间，提高催化氧化的效率。
典型但非限制性的，步骤S1中，氧化剂和2-卤代吡啶的摩尔比如为1、1.5、2、2.5、3、4、5或任意两个数值组成的范围值；连续催化氧化的温度如为40℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、90℃或任意两个数值组成的范围值；催化剂和2-卤代吡啶的质量比如为2:100、5:100、8:100、12:100、15:100、20:100、30:100、40:100或任意两个数值组成的范围值；2-卤代吡啶和氧化剂在连续催化氧化单元200中的保留时间如为5min、10min、15min、20min、22min、25min、28min、30min、40min、50min、70min、80min、90min或任意两个数值组成的范围值。
为了进一步提高连续水解效率，优选水解剂与2-卤代吡啶的摩尔比为1~5，尤其是当水解剂和2-卤代吡啶的摩尔比为1.5~3时，更能够在节约水解剂的同时提高连续水解效率。
为了进一步提高连续水解效率，优选连续水解的温度为50~120℃，尤其是当连续水解的温度为60~90℃，水解的效率更高，更利于缩短连续水解的时间。
为了进一步提高水解的充分性，优选水解剂和中间体产物体系在连续水解单元300中的保留时间为60~300min，尤其是当水解剂和中间体产物体系在连续水解单元300中的保留时间为80~120min时，更利于在保证中间体产物体系充分水解的基础上缩短连续水解时间。
典型但非限制性的，在步骤S2中，水解剂与2-卤代吡啶的摩尔比如为1、1.5、2、2.5、3、4、5或任意两个数值组成的范围值；连续水解反应的温度如为50℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、100℃、110℃、120℃或任意两个数值组成的范围值；水解剂和中间体产物体系在连续水解单元300中的保留时间如为60min、80min、90min、100min、110min、120min、150min、180min或任意两个数值组成的范围值。
为了进一步提高后续萃取的效率，优选步骤S3，调酸处理得到的第二产物体系的pH值为2~8，尤其是当pH值为5~6时，更利于提高后续萃取效率。
为了进一步提高连续调酸处理的效率，优选连续调酸处理的温度为50~120℃，尤其是当调酸处理的温度为60~80℃时，更利于提高连续调酸处理效率。
为了进一步保证调酸处理更加充分，优选调酸剂和第二产物体系在连续化调酸单元中的保留时间为10~60min，尤其是当调酸剂和第二产物体系在连续化调酸单元中的保留时间为10~30min时，更能够在保证调酸处理充分的同时缩短连续调酸处理时间，提高连续调酸处理的效率。
典型但非限制性的，步骤S3中，连续调酸处理后得到的第二产物体系的pH值如为2、3、4、5、5.2、5.5、5.8、6、7、8或任意两个数值组成的范围值；连续调酸处理的温度如为50℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、100℃、110℃、120℃或任意两个数值组成的范围值；第二产物体系和调酸剂在连续化调酸单元中的保留时间如为10min、15min、20min、25min、30min、40min、50min、60min或任意两个数值组成的范围值。
为了进一步提高2-羟基吡啶-N-氧化物的产率，优选步骤S4，萃取剂与第二产物体系的体积比为10~60，尤其是当萃取剂和第二产物体系的体积比为15~25时，更利于在节约萃取剂用量的同时提高2-羟基吡啶-N-氧化物的产率。
上述连续萃取处理的温度没有特别限制，为了进一步提高萃取效率，优选连续萃取处理的温度为20~60℃，尤其是当连续萃取处理的温度为30~40℃，连续萃取的效率更高。
为了进一步提高2-羟基吡啶-N-氧化物的产率，优选萃取剂和第二产物体系在连续萃取单元中的保留时间为2~120min，尤其是当萃取剂和第二产物体系在连续萃取单元中的保留时间为10~30min时，更利于在提高2-羟基吡啶-N-氧化物产率的同时缩短连续萃取的时间。
