KR20150093226A - 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 - Google Patents

4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 Download PDF

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제임스 엠 렝가
내털리 시 지암피에트로
그레고리 티 휘테커
크리스토퍼 갈리포드
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Abstract

일련의 단계에 의해 디플루오로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 보호기로서 트리틸아민 또는 t-부틸아민, 3,3-디알콕시프로프-1-인 및 치환된 메틸렌 아민으로부터 4-아미노-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조한다. 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법이 본원에 제공된다. 보다 특히, 비-피리딘 공급원으로부터의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법이 본원에 제공된다. 이들 피콜리네이트는 제초제로서 유용하다.

Description

4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 {PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-3-HALO-6-(SUBSTITUTED)PICOLINATES AND 4-AMINO-5-FLUORO-3-HALO-6-(SUBSTITUTED)PICOLINATES}
4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법이 본원에 제공된다. 보다 특히, 비-피리딘 공급원으로부터의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법이 본원에 제공된다.
미국 특허 6,784,137 B2 및 7,314,849 B2는 특히 특정 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(아릴)피콜리네이트 및 4-아미노-3-할로-6-(아릴)피콜리네이트 화합물 및 제초제로서의 그의 용도를 기재하고 있다. 미국 특허 7,432,227 B2는 특히 특정 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(알킬)피콜리네이트 및 4-아미노-3-할로-6-(알킬)피콜리네이트 화합물 및 제초제로서의 그의 용도를 기재하고 있다. 이들 각각의 특허는 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)를 이용한 상응하는 5-비치환된 피리딘의 플루오린화에 의한 4-아미노-5-플루오로-3-할로피콜리네이트 출발 물질의 제조를 기재하고 있다. 이들 각각의 특허는 또한 피콜린 고리의 6-위치에 용이한 이탈기 또는 금속 유도체를 갖는 피콜린에 관련된 커플링 반응으로부터의 4-아미노-6-(아릴)피콜리네이트의 제조를 기재하고 있다. 금속-보조 커플링에 의지하지 않고 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 것은 유리할 것이다. 비-피리딘 공급원으로부터 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 효율적이고 고수율로 제조하는 것은 유리할 것이다. 또한, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 같은 값비싼 플루오린화제를 이용한 피리딘 고리의 5-위치의 직접적 플루오린화에 의지하지 않고 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 것은 유리할 것이다.
개요
금속-보조 커플링 없이, 그리고 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 같은 값비싼 플루오린화제를 이용한 플루오린화 없이 비-피리딘 공급원으로부터 4-아미노-3-할로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 보다 특히, 하기 화학식 I의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 Cl, Br 또는 I를 나타내고,
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
R2는 H 또는 F를 나타내고,
R3은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C7-C11 아릴알킬을 나타내며,
상기 방법은 하기:
a) 디플루오로아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 트리아릴포스핀 및 트리알킬아민 염기의 존재 하에 사염화탄소 용매 중에서 트리틸아민 또는 t-부틸아민과 접촉시켜 2,2-디플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸 또는 t-부틸)에탄이미도일 클로라이드 (화학식 A)를 제조하는 단계
<화학식 A>
Figure pct00002
(상기 식에서,
각각의 R은 CH3을 나타내거나, 또는 각각의 R은 C6H5를 나타내고,
R2는 H 또는 F를 나타냄);
b) 2,2-디플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸 또는 t-부틸)에탄이미도일 클로라이드 (화학식 A)를 아이오딘화구리 (I), 알칼리 금속 아이오다이드 및 알칼리 금속 포스페이트의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 3,3-디알콕시프로프-1-인 (화학식 B)
<화학식 B>
Figure pct00003
(상기 식에서, R4는 C1-C4 알킬을 나타냄)
과 접촉시켜 하기 화학식 C의 (이미노)펜트-2-인 디알킬 아세탈을 제조하는 단계
<화학식 C>
Figure pct00004
(상기 식에서, R, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같음);
c) 상기 화학식 C의 (이미노)펜트-2-인 디알킬 아세탈을 무기 알칼리 금속 염기의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 약 주위 온도 내지 약 100℃의 온도에서 하기 화학식 D의 아민
<화학식 D>
Figure pct00005
(상기 식에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)
을 이용하여 고리화시켜 하기 화학식 E의 트리틸- 또는 t-부틸-보호된 4-아미노-6-(치환된)피리딘-2-디알킬 아세탈을 제조하는 단계
<화학식 E>
Figure pct00006
(상기 식에서, R, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같음);
d) 상기 화학식 E의 트리틸- 또는 t-부틸-보호된 4-아미노-6-(치환된) 피리딘-2-디알킬 아세탈을 무기 산을 이용하여 극성 용매 중에서 탈보호하고 가수분해하여 하기 화학식 F의 4-아미노-6-(치환된)피콜린알데히드를 제조하는 단계
<화학식 F>
Figure pct00007
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음);
e) 상기 화학식 F의 4-아미노-6-(치환된)피콜린알데히드를 무기 산 및 차아염소산 스캐빈저의 존재 하에 수성 알콜성 용매 중에서 알칼리 금속 클로라이트를 이용하여 산화시켜 하기 화학식 G의 4-아미노-6-(치환된)피콜린산을 제조하는 단계
<화학식 G>
Figure pct00008
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음);
f) 상기 화학식 G의 4-아미노-6-(치환된)피콜린산을 하기 화학식
R3Y
(상기 식에서,
Y는 OH, Cl, Br, 또는 I를 나타내고,
R3은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C7-C11 아릴알킬을 나타냄)
의 화합물을 이용하여 에스테르화하여 하기 화학식 H의 4-아미노-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 단계
<화학식 H>
Figure pct00009
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음);
g) 상기 화학식 H의 4-아미노-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원을 이용하여 할로겐화하여 화학식 I의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 단계
를 포함한다.
또한, 단계 d) 직후에 알데히드에 대해 할로겐화 (단계 g))가 수행될 수 있다. 따라서, 하기 화학식 I의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00010
상기 식에서,
X는 Cl, Br 또는 I를 나타내고,
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
R2는 H 또는 F를 나타내고,
R3은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C7-C11 아릴알킬을 나타내며,
상기 방법은 하기:
a) 디플루오로아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 트리아릴포스핀 및 트리알킬아민 염기의 존재 하에 사염화탄소 용매 중에서 트리틸아민 또는 t-부틸아민과 접촉시켜 2,2-디플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸 또는 t-부틸)에탄이미도일 클로라이드 (화학식 A)를 제조하는 단계
<화학식 A>
Figure pct00011
(상기 식에서,
각각의 R은 CH3을 나타내거나, 또는 각각의 R은 C6H5를 나타내고,
R2는 H 또는 F를 나타냄);
b) 2,2-디플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸 또는 t-부틸)에탄이미도일 클로라이드 (A)를 아이오딘화구리 (I), 알칼리 금속 아이오다이드 및 알칼리 금속 포스페이트의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 3,3-디알콕시프로프-1-인 (화학식 B)
<화학식 B>
Figure pct00012
(상기 식에서, R4는 C1-C4 알킬을 나타냄)
과 접촉시켜 하기 화학식 C의 (이미노)펜트-2-인 디알킬 아세탈을 제조하는 단계
<화학식 C>
Figure pct00013
(상기 식에서, R, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같음);
c) 상기 화학식 C의 (이미노)펜트-2-인 디알킬 아세탈을 무기 알칼리 금속 염기의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 약 주위 온도 내지 약 100℃의 온도에서 하기 화학식 D의 아민
<화학식 D>
Figure pct00014
(상기 식에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)
을 이용하여 고리화시켜 하기 화학식 E의 트리틸- 또는 t-부틸-보호된 4-아미노-6-(치환된)피리딘-2-디알킬 아세탈을 제조하는 단계
<화학식 E>
Figure pct00015
(상기 식에서, R, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같음);
d) 상기 화학식 E의 트리틸- 또는 t-부틸-보호된 4-아미노-6-(치환된) 피리딘-2-디알킬 아세탈을 무기 산을 이용하여 극성 용매 중에서 탈보호하고 가수분해하여 하기 화학식 F의 4-아미노-6-(치환된)피콜린알데히드를 제조하는 단계
<화학식 F>
Figure pct00016
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음);
e) 상기 화학식 F의 4-아미노-6-(치환된)피콜린알데히드를 할로겐 공급원을 이용하여 할로겐화하여 하기 화학식 J의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜린알데히드를 제조하는 단계
<화학식 J>
Figure pct00017
(상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
f) 상기 화학식 J의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜린알데히드를 무기 산 및 차아염소산 스캐빈저의 존재 하에 수성 알콜성 용매 중에서 알칼리 금속 클로라이트를 이용하여 산화시켜 하기 화학식 K의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜린산을 제조하는 단계
<화학식 K>
Figure pct00018
(상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
g) 상기 화학식 K의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜린산을 하기 화학식
R3Y
(상기 식에서,
Y는 OH, Cl, Br, 또는 I를 나타내고,
R3은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C7-C11 아릴알킬을 나타냄)
의 화합물을 이용하여 에스테르화하여 화학식 I의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 단계
를 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 A의 화합물이다.
<화학식 A>
Figure pct00019
상기 식에서,
각각의 R은 CH3을 나타내거나, 또는 각각의 R은 C6H5를 나타내고,
R2는 H 또는 F를 나타낸다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 C의 화합물이다.
<화학식 C>
Figure pct00020
상기 식에서,
각각의 R은 CH3을 나타내거나, 또는 각각의 R은 C6H5를 나타내고,
R2는 H 또는 F를 나타내고,
R4는 C1-C4 알킬을 나타낸다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 E의 화합물이다.
<화학식 E>
Figure pct00021
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
각각의 R은 CH3을 나타내거나, 또는 각각의 R은 C6H5를 나타내고,
R2는 H 또는 F를 나타내고,
R4는 C1-C4 알킬을 나타낸다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 F의 화합물이다.
<화학식 F>
Figure pct00022
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
R2는 H 또는 F를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 및 "알케닐", 뿐만 아니라 파생어, 예컨대 "알콕시"는 그의 범위 내에 직쇄 및 분지쇄 모이어티를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 총 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 페닐 치환된 알킬 기, 예컨대 벤질 (-CH2C6H5), 2-메틸나프틸 (-CH2C10H7) 및 1 또는 2-페네틸 (-CH2CH2C6H5 또는 -CH(CH3)C6H5)을 지칭한다. 페닐 기는 그 자체로 비치환되거나 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C(O)OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환기를 -O(CH2)nO- (여기서, n=1 또는 2)로서 함께 취하며, 단 치환기는 입체적으로 상용성이고, 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되어야 한다.
달리 구체적으로 제한되지 않는 한, 용어 "할로겐", 뿐만 아니라 파생어, 예컨대 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 기는 임의의 배향을 가질 수 있지만, 그러나 4-치환된 페닐, 2,4-이치환된 페닐, 2,3,4-삼치환된 페닐, 2,4,5-사치환된 페닐 및 2,3,4,6-사치환된 페닐 이성질체가 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 3-6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자, 예컨대 피리딘, 티아졸 또는 테트라히드로푸라닐을 함유하는 고리를 지칭한다. 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 임의의 배향의 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로부터 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 총 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클 치환된 알킬 기, 예컨대 티아졸-2-일메틸 (-CH2C3H2NS) 또는 티오펜-2-일메틸 (-CH2C4H3S)을 지칭한다.
4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트는 일련의 단계에 의해 트리플루오로아세트산, 트리틸아민, 3,3-디알콕시프로프-1-인 및 치환된 메틸렌 아민으로부터 제조한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
4-아미노-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트는 디플루오로아세트산, 트리틸아민, 3,3-디알콕시프로프-1-인 및 치환된 메틸렌 아민으로부터 유사하게 제조된다.
4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트 둘 다에 있어서, 트리틸아민 보호기를 t-부틸아민 보호기로 대체할 수 있다.
