CZ32229U1 - Soli (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu - Google Patents

Description

Dosavadní stav techniky

Sloučenina (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-27/-indazol-7-karboxamid je známá pod názvem niraparib a jedná se vysoce účinný inhibitor poly(ADP ribosa) polymerázy (PARP) používaný k léčbě na platinu citlivé rakoviny vaječníků (J. Med. Chem. 2009, 52, 7170-7185).

Niraparib byl poprvé isolován v opticky čisté formě pomocí SFC (Super Critical Fluid) chirální chromatografie jako volná báze a pak převeden na hydrochlorid, který vykazoval nepřijatelnou hygroskopicitu (WO 2008/084261).

Následně byly popsány následující soli niraparibu: toluensulfonát, sulfát, benzensulfonát, fumarát a sukcinát (WO 2009/087381). V evropském patentovém spisu EP 2240466 se také objevil toluensulfonát hydrát. Bohužel v žádném z výše uvedených dokumentů nebyla uvedena analytická data (XRPD, DSC apod.) charakterizující nárokované soli.

V odborné literatuře (Org. Process Res. Dev. 2014, 78, 215-227) je také zmíněno použití niraparib mesylátu jako neisolovaného intermediátu při přípravě toluensulfonátu monohydrátu.

Další popsanými solemi jsou p-hydroxyfenylglycinát (CN 106432187), A-acetyl-L-leucinát (CN 106467513) a L-tartarát (CN106496187), používané k enantiomemí separaci racemického niraparibu.

Cílem předkládaného technického řešení je poskytnout nové krystalické i amorfní soli niraparibu, které by měly vhodné fyzikálně chemické vlastnosti (vysokou stabilitu a rozpustnost, zanedbatelnou hygroskopicitu, apod) a s výhodou by umožňovaly odstranění chemických nečistot v průběhu přípravy, a také dosažení vyhovující optické čistoty finálního produktu.

Podstata technického řešení

Předmětem technického řešení jsou soli niraparibu s kyselinami vybrané ze skupiny zahrnující:

(S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-27/-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-27/-indazol-7-karboxamid (-)-kamsylát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-27/-indazol-7-karboxamid 2-naftalensulfonát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-27/-indazol-7-karboxamid L-(-)-malát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-27/-indazol-7-karboxamid salicylát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-27/-indazol-7-karboxamid hippurát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-27/-indazol-7-karboxamid benzoát,

- 1 CZ 32229 UI (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid fosfát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid oxalát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid citrát.

Zde používané semitriviální názvy kyselin a jejich aniontů odpovídají následujícím názvům podle IUPAC:

kamsylát = (7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2.1]heptan-l-yl)methansulfonát = kafrsulfonát kamsylová kyselina = (7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2.1]heptan-l-yl)methansulfonová kyselina = kafrsulfonová kyselina malát = 2-hydroxybutandioát kyselina jablečná = 2-hydroxybutandiová kyselina salicylát = 2-hydroxybenzoát kyselina salicylová = 2-hydroxybenzoová kyselina hippurát = 2-benzamidoacetát kyselina hippurová = 2-benzamidooctová kyselina oxalát = ethandioát kyselina šťavelová = ethandiová kyselina citrát = 2-hydroxypropan-l,2,3-trikarboxylát kyselina citrónová = 2-hydroxypropan-l,2,3-trikarboxylová kyselina

Ve výhodném provedení zahrnuje technické řešení krystalické soli niraparibu vybrané ze skupiny zahrnující:

(5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát forma I, (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát forma II, (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid (-)-kamsylát forma I, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid 2-naftalensulfonát forma I, (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid L-(-)-malát forma I, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid salicylát forma I, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid salicylát forma II, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid hippurát forma I, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid benzoát forma I, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid benzoát forma II, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid fosfát forma I, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid fosfát forma II.

Ve výhodném provedení zahrnuje technické řešení amorfní soli niraparibu vybrané z:

(S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid oxalát amorfní, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid citrát amorfní, (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid fosfát amorfní.