典型但非限制性的，步骤S4，萃取剂与第二产物体系的体积比如为10、15、18、20、22、25、30、35、40、50、60或任意两个数值组成的范围值；连续萃取处理的温度如为20℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、50℃、60℃或任意两个数值组成的范围值；萃取剂和第二产物体系在连续萃取单元中的保留时间如为2min、5min、10min、15min、20min、30min、50min、80min、100min、120min或任意两个数值组成的范围值。
为了进一步提高连续浓缩处理效率以及降低能耗，优选步骤S5，连续浓缩处理的温度为30~70℃，尤其是当连续浓缩处理的温度为40~55℃时，浓缩效率更高。
为了进一步提高连续浓缩处理效率，优选连续浓缩处理在负压下进行，且连续浓缩处理的压力为-0.09~-0.02MPa，尤其是当连续浓缩处理的压力为-0.08~0.06MPa时，能够在提高浓缩处理效率的同时降低能耗。
为了进一步提高连续浓缩处理效率，优选第三产物体系在连续浓缩单元600的保留时间为20~120min，尤其是第三产物体系在连续浓缩单元600中的保留时间为30~60min时，连续浓缩处理的效率更高。
在本申请的一些实施例中，连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的方法中，氧化剂为质量浓度为10%~20%的双氧水，水解剂为质量浓度为20%~30%的氢氧化钠溶液；调酸剂为质量浓度为20%~30%的硫酸溶液；萃取剂为醋酸异丙酯；2-卤代吡啶为2-氯吡啶。
该方法包括：
步骤S1，将双氧水和2-氯代吡啶和按照摩尔比为1.5~2.5分别连续输送至连续催化氧化单元200中进行连续催化氧化，得到中间体产物体系，并将中间体产物体系从连续催化氧化单元200中连续排出；其中，该连续催化氧化单元200中装填有分子筛催化剂，且该分子筛催化剂与2-氯吡啶的质量比为5~15:100，氧化催化的温度为55~75℃，双氧水和2-氯吡啶在连续催化氧化单元200中保留的时间为20~30min；
步骤S2，将氢氧化钠溶液和中间体产物体系分别连续通入连续水解单元300中进行连续水解，得到第一产物体系，并将第一产物体系从连续水解单元300中连续排出；其中，氢氧化钠与2-氯吡啶的摩尔比为1.5~3:1，连续水解的温度为60~90℃，中间体产物和氢氧化钠溶液在连续水解单元300中的保留时间为80~120min；
步骤S3，将第一产物体系和硫酸溶液分别连续通入连续调酸单元400中进行连续调酸处理，得到pH值为5~6的第二产物体系，并将第二产物体系从连续调酸单元400中连续排出；其中，连续调酸处理的温度为60~80℃，第一产物体系和硫酸溶液在连续调酸单元400中的保留时间为10~30min；
步骤S4，将第二产物体系和醋酸异丙酯按照体积比1:15~25分别连续通入连续萃取单元中进行连续萃取处理，得到第三产物体系，并将第三产物体系从连续萃取单元中连续排出；其中，连续萃取处理的温度为30~40℃，第二产物体系和醋酸异丙酯在连续萃取单元中的保留时间为10~30min；
步骤S5，将第三产物体系连续通入连续浓缩单元600中进行连续浓缩处理，并控制连续浓缩单元600内部的压力为-0.08~-0.06MPa，温度为40~55℃，第三产物体系在连续浓缩单元600中的保留时间为30~60min，得到白色粉末2-羟基吡啶-N-氧化物。
下面将结合实施例和对比例，进一步说明有本申请的有益效果。
实施例1
本实施例提供了一种连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的系统，如图1所示，本系统包括连续供料单元、连续催化氧化单元200、连续水解单元300、连续调酸单元400、连续萃取单元和连续浓缩单元600，其中，连续供料单元包括连续供料单元包括2-卤代吡啶的连续供料装置110、氧化剂的连续供料装置120、水解剂的连续供料装置130、调酸剂的连续供料装置140和萃取剂的连续供料装置150；连续催化氧化单元200中装填有催化剂，且连续催化氧化单元200分别与2-卤代吡啶的连续供料装置110和氧化剂的连续供料装置120连接，用于将所述2-卤代吡啶和所述氧化剂混合并进行连续催化氧化，得到中间体产物体系；连续水解单元300分别与连续催化氧化单元200和水解剂的连续供料装置130连接，用于将中间体产物体系与水解剂混合进行连续水解，得到第一产物体系；连续调酸单元400分别与连续水解单元300和调酸剂的连续供应装置连接，用于将第一产物体系进行连续调酸处理，得到第二产物体系；连续萃取单元分别与连续水解单元300和萃取剂的连续供料装置150连接，用于将第二产物体系和萃取剂混合进行萃取，得到第三产物体系；连续浓缩单元600与连续萃取单元连接，用于将第三产物体系进行浓缩，得到2-羟基吡啶-N-氧化物。