단계 a)에서, 트리플루오로아세트산을 트리아릴포스핀 및 트리알킬아민 염기의 존재 하에 트리틸아민 및 사염화탄소와 반응시켜 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸)에탄이미도일 클로라이드를 제조한다. 트리플루오로아세트산의 각각의 당량에 대해 1 당량의 트리틸아민이 요구되지만, 과량의 트리틸아민, 전형적으로 10 내지 20% 과량을 사용하는 것이 종종 편리하다. 유사한 과량의 트리알킬아민 염기가 또한 바람직하다. 보다 훨씬 큰 과량의 트리아릴포스핀, 전형적으로 2 내지 4배 범위의 과량을 사용하는 것이 종종 편리하다. 사염화탄소는, 반응물의 역할을 하는 한편, 또한 초기 반응을 위한 용매로서 편리하게 사용된다. 반응은 발열이고, 외부 냉각 및 사염화탄소 중 트리플루오로아세트산, 트리알킬아민 및 트리아릴포스핀의 혼합물에 트리틸아민의 사염화탄소 용액을 제어 첨가하는 것에 의해 발열을 제어하는 것이 편리하다. 초기 발열의 감소 후에, 일반적으로 전환이 완결될 때까지 반응 혼합물을 환류 하에 가열한다.
전형적인 반응에서, 사염화탄소 중 약 3 당량의 트리페닐포스핀 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 빙조에서 약 0℃로 냉각시키고, 20% 과량의 트리에틸아민을 첨가한다. 계속 냉각시키면서, 사염화탄소 중 약 20% 과량의 트리틸아민을 천천히 첨가한다. 첨가의 완결 후, 혼합물을 약 70℃로 수시간 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고, 용매를 증발시켜 조 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸)-에탄이미도일 클로라이드를 수득한다.
단계 b)에서, 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸)에탄이미도일 클로라이드를 아이오딘화 구리 (I), 알칼리 금속 아이오다이드 및 알칼리 금속 포스페이트의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 3,3-디알콕시프로프-1-인과 커플링하여 N-(5,5-디알콕시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민을 제조한다. 에탄이미도일 클로라이드의 각각의 당량에 대해 1 당량의 3,3-디알콕시프로프-1-인이 요구되지만, 과량의 3,3-디알콕시프로프-1-인, 전형적으로 10 내지 20% 과량을 사용하는 것이 종종 편리하다. 유사하게, 10 내지 20% 몰 과량의 알칼리 금속 아이오다이드 및 알칼리 금속 포스페이트가 일반적으로 바람직하다. 반응이 아이오딘화 구리 (I)로 촉매되며, 보통 약 0.1 내지 약 0.3 당량이 사용된다. 커플링 반응은 극성 비양성자성 용매 중에서 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 바람직한 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논과 같은 아미드 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드를 포함한다. 무수 용매가 바람직하며, 무수 아세토니트릴이 특히 바람직하다.
전형적인 반응에서, 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸)에탄이미도일 클로라이드 및 약간 과량의 3,3-디에톡시프로프-1-인을 무수 아세토니트릴 중에서 약 0.3 당량의 아이오딘화 구리 (I) 및 약간 과량의 인산칼륨 및 아이오딘화칼륨과 혼합한다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 질소 분위기 하에 약 60℃에서 가열한다. 냉각 후, 할로겐화 탄화수소와 같은 추출 용매를 물과 함께 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 회수하고, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민을 제공한다.
단계 c)에서, N-(5,5-디알콕시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민을 무기 알칼리 금속 염기의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 (치환된)페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기로 치환된 메틸렌 아민과 반응시켜 트리틸-보호된 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피리딘 디알킬 아세탈을 제조한다. N-(5,5-디알콕시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 각각의 당량에 대해 1 당량의 메틸렌 아민이 요구되지만, 과량의 치환된 메틸렌 아민, 전형적으로 2 내지 4배 과량을 사용하는 것이 종종 편리하다. 적합한 무기 알칼리 금속 염기는 히드록시드, 카르보네이트 및 포스페이트의 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘 염을 포함한다. 탄산세슘이 특히 바람직하다. 일반적으로, 2 내지 4배 과량의 무기 알칼리 금속 염기를 사용하는 것이 편리하다. 바람직한 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논과 같은 아미드 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드를 포함한다. 무수 용매가 바람직하며, 무수 테트라히드로푸란 및 디메틸 술폭시드가 특히 바람직하다. 반응은 전형적으로 약 주위 온도 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다.
전형적인 반응에서, N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민을 무수 테라히드로푸란 중에서 약 2.5 내지 3배 과량의 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)메틸 아민 및 약 2.5 내지 3배 과량의 탄산세슘와 혼합한다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 약 80℃에서 가열한다. 냉각 후, 할로겐화 탄화수소와 같은 추출 용매를 물과 함께 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 회수하고, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민을 제공한다.
단계 d)에서, 트리틸-보호된 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피리딘-2-디알킬 아세탈을 극성 용매 중에서 약 주위 온도 내지 약 100℃의 온도에서 무기 산으로 처리하여 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜린알데히드를 제조한다. 적합한 무기 산은 황산 및 인산이고, 황산이 바람직하다. 무기 산은 통상적으로 수용액으로서 사용한다. 대략 1 당량의 무기 산이 요구되지만, 10 내지 30% 과량이 바람직하다. 탈보호/가수분해는 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴과 물의 혼합물 중에서 편리하게 수행된다.
전형적인 반응에서, 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민을 아세토니트릴-물의 혼합물 중에서 황산의 1 M (몰) 용액으로 처리한다. 반응이 완결될 때까지 혼합물을 환류 하에 가열한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜린알데히드를 제공한다.
단계 e)에서, 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜린알데히드를 무기 산 염 및 차아염소산 스캐빈저의 존재 하에 수성 유기 용매 혼합물 중에서 알칼리 금속 클로라이트로 산화시켜 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜린산을 제조한다. 1당량의 아염소산나트륨이 알데히드를 카르복실산으로 산화시키는데 요구되지만, 2-8 당량을 사용하는 것이 종종 편리하다. 산화는 물과 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 t-부탄올의 혼합물 중에서, 2-10 당량의 무기 산 염, 예컨대 인산수소이나트륨의 첨가에 의해 달성되는 약간 산성의 조건 (pH 3-5) 하에 발생한다. 산화 동안 형성되는 차아염소산으로부터의 원치 않는 반응을 회피하기 위해, 2-30 당량의 스캐빈저, 예컨대 2-메틸-2-부텐, 레조르시놀 또는 술팜산을 첨가한다.
전형적인 반응에서, 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜린알데히드를 t-부탄올/물 혼합물 중에서 과량의 아염소산나트륨, 20-30 당량의 2-메틸-2-부텐 및 약 5 당량의 인산수소이나트륨을 이용하여 산화시킨다. 반응이 완결될 때까지 반응물을 약 80℃에서 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜린산을 제공한다.
단계 f)에서, 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜린산을 에스테르화한다. 피콜린산의 에스테르를 임의의 수많은 적합한 활성화제, 예컨대 펩티드 커플링에 사용되는 것들, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 카르보닐 디이미다졸 (CDI)을 사용하여 알콜과 피콜린산의 커플링에 의해, 또는 상응하는 산을 산 촉매의 존재 하에 적절한 아릴알킬 알콜과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 염기의 존재 하에 피콜린산을 알킬 또는 아릴알킬 할라이드와 반응시킴으로써 에스테르를 제조할 수 있다. 이들 절차는 유기 화학자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 2012/0190551 A1에 기재되어 있다.
Figure pct00025
전형적인 반응에서, 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-피콜린산을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 약간 과량의 벤질 브로마이드 및 약 2 당량의 탄산칼륨과 반응시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 증발시킴으로써 벤질 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 회수한다.
단계 g)에서, 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화하여 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조한다. 할로겐화 반응에서, 불활성 용매 중에서 3-비치환된 피콜리네이트를 할로겐 공급원과 반응시킴으로써 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자가 피콜리네이트의 3-위치에 도입된다.
Figure pct00026
3-위치에서의 할로겐 원자가 Cl인 경우, 염소 공급원은 염소 (Cl2) 그 자체 또는 시약, 예컨대 술푸릴 클로라이드, N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온일 수 있다. 염소 또는 술푸릴 클로라이드를 사용하는 경우, 매우 과량의 염소화제를 사용한다. 염소 기체를 사용하는 경우, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로메탄-물 또는 아세트산과 같은 용매 중에서 수행한다. 술푸릴 클로라이드를 사용하는 경우, 반응은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 또는 순수한 술푸릴 클로라이드 중에서 수행할 수 있다. 반응이 수행되는 온도는 중요하지 않지만, 통상적으로 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 전형적인 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5시간이 소요된다. 염소화 반응은 통상적으로 주위 대기압에서 수행한다.
사용되는 염소화제가 N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온인 경우, 반응을 화학량론적 양의 염소화 시약을 사용하여 수행한다. 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 염소화제로 사용하는 염소화의 경우, 히단토인 중의 염소 둘 다가 반응하는 것으로 밝혀졌다. 반응은 불활성 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 수행된다. 반응이 수행되는 온도는 중요하지 않지만, 통상적으로 약 20℃ 내지 약 85℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 아세토니트릴을 용매로서 사용하는 경우, 반응을 환류 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 전형적인 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5시간이 소요된다. 염소화 반응은 통상적으로 주위 대기압에서 수행한다.
3-위치에서의 할로겐 원자가 Br인 경우, 브로민 공급원은 브로민 (Br2) 그 자체 또는 시약, 예컨대 술푸릴 브로마이드, N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온일 수 있다. Br2를 브로민화제로서 사용하는 경우, 매우 과량을 사용할 수 있고, 반응을 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로메탄-물 또는 아세트산과 같은 용매 중에서 수행한다. 반응이 수행되는 온도는 중요하지 않지만, 통상적으로 약 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 전형적인 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5시간이 소요된다. 브로민화 반응은 통상적으로 주위 대기압에서 수행한다.
사용되는 브로민화제가 N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온인 경우, 반응을 화학량론적 양의 브로민화 시약을 사용하여 수행한다. 반응을 불활성 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 수행한다. 반응이 수행되는 온도는 중요하지 않지만, 통상적으로 약 20℃ 내지 약 85℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 아세토니트릴을 용매로서 사용하는 경우, 환류 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 전형적인 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5시간이 소요된다. 브로민화 반응은 통상적으로 주위 대기압에서 수행한다.
3-위치에서의 할로겐 원자가 I인 경우, 아이오딘 공급원은 아이오딘 (I2) 그 자체 또는 시약, 예컨대 일염화아이오딘 또는 N-아이오도숙신이미드일 수 있다. 과아이오딘산을 I2와 함께 사용할 수 있다. I2를 아이오딘화제로서 사용하는 경우, 매우 과량의 I2를 사용할 수 있고, 반응을 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로메탄-물, 메틸 알콜 또는 아세트산과 같은 용매 중에서 수행한다. 반응이 수행되는 온도는 중요하지 않지만, 통상적으로 약 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 전형적인 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5시간이 소요된다. 아이오딘화 반응은 통상적으로 주위 대기압에서 수행한다.
전형적인 반응에서, 벤질 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 아세토니트릴 중에서 0.55 당량의 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온으로 처리한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하여 생성물을 침전시킨다.
할로겐화제가 알데히드 관능기와 반응하지 않는 경우에, 할로겐화 (단계 g)를 또한 화학식 F의 알데히드에 대해 수행할 수 있다.
임의의 이들 과정에 의해 획득한 생성물을 통상의 수단, 예컨대 증발 또는 추출에 의해 회수할 수 있고, 표준 절차, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
기재된 실시양태 및 하기 실시예는 예시적 목적을 위한 것이고, 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 본원에 기재된 조성물과 관련된 다른 변형, 용도 또는 조합은 청구된 대상의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예
용어 피콜리네이트, 피콜린알데히드 및 피콜린산은 또한 본원에서 각각 피리딘-2-카르복실레이트, 피리딘-2-카르브알데히드 및 피리딘-2-카르복실산으로 나타내었다.
실시예 1. 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸)에탄이미도일 클로라이드
Figure pct00027
기계식 교반기, 첨가 깔때기 및 J-KEM 온도 프로브가 구비된 1-리터 (L), 3구 둥근 바닥 플라스크에 트리틸아민 (24.90 그램 (g), 96 밀리몰 (mmol), 알파 에이사(Alfa Aesar)) 및 사염화탄소 (150 밀리리터 (mL))를 충전하였다. 용액을 빙조 (<5℃)에서 냉각시키고, 여러 번에 나누어 트리플루오로아세트산 (6.13 mL, 80 mmol)으로 처리하였다. 온도를 ≤10℃로 유지하도록 하는 속도로 첨가를 수행하였다. 혼합물이 5℃ 미만으로 다시 냉각되면, 트리에틸아민 (13.4 mL, 96 mmol, 발열 없음)으로 적가하여 처리하였다. 트리에틸아민의 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 첨가 깔때기를 환류 응축기로 대체하고, 반응 혼합물을 가열 맨틀을 사용하여 65℃로 가열하였다. 이어서, 트리페닐포스핀 (Ph3P; 62.9 g, 240 mmol)을 조금씩 (한 번에 5-10 g) 첨가하였다. 트리페닐포스핀을 각각 첨가하면, 온도가 초기에 2-3℃ 떨어진 다음, ~70℃로 상승한다. 반응 혼합물을 65-66℃로 냉각되도록 한 후, 추가의 Ph3P를 첨가하였다 (반응 혼합물 중에 침전물이 형성됨, Ph3P=O). 모든 트리페닐포스핀이 첨가되면, 반응 혼합물을 76℃로 가열하였다.