Sůl (+)-kamsylát forma I je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 11,7; 14,3; 17,6; 21,1 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření

-2CZ 32229 UI

CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 10,8; 15,7; 20,2; 23,9 ± 0,2° 2-theta.

Sůl (+)-kamsylát forma II je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 13,3; 15,8; 17,4; 24,4 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 10,9; 20,1; 23,5; 26,6 ± 0,2° 2-theta.

Sůl (-)-kamsylát forma I je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 11,9; 14,5; 17,7; 21,4 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe 11,0; 15,7; 20,0; 24,1 ±0,2° 2-theta.

Sůl 2-naftalensulfonát forma I je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 14,1; 17,4; 19,5; 25,8 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe 12,2; 18,5; 20,6; 26,8 ± 0,2° 2-theta.

Sůl L-(-)-malát forma I je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,0; 11,7; 18,6; 23,6 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 10,1; 16,6; 21,3; 25,6 ± 0,2° 2-theta.

Sůl salicylát I je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 6,7; 12,0; 18,7; 23,4 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 13,8; 16,9; 21,9 ± 0,2° 2-theta.

Sůl salicylát II je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 8,6; 14,9; 17,9; 22,5 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 7,4; 13,5; 19,9; 24,5 ± 0,2° 2-theta.

Sůl hippurát forma I je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 13,2; 19,4; 23,8; 28,2 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 10,3; 19,0; 22,2; 33,3 ± 0,2° 2-theta.

Sůl benzoát forma I je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 4,6; 9,2; 17,9; 19,1 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 12,1; 14,9; 17,3; 23,5 ± 0,2° 2-theta.

Sůl benzoát forma II je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 8,5; 14,0; 17,5; 22,1 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 7,3; 15,1; 18,3; 25,1; 26,1 ± 0,2° 2-theta.

Sůl fosfát forma I je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,3; 17,8; 20,3; 25,0 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 12,6; 15,3; 16,7; 21,6; 24,0 ± 0,2° 2-theta.

Sůl fosfát forma II je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 16,3; 18,5; 22,3 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 19,3; 21,4; 23,1 ± 0,2° 2-theta.

Soli podle předkládaného technického řešení jsou výhodné zejména z hlediska odstranění procesních nečistot ze surové API (to platí zejména pro krystalické soli) a pro získání chemicky stabilní formy.

-3 CZ 32229 UI

Dalším předmětem technického řešení je farmaceutická kompozice obsahující alespoň jednu sůl niraparibu popsanou výše a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. V některých provedeních je alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybrán ze skupiny laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořeěnatý a jejich kombinace. V některých provedeních je farmaceutická kompozice ve formě tablety.

Objasnění výkresů

Obr. 1: XRPD záznam soli (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu s kyselinou (15)-(+)-10-kafrsulfonovou forma I

Obr. 2: XRPD záznam soli (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu s kyselinou (15)-(+)-10-kafrsulfonovou forma II

Obr. 3: XRPD záznam soli (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu s kyselinou (lR)-(-)-10-kafrsulfonovou forma I

Obr. 4: XRPD záznam soli (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu s kyselinou 2-naftalensulfonovou forma I

Obr. 5: XRPD záznam soli s kyselinou L-jablečnou forma I	(5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu
Obr. 6: XRPD záznam soli s kyselinou salicylovou forma I	(5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu
Obr. 7: XRPD záznam soli s kyselinou salicylovou forma II	(5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu
Obr. 8: XRPD záznam soli s kyselinou hippurovou forma I	(5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu
Obr. 9: XRPD záznam soli s kyselinou benzoovou forma I	(5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu
Obr. 10: XRPD záznam soli s kyselinou benzoovou forma II	(5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu
Obr. 11: XRPD záznam soli s kyselinou fosforečnou forma I	(5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu
Obr. 12: XRPD záznam soli s kyselinou fosforečnou forma II	(5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu

Obr. 13: XRPD záznam amorfní soli (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu s kyselinou šťavelovou

Obr. 14: XRPD záznam amorfní soli (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu s kyselinou citrónovou

Obr. 15: XRPD záznam amorfní soli (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu s kyselinou fosforečnou

-4CZ 32229 UI

Obr. 16: XRPD záznam soli (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamidu s kyselinou p-toluensulfonovou připravenou podle WO2009087381

Obr 17: DSC záznam soli (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamidu s kyselinou p-toluensulfonovou připravenou podle WO2009087381

Příklady uskutečnění technického řešení

Následující příklady provedení slouží pouze k vysvětlení technického řešení, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním nároků na ochranu.

