CN114213318A - 一种二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺 - Google Patents

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李小港
顾黎萍
张洲
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

本发明涉及二氢吡啶类化合物的合成技术改进，具体为一种二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，可有效解决二氢吡啶酮合成过程中反应选择性和溶剂循环利用的的问题，通过简单过滤可分离产品，且产品纯度高，操作简单，易于工业放大；在整个过程中，理论上不产生废物，是一个绿色合成工艺；包括以下步骤：以苯甲醛乙酰乙酸乙酯、醋酸铵为原料，DES为溶剂，通过缩合反应，生成二氢吡啶类产物。

Description

一种二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺
技术领域
本发明涉及二氢吡啶类化合物的合成技术改进，具体为一种二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺。
背景技术
二氢吡啶类化合物是一种重要的氮杂环化合物，具有广范的生物活性，主要用来作为降压药物使用。硝苯地平应用非常广的降压药，通过邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯与醋酸铵或碳酸氢铵反应得到，但是以甲醇为溶剂反应时收率较低，只有56.6％，由于副产物较多，得到产物为粘稠状，给后处理带来很大的麻烦，不易于工业化生产。现有技术中以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料，在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体中合成了硝苯地平，收率85.7％，但是所用原料价格昂贵，溶剂离子液体回收利用较困难，成本较高。低共融溶剂(DESs)是一种容易合成价格低廉的离子液体，溶剂中存在氢键作用可以使得反应质子化程度加大，在作为溶剂使用时对某些反应有促进作用。氯化胆碱和尿素(摩尔比1：2)混合加热可方便制得低共融溶剂，其粘度较高，不利于反应的传质和后处理，且尿素不稳定在高温和酸性条件下易分解，使得此低共融溶剂不稳定，不利于其循环利用，且生成氨气已参与反应。氯化胆碱和乙二醇以摩尔比1：2或氯化胆碱和甘油摩尔比3：4混合加热可得到低共融溶剂，其粘度较低，且化学性质稳定是一种理想的反应溶剂。
所以综上所述，如何实现有效过滤分离产品，保证产品纯度，降低反应中产生的废物是一个有待解决的技术问题。
发明内容
为了解决这一问题，本发明提出了一种二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，可有效解决二氢吡啶酮合成过程中反应选择性和溶剂循环利用的的问题，通过简单过滤可分离产品，且产品纯度高，操作简单，易于工业放大；在整个过程中，理论上不产生废物，是一个绿色合成工艺。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：一种二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，包括以下步骤：
以苯甲醛或其衍生物、乙酰乙酸乙酯或其衍生物、醋酸铵为原料，DES为溶剂，通过缩合反应，生成二氢吡啶类产物；
其合成路线如下：
Figure BDA0003434585020000021
作为优选，所述苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵的摩尔比为1：2～2.2：1～1.2。
作为优选，所述苯甲醛：DES的用量比为0.3～4.0mol:1L。
作为优选，反应在40～100℃搅拌3～20h。
作为优选，反应结束后，过滤、滤饼干燥，即制得产物；滤液回收乙醇后，加入原料后，可继续反应生成产物。
作为优选，所述溶剂可重复使用10～15次。
作为优选，所述苯甲醛和乙酰乙酸乙酯还包括其衍生物。
本发明的二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺可达到如下有益效果：
本发明在氯化胆碱和乙二醇或氯化胆碱和甘油组成的低共融溶剂中反应，在较低温度下(70℃)，即可达到83.8％的转化率，而且乙二醇、甘油化学性质较稳定，DES溶剂多次循环利不固化。苯甲醛(或其衍生物)、乙酰乙酸乙酯(或其衍生物)、醋酸铵在DES中反应，生成沉淀，通过简单的过滤就可易分离得到产品，未反应的原料留在DES中，向其中加入原料继续反应，未反应的原料和DES循环利用。第一次收率较低72％，原因是产物在DES中有一定的溶解度。从第二次重复利用开始，转化率大于99％，重复15次没有明显降低。在整个工艺过程中未反应的物料不需要分析，操作简单，产品纯度高。
附图说明
图1为本发明的苯甲醛(或其衍生物)、乙酰乙酸乙酯和醋酸铵缩合反应的示意图；
图2为4-苯基-2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的图谱；
图3为4-(4’-溴苯基)-2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的图谱；