76℃에서 ~2시간 (h) 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 헥산 (400 mL)으로 처리하였다. ~30분 (min) 동안 신속하게 교반한 후, 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 고체를 헥산 (400 mL) 중에 재현탁시키고, 현탁액을 수분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 헥산 (~300 mL)을 이용하여 슬러리화하고, 여과지를 통해 여과하였다. 황색 용액인 여과물을 진공 하에 농축시켜 담황색 고체 14.32 g을 수득하였다. 여과에 의해 제거한 고체를 합하고, 헥산 (500 mL)과 함께 교반하였다. 헥산 상의 TLC 분석은 생성물인 것으로 나타났다. 혼합물을 여과하고, 고체를 헥산 (500 mL)으로 한 번 더 교반하였다. 고체를 소결 유리 깔때기를 통해 진공 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 담황색 고체 14.32 g과 합하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 담황색 고체 30.37 g을 수득하였다. 조 물질을 아세토니트릴 (~250 mL)로부터 결정화하고; 냉각시 결정이 형성되었다. 동결기에서 2시간 동안 정치한 후, 결정을 진공 여과에 의해 제거하고, 차가운 아세토니트릴로 세척하였다. 물질을 수분 동안 공기-건조시킨 다음, 진공 오븐 (40-50℃)에서 건조시켜 표제 화합물 (21.97 g, 73%)을 깨끗한 백색 침상체로서 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 2. 2,2-디플루오로-N-(트리틸)에탄이미도일 클로라이드
Figure pct00029
기계식 교반기, 첨가 깔때기 및 J-KEM 온도 프로브가 구비된 1- L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 트리틸아민 (24.90 g, 96 mmol, 알파 에이사) 및 사염화탄소 (150 mL)를 충전하였다. 용액을 빙조 (<5℃)에서 냉각시키고, 여러 번에 나누어 디플루오로아세트산 (5.03 mL, 80 mmol)으로 처리하였다. 온도를 ≤10℃로 유지하도록 하는 속도로 첨가를 수행하였다. 혼합물이 5℃ 미만으로 다시 냉각되면, 트리에틸아민 (13.4 mL, 96 mmol, 발열 없음)으로 적가하여 처리하였다. 트리에틸아민의 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 첨가 깔때기를 환류 응축기로 대체하고, 반응 혼합물을 가열 맨틀을 사용하여 65℃로 가열하였다. 이어서, 트리페닐포스핀 (Ph3P; 62.9 g, 240 mmol)을 조금씩 (한 번에 5-10 g) 첨가하였다. 트리페닐포스핀을 각각 첨가하면, 온도가 초기에 2-3℃ 떨어진 다음, ~70℃로 상승한다. 반응 혼합물을 65-66℃로 냉각되도록 한 후, 추가의 Ph3P를 첨가하였다 (반응 혼합물 중에 침전물이 형성됨, Ph3P=O). 모든 트리페닐포스핀이 첨가되면, 반응 혼합물을 76℃로 가열하였다.
76℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 헥산 (400 mL)으로 처리하였다. ~30분 동안 신속하게 교반한 후, 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 고체를 헥산 (400 mL) 중에 재현탁시키고, 50℃로 가온하고, 현탁액을 수분 동안 교반하고, 여과하였다. (이 과정을 4회 반복하였고; 5번째까지는 헥산 중에 목적하는 생성물이 존재하지 않는 것으로 보였다.) 헥산 추출물을 여과지를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 담갈색 고체 29.09 g을 수득하였다. 조 물질을 아세토니트릴 (~250 mL)로부터 재결정화하였다. 동결기에서 밤새 정치한 후, 결정을 진공 여과에 의해 제거하고, 차가운 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 수시간 동안 공기-건조시킨 다음, 진공 오븐 (40-50℃, 고진공)에서 건조시켜 2,2-디플루오로-N-(트리틸)-에탄이미도일 클로라이드 (17.83 g, 63%)를 크림색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 3. N-tert-부틸-2,2,2-트리플루오로에탄이미도일 클로라이드
Figure pct00031
기계식 교반기, 첨가 깔때기 및 J-KEM 온도 프로브가 구비된 1-L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 t-부틸아민 (31.5 mL, 0.30 몰 (mol)) 및 사염화탄소 (200 mL)를 충전하였다. 용액을 빙조 (<5℃)에서 냉각시키고, 한 번에 트리플루오로아세트산 (19 mL, 0.25 mol, 60℃까지 발열하면서 백색 침전물을 형성함)으로 처리하였다. 혼합물이 5℃ 미만으로 다시 냉각되면, 트리에틸아민 (42 mL, 0.30 mol, 발열 없음)으로 적가하여 처리하였다. 첨가가 완결되면, 빙조를 제거하고, 첨가 깔때기를 환류 응축기로 대체하고, 반응 혼합물을 가열 맨틀을 사용하여 65℃로 가열하였다. 이어서, 트리페닐포스핀 (192 g, 1.248 mol)을 조금씩 (한 번에 10-20 g) 첨가하였다. ~75%의 트리페닐포스핀을 첨가할 때까지 발열이 거의 관찰되지 않았다. 이 지점에서, 온도는 매우 서서히 상승하였고 (균질하게 됨), 70℃를 초과하는 시점에서 매우 격렬한 발열이 발생하였고, 온도가 80℃ 초과로 급속하게 상승하였다. 때때로 빙조에서 냉각시킴으로써 발열을 제어하였다. 발열이 감소되면 (백색 침전물이 형성됨), 나머지 트리페닐포스핀을 조금씩 첨가하였다. 모든 트리페닐포스핀을 첨가하면, 반응 혼합물을 76℃로 가열하였다.
76℃에서 ~2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 헥산 (500 mL)으로 처리하였다. ~30분 동안 신속하게 교반한 후, 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 고체를 헥산 (500 mL) 중에 재현탁시키고, 현탁액을 수분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다 (하우스 진공, 조 온도 <10℃). 많은 고체가 존재하였다. 잔류물을 펜탄으로 처리하고, 여과하였다. 용매를 진공 (하우스 진공, 조 온도 <10℃) 하에 제거하여 암황색 액체 9.23 g을 수득하였다. 조 물질을 단경로 증류 헤드를 사용하여 증류하였다. N-tert-부틸-2,2,2-트리플루오로에탄이미도일 클로라이드 (5.84 g, 13%)를 무색 액체로서 단리시켰다.
Figure pct00032
실시예 4. N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴-1,1,1-트리페닐메탄아민
Figure pct00033
기계식 교반기, 환류 응축기 및 J-KEM 온도 프로브가 구비된 500 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 프로파르길알데히드 디에틸 아세탈 (5.13 g, 40 mmol), 무수 아세토니트릴 (알드리치 슈어/실(Aldrich Sure/Seal)™; 125 mL) 및 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸)에탄이미도일 클로라이드 (14.95 g, 40 mmol)를 충전하였다. 아이오딘화칼륨 (KI; 6.64 g, 40 mmol), 인산칼륨 (K3PO4; 11.04 g, 52 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (CuI; 2.29 g, 12 mmol)를 합하고, 막자 사발을 이용하여 미세 분말으로 분쇄한 다음, 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가의 아세토니트릴 (25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열 맨틀을 사용하여 N2 분위기 하에 60℃로 가온하였다. 60℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 에틸 아세테이트 (EtOAc)와 물 (H2O) 사이에 분배하고, 박층 크로마토그래피 (TLC; 95/5 헥산/EtOAc) 및 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GC-MS)에 의해 분석하였다. 방법 둘 다는 1종의 주요 생성물 및 알킨의 이량체와 함께 이미도일 클로라이드 출발 물질이 여전히 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 하기 시약: 프로파르길알데히드 디에틸 아세탈 (1 g), KI (1.33 g), CuI (0.56 g) 및 K3PO4 (2.20 g)의 20 몰 퍼센트 (mol %) 첨가로 처리하였다. 반응 혼합물이 온도가 70℃로 상승하였다.
70℃에서 추가 3시간 후, TLC 및 GC-MS는 이미도일 클로라이드 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 총 ~24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 디클로로메탄 (CH2Cl2; 400 mL)으로 희석하고, 여과지를 통해 여과하고, H2O (1 x 150 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (NaCl; 1 x 150 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨; Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 22.02 g을 수득하였다 (이는 냉장고에서 정치시에 응고하였음). 조 물질을 따뜻한 헥산 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언(Teledyne-Isco CombiFlash Companion), 330 g 레디셉(RediSep) 실리카 겔 칼럼, 유량 = 100 mL/분, 254 나노미터 (nm)에서 검출, 용매 A= 헥산, 용매 B = CH2Cl2. 100% A (6분)에서 출발하여 50분의 기간에 걸쳐 60% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 목적하는 생성물이 >60 분획으로 칼럼으로부터 천천히 나타났음에도 불구하고, 매우 우수한 분리가 이 시스템으로 달성되었다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (12.11 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 5. N-(5,5-디에톡시-1,1-디플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민
Figure pct00035
무수 아세토니트릴 (CH3CN; 30 mL) 중 2,2-디플루오로-N-(트리틸)에탄이미도일 클로라이드 (2.80 g, 7.87 mmol)의 혼합물을 프로파르길알데히드 디에틸 아세탈 (1.1 mL, 7.87 mmol)로 처리하였다. 아이오딘화칼륨 (1.31 g, 7.87 mmol), 인산칼륨 (2.17 g, 10.23 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.45 g, 2.36 mmol)를 합하고, 막자 사발을 이용하여 미세 분말으로 분쇄한 다음, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 조에 두고, 60℃로 가열하였다.
60℃에서 2시간 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, TLC (90/10 헥산/EtOAc)에 의해 분석하였다. TLC 분석은 모든 이미도일 클로라이드가 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (75 mL)로 희석하고, H2O (2 x 25 mL) 및 포화 NaCl (1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 페이스트 3.46 g을 수득하였다. 조 물질을 헥산/EtOAc 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 80 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 60 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A= 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (2분)에서 출발하여 20분의 기간에 걸쳐 30% B까지의 선형 구배를 사용하였다. N-(5,5-디에톡시-1,1-디플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (2.230 g, 63%)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00036
실시예 6. N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-아민
Figure pct00037
기계식 교반기, 환류 응축기 및 J-KEM 온도 프로브가 구비된 250 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 프로파르길알데히드 디에틸 아세탈 (3.99 g, 31 mmol), 무수 CH3CN (알드리치 슈어/실™; 80 mL) 및 N-tert-부틸-2,2,2-트리플루오로에탄이미도일 클로라이드 (5.84 g, 231 mmol)를 충전하였다. 아이오딘화칼륨 (5.17 g, 31 mmol), 인산칼륨 (8.59 g, 40.5 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (1.78 g, 9.34 mmol)를 합하고, 막자 사발을 이용하여 미세 분말으로 분쇄한 다음, 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 가열 맨틀을 사용하여 질소 (N2) 분위기 하에 60℃로 가온하였다.
밤새 (16시간) 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, TLC (80/20 헥산/EtOAc) 및 GC-MS에 의해 분석하였다. TLC 분석은 소량의 알킨 출발 물질이 존재하고, 1종의 주요 생성물이 형성되었음을 나타내었다. GC-MS에 의해 주요 생성물이 목적하는 생성물에 대한 정확한 질량을 갖는 것으로 나타났다 (매우 약한 M+). 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, CH2Cl2 (300 mL)로 희석하고, H2O (1 x 100 mL) 및 포화 NaCl (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암황색 오일 6.91 g을 수득하였다.
조 물질을 헥산 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 220 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 100 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A= 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (5분)에서 출발하여 35분의 기간에 걸쳐 20% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 이 절차는 주요 생성물과 부차적 생성물을 깨끗하게 분리하는데 실패하였다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 무색 액체 5.342 g을 수득하였다. 칼럼-1로부터 단리시킨 혼합물 (5.342 g)을 헥산 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 120 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 85 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A= 헥산, 용매 B = CH2Cl2. 100% A (3분)에서 출발하여 35분의 기간에 걸쳐 40% B까지에 이어서 5분의 기간에 걸쳐 100% B로의 선형 구배를 사용하고, 100% B에서 10분 동안 유지하였다. N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-아민 (4.507 g, 52%)을 무색 액체로서 단리시켰다.
Figure pct00038
실시예 7. 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00039
자기 교반 막대가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 N2의 분위기 하에 N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (2.33 g, 5 mmol) 및 무수 디메틸 술폭시드 (DMSO, 알드리치 슈어/실; 25 mL)를 충전하였다. 모든 알킨이 용해되면, 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시벤질 아민 (2.84 g, 15 mmol, 3 당량 (equiv))을 용액에 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 2분 동안 교반한 다음 한 번에 탄산세슘 (4.07 g, 12.5 mmol, 2.5 당량)으로 처리하였다. 반응 플라스크를 80℃로 예열된 오일 조에 두었다. 80℃에서 2시간 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, TLC (80/20 헥산/EtOAc)에 의해 분석하였다. TLC 분석은 모든 알킨 출발 물질이 소모되었고, 1종의 주요 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, H2O (3 x 50 mL) 및 포화 NaCl (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 고체 4.63 g을 수득하였다.
