CN102229576B

CN102229576B - 一种利用微反应器合成1, 2, 4-三嗪类化合物的方法

Info

Publication number: CN102229576B
Application number: CN201110121136.4A
Authority: CN
Inventors: 贾瑜; 何雪琼; 吕晓明; 杨永泰; 刘小锋; 邓名莉; 周亚明
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2011-05-11
Filing date: 2011-05-11
Publication date: 2014-10-29
Anticipated expiration: 2031-05-11
Also published as: CN102229576A

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体是利用微反应器合成1,2,4-三嗪类化合物的方法。本发明采用一种微米级别内径的连续流动的管路式微反应器，并通过在微反应器末端添置后压阀，获得了连续流动的压力环境，该反应微管道长度为100-200厘米，内径为250-500微米。二酮类底物及酰肼类底物与醋酸铵在此反应器中进行反应，成功合成了1,2,4-三嗪化合物。这种方法适用性强，各种不同的二酮类底物及酰肼类底物都能够很好地适用，在超过醋酸溶剂沸点的温度（140-180℃）和2-10分钟反应时间的条件下得到产物，产率可达70%-85%。

Description

一种利用微反应器合成1, 2, 4-三嗪类化合物的方法

技技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及1, 2, 4-三嗪类化合物的合成方法，并涉及用于该合成方法的微反应器。

背景技术

1, 2, 4-三嗪衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，由于结构具有某些特殊的生物活性，所以是合成某些药物、除草剂、染料的重要成分，在制药、工业、和农业行业有着重要的应用价值。此外，1, 2, 4-三嗪环系结构作为又一个反应平台，可合成其他复杂结构的含氮杂环体系的化合物。故对1, 2, 4-三嗪衍生物的合成研究有重要的意义。经典的合成1, 2, 4-三嗪衍生物的路线是通过二酮、酰肼和醋酸铵在溶剂乙酸中长时间加热回流（8-24小时）。但此法耗时、产率低，并伴有大量的副产物和中间体。近年来，对该方法的优化主要是催化剂和微波辐射。但是利用催化剂进行反应所要求的条件比较苛刻，某些催化剂的制备比较困难，并且对环境也不友好。虽然微波辐射能够提供高压高热的环境使反应迅速而高效地进行，但由于其本身容量的有限性以及装置的特殊性，微波体系不易实现简易扩大化的反应。

近年来，微流控反应器系统由于其自身优于传统反应器的诸多优势日益受到科学研究技术人员的关注，在有机合成方面的研究应用也日益广泛。与传统反应器相比，微流反应器的高效传热和整个反应体系的流动性促使反应高效转化，大大提高了产率和目标产物的纯度。并且，微流反应器系统可以通过增加反应微管道的数量或者长度，轻易地实现扩大化的反应。因此，在施加有压力的连续流动的微反应器中进行有机化学反应时，我们可以得到一个超过试剂沸点的迅速加热的反应环境，这种高效的传热环境对于多组分的热反应的合成研究具有很好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应时间短、反应产率和纯度高的合成1, 2, 4-三嗪类化合物的方法，并提供用于该合成方法的微反应器。

本发明提供的合成1, 2, 4-三嗪类化合物的方法，采用压力条件下的内径为微米级别的连续流动的管路式微反应器及其驱动装置；所述微反应器包括一长度为100-200厘米、内径为250-500微米的不锈钢微管道，一油浴池，以及一后压阀；反应物由驱动装置注入微反应器并在微管道内进行反应；反应时用油浴池对微管道进行油浴加热，控制反应温度为140-180℃，反应体系的压力为72--78psi，优选反应体系的压力为psi，该压力由后压阀提供；该后压阀设置于微管道的出口处前面、油浴池后面；反应的时间为2-10 分钟。

本发明中，所述驱动装置采用一个微量注射泵，如采用奥尔科特公司生产的IP900型微量注射泵，其中的微量注射器使用5 mL注射器时，流量控制精度为0.025-300 mL/h。

在微反应器的微管道出口处设有一接收装置（如接收瓶），用于接收反应液。

采用本发明方法，不仅大幅缩短了反应的时间（只需2-10 分钟），而且很好地提升了产品的产率。

本发明具体操作步骤如下：

1 mmol二酮类化合物、3 mmol酰肼类化合物和10 mmol醋酸铵用醋酸溶解配成5 mL溶液，抽入5 mL注射器中。先根据微管道的内径、长度以及反应试剂在微管道内的保留时间（2-10分钟）设定流速，将配置好的反应混合液通过已设定流速的注射泵导入内径为250-500微米的微管道，通过温度为140-180℃的油浴池油浴加热，进行反应，而后反应液流入接收瓶。

反应结束后，将反应液倒入约20 mL水中，然后用NaOH溶液调节pH=8-10。再用二氯甲烷萃取（如3次），每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得粗产物。柱层析纯化得到产物。产率70-85%。