上述2-卤代吡啶的连续供料装置110包括2-卤代吡啶储罐、第一连续进料泵和第一连续计量装置，以通过第一连续进料泵将2-卤代吡啶储罐中的2-卤代吡啶泵入连续催化氧化单元200中，并通过第一连续计量装置测定2-卤代吡啶的流速。
上述氧化剂的连续供料装置120包括氧化剂储罐、第二连续进料泵和第二连续计量装置，以通过第二连续进料泵将氧化剂泵入连续催化氧化单元200，并通过第二连续计量装置测定氧化剂的流速。
上述水解剂的连续供料装置130包括水解剂储罐、第三连续进料泵和第三连续计量装置，以通过第三连续进料泵将水解剂储罐中的水解剂泵入连续水解单元300中，并通过第三连续计量装置测定水解剂的流速。
上述调酸剂的连续供料装置140包括调酸剂储罐、第四连续进料泵和第四连续计量装置，以通过第四连续进料泵将调酸剂泵入连续调酸单元400，并通过第四连续计量装置测定调酸剂的流速。
上述萃取剂的连续供料装置150包括萃取剂储罐、第五连续进料泵和第五连续计量装置，以通过第五连续进料泵将萃取剂泵入连续萃取单元，并通过第五连续计量装置测定萃取剂的流速。
上述第一连续进料泵、第二连续进料泵、第三连续进料泵、第四连续进料泵和第五连续进料泵的具体类型均不作限制，各自独立地包括但不限于气动隔膜泵、液压隔膜泵、注射泵、磁力驱动泵、机械隔膜泵等。
上述第一连续计量装置、第二连续计量装置、第三连续计量装置、第四连续计算装置和第五连续计量装置的具体类型均不作限制，各自独立地包括但不限于电磁流量计、科氏流量计、电子称、转子流量计等，从提高计量精度的角度出发，优选科氏流量计。
上述连续催化氧化单元200的具体反应器的类型不作限制，任何能够进行连续化氧化反应，并能够装填催化剂的反应器均可，包括但不限于管式反应器、微通道反应器、柱式反应器、固定床反应器或流化床反应器中的至少一种，从提高催化氧化效率的角度出发，优选为固定床反应器。
上述连续水解单元300的具体反应器的类型也不作限制，任何能够进行连续化水解反应的反应器均可，包括但不限于微通道反应器、管式反应器、柱式反应器、固定床反应器或釜式反应器中的至少一种，从提高水解效率的角度出发，优选为管式反应器。
上述连续调酸单元400的具体反应器的类型也不作限制，任何能够进行连续调酸处理的反应器均可，包括但不限于微通道反应器、管式反应器、柱式反应器、固定床反应器或釜式反应器中的至少一种，从提高调酸效率的角度出发，优选为柱式反应器。
上述连续萃取单元的具体反应器的类型也不作限制，任何能够进行连续萃取分离的反应器均可，包括但不限于转盘式萃取塔、板式萃取塔或离心萃取机中的至少一种，从提高萃取效率的角度出发，优选为转盘式萃取塔。
上述连续浓缩单元600的具体反应器的类型也不作限制，任何能够进行连续浓缩的反应器均可，包括但不限于降膜蒸发器或刮膜蒸发器中的至少一种，从提高浓缩效率的角度出发，优选为刮膜蒸发器。
实施例2
本实施例提供了一种连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的方法，其在实施例1提供的连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的系统进行，其中，第一连续进料泵、第二连续进料泵、第三连续进料泵、第四连续进料泵和第五连续进料泵均为液压隔膜泵；第一计量装置、第二计量装置、第三计量装置、第四计量装置和第五计量装置均为科氏流量计；连续催化氧化单元200为固定床反应器；连续水解单元300为管式反应器；连续调酸单元400为柱式反应器；连续萃取单元为转盘式萃取塔；连续浓缩单元600为刮膜蒸发器。
该方法的具体步骤包括：