조 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 다시 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 80 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 60 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (2분)에서 출발하여 20분의 기간에 걸쳐 60% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (2.243 g, 73%)을 복숭아색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00040
실시예 8. 2-(4-클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00041
자기 교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (931 mg, 2 mmol) 및 무수 DMSO (알드리치 슈어/실™; 10 mL)를 충전하였다. 모든 알킨이 용해되면, 4-클로로벤질아민 (0.73 mL, 6 mmol) (용액이 무색에서 담황색이 됨)에 이어서 탄산세슘 (1.63 g, 5 mmol, 약간 가온)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 예열된 오일 조에 두었다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, TLC (90/10 헥산/EtOAc) 및 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC-MS)에 의해 분석하였다. TLC 분석은 모든 알킨 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (75 mL)로 희석하고, H2O (3 x 25 mL) 및 포화 NaCl (1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 1.69 g을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 80 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 60 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (5분)에서 출발하여 20분의 기간에 걸쳐 30% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 깨끗한 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 헥산으로 처리하고, 농축시켜 (3 x ~5 mL) 표제 화합물 (914 mg, 81%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 9. 6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-프로필-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00043
실온에서 무수 DMSO (30 mL) 중 N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (4.66 g, 10 mmol)의 자기 교반 용액에 n-부틸아민 (2.97 mL, 30.0 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 30℃로 올리고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 담황색 용액에 탄산세슘 (8.15 g, 25.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 오렌지색 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 H2O (100 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL), NaCl의 포화 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하여 점성 황색 오일 5.34 g을 수득하였다. 10% EtOAc/헥산의 용리로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-프로필-N-트리틸피리딘-4-아민 (4.21 g, 83%)을 거의 무색의 유리로서 수득하였고, 이를 결정화하였다.
Figure pct00044
2-(tert-부틸)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00045
실시예 9의 절차를 사용하여, N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (2.328 g, 5 mmol), 탄산세슘 (4.07 g, 12.50 mmol), 2,2-디메틸프로판-1-아민 (1.307 g, 15.00 mmol) 및 무수 DMSO (20 mL)를 사용하여 2-(tert-부틸)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (2.61 g, 97%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00046
2-(시클로프로필메틸)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00047
실시예 9의 절차를 사용하여, N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (4.66 g, 10 mmol), 2-시클로프로필에탄아민 (1.277 g, 15.00 mmol), 탄산세슘 (8.15 g, 25.00 mmol) 및 DMSO (30 mL)를 사용하여 점성 오렌지색 오일 5.2 g을 수득하였으며, 이를 결정화하였다. 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 2-(시클로프로필메틸)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (4.53 g, 87%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
2-시클로부틸-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00049
실시예 9의 절차를 사용하여, N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (2.79 g, 6 mmol), 시클로부틸메탄아민 히드로클로라이드 (0.803 g, 6.60 mmol), 탄산세슘 (7.82 g, 24.00 mmol) 및 DMSO (30 mL)를 사용하여 오렌지색 고체 3.1 g을 수득하였다. 5% EtOAc/헥산의 용리로 칼럼 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 2-시클로부틸-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (2.44 g, 78%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00050
6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-(4-플루오로벤질)-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00051
실시예 9의 절차를 사용하여, N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (4.66 g, 10 mmol), 2-(4-플루오로페닐)에탄아민 (1.670 g, 12.00 mmol), 탄산세슘 (8.15 g, 25.00 mmol) 및 DMSO (30 mL)를 사용하여 6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-(4-플루오로벤질)-N-트리틸피리딘-4-아민 (3.25 g, 56.4%)을 황색 유리로서 수득하였으며, 이를 CH3CN (25 mL)으로부터 결정화하였다.
Figure pct00052
6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-N-트리틸-[2,3'-비피리딘]-4-아민
Figure pct00053
실시예 9의 절차를 사용하여, N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (2.328 g, 5 mmol), (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민 (1.057 g, 6.00 mmol), 탄산세슘 (4.07 g, 12.50 mmol) 및 DMSO (20 mL)를 사용하여 어두운 오렌지색 오일 3.1 g을 수득하였다. 10% EtOAc/헥산의 용리로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-N-트리틸-[2,3'-비피리딘]-4-아민 (1.45 g, 47.2%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-(티아졸-2-일메틸)-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00055
실시예 9의 절차를 사용하여, N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (2560 mg, 5.5 mmol), 2-(티아졸-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (996 mg, 6.05 mmol), 탄산세슘 (7168 mg, 22.00 mmol) 및 DMSO (30 mL)를 사용하여 어두운 오렌지색 검 2.35 g을 수득하였다. EtOAc/헥산 구배의 용리로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-(티아졸-2-일메틸)-N-트리틸피리딘-4-아민 (521.5 mg, 16.61%)을 황색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00056
6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-(테트라히드로푸란-2-일)-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00057
실시예 8의 절차를 사용하여, N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (4.66 g, 10 mmol), (테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (3.03 g, 30.0 mmol), 탄산세슘 (8.15 g, 25.00 mmol) 및 DMSO (30 mL)를 사용하여 황갈색 고체 5.2 g을 수득하였다. 20% EtOAc/헥산의 용리로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-(테트라히드로푸란-2-일)-N-트리틸피리딘-4-아민 (4.48 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
2-(디에톡시메틸)-5-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00059
실시예 8의 절차를 사용하여, N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (4.66 g, 10 mmol), 메틸아민 (에탄올 중 33 중량 퍼센트 (중량%); 4.98 mL, 40.0 mmol), 탄산세슘 (8.15 g, 25.00 mmol) 및 DMSO (30 mL)를 사용하여 어두운 오렌지색 오일 4.43 g을 수득하였다. 20% EtOAc/헥산의 용리로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 2-(디에톡시메틸)-5-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (2.85 g, 61.2%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 10. 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00061
2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (2.117 g, 3.44 mmol), CH3CN (15 mL), 물 (15 mL) 및 1 노르말 (N) H2SO4의 혼합물 (7.5 mL)을 오일 조에 두고, 80℃로 가열하였다. 80℃에서 2시간 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 10% 중탄산나트륨 (NaHCO3) 사이에 분배하고, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 TLC (80/20 헥산/EtOAc)에 의해 분석하였다. TLC 및 HPLC 분석은 단지 미량의 출발 물질만이 남아있고 (HPLC에 의해 ~2%), 본질적으로 1종의 보다 극성인 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 제거하고, 2:2:1 CH3CN/H2O/1 N H2SO4로 세척하였다. 이 백색 고체의 HPLC 분석은 트리페닐메탄올이며 목적 생성물이 없음을 나타내었다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 10% NaHCO3으로 처리하였다. 백색 침전물이 수성 층 중에 형성되었고, 이를 즉시 유기 상으로 추출하지 않았다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL), CH2Cl2 (1 x 50 mL) 및 EtOAc (1 x 50 mL)로 추출하였다. 이 화합물은 놀랍게도 EtOAc 및 CH2Cl2 둘 다에서 낮은 용해도를 가졌다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 담갈색 고체 1.04 g을 수득하였다. 고체를 헥산 (20 mL)과 함께 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 헥산으로 세척하였다. 고체를 수시간 동안 공기-건조시켜 표제 화합물 (0.941 g, 92%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 11. 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00063
2-(4-클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (723 mg, 1.28 mmol), CH3CN (5 mL), 물 (5 mL) 및 1 N H2SO4의 혼합물 (2.5 mL)을 오일 조에 두고, 78℃로 가열하였다. 78℃에서 2시간 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 10% NaHCO3 사이에 분배하고, HPLC 및 TLC (80/20 헥산/EtOAc)에 의해 분석하였다. TLC 및 HPLC 분석 둘 다는 모든 출발 물질이 소모되었고, 본질적으로 1종의 보다 극성인 생성물이 형성되었음을 나타내었다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 (백색 침전물이 존재함), EtOAc (75 mL)로 희석하고, 10% NaHCO3으로 세척하고 (1 x 25 mL, 수성 상 중에 침전물이 형성되었고, 이를 유기 상으로 추출함), 포화 NaCl (1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체 0.65 g을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2/EtOAc 중에 용해시키고, 셀라이트 1.5 g으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고체 로드 카트리지 상에 두고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 40 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 40 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A= 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (1분)에서 출발하여 15분의 기간에 걸쳐 60% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물 (287 mg, 90%)을 솜털모양의 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00064
실시예 12. 4-아미노-5-플루오로-6-프로필피콜린알데히드
Figure pct00065
6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-프로필-N-트리틸피리딘-4-아민 (3.74 g, 7.50 mmol), 진한 (conc) H2SO4 (1.5 mL), CH3CN (35 mL) 및 물 (35 mL)의 자기 교반 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL) 및 H2O (50 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 추가의 CH2Cl2 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 탄산나트륨의 포화 용액 (Na2CO3)에 의해 염기성화시키고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 H2O (50 mL), NaCl의 포화 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하여 4-아미노-5-플루오로-6-프로필피콜린알데히드 (1.21 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00066
4-아미노-6-(tert-부틸)-5-플루오로피콜린알데히드
Figure pct00067
실시예 12의 절차를 사용하여, 2-(tert-부틸)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (2461 mg, 4.8 mmol), 진한 H2SO4 (1 mL), CH3CN (35 mL) 및 H2O (35 mL)를 사용하여 4-아미노-6-(tert-부틸)-5-플루오로피콜린알데히드 (718 mg, 73.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00068
4-아미노-6-(시클로프로필메틸)-5-플루오로피콜린알데히드
Figure pct00069
실시예 12의 절차를 사용하여, 2-(시클로프로필메틸)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (4.34 g, 8.5 mmol), 진한 H2SO4 (1 mL), CH3CN (35 mL) 및 H2O (35 mL)를 사용하여 4-아미노-6-(시클로프로필메틸)-5-플루오로피콜린알데히드 (1.48 g, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070