图4为4-(4’-硝基苯基)-2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的图谱；
图5为4-(4’-氰基苯基)-2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的图谱；
图6为4-(4’-氟苯基)-2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的图谱；
图7为4-(4’-氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的图谱；
图8为4-(4’-乙酰胺基苯基)-2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的图谱；
图9为4-(4’-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的图谱；
图10为4-(4’-甲苯基)-2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的图谱；
图11为4-(4’-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的图谱。
具体实施方式
以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，包括以下步骤：
以苯甲醛或其衍生物、乙酰乙酸乙酯或其衍生物、醋酸铵为原料，DES(氯化胆碱和乙二醇或氯化胆碱和甘油形成低共融溶剂)为溶剂，通过缩合反应，生成二氢吡啶类产物；
其合成路线如下：
Figure BDA0003434585020000041
所述苯甲醛(或其衍生物)、乙酰乙酸乙酯(及其衍生物)、醋酸铵的摩尔比为1：(2～2.2)：(1～1.2)；所述苯甲醛(或其衍生物)：DES的用量比为(0.3～4.0)mol:1L；反应在40～100℃搅拌3～20h；反应结束后，过滤、滤饼干燥，即制得产物；滤液回收乙醇后，加入原料后，可继续反应生成产物。所述溶剂可重复使用10～15次。
实施例1
一种二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，包括以下步骤：1.苯甲醛(5.0mmol)、乙酰乙酸乙酯(10.0mmol)、醋酸铵(5.0mmol)溶于5.0mLDES中，升温至70℃搅拌16.0小时，加入90mL水，过滤得滤饼，真空干燥，称重计算收率为83.7％。。无需进一步纯化处理直接进行核磁表征，结果如图2～11所示，谱图中没有其它杂志，产品纯度很高大于99％。
实施例2
循环利用工艺：苯甲醛(5.0mmol)、乙酰乙酸乙酯(10.0mmol)、醋酸铵(5.0mmol)溶于10.0mLDES中，升温至70℃搅拌20.0小时，冷却至室温，过滤，用乙醇润洗烧瓶和滤饼，真空干燥，称重计算收率。将滤液(含部分乙醇)，真空回收乙醇，加入苯甲醛(5.0mmol)、乙酰乙酸乙酯(10.0mmol)、醋酸铵(5.0mmol)，继续加热搅拌20.0小时。溶剂和催化剂循环利用15次，收率没有明显降低，结果如表1所示。
表1循环利用工艺收率数据
循环次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
收率(％) 72 102 105 104 101 100 104 107 104 101
循环次数 11 12 13 14 15
收率(％) 102 101 104 100 101
附表2二氢吡啶类化合物收率
Figure BDA0003434585020000051
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，其特征在于，包括以下步骤：
以苯甲醛或其衍生物、乙酰乙酸乙酯或其衍生物、醋酸铵为原料，DES为溶剂，通过缩合反应，生成二氢吡啶类产物；
其合成路线如下：
Figure FDA0003434585010000011
2.根据权利要求1所述的二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，其特征在于，所述苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵的摩尔比为1：2～2.2：1～1.2。
3.根据权利要求1所述的二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，其特征在于，所述苯甲醛：DES的用量比为0.3～4.0mol:1L。
4.根据权利要求1所述的二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，其特征在于，反应在40～100℃搅拌3～20h。
5.根据权利要求1所述的二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，其特征在于，反应结束后，过滤、滤饼干燥，即制得产物；滤液回收乙醇后，加入原料后，可继续反应生成产物。
6.根据权利要求1所述的二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，其特征在于，所述溶剂可重复使用10～15次。
7.根据权利要求1所述的二氢吡啶类化合物绿色合成新工艺，其特征在于，所述苯甲醛和乙酰乙酸乙酯还包括其衍生物。
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