在常规反应容器中，由于反应要求较高的活化能，溶剂沸点附近的温度提供不了充足的能量，很难快速达到反应要求的活化能，所以反应转化较慢，反应时间长，产率不高。此外，反应转化较慢，生成的中间体有很大一部分来不及进一步反应生成产物，一部分保留在反应液中，一部分生成了副产物。因此，目标产物的产率很低。

为了解决传统合成路线中存在的问题，在微反应器的构建中，设计了一个后压阀连接在在微流反应器上，给反应体系提供了75 psi的压力，而提供压力的微流反应器系统能使反应在高于溶剂沸点温度（140-180℃）的高热条件下进行，同时由于微反应器具有很大的比表面积，可迅速传热，能迅速达到反应的活化能，使反应快速高效地进行，反应时间缩短至2-10分钟。并且微反应器系统中，整个反应过程中反应体系是持续流动的，使反应生成的产物迅速脱离了反应体系，促使了反应向生成产物的方向进行，抑制了副产物的生成，故中间体和副产物的含量减少，产率亦大大提高。

本发明中反应底物包括吸电子集团和供电子基团等各类取代基团，也就是说本发明基本不受底物中取代基类型的影响，适用性强。

附图说明

图1为本发明方法使用的反应装置图示。

图中标号：1为微量注射泵，2为微反应器，3为油浴池，4为后压阀，5为接收瓶。

具体实施方式

微量注射泵为奥尔科特公司生产的IP900型微量注射泵，螺旋形微管道为内径250-500微米的不锈钢微管道，后压阀是高压液相色谱仪上常用的不锈钢材质后压阀，压力为75 psi。

现列举下面几个实例加以说明本发明，但本发明不限于这些实例。

实施例1

以3，5，6-三苯基-1，2，4-三嗪的合成为例。微反应器如前所述为250微米，长度为100厘米。取原料二苯乙二酮（210 mg, 1.0 mmol）、苯甲酰肼（408 mg, 3 mmol）、乙酸铵(770 mg, 10 mmol)、溶于5 mL的乙酸中混合均匀。将配置好的溶液通过驱动装置导入内径为250微米的微管路，控制流速为0.3 mL/h（反应保留时间为10min），微管路置于温度为140℃的油浴内。反应液在管路内部发生反应，而后流出管路，流入接收装置。反应时孔道内部压力为75 psi。反应结束后，将反应液倒入约20 mL水中，然后用NaOH溶液调节pH=8-10。再用二氯甲烷萃取3次，每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得橙色固体。柱层析纯化得到黄色固体。产率70%。

3，5，6-三苯基-1，2，4-三嗪

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ=8.67 (d, 2H), 7.62-7.39 (m, 13H)；IR(cm^-1): 3129, 2909, 1577, 1486, 1444, 760, 701。

实施例2

以3-（3-氟苯基）-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪的合成为例。微反应器如前所述为250微米，长度为100厘米。取原料二苯乙二酮（210 mg, 1.0 mmol）、间氟苯甲酰肼（462 mg, 3 mmol）、乙酸铵(770 mg, 10 mmol)、溶于5 mL的乙酸中混合均匀。将配置好的溶液通过驱动装置导入内径为250微米的微管路，控制流速为0.3 mL/h（反应保留时间为10 min），微管路置于温度为180℃的油浴内。反应液在管路内部发生反应，而后流出管路，流入接收装置。反应时孔道内部压力为75 psi。反应结束后，将反应液倒入约20 mL水中，然后用NaOH溶液调节pH=8-10。再用二氯甲烷萃取3次，每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得橙色固体。柱层析纯化得到黄色固体。产率81%。

3-（3-氟苯基）-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ=8.49 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.40-7.38(m, 7H); IR(cm^-1): 3073, 3047, 1588, 1490, 1450, 827, 762, 698; HRMS(EI)m/z calcd forC₂₁H₁₄FN₃(M⁺H) 328.1250, found 328.1231。

实施例3

以3-（4-叔丁基苯基）-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪的合成为例。微反应器如前所述为250微米，长度为100厘米。取原料二苯乙二酮（210 mg, 1.0 mmol）、对叔丁基苯甲酰肼（576 mg, 3 mmol）、乙酸铵(770 mg, 10 mmol)、溶于5mL的乙酸中混合均匀。将配置好的溶液通过驱动装置导入内径为250微米的微管路，控制流速为0.6 mL/h（反应保留时间为5 min），微管路置于温度为180℃的油浴内。反应液在管路内部发生反应，而后流出管路，流入接收装置。反应时孔道内部压力为75 psi。反应结束后，将反应液倒入约20 mL水中，然后用NaOH溶液调节pH=8-10。再用二氯甲烷萃取3次，每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得得橙色固体。柱层析纯化得到黄色固体。产率80%。