（1）将质量浓度为15%的双氧水和2-氯吡啶按照摩尔比2:1分别连续输送至固定床反应器中进行连续催化氧化，得到中间体产物体系，并将中间体产物体系从固定床反应器中连续排出；其中，该固定床反应器中装填有分子筛催化剂，且该分子筛催化剂与2-氯吡啶的质量比为5:100，氧化催化的温度为55℃，双氧水和2-氯吡啶在固定床反应器中保留的时间为25min；
（2）将质量浓度为20%的氢氧化钠溶液和中间体产物体系分别连续通入管式反应器中进行连续水解，得到第一产物体系，并将第一产物体系从管式反应器中连续排出；其中，氢氧化钠与2-氯吡啶的摩尔比为3:1，连续水解的温度为65℃，中间体产物和氢氧化钠溶液在管式反应器中的保留时间为90min；
（3）将第一产物体系和质量浓度为20%的硫酸分别连续通入柱式反应器中进行连续调酸处理，得到pH值为6的第二产物体系，并将第二产物体系从柱式反应器中连续排出；其中，连续调酸处理的温度为60℃，第一产物体系和硫酸在柱式反应器中的保留时间为20min；
（4）将第二产物体系和醋酸异丙酯按照体积比1:15分别连续通入转盘式萃取塔中进行连续萃取处理，得到第三产物体系，并将第三产物体系从转盘式萃取塔中连续排出；其中，连续萃取处理的温度为30℃，第二产物体系和醋酸异丙酯在转盘式萃取塔中的保留时间为15min；
（5）将第三产物体系连续通入刮膜蒸发器中进行连续浓缩处理，并控制刮膜蒸发器的压力为-0.08MPa，温度为45℃，第三产物体系在刮膜蒸发器中的时间为45min，得到白色粉末2-羟基吡啶-N-氧化物。
实施例3
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，双氧水和2-氯吡啶按照摩尔比1.5:1，连续催化氧化的温度为75℃，且2-氯吡啶和双氧水在固定床反应器中的保留时间为90min。
实施例4
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，双氧水和2-氯吡啶按照摩尔比2.5:1，连续催化氧化的温度为55℃，且2-氯吡啶和双氧水在固定床反应器中的保留时间为5min。
实施例5
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，双氧水和2-氯吡啶按照摩尔比1:1，连续催化氧化的温度为90℃，且2-氯吡啶和双氧水在固定床反应器中的保留时间为90min。
实施例6
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，双氧水和2-氯吡啶按照摩尔比5:1，连续催化氧化的温度为40℃，且2-氯吡啶和双氧水在固定床反应器中的保留时间为5min。
实施例7
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，2-氯吡啶和双氧水在固定床反应器中的保留时间为3min。
实施例8
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（2）中，氢氧化钠与2-卤代吡啶的摩尔比为1.5:1，连续水解反应的温度为120℃，氢氧化钠和中间体产物体系在管式反应器中的保留时间为300min。
实施例9
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（2）中，氢氧化钠与2-卤代吡啶的摩尔比为2.5:1，连续水解反应的温度为90℃，氢氧化钠和中间体产物体系在管式反应器中的保留时间为120min。
实施例10
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（2）中，氢氧化钠与2-卤代吡啶的摩尔比为1:1，连续水解反应的温度为60℃，氢氧化钠和中间体产物体系在管式反应器中的保留时间为80min。
实施例11
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（2）中，氢氧化钠与2-卤代吡啶的摩尔比为5:1，连续水解反应的温度为50℃，氢氧化钠和中间体产物体系在管式反应器中的保留时间为60min。
实施例12
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（2）中，氢氧化钠和中间体产物体系在管式反应器中的保留时间为30min。