4-아미노-6-시클로부틸-5-플루오로피콜린알데히드
Figure pct00071
실시예 12의 절차를 사용하여, 2-시클로부틸-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (2.298 g, 4.5 mmol), 진한 H2SO4 (1 mL), CH3CN (35 mL) 및 H2O (35 mL)를 사용하여 4-아미노-6-시클로부틸-5-플루오로피콜린알데히드 (0.780 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00072
4-아미노-5-플루오로-6-(4-플루오로벤질)피콜린알데히드
Figure pct00073
실시예 12의 절차를 사용하여, 6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-(4-플루오로벤질)-N-트리틸피리딘-4-아민 (2.82 g, 5 mmol), 진한 H2SO4 (1 mL), CH3CN (35 mL) 및 H2O (35 mL)를 사용하여 4-아미노-5-플루오로-6-(4-플루오로벤질)피콜린알데히드 (1.05 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00074
4-아미노-3-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-6-카르브알데히드
Figure pct00075
실시예 12의 절차에 따라, 6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-N-트리틸-[2,3'-비피리딘]-4-아민 (1203 mg, 2 mmol), 진한 H2SO4 (0.5 mL), CH3CN (25 mL) 및 H2O (25 mL)를 사용하여 4-아미노-3-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-6-카르브알데히드 (248 mg, 0.861 mmol, 43.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
4-아미노-5-플루오로-6-(티아졸-2-일메틸)피콜린알데히드
Figure pct00077
실시예 12의 절차에 따라, 6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-(티아졸-2-일메틸)-N-트리틸피리딘-4-아민 (471 mg, 0.85 mmol), 진한 H2SO4 (0.5 mL), CH3CN (10 mL) 및 H2O (10 mL)를 사용하여 표제 화합물 (0.145 g, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
4-아미노-5-플루오로-6-(테트라히드로푸란-2-일)피콜린알데히드
Figure pct00079
실시예 12의 절차를 사용하여, 6-(디에톡시메틸)-3-플루오로-2-(테트라히드로푸란-2-일)-N-트리틸피리딘-4-아민 (4.21 g, 8 mmol), 진한 H2SO4 (1 mL), CH3CN (35 mL) 및 H2O (35 mL)를 사용하여 4-아미노-5-플루오로-6-(테트라히드로푸란-2-일)피콜린알데히드 (1.61 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
4-아미노-5-플루오로피콜린알데히드
Figure pct00081
실시예 12의 절차에 따라, 2-(디에톡시메틸)-5-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (457 mg, 1 mmol), 진한 H2SO4 (0.2 mL), CH3CN (5 mL) 및 H2O (5 mL)를 사용하여 4-아미노-5-플루오로피콜린알데히드 (126 mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 13. 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00083
자기 교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (0.851 g, 2.85 mmol), CH3CN (30 mL) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.309 g, 1.567 mmol, 0.55 당량)을 충전하였다. 생성된 담황색 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, N2의 분위기 하에 환류 하에 가열하였다. 환류 하에 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 황색의 균질 용액이 되었다. 환류 하에 60분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, TLC (80/20 헥산/EtOAc) 및 HPLC에 의해 분석하였다. TLC 및 HPLC 둘 다는 모든 출발 물질이 소모되었고, 본질적으로 1종의 약간 덜 극성인 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, H2O (1 x 50 mL), 묽은 중아황산나트륨 (1.0 g NaHSO3 / 50 mL H2O; 1 x 50 mL) 및 포화 NaCl (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황갈색 고체 1.00 g을 수득하였다.
조 물질을 아세톤 중에 용해시키고, 셀라이트 3 g으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고체 로드 카트리지에 두고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 40 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 40 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 95% A / 5% B (1분)에서 출발하여 15분의 기간에 걸쳐 100% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 목적 생성물이 칼럼으로부터 30 분획으로 나타났고, 분리되지 않은 것으로 나타났다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 담갈색 고체 0.870 g을 수득하였다. 1H NMR은 여전히 5,5-디메틸히단토인으로부터의 오염이 존재하는 것으로 나타났다. 불순한 물질을 H2O/CH3CN의 2:1 혼합물 (15 mL)과 함께 교반하였다. 3시간 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 1:1 H2O/CH3CN (10 mL)으로 세척하였다. 고체를 1시간 동안 공기-건조시킨 다음, 25 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, CH3CN으로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다 (4 x 5 mL). 표제 화합물 (749 mg, 79%)을 담갈색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00084
실시예 14. 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00085
CH3CN (10 mL; 균질하지 않음) 중 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (257 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2의 분위기 하에 교반하면서 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (111 mg, 0.564 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물이 서서히 황색의 균질 용액으로 변화하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, TLC (80/20 헥산/EtOAc) 및 HPLC에 의해 분석하였다. HPLC 분석은 출발 물질 (SM)이 존재함 (~1:1 SM/생성물)을 여전히 나타내었다. 실온에서 추가 30분 후, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 30분 내에, 반응 혼합물은 색상이 녹색으로 변화하였다. 환류 하에 60분 동안 교반한 후, HPLC 분석은 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (75 mL)로 희석하고, H2O (1 x 25 mL), 묽은 중아황산나트륨 (0.5 g NaHSO3 / 25 mL H2O, 1 x 25 mL) 및 포화 NaCl (1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 녹색 고체 0.33 g을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 셀라이트 1 g으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고체 로딩 카트리지에 두고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 24 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 40 = mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (1분)에서 출발하여 10분의 기간에 걸쳐 70% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물 (232 mg, 79%)을 담갈색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00086
실시예 15. 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-프로필피콜린알데히드
Figure pct00087
교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 플라스크에 4-아미노-5-플루오로-6-프로필피콜린알데히드 (0.250 g, 1.372 mmol) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.149 g, 0.755 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 아세토니트릴 (13.72 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 ~5분 동안 교반한 다음, 환류 하에 가열하였다 (~2시간). 반응 혼합물 색상이 2시간의 기간에 걸쳐 황색으로부터 오렌지색에 이어서 녹색으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 묽은 중아황산나트륨에 이어서 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 실리카로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; EtOAc, Hex)에 의해 정제하여 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-프로필피콜린알데히드 (97 mg, 32.6%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
4-아미노-6-(tert-부틸)-3-클로로-5-플루오로피콜린알데히드
Figure pct00089
실시예 15의 절차를 사용하여, 4-아미노-6-(tert-부틸)-5-플루오로피콜린알데히드 (0.5 g, 2.55 mol), 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.276 g, 1.401 mol) CH3CN (26 mL)을 사용하여 4-아미노-6-(tert-부틸)-3-클로로-5-플루오로피콜린알데히드 (423 mg, 70.5%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00090
4 -아미노-3-클로로-6-(시클로프로필메틸)-5-플루오로피콜린알데히드
Figure pct00091
실시예 15의 절차를 사용하여, 4-아미노-6-(시클로프로필메틸)-5-플루오로피콜린알데히드 (0.5 g, 2.57 mmol), 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.279 g, 1.416 mmol) 및 CH3CN (26 mL)을 사용하여 4-아미노-3-클로로-6-(시클로프로필메틸)-5-플루오로피콜린알데히드 (138 mg, 0.604 mmol, 23.44%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00092
4-아미노-3-클로로-6-시클로부틸-5-플루오로피콜린알데히드
Figure pct00093
실시예 15의 절차를 사용하여, 4-아미노-6-시클로부틸-5-플루오로피콜린알데히드 (0.5 g, 2.57 mol), 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.279 g, 1.416 mol) 및 CH3CN (26 mL)을 사용하여 4-아미노-3-클로로-6-시클로부틸-5-플루오로피콜린알데히드 (289 mg, 45.7%)를 적색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00094
4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-플루오로벤질)피콜린알데히드
Figure pct00095
실시예 15의 절차를 사용하여, 4-아미노-5-플루오로-6-(4-플루오로벤질)-피콜린알데히드 (0.5 g, 2.014 mmol), 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.218 g, 1.108 mmol) 및 CH3CN (20 mL)을 사용하여 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-플루오로벤질)피콜린알데히드 (428 mg, 73.7%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
4-아미노-5-클로로-3-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-6-카르브알데히드
Figure pct00097
실시예 15의 절차를 사용하여, 4-아미노-3-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-6-카르브알데히드 (200 mg, 0.701 mmol), 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (76 mg, 0.386 mmol) 및 CH3CN (7 mL)을 사용하여 4-아미노-5-클로로-3-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-6-카르브알데히드 (182 mg, 69.8%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(테트라히드로푸란-2-일)피콜린알데히드
Figure pct00099
실시예 15의 절차를 사용하여, 4-아미노-5-플루오로-6-(테트라히드로푸란-2-일)피콜린알데히드 (0.5 g, 2.379 mmol), 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.258 g, 1.308 mmol) 및 CH3CN (24 mL)을 사용하여 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(테트라히드로푸란-2-일)피콜린알데히드 (59 mg, 10.14%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 16. 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르복실산
Figure pct00101
자기 교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-피리딘-2-카르브알데히드 (400 mg, 1.201 mmol) 및 t-부탄올 (6 mL)을 충전하였다. 신속한 교반 및 열선총으로의 가온은 모든 알데히드를 용해시키는데 실패하였다. 추가의 t-부탄올 (2 mL)을 첨가하였지만, 균질 용액을 형성하는데 여전히 실패하였다. 혼합물을 H2O (2 mL), 2-메틸-2-부텐 (1 mL), 이염기성 인산나트륨 2수화물 (Na2HPO4; 341 mg, 2.402 mmol, 2 당량)로 처리하고, 최종적으로 아염소산나트륨 (326 mg, 3.60 mmol, 3 당량)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 오일 조에 두고, 85℃로 가열하였다. 85℃에서 60분 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 최종적으로 담황색의 균질 용액이 되었다. 83℃에서 밤새 (12시간)교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 1 몰 (M) 염산 (HCl) 사이에 분배하고, HPLC 및 LC-MS에 의해 분석하였다. HPLC 분석은 모든 출발 물질이 소모되었고, 1종의 약간 보다 극성인 주요 생성물이 여러 부차적 생성물과 함께 형성되었음을 나타내었다. LC-MS 분석은 목적 생성물에 대한 정확한 질량을 갖는 1종의 주요 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 1 M HCl (1 x 5 mL), H2O (1 x 5 mL) 및 포화 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 수성 세척액의 HPLC 분석은 목적 생성물의 단지 미량을 나타내었다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 크림색 고체 414 mg을 수득하였다. 조 물질을 Et2O (5 mL)와 함께 교반하였다. 3시간 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, Et2O로 세척하였다. 고체를 수시간 동안 공기-건조시킨 다음, 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 (348 mg, 83%)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00102
실시예 17. 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜린산
Figure pct00103