Příklad 1 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát forma I

Niraparib báze (ca. 0,050 g; 0,156 mmol) byl za horka téměř zcela rozpuštěn v methylisobutyl ketonu (1 ml) a po krátkém ochlazení byl za míchání přidán roztok (+)-kafrsulfonové kyseliny v MeOH (ca. 100 μΐ zásobního roztoku; ca. 1,0 ekv. kyseliny), voda (10 μΐ) a směs byla míchána v uzavřené vialce při laboratorní teplotě po dobu 24 h. Vyloučené krystaly soli byly odfiltrovány a sušeny při 40 °C/180 mbar (18 kPa) po dobu 23 h. Bylo získáno 0,044 g (51 %) (+)-kamsylátu niraparibu, stechiometrie 1:1 podle HNMR analýzy (250 MHz, dDMSO). XRPD - krystalická sůl, forma I.

XRPD - charakteristické difrakční píky (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid (-i-)-kamsylát forma I:

Pos. [°2Th.]	d [Á]	ReL Int. [%]
9,97	8,867	31,4
10,18	8,682	13,3
10,78	8,199	65,3
11,72	7,543	92,6
12,24	7,224	11,4
12,93	6,844	25,1
14,35	6,169	84,1
15,66	5,656	30,9
16,42	5,393	12,2
16,73	5,295	8,3
17,10	5,181	16,0
17,57	5,042	100,0
19,34	4,587	8,0
19,91	4,456	13,0
20,19	4,394	15,8
20,63	4,301	4,4
21,14	4,200	56,9
22,73	3,909	8,8
23,58	3,770	9,0
23,94	3,714	15,6

-5 CZ 32229 UI

24,67	3,606	9,7
24,96	3,565	10,7
25,73	3,460	4,6
26,06	3,417	5,5
26,71	3,335	7,2
26,97	3,303	7,3
27,75	3,213	3,1
28,88	3,089	3,4
30,89	2,892	3,4
31,57	2,831	3,0
31,81	2,811	3,1
33,22	2,695	7,6

Příklad 2 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát forma I

Niraparib báze (ca. 0,050 g; 0,156 mmol) byl za horka téměř zcela rozpuštěn v ethanolu (1 ml) a po krátkém ochlazení byl za míchání přidán roztok (+)-kafrsulfonové kyseliny v MeOH (ca. 100 μΐ zásobního roztoku; ca. 1,0 ekv. kyseliny), a směs byla míchána v uzavřené vialce při laboratorní teplotě po dobu 24 h. Vylouděné krystaly soli byly odfiltrovány a sušeny při 40 °C/180 mbar (18 kPa) po dobu 23 h. Bylo získáno 0,036 g (41 %) (+)-kamsylátu niraparibu, stechiometrie 1:1 podle HNMR analýzy (250 MHz, dDMSO). XRPD - krystalická sůl, forma I.

Příklad 3 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát forma I

Niraparib báze (ca. 0,050 g; 0,156 mmol) byl za horka téměř zcela rozpuštěn v EtOAc (1 ml) a po krátkém ochlazení byl za míchání přidán roztok (+)-kafrsulfonové kyseliny v MeOH (ca. 100 μΐ zásobního roztoku; ca. 1,0 ekv. kyseliny), a směs byla míchána v uzavřené vialce při laboratorní teplotě po dobu 24 h. Vylouděné krystaly soli byly odfiltrovány a sušeny při 40 °C/180 mbar (18 kPa) po dobu 23 h. Bylo získáno 0,026 g (30 %) (+)-kamsylátu niraparibu, stechiometrie 1:1 podle HNMR analýzy (250 MHz, dDMSO). XRPD - krystalická sůl, forma I.