实施例13
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（3）中，得到的第二产物体系的pH为2，调酸处理的温度为50℃。
实施例14
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（3）中，得到的第二产物体系的pH为8，调酸处理的温度为120℃。
实施例15
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（4）中，第二产物体系和醋酸异丙酯体积比1:25，连续萃取处理的温度为20℃。
实施例16
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（4）中，第二产物体系和醋酸异丙酯体积比1:10，连续萃取处理的温度为60℃。
实施例17
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（4）中，第二产物体系和醋酸异丙酯的体积比为1:5。
实施例18
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（5）中，刮膜蒸发器的压力为-0.09MPa，温度为30℃，第三产物体系在连续浓缩单元600的保留时间为20min。
实施例19
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（5）中，刮膜蒸发器的压力为-0.02MPa，温度为70℃，第三产物体系在连续浓缩单元600的保留时间为120min。
对比例1
本实施例提供了一种批次生产2-羟基吡啶-N-氧化物的方法，其包括如下步骤:
（1）将500g2-氯吡啶、25kg分子筛催化剂以及质量浓度为20%的双氧水加入反应釜中，其中，双氧水与2-氯吡啶的摩尔比为2:1，控制温度为70~75℃，保温40h，得到中间体产物体系；
（2）向中间体产物体系中加入质量浓度为20%的氢氧化钠溶液，且氢氧化钠与2-氯吡啶的摩尔比为2:1，控温90~95℃，保温12h，得到第一产物体系；
（3）向第一产物体系中加入质量浓度为20%硫酸，调节第一产物体系的pH值，控温60~65℃，调整至pH值为6时，得到第二产物体系；
（4）向第二产物体系中加入醋酸异丙酯，且醋酸异丙酯与第二产物体系的体积比为30:1，醋酸异丙酯分三次加入到第二产物体系中，合并得到的萃取有机相，得到第三产物体系；
（5）将第三产物体系在0.08MPa，45℃下进行浓缩，将醋酸异丙酯蒸发后，得到白色粉末2-羟基吡啶-N-氧化物。
试验例1
分别采用HPLC（高效液相色谱仪）测定实施例2-20以及对比例1中步骤（1）中得到的中间体产物体系中2-氯吡啶的催化氧化转化率、步骤（2）中得到的第一产物体系中第一产物的水解转化率以及步骤（5）得到的白色粉末2-羟基吡啶-N-氧化物的收率和纯度，结果如下表1所示。
表1
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：应用本申请的技术方案，本申请提供的连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的系统，通过依次连接的连续催化氧化单元、连续水解单元、连续调酸单元、连续萃取单元和连续浓缩单元将2-卤代吡啶依次进行连续催化氧化、连续水解、连续调酸、连续萃取和连续浓缩，不仅能够充充分利用反应热，降低操作风险和操作难度，而且能够缩短反应时间，提高反应效率，同时还绿色环保，减少三废产生，具有广阔的应用前景。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的系统，其特征在于，所述系统包括：
连续供料单元，所述连续供料单元包括2-卤代吡啶的连续供料装置（110）、氧化剂的连续供料装置（120）、水解剂的连续供料装置（130）、调酸剂的连续供料装置（140）和萃取剂的连续供料装置（150）；
连续催化氧化单元（200），所述连续催化氧化单元（200）中装填有催化剂，且所述连续催化氧化单元（200）分别与所述2-卤代吡啶的连续供料装置（110）和所述氧化剂的连续供料装置（120）连接，用于将所述2-卤代吡啶和所述氧化剂混合并进行连续催化氧化，得到中间体产物体系；