4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜린알데히드 (105 mg, 0.37 mmol)를 t-부탄올 (2.2 mL) 중에 용해시켰다. 물 (800 μL), 2-메틸-2-부텐 (1.0 mL, 700 mg, 10 mmol), 인산수소이나트륨 (276 mg, 2 mmol) 및 아염소산나트륨 (106 mg, 1.2 mmol)을 크림프 밀봉된 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 반응물을 혼합하고, 반응 용기를 밀봉하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 혼합물을 1 N HCl (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 5분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (4 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발 건조시켜 유성 갈색 고체 95 mg을 수득하였다. 고체를 최소량의 수성 1 N 수산화나트륨 (NaOH) 중에 용해시키고, 백색/갈색 침전물이 나타날 때까지 수성 4 N HCl로 천천히 중성화시켰다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜린산 (78 mg, 72%)을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 18. 4- 아미노-3-클로로-6-프로필-5-플루오로피콜린산
Figure pct00105
자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 4-아미노-3-클로로-6-프로필-5-플루오로피콜린알데히드 (15.9 mg, 0.072 mmol) 및 t-부탄올 (1.0 mL)을 충전하였다. 혼합물을 H2O (0.40 mL), 2-메틸부트-2-엔 (100 μL, 0.10 mmol), 소듐 히드로겐포스페이트 (21.6 mg, 0.100 mmol)로 처리하고, 최종적으로 아염소산나트륨 (19.28 mg, 0.206 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취액을 LC-MS에 의해 분석하였다. LC-MS 분석은 목적 생성물에 대한 정확한 질량을 갖는 1종의 주요 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2 하에 증발 건조시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아미노-3-클로로-6-프로필-5-플루오로피콜린산 (4.7 mg, 27.9%)을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 19. 4-아미노-6-(tert-부틸)-3-클로로-5-플루오로피콜린산
Figure pct00107
자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 4-아미노-6-(tert-부틸)-3-클로로-5-플루오로피콜린알데히드 (316 mg, 1.370 mmol) 및 t-부탄올 (6.85 mL)을 충전하였다. 혼합물을 H2O (2.283 mL), 2-메틸부트-2-엔 (1.1 mL, 1.370 mmol), 소듐 히드로겐포스페이트 (389 mg, 2.74 mmol)로 처리하였다. 최종적으로, 아염소산나트륨 (372 mg, 4.11 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취액을 LC-MS에 의해 분석하였다. LC-MS 분석은 목적 생성물에 대한 정확한 질량을 갖는 1종의 주요 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 1 M HCl (1 x 5 mL), H2O (1 x 5 mL) 및 포화 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 수성 세척액의 HPLC 분석은 목적 생성물의 단지 미량만을 나타내었다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 크림색 고체 414 mg을 수득하였다. 조 물질을 Et2O (~5 mL)와 함께 교반하였다. ~3시간 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 제거하고 Et2O로 세척하였다. 고체를 수시간 동안 공기-건조시킨 다음, 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 (348 mg, >99%)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00108
실시예 20. 4-아미노-3-클로로-6-시클로부틸-5-플루오로피콜린산
Figure pct00109
자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 4-아미노-3-클로로-6-시클로부틸-5-플루오로피콜린알데히드 (209 mg, 0.914 mmol) 및 t-부탄올 (4.57 mL)을 충전하였다. 혼합물을 물 (1.523 mL), 2-메틸부트-2-엔 (0.8 mL, 0.914 mmol), 소듐 히드로겐포스페이트 (260 mg, 1.828 mmol)로 처리하고, 최종적으로 아염소산나트륨 (248 mg, 2.74 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 LC-MS에 의해 분석하였다. LC-MS 분석은 목적 생성물에 대한 정확한 질량을 갖는 1종의 주요 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 1 M HCl (1 x 5 mL), H2O (1 x 5 mL) 및 포화 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, Et2O를 제거하여 4-아미노-3-클로로-6-시클로부틸-5-플루오로피콜린산 (94 mg, 39.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 20. 4-아미노-3-클로로-6-(시클로프로필메틸)-5-플루오로피콜린산
Figure pct00111
자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 4-아미노-3-클로로-6-(시클로프로필메틸)-5-플루오로피콜린알데히드 (63 mg, 0.276 mmol) 및 t-부탄올 (1.378 mL)을 충전하였다. 혼합물을 H2O (0.459 mL), 2-메틸부트-2-엔 (0.3 mL, 0.276 mmol), 소듐 히드로겐포스페이트 (78 mg, 0.551 mmol)로 처리하고, 최종적으로 아염소산나트륨 (74.8 mg, 0.827 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취액을 LC-MS에 의해 분석하였다. LC-MS 분석은 목적 생성물에 대한 정확한 질량을 갖는 1종의 주요 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2 하에 증발 건조시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아미노-3-클로로-6-(시클로프로필메틸)-5-플루오로피콜린산 (6.2 mg, 9.5%)을 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 21. 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-플루오로벤질)피콜린산
Figure pct00113
자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-플루오로벤질)피콜린알데히드 (280 mg, 0.991 mmol) 및 t-부탄올 (4.95 mL)을 충전하였다. 혼합물을 H2O (1.651 mL), 2-메틸부트-2-엔 (0.94 mL, 0.991 mmol), 소듐 히드로겐포스페이트 (281 mg, 1.981 mmol)로 처리하고, 최종적으로 아염소산나트륨 (269 mg, 2.97 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분취액을 LC-MS에 의해 분석하였다. LC-MS 분석은 목적 생성물에 대한 정확한 질량을 갖는 1종의 주요 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 1 M HCl (1 x 5 mL), H2O (1 x 5 mL) 및 포화 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 Et2O (5 mL)와 함께 교반하였다. 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, Et2O로 세척하였다. 고체를 수시간 동안 공기-건조시킨 다음, 진공 하에 건조시켰다. 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-플루오로벤질)피콜린산 (40 mg, 12.84%)을 회백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00114
실시예 22. 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00115
자기 교반 막대가 들어 있는 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르복실산 (519 mg, 1.487 mmol) 및 무수 DMSO (10 mL)를 충전하였다. 이 용액에 분말 탄산칼륨 (K2CO3, 325 메쉬; 311 mg, 2.97 mmol, 2.0 당량)에 이어서 벤질 브로마이드 (0.23 mL, 1.933 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2의 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 밤새 (17시간) 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 1 M HCl와 EtOAc 사이에 분배하고, HPLC 및 TLC에 의해 분석하였다. HPLC 분석은 본질적으로 모든 출발 카르복실산이 소모되었음 (~0.5% 잔류)을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, H2O (3 x 10 mL) 및 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 담황색 고체 0.72 g을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 24 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 40 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (1분)에서 출발하여 10분의 기간에 걸쳐 75% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 깨끗한 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물 (593 mg, 91%)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00116
실시예 23. 2-(4-클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00117
자기 교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(5,5-디에톡시-1,1-디플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐메탄아민 (0.885 g, 2 mmol) 및 무수 DMSO (알드리치 슈어/실™; 10 mL)를 충전하였다. 모든 알킨이 용해되면, 4-클로로벤질아민 (0.73 mL, 6 mmol)에 이어서 탄산세슘 (1.63 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 용액은 색상이 담황색에서 암녹색으로 변화하였다. 생성된 혼합물을 80℃으로 예열된 오일 조에 두었다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, TLC (90/10 헥산/EtOAc)에 의해 분석하였다. TLC 분석은 모든 알킨 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (75 mL)로 희석하고, H2O (3 x 25 mL) 및 포화 NaCl (1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 1.88 g을 수득하였다. 조 물질을 헥산 및 소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 80 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 60 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (3분)에서 출발하여 20분의 기간에 걸쳐 30% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 깨끗한 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 암황색의 점성 오일 0.590 g을 수득하였다. 잔류물을 헥산으로 처리하고, 농축시켜 (다수회) 2-(4-클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)-N-트리틸피리딘-4-아민 (0.540 g, 49%)을 황갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 24. 4-아미노-6-(4-클로로페닐)피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00119
CH3CN (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 2-(4-클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)-N-트리틸피리딘-4-아민 (194 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 1 M H2SO4 (1 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 80℃로 예열된 오일 조에 두었다. 80℃에서 90분 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 10% NaHCO3 사이에 분배하고, TLC (80/20 헥산/EtOAc) 및 HPLC에 의해 분석하였다. 분석은 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 그러나, HPLC 분석은 중간체가 여전히 존재함을 나타내었다 (트리틸 기가 제거된 아세탈, ~17%). 환류 하에 추가 60분 동안 교반한 후 (총 2.5시간), HPLC 분석은 ~8%의 중간체가 존재함을 여전히 나타내었다. 반응 혼합물을 80℃에서 추가 90분 동안 가열한 다음 (총 4시간), 실온으로 냉각되도록 하고, 0.45 μm 와트만(Whatman) PTFE 필터 디스크를 통해 여과하였다 (트리틸 알콜이 제거될 때까지).
여과물을 10% NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 H2O (1 x 10 mL), 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황갈색 오일 93 mg을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 12 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 30 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (1분)에서 출발하여 11분 기간에 걸쳐 100% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 4-아미노-6-(4-클로로페닐)피리딘-2-카르브알데히드 (46 mg, 56%)를 담황색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00120
실시예 25. N-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로피리딘-4-아민
Figure pct00121
자기 교반 막대가 들어 있는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2,2,2-트리플루오로에탄이미도일 클로라이드 (2.50 g, 8.95 mmol), 4-클로로벤질아민 (3.3 mL, 26.9 mmol), DMSO (45 mL) 및 최종적으로 탄산세슘 (7.29 g, 22.4 mmol)으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 N2의 분위기 하에 80℃로 가열하였다. 80℃에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, TLC (80/20 헥산/EtOAc)에 의해 분석하였다. TLC 분석은 모든 알킨 출발 물질이 소모되었고, 1종의 주요 생성물이 형성되었음을 나타내었다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, H2O (3 x 50 mL) 및 포화 NaCl (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암황색 오일 4.93 g을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 방법을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 120 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 85 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 하기 단계적 구배를 사용하였다: 100% A (5분), 95% A / 5% B (5분), 90% A / 10% B (5분), 85% A / 15% B (5분), 80% A / 20% B (5분), 75% A / 25% B (5분) 및 최종적으로 70% A / 30% B (5분). "깨끗한" 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. N-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로피리딘-4-아민 (2.987 g, 88%)을 호박색 오일로서 단리시켰다.
Figure pct00122
실시예 26. 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00123