Příklad 4 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát forma I

Niraparib báze (ca. 0,157 g; 0,676 mmol) byl za horka téměř zcela rozpuštěn v methylisobutyl ketonu (3 ml) a po krátkém ochlazení byl za míchání přidán roztok (+)-kafrsulfonové kyseliny v MeOH (0,120 g v 0,5 ml; ca. 1,0 ekv. kyseliny), a methanol (0,1 ml) a vzniklý roztok byl míchán v uzavřené vialce při laboratorní teploté po dobu 29 h. Vyloučené krystaly soli byly odfiltrovány a sušeny při 40 °C/180 mbar (18 kPa) po dobu 26 h. Bylo získáno 0,169 g (62 %) (+)-kamsylátu niraparibu, stechiometrie 1:1 podle HNMR analýzy (250 MHz, dDMSO).

Příklad 5 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát forma II (4-)-Kafrsulfonová kyselina (828 mg; 3,56 mmol; 1,5 ekv.) a rc/7-buty] (S)-3-(4-(7-karbamoyl-2H-indazol-2-yl)fenyl)piperidin-1 -karboxylát (1,0 g; 2,38 mmol, 1,0 ekv.) byly suspendovány v EtOAc (20 ml). Suspenze byla ohřátá na 70 °C a vzniklý roztok byl míchán při 70 °C po dobu

-6CZ 32229 UI hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byly vzniklé krystaly odfiltrovány a promyty směsí EtOAc/MeOH (4 ml/1 ml). Po usušení byl získán (+)-kamsylát niraparibu (1,01 g; 71%), stechiometrie 1:1 podle HNMR analýzy (250 MHz, dDMSO). XRPD - krystalická sůl, forma II.

XRPD - charakteristické difrakční píky (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát forma II

Pos. [°2Th.]	d[Á]	ReL Int. [%]
6,53	13,522	2,0
7,47	11,821	5,3
9,25	9,550	8,4
10,85	8,151	11,7
12,56	7,041	6,5
13,26	6,672	46,7
14,11	6,270	5,0
15,17	5,837	7,2
15,78	5,611	100,0
16,15	5,484	24,4
16,51	5,365	11,5
17,41	5,090	42,0
18,78	4,722	2,6
19,39	4,573	2,6
19,86	4,468	8,5
20,06	4,423	8,9
22,34	3,976	6,2
22,52	3,945	10,2
22,96	3,871	6,9
23,45	3,791	15,3
24,07	3,695	13,6
24,39	3,647	19,9
24,72	3,599	4,6
25,03	3,555	5,2
25,55	3,483	6,9
26,56	3,354	6,6
27,33	3,261	2,6
28,67	3,112	1,9
29,01	3,076	2,3
29,21	3,055	4,8
30,98	2,885	6,0
31,79	2,813	2,5
34,09	2,628	2,8

Příklad 6(S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid (-)-kamsylát forma I

Niraparib báze (ca. 0,157 g, 0,676 mmol) byl za horka téměř zcela rozpuštěn v methylisobutyl ketonu (3 ml) a po krátkém ochlazení byl za míchání přidán roztok (-)-kafrsulfonové kyseliny v MeOH (0,120 g v 0,5 ml; ca. 1,0 ekv. kyseliny), a methanol (0,1 ml) a vzniklý roztok byl míchán v uzavřené vialce při laboratorní teplotě po dobu 29 h. Vyloučené krystaly soli byly

CZ 32229 UI odfiltrovány a sušeny při 40 °C/180 mbar (18 kPa) po dobu 26 h. Bylo získáno 0,162 g (60 %) (-)-kamsylátu niraparibu, stechiometrie 1:1 podle HNMR analýzy (250 MHz, dDMSO). XRPD krystalická sůl, forma I.