3-（4-叔丁基苯基）-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ=8.58(d, J=8.2Hz, 2H), 7.67(d, 2H), 7.62-7.57(m, 4H),7.46-7.37(m, 6H), 1.39(s, 9H); IR(cm^-1): 3042, 2958, 2863, 1604, 1496, 1477, 1444, 1393, 1366, 854, 825, 774, 699; HRMS(EI)m/z calcd forC₂₅H₂₃N₃(M⁺H) 366.1970, found 366.1943。

实施例4

以3-（2-呋喃基）-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪的合成为例。微反应器如前所述为500微米，长度为100厘米。取原料二苯乙二酮（210 mg, 1.0 mmol）、2-呋喃甲酰肼（378 mg, 3 mmol）、乙酸铵(770 mg, 10 mmol)、溶于5ml的乙酸中混合均匀。将配置好的溶液通过驱动装置导入内径为500微米的微管路，控制流速为1.2 mL/h（反应保留时间为10 min），微管路置于温度为180℃的油浴内。反应液在管路内部发生反应，而后流出管路，流入接收装置。反应时孔道内部压力为75 psi。反应结束后，将反应液倒入约20 mL水中，然后用NaOH溶液调节pH=8-10。再用二氯甲烷萃取3次，每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得橙色固体。柱层析纯化得到黄色固体。产率85%。

3-（2-呋喃基）-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=7.74 (d, 1H), 7.61-7.58(m, 5H), 7.447.36(m, 6H), 6.66(m, 1H); IR(cm^-1): 3129, 3042, 1585, 1491, 1439, 1402, 761, 702。

实施例5

以3-苯基-5，6-二（3-氯苯基）-1，2，4-三嗪的合成为例。微反应器如前所述为500微米，长度为100厘米。将3，3’- 二氯二苯基乙二酮（279 mg, 1.0 mmol）、苯甲酰肼（408 mg, 3.0 mmol）和醋酸铵（770 mg, 10 mmol）在室温条件下溶解于5 ml醋酸中。将配置好的溶液通过驱动装置导入内径为500微米的微管路，控制流速为2.4 mL/h（反应保留时间为5min），微管路置于温度为180℃的油浴内。反应液在管路内部发生反应，而后流出管路，流入接收装置。反应时孔道内部压力为75 psi。反应结束后，将反应液倒入约20 mL水中，然后用NaOH溶液调节pH=8-10。再用二氯甲烷萃取3次，每次用20 mL。合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得橙色固体。柱层析纯化得到黄色固体。产率70%。

3-苯基-5，6-二（3-氯苯基）-1，2，4-三嗪

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ=8.67-8.65(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.59-7.58(m, 3H), 7.41-7.38(m, 4H), 7.31-7.29(m, 2H); IR(cm^-1): 3067, 1567, 1498, 1473, 1081, 885, 768, 691; HRMS(EI)m/z calcd forC₂₁H₁₃Cl₂N₃(M⁺H) 378.0565, found 378.0537。

Claims

1.一种利用微反应器合成1, 2, 4-三嗪类化合物的方法，其特征在于，采用压力条件下的内径为微米级别的连续流动的管路式微反应器及其驱动装置；所述微反应器包括一长度为100-200厘米、内径为250-500微米的不锈钢微管道，一油浴池，以及一后压阀；反应物由驱动装置注入微反应器并在微管道内进行反应；反应时采用油浴池对微管道进行油浴加热，控制反应温度为140-180℃，反应体系的压力为72--78psi，该压力由后压阀提供；该后压阀设置于微管道的出口处前面、油浴池后面；反应的时间为2-10 分钟；

反应结束后，将反应液倒入一定量水中，然后用NaOH溶液调节pH=8-10，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压下浓缩除去溶剂得粗产物；柱层析纯化得到产物，产率70-85% ；

其中，所述驱动装置为一个微量注射泵，该微量注射器容量为5 mL，流量控制精度为0.025-300 mL/h；

所述反应物为下述方式之一种得到：

由原料二苯乙二酮210 mg, 1.0 mmol、苯甲酰肼408 mg, 3 mmol、乙酸铵770 mg, 10 mmol、溶于5 mL的乙酸中混合均匀得到；

由原料二苯乙二酮210 mg, 1.0 mmol、间氟苯甲酰肼462 mg, 3 mmol、乙酸铵770 mg, 10 mmol、溶于5 mL的乙酸中混合均匀得到；

由原料二苯乙二酮210 mg, 1.0 mmol、对叔丁基苯甲酰肼576 mg, 3 mmol、乙酸铵770 mg, 10 mmol、溶于5mL的乙酸中混合均匀得到；

由原料二苯乙二酮210 mg, 1.0 mmol、2-呋喃甲酰肼378 mg, 3 mmol、乙酸铵770 mg, 10 mmol、溶于5ml的乙酸中混合均匀得到；

由3，3’- 二氯二苯基乙二酮279 mg, 1.0 mmol、苯甲酰肼408 mg, 3.0 mmol和醋酸铵770 mg, 10 mmol在室温条件下溶解于5 ml醋酸中得到。