连续水解单元（300），所述连续水解单元（300）分别与所述连续催化氧化单元（200）和所述水解剂的连续供料装置（130）连接，用于将中间体产物体系与所述水解剂混合进行连续水解，得到第一产物体系；
连续调酸单元（400），所述连续调酸单元（400）分别与所述连续水解单元（300）和所述调酸剂的连续供应装置连接，用于将第一产物体系进行连续调酸处理，得到第二产物体系；
连续萃取单元（500），所述连续萃取单元（500）分别与所述连续水解单元（300）和所述萃取剂的连续供料装置（150）连接，用于将所述第二产物体系和所述萃取剂混合进行萃取，得到第三产物体系；
连续浓缩单元（600），所述连续浓缩单元（600）与所述连续萃取单元（500）连接，用于将所述第三产物体系进行浓缩，得到2-羟基吡啶-N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述连续催化氧化单元（200）包括管式反应器、微通道反应器、柱式反应器、固定床反应器、釜式反应器或流化床反应器中的至少一种；
和/或，所述连续水解单元（300）包括微通道反应器、管式反应器、柱式反应器、固定床反应器或釜式反应器中的至少一种；
和/或，所述连续调酸单元（400）包括微通道反应器、管式反应器、柱式反应器、固定床反应器或釜式反应器中的至少一种；
和/或，所述连续萃取单元（500）包括转盘式萃取塔、板式萃取塔或离心萃取机中的至少一种；
和/或，所述连续浓缩单元（600）包括降膜蒸发器或刮膜蒸发器中的至少一种。
3.一种连续化制备2-羟基吡啶-N-氧化物的方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤S1，将所述2-卤代吡啶和氧化剂分别连续通入连续催化氧化单元（200）中混合在催化剂的作用下进行连续催化氧化，得到中间体产物体系，且所述中间体产物体系从所述连续催化氧化单元（200）连续排出；
步骤S2，将所述中间体产物体系和水解剂分别连续通入连续水解单元（300）中混合进行连续水解反应，得到第一产物体系，且所述第一产物体系从所述连续水解单元（300）连续排出；
步骤S3，将所述第一产物体系和调酸剂分别连续通入连续调酸单元（400）中混合进行连续调酸处理，得到第二产物体系，且所述第二产物体系从所述连续调酸单元（400）连续排出；
步骤S4，将所述第二产物体系和萃取剂分别连续通入连续萃取单元（500）中混合进行连续萃取处理，得到第三产物体系，且所述第三产物体系从所述连续萃取单元（500）连续排出；
步骤S5，将所述第三产物体系连续通入连续浓缩单元（600）进行连续浓缩处理，得到2-羟基吡啶-N-氧化物；
所述连续催化氧化单元（200）、所述连续水解单元（300）、所述连续调酸单元（400）和所述连续萃取单元（500）和所述连续浓缩单元（600）均具有权利要求1或2中的相同含义。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤S1，所述氧化剂与所述2-卤代吡啶的摩尔比为1~5；
和/或，所述连续催化氧化的温度为40~90℃；
和/或，所述催化剂和所述2-卤代吡啶的质量比为2~40:100；
和/或，所述2-卤代吡啶和所述氧化剂在所述连续催化氧化单元（200）中的保留时间为5~90min。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤S2，所述水解剂与所述2-卤代吡啶的摩尔比为1~5；
和/或，所述连续水解反应的温度为50~120℃；
和/或，所述水解剂和所述中间体产物体系在所述连续水解单元（300）中的保留时间为60~300min。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤S3，所述第二产物体系的pH值为2~8；
和/或，所述连续调酸处理的温度为50~120℃；
和/或，所述第二产物体系和所述调酸剂在所述连续化调酸单元中的保留时间为10~60min。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤S4，所述萃取剂与所述第二产物体系的体积比为10~60；