XRPD - charakteristické difrakční píky (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid (-)-kamsylát forma I

Pos. [°2Th.]	d[Á]	ReL Int. [%]
10,19	8,677	43,9
10,99	8,047	77,3
11,91	7,423	100,0
12,35	7,164	3,7
12,62	7,009	2,8
13,10	6,752	23,5
13,43	6,586	9,9
14,50	6,105	70,5
15,73	5,630	32,6
16,25	5,450	10,0
16,90	5,243	16,3
17,20	5,151	9,9
17,71	5,003	72,7
18,81	4,713	8,6
19,43	4,564	6,6
20,04	4,427	29,8
20,50	4,328	18,7
21,41	4,148	40,7
22,92	3,877	6,9
24,08	3,692	18,1
24,81	3,585	22,5
25,17	3,535	9,2
25,97	3,429	8,1
27,08	3,290	10,5
27,92	3,193	6,7
29,04	3,072	3,6
33,41	2,680	6,2

Příklad 7 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid 2-naftalensulfonát forma I

2-Naftalensulfonová kyselina (371 mg; 1,78 mmol; 1,5 ekv.) a /ď/7-buty] (5)-3-(4-(7-karbamoyl-2H-indazol-2-yl)fenyl)piperidin-1 -karboxylát (500 mg; 1,19 mmol, 1,0 ekv.) byly suspendovány 15 v EtOAc (10 ml). Suspenze byla ohřátá na 70 °C a vzniklý roztok byl míchán při 70 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byly vzniklé krystaly odfiltrovány a promyty směsí EtOAc/MeOH (4 ml/1 ml). Po usušení byl získán 2-naftalensulfonát niraparibu (560 mg; 89 %), stechiometrie 1:1 podle HNMR analýzy (250 MHz, dDMSO). XRPD - krystalická sůl, forma I.

-8CZ 32229 UI

XRPD - charakteristické difrakční píky (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid 2-naftalensulfonát forma I

Pos. [°2Th.]	d[Á]	ReL Int. [%]
3,74	23,607	5,7
9,70	9,112	3,8
10,34	8,545	5,9
12,22	7,237	11,7
14,11	6,271	16,5
14,84	5,963	4,7
15,70	5,641	6,4
16,06	5,515	8,5
16,88	5,249	14,4
17,36	5,103	33,9
17,95	4,937	13,0
18,49	4,795	27,3
18,86	4,700	21,5
19,52	4,543	100,0
20,56	4,316	27,4
20,94	4,238	14,8
21,70	4,091	11,6
22,12	4,015	10,6
22,70	3,914	10,9
23,20	3,830	14,4
24,80	3,588	14,2
25,82	3,447	23,5
26,18	3,402	19,8
26,82	3,321	18,6
27,99	3,185	8,7
28,56	3,123	8,6
29,30	3,046	4,1
30,26	2,951	5,0
32,67	2,739	5,6

Příklad 8 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid L-(-)-malát forma I

Niraparib báze (ca. 0,050 g; 0,156 mmol) byl za horka téměř zcela rozpuštěn v THF (1 ml) a po krátkém ochlazení byl za míchání přidán roztok jablečné kyseliny v MeOH (ca. 100 μΐ zásobního roztoku; ca. 1,0 ekv. kyseliny), a směs byla míchána v uzavřené vialce při laboratorní teplotě po dobu 24 h. Vyloučené krystaly soli byly odfiltrovány a sušeny při 40 °C/180 mbar (18 kPa) po dobu 23 h. Bylo získáno 0,022 g (31 %) malátu niraparibu, XRPD - krystalická sůl forma I.

-9CZ 32229 UI

XRPD - charakteristické difrakční píky (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid L-(-)-malát forma I

Pos. [°2Th.]	d[Á]	ReL Int. [%]
5,01	17,607	42,0
10,12	8,734	20,9
11,73	7,538	47,6
13,00	6,803	4,7
16,57	5,344	35,5
17,56	5,047	28,1
18,44	4,806	41,5
18,61	4,764	82,8
21,30	4,168	41,2
21,94	4,048	33,4
23,41	3,797	84,6
23,57	3,772	100,0
25,85	3,444	21,3

Příklad 9 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid salicylát forma I

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán ethanol (1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok kyseliny salicylové v methanolu (0,08 ml roztoku ze 112 mg kyseliny salicylové v 0,4 ml methanolu, 0,16 mmol). Vyloučené krystaly byly po 3 dnech odsáty. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik soli, salicylátu niraparibu formy I.