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로피리딘-4-아민 (250 mg, 0.67 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 6 M H2SO4 (1 mL)를 충전하였다. 생성된 탁해 보이는 혼합물을 실온에서 N2의 분위기 하에 교반되도록 하였다. 실온에서 밤새 (~16시간) 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 1 M HCl와 EtOAc 사이에 분배하고, HPLC에 의해 분석하였다. HPLC 분석은 출발 물질만이 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 온도 탐침이 가열 블록까지 내려오지 않았기 때문에 온도는 실제로 100℃까지 올라갔다. 80-100℃에서 2시간 동안 교반한 후, HPLC 분석은 모든 출발 물질이 소모되었고, 단지 미량의 중간체 4-N-t-부틸피리딘-2-카르복스알데히드만 존재함을 나타내었다 (주로 목적 생성물, >75%).
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (15 mL H2O 중 1.5 g)의 수용액으로 조심스럽게 처리하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 H2O (1 x 10 mL) 및 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 황갈색 고체 149 mg을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 및 EtOAc 의 혼합물 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 방법을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 24 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 40 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 하기 구배를 사용하였다: 100% A (1분)에서 출발하여 2분의 기간에 걸쳐 85% A / 15% B (선형); 85% A에서 3분 동안 유지한 다음 6분의 기간에 걸쳐 50% A / 50% B; 및 5분 동안 50% A에서 유지함. 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (88 mg, 54%)를 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00124
실시예 27. 4-(tert-부틸아미노)-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00125
CH3CN (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 N-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)-3-플루오로피리딘-4-아민 (130 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 1 M H2SO4 (0.5 mL)로 처리하여 담황색 용액을 생성하였다. 반응 플라스크를 오일 조에 두고, 78℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 10% NaHCO3 사이에 분배하고, HPLC에 의해 분석하였다. HPLC 분석은 모든 출발 물질이 소모되었고, 단지 미량의 목적 생성물만이 형성되었음을 나타내었다 (주로 알데히드, 여전히 무손상 t-부틸아민을 함유함). 78℃에서 20시간 동안 교반한 후, HPLC 분석은 단지 미량의 목적 생성물 (<2%)을 여전히 나타내었다. 이 지점에서 반응을 중지하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 10% NaHCO3 (1 x 5 mL) 및 포화 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체 113 mg을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 설정을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 12 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 30 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (1분)에서 출발하여 12분의 기간에 걸쳐 60% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 4-(tert-부틸아미노)-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜린알데히드 (85 mg, 81%)를 담갈색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00126
실시예 28. 6-(디에톡시메틸)-2-에틸-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민
Figure pct00127
자기 교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(5,5-디에톡시-1,1,1-트리플루오로펜트-3-인-2-일리덴)-1,1,1-트리페닐-메탄아민 (3.00 g, 6.44 mmol) 및 무수 DMSO (30 mL)를 충전하였다. 모든 알킨이 용해되면, 프로필아민 (2.65 mL, 32.2 mmol, 5 당량)을 N2의 분위기 하에 용액에 적가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 ~15분 동안 교반한 다음, 한 번에 탄산세슘 (5.25 g, 16.11 mmol, 2.5 당량)으로 처리하고, 100℃로 가열하였다. 100℃에서 밤새 (~15시간) 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하고, TLC (80/20 헥산/EtOAc)에 의해 분석하였다. TLC 분석은 모든 알킨 출발 물질이 소모되었고, 1종의 주요 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, H2O (3 x 50 mL) 및 포화 NaCl (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 호박색 오일 3.61 g을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 방법을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 80 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 60 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (2분)에서 출발하여 20분의 기간에 걸쳐 50% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 6-(디에톡시메틸)-2-에틸-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (2.498 g, 80%)을 담황색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00128
실시예 29. 4-아미노-6-에틸-5-플루오로피콜린알데히드
Figure pct00129
CH3CN (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 6-(디에톡시메틸)-2-에틸-3-플루오로-N-트리틸피리딘-4-아민 (2.44 g, 5.03 mmol)의 혼합물을 1 N H2SO4 (10 mL)로 처리하고, 80℃로 가열하였다. 80℃에서 ~90분 후, 반응 혼합물의 분취액을 10% NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배하고, HPLC 및 TLC (80/20 헥산/EtOAc)에 의해 분석하였다. 분석 둘 다는 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 침전된 트리틸 알콜을 제거하고, 1:1 CH3CN/H2O로 세척하였다. 여과물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 10% NaHCO3 (1 x 25 mL, 처음에 조심스럽게), H2O (1 x 25 mL) 및 포화 NaCl (1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 담황색 고체 0.91 g을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 셀라이트 1.5 g으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고체 로딩 카트리지에 두고, 크로마토그래피에 의해 하기 방법을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 컴패니언, 40 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 40 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (1분)에서 출발하여 14분의 기간에 걸쳐 60% B까지의 선형 구배를 사용하였다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 4-아미노-6-에틸-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (739 mg, 87%)를 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00130
실시예 30. 메틸 4-아미노-6-에틸-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00131
이산화티타늄 상 금을 이용하여 알데히드를 카르복실산 에스테르로 산화시키는데 관련한 참조: 문헌 [Mardsen, C.; Taarning, E.; Hansen, D.; Johnson, L. Klitgaard, S. K.; Egeblad, K.; Christensen, C. H. Green Chem.2008, 10, 168-170].
이산화티타늄 압출물 상의 1% 금을 스트렘(Strem)으로부터 구입하였다 (카탈로그 번호 79-0165). "로드"를 계량하여 1 드램 바이알에 넣고 (329 mg, 0.012 mmol, 0.02 당량), 분말로 분쇄하고, 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 메탄올 (4 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물에 4-아미노-6-에틸-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (100 mg, 0.595 mmol) 및 메탄올 중 소듐 메톡시드의 용액 (메탄올 중 25 중량%; 27 μL, 0.118 mmol. 0.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기에 개방하여 실온에서 교반하도록 하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물의 분취액을 셀라이트 및 글래스 울의 플러그를 통해 여과하고, 메탄올로 희석하고, GC-MS, TLC (70/30 헥산/EtOAc) 및 HPLC에 의해 분석하였다. GC-MS 분석은 단지 미량의 출발 물질만이 존재함을 나타내었고 (~5%); 출발 물질이 TLC에 의해 검출되지 않았다. 4시간 후 반응 혼합물을 메탄올로 세척하면서 0.45 μm 와트만 PTFE 필터 디스크를 통해 여과하였다. 황색 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 고체 128 mg을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (5 mL)로 처리하고, H2O (2 x 1 mL) 및 포화 NaCl (1 x 1 mL)로 세척하였다. 유기 상을 5 mL 일회용 피펫으로 Na2SO4의 플러그를 통과시켜 건조시켰다. 여과물을 15 mL 배 형상의 플라스크에 수집하고, 진공 하에 농축시켜 황갈색 고체 120 mg을 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 방법을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 Rf, 12 g 레디셉 실리카 겔 칼럼, 유량 = 30 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 헥산, 용매 B = EtOAc. 100% A (1분)에서 출발하여 4분의 기간에 걸쳐 40% B까지, 3분 동안 40% B에서 유지한 다음, 선형으로 4분의 기간에 걸쳐 100% B의 선형 구배를 사용하였다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 메틸 4-아미노-6-에틸-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (91 mg, 77%)를 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00132
실시예 31. 메틸 4-아미노-3-클로로-6-에틸-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00133
무수 DMF (3 mL) 중 메틸 4-아미노-6-에틸-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.505 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드 (67 mg, 0.505 mmol)로 처리하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 EtOAc와 묽은 중아황산나트륨 (1 g / 50 mL H2O) 사이에 분배하고, HPLC에 의해 분석하였다. HPLC 분석은 소량의 출발 물질 및 디-염소화 부산물 (~8%)과 함께 주로 목적 생성물을 나타내었다. 추가 15분 후, 작은 분취액을 메탄올 중에 용해시키고, HPLC에 의해 분석하였고, 이는 45분에서 변화를 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 25 mL 배 형상의 플라스크로 옮기고, EtOAc (15 mL)로 희석하고, H2O (3 x 5 mL) 및 포화 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 일회용 피펫으로 Na2SO4/MgSO4의 플러그를 통과시켜 건조시켰다. 여과물을 35 mL 배 형상의 플라스크에 수집하고, 진공 하에 농축시켜 미황색 오일 94 mg을 수득하였다. 조 물질을 CH3CN (~0.5 mL) 중에 용해시키고, 역상 C18 칼럼 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 하기 방법을 사용하여 정제하였다: 텔레다인-이스코 콤비플래쉬 Rf, 26 g 레디셉 역상 C18 칼럼, 유량 = 35 mL/분, 254 nm에서 검출, 용매 A = 0.1% 포름산을 함유하는 물, 용매 B = CH3CN. 하기 구배를 사용하였다: 90% A (1분)에 이어서 3분에 걸쳐 40% B, 2분 동안 40% B에서 유지한 다음, 3.5분의 기간에 걸쳐 100% B. 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN으로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다 (다수회, 잔류수를 제거함). 메틸 4-아미노-3-클로로-6-에틸-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (51 mg, 43%)를 무색 오일로서 단리시켰으며, 이를 급속하게 백색 고체로 결정화하였다.
Figure pct00134
실시예 32. 4-아미노-3-클로로-6-에틸-5-플루오로피리딘-2-카르복실산
Figure pct00135
메탄올 (2 mL) 중 메틸 4-아미노-3-클로로-6-에틸-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (16 mg, 0.069 mmol)의 용액을 1 N NaOH로 처리하였다. 반응 혼합물은 색상이 담황색으로 변화하였다. 실온에서 ~2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 분취액을 메탄올로 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다. HPLC 분석은 주로 출발 물질 및 단지 소량의 목적 생성물을 나타내었다. 반응 용기를 오일 조에 두고, 60℃로 가열하였다. ~90분 후, 모든 용매가 반응 용기로부터 증발되었음에 주목하였다. 반응 용기 내의 잔류물을 추가의 메탄올 (2 mL)로 처리하였다. 60℃에서 2시간 후, HPLC 분석은 소량의 출발 물질이 남아있음을 여전히 나타내었다 (~15%). 반응 혼합물을 추가의 1 N NaOH (30 μL)로 처리하고, 가열을 60℃에서 계속하였다. 60℃에서 4시간 후, HPLC 분석은 단지 미량의 출발 물질이 존재함을 나타내었다 (~2%). 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O (1 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (2 x 1 mL)로 세척하였다. 수성 상을 2 M HCl (~pH 1-2)을 사용하여 산성화시키고, CH2Cl2 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 일회용 피펫에서 Na2SO4의 플러그를 통과시켜 건조시키고, 합하고, 진공 하에 농축시켜 담갈색 고체 2 mg을 수득하였다. 수성 상을 NaCl (포화되지 않음)로 처리하고, EtOAc (3 x 1 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 CH2Cl2 추출물과 합하고, 진공 하에 농축시켜 담갈색 고체 6 mg을 수득하였다. 수성 상의 HPLC 분석은 상당량의 목적 생성물이 여전히 남아있음을 나타내었다. 수성 상을 NaCl로 포화시키고, CH3CN (6 x 1 mL)으로 추출하였다. [CH3CN 3 x 1 mL로 추출한 후, 총 질량은 11 mg이었고, 추가의 3 x 1 mL CH3CN 추출 후 추출물의 총 질량은 16 mg이었다]. 용매를 진공 하에 제거하였다. 4-아미노-3-클로로-6-에틸-5-플루오로피리딘-2-카르복실산 (16 mg, 100%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00136