和/或，所述连续萃取处理的温度为20~60℃；
和/或，所述萃取剂和所述第二产物体系在所述连续萃取单元（500）中的保留时间为2~120min。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤S5，所述连续浓缩处理的温度为30~70℃；
和/或，所述连续浓缩处理的压力为-0.09~-0.02MPa；
和/或，所述第三产物体系在所述连续浓缩单元（600）的保留时间为20~120min。
9.根据权利要求3至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述氧化剂包括双氧水，所述双氧水的质量浓度为5%~35%；
和/或，所述催化剂包括分子筛催化剂、固体酸催化剂或金属盐催化剂中的至少一种；
和/或，所述水解剂为碱性溶液，所述碱性溶液包括氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、氨水或三乙胺溶液中的至少一种；
和/或，所述调酸剂为酸性溶液，所述酸性溶液包括硫酸溶液、盐酸溶液、醋酸溶液或柠檬酸溶液中的至少一种；
和/或，所述萃取剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯或醋酸异丙酯中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为质量浓度为10%~20%的双氧水；
所述水解剂为质量浓度为20%~30%的氢氧化钠溶液；所述调酸剂为质量浓度为20%~30%的硫酸溶液；所述萃取剂为醋酸异丙酯；所述2-卤代吡啶为2-氯吡啶；所述催化剂为分子筛催化剂；
所述方法包括：
步骤S1，将所述双氧水和所述2-氯代吡啶和按照摩尔比为1.5~2.5分别连续输送至所述连续催化氧化单元（200）中进行所述连续催化氧化，得到所述中间体产物体系，并将所述中间体产物体系从连续催化氧化单元（200）中连续排出；其中，所述连续催化氧化单元（200）中装填有所述分子筛催化剂，且所述分子筛催化剂与所述2-氯吡啶的质量比为5~15:100，所述连续氧化催化的温度为55~75℃，所述双氧水和所述2-氯吡啶在所述连续催化氧化单元（200）中保留的时间为20~30min；
步骤S2，将所述氢氧化钠溶液和所述中间体产物体系分别连续通入所述连续水解单元（300）中进行所述连续水解，得到所述第一产物体系，并将所述第一产物体系从所述连续水解单元（300）中连续排出；其中，所述氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与所述2-氯吡啶的摩尔比为1.5~3:1，所述连续水解的温度为60~90℃，所述中间体产物和所述氢氧化钠溶液在所述连续水解单元（300）中的保留时间为80~120min；
步骤S3，将所述第一产物体系和所述硫酸溶液分别连续通入所述连续调酸单元（400）中进行所述连续调酸处理，得到pH值为5~6的所述第二产物体系，并将所述第二产物体系从所述连续调酸单元（400）中连续排出；其中，所述连续调酸处理的温度为60~80℃，所述第一产物体系和所述硫酸溶液在连续调酸单元（400）中的保留时间为10~30min；
步骤S4，将所述第二产物体系和所述醋酸异丙酯按照体积比1:15~25分别连续通入所述连续萃取单元（500）中进行所述连续萃取处理，得到所述第三产物体系，并将所述第三产物体系从所述连续萃取单元（500）中连续排出；其中，所述连续萃取处理的温度为30~40℃，所述第二产物体系和所述醋酸异丙酯在所述连续萃取单元（500）中的保留时间为10~30min；
步骤S5，将所述第三产物体系连续通入所述连续浓缩单元（600）中进行所述连续浓缩处理，所述连续浓缩单元（600）内部的压力为-0.08~-0.06MPa，温度为40~55℃，所述第三产物体系在连续浓缩单元（600）中保留的时间为30~60min，得到所述2-羟基吡啶-N-氧化物。
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