XRPD - charakteristické difrakční píky (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid salicylát forma I

Pos. [°2Th.]	d[Á]	ReL Int. [%]
6,65	13,274	100,0
12,00	7,370	26,8
13,43	6,588	6,1
13,85	6,390	12,0
14,95	5,923	11,2
15,49	5,714	11,3
15,83	5,594	6,3
16,29	5,438	7,6
16,87	5,251	13,6
17,66	5,019	12,3
18,27	4,852	11,0
18,66	4,751	61,1
19,18	4,622	22,5
20,32	4,368	7,4
21,08	4,212	11,2

- 10CZ 32229 UI

21,89	4,058	12,6
22,46	3,956	10,3
23,44	3,792	16,8
24,82	3,584	4,8
25,51	3,489	4,7
26,02	3,422	7,1

Příklad 10 (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid salicylát forma I

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán 2-pentanon (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok kyseliny salicylové v methanolu (0,08 ml roztoku ze 112 mg kyseliny salicylové v 0,4 ml methanolu, 0,16 mmol). Vyloučené krystaly byly po 3 dnech odsáty. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik soli, salicylátu niraparibu formy I.

Příklad 11 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid salicylát forma I

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán ethyl acetát (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok kyseliny salicylové v methanolu (0,08 ml roztoku ze 112 mg kyseliny salicylové v 0,4 ml methanolu, 0,16 mmol). Vyloučené krystaly byly po 7 týdnech odsáty. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik soli, salicylátu niraparibu formy I.

Příklad 12 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid salicylát forma II

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán aceton (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok kyseliny salicylové v methanolu (0,08 ml roztoku ze 112 mg kyseliny salicylové v 0,4 ml methanolu, 0,16 mmol). Vyloučené krystaly byly po 7 týdnech odsáty. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik soli, salicylátu niraparibu formy II.

XRPD - charakteristické difrakční píky (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid salicylát forma II

Pos. [°2Th.]	d[Á]	ReL Int. [%]
6,58	13,417	25,1
7,42	11,912	33,2
8,55	10,328	100,0
13,51	6,549	29,5
14,23	6,219	15,2

-11CZ 32229 UI

14,61	6,057	39,3
14,93	5,930	53,8
15,25	5,804	18,7
15,61	5,673	11,9
16,83	5,264	11,3
17,48	5,070	9,7
17,86	4,963	47,3
18,17	4,879	25,2
19,93	4,452	23,6
20,46	4,337	10,1
21,72	4,088	6,1
22,48	3,951	82,8
24,53	3,626	24,2
25,06	3,551	17,9
26,49	3,362	21,4
29,10	3,066	10,6
30,27	2,950	2,7
34,05	2,631	5,0

Příklad 13 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid hippurát forma I

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán ethyl acetát (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok kyseliny hippurové ίο v methanolu (0,12 ml roztoku ze 150 mg kyseliny hippurové v 0,6 ml methanolu, 0,17 mmol).

Vyloučené krystaly byly po 3 dnech odsáty. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik soli, hippurátu niraparibu formy I.

XRPD - charakteristické difrakční píky (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid 15 hippurát forma I

Pos. [°2Th.]	d[Á]	ReL Int. [%]
10,33	8,553	40,0
10,80	8,188	10,3
11,48	7,700	19,7
12,41	7,126	20,0
14,19	6,236	58,9
15,66	5,654	14,5
18,94	4,680	54,5
19,37	4,578	61,1
20,11	4,412	35,4
20,85	4,257	11,5
21,70	4,093	39,2
22,22	3,997	47,9

- 12 CZ 32229 UI

22,79	3,899	40,4
23,76	3,740	100,0
25,32	3,514	16,3
26,10	3,411	9,6
26,87	3,315	18,5
28,23	3,158	43,9
29,24	3,052	14,3
31,52	2,836	8,9
33,30	2,688	13,4

Příklad 14 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid benzoát forma I

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