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00137

    (상기 식에서,
    X는 Cl, Br 또는 I를 나타내고,
    R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
    R2는 H 또는 F를 나타내고,
    R3은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C7-C11 아릴알킬을 나타냄)
    하기 단계:
    a) 디플루오로아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 트리아릴포스핀 및 트리알킬아민 염기의 존재 하에 사염화탄소 용매 중에서 트리틸아민 또는 t-부틸아민과 접촉시켜 2,2-디플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸 또는 t-부틸)에탄이미도일 클로라이드 (화학식 A)를 제조하는 단계
    <화학식 A>
    Figure pct00138

    (상기 식에서,
    각각의 R은 CH3을 나타내거나, 또는 각각의 R은 C6H5를 나타내고,
    R2는 H 또는 F를 나타냄);
    b) 2,2-디플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸 또는 t-부틸)에탄이미도일 클로라이드 (화학식 A)를 아이오딘화구리 (I), 알칼리 금속 아이오다이드 및 알칼리 금속 포스페이트의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 3,3-디알콕시프로프-1-인 (화학식 B)
    <화학식 B>
    Figure pct00139

    (상기 식에서, R4는 C1-C4 알킬을 나타냄)
    과 접촉시켜 하기 화학식 C의 (이미노)펜트-2-인 디알킬 아세탈을 제조하는 단계
    <화학식 C>
    Figure pct00140

    (상기 식에서, R, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같음);
    c) 상기 화학식 C의 (이미노)펜트-2-인 디알킬 아세탈을 무기 알칼리 금속 염기의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 약 주위 온도 내지 약 100℃의 온도에서 하기 화학식 D의 아민
    <화학식 D>
    Figure pct00141

    (상기 식에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)
    을 이용하여 고리화시켜 하기 화학식 E의 트리틸- 또는 t-부틸-보호된 4-아미노-6-(치환된)-피리딘-2-디알킬 아세탈을 제조하는 단계
    Figure pct00142

    (상기 식에서, R, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같음);
    d) 상기 화학식 E의 트리틸- 또는 t-부틸-보호된 4-아미노-6-(치환된) 피리딘-2-디알킬 아세탈을 무기 산을 이용하여 극성 용매 중에서 탈보호하고 가수분해하여 하기 화학식 F의 4-아미노-6-(치환된)피콜린알데히드를 제조하는 단계
    <화학식 F>
    Figure pct00143

    (상기 식에서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음);
    e) 상기 화학식 F의 4-아미노-6-(치환된)피콜린알데히드를 무기 산 및 차아염소산 스캐빈저의 존재 하에 수성 알콜성 용매 중에서 알칼리 금속 클로라이트를 이용하여 산화시켜 하기 화학식 G의 4-아미노-6-(치환된)피콜린산을 제조하는 단계
    <화학식 G>
    Figure pct00144

    (상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음);
    f) 상기 화학식 G의 4-아미노-6-(치환된)피콜린산을 하기 화학식
    R3Y
    (상기 식에서,
    Y는 OH, Cl, Br, 또는 I를 나타내고,
    R3은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C7-C11 아릴알킬을 나타냄)
    의 화합물을 이용하여 에스테르화하여 하기 화학식 H의 4-아미노-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 단계
    <화학식 H>
    Figure pct00145

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음);
    g) 상기 화학식 H의 4-아미노-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원을 이용하여 할로겐화하여 화학식 I의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 하기 화학식 I의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00146

    (상기 식에서,
    X는 Cl, Br 또는 I를 나타내고,
    R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
    R2는 H 또는 F를 나타내고,
    R3은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C7-C11 아릴알킬을 나타냄)
    하기 단계:
    a) 디플루오로아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 트리아릴포스핀 및 트리알킬아민 염기의 존재 하에 사염화탄소 용매 중에서 트리틸아민 또는 t-부틸아민과 접촉시켜 2,2-디플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸 또는 t-부틸)에탄이미도일 클로라이드 (화학식 A)를 제조하는 단계
    <화학식 A>
    Figure pct00147

    (상기 식에서,
    각각의 R은 CH3을 나타내거나, 또는 각각의 R은 C6H5를 나타내고,
    R2는 H 또는 F를 나타냄);
    b) 2,2-디플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로-N-(트리틸 또는 t-부틸)에탄이미도일 클로라이드 (화학식 A)를 아이오딘화구리 (I), 알칼리 금속 아이오다이드 및 알칼리 금속 포스페이트의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 3,3-디알콕시프로프-1-인 (화학식 B)
    <화학식 B>
    Figure pct00148

    (상기 식에서, R4는 C1-C4 알킬을 나타냄)
    과 접촉시켜 하기 화학식 C의 (이미노)펜트-2-인 디알킬 아세탈을 제조하는 단계
    <화학식 C>
    Figure pct00149

    (상기 식에서, R, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같음);
    c) 상기 화학식 C의 (이미노)펜트-2-인 디알킬 아세탈을 무기 알칼리 금속 염기의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 약 주위 온도 내지 약 100℃의 온도에서 하기 화학식 D의 아민
    <화학식 D>
    Figure pct00150

    (상기 식에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)
    을 이용하여 고리화시켜 하기 화학식 E의 트리틸- 또는 t-부틸-보호된 4-아미노-6-(치환된)피리딘-2-디알킬 아세탈을 제조하는 단계
    <화학식 E>
    Figure pct00151

    (상기 식에서, R, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같음);
    d) 상기 화학식 E의 트리틸- 또는 t-부틸-보호된 4-아미노-6-(치환된) 피리딘-2-디알킬 아세탈을 무기 산을 이용하여 극성 용매 중에서 탈보호하고 가수분해하여 하기 화학식 F의 4-아미노-6-(치환된)피콜린알데히드를 제조하는 단계
    <화학식 F>
    Figure pct00152

    (상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음);
    e) 상기 화학식 F의 4-아미노-6-(치환된)피콜린알데히드를 할로겐 공급원을 이용하여 할로겐화하여 하기 화학식 J의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜린알데히드를 제조하는 단계
    <화학식 J>
    Figure pct00153

    (상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
    f) 상기 화학식 J의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜린알데히드를 무기 산 및 차아염소산 스캐빈저의 존재 하에 수성 알콜성 용매 중에서 알칼리 금속 클로라이트를 이용하여 산화시켜 하기 화학식 K의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜린산을 제조하는 단계
    <화학식 K>
    Figure pct00154

    (상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
    g) 상기 화학식 K의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜린산을 하기 화학식
    R3Y
    (상기 식에서,
    Y는 OH, Cl, Br, 또는 I를 나타내고,
    R3은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C7-C11 아릴알킬을 나타냄)
    의 화합물을 이용하여 에스테르화하여 화학식 I의 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 단계
    를 포함하는 방법.
  3. 하기 화학식 A의 화합물.
    <화학식 A>
    Figure pct00155

    상기 식에서,
    각각의 R은 CH3을 나타내거나, 또는 각각의 R은 C6H5를 나타내고,
    R2는 H 또는 F를 나타낸다.
  4. 하기 화학식 C의 화합물.
    <화학식 C>
    Figure pct00156

    상기 식에서,
    각각의 R은 CH3을 나타내거나, 또는 각각의 R은 C6H5를 나타내고,
    R2는 H 또는 F를 나타내고,
    R4는 C1-C4 알킬을 나타낸다.
  5. 하기 화학식 E의 화합물.
    <화학식 E>
    Figure pct00157

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
    각각의 R은 CH3을 나타내거나, 또는 각각의 R은 C6H5를 나타내고,
    R2는 H 또는 F를 나타내고,
    R4는 C1-C4 알킬을 나타낸다.
  6. 하기 화학식 F의 화합물.
    <화학식 F>
    Figure pct00158

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알킬알킬, C3-C6 헤테로사이클, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
    R2는 H 또는 F를 나타낸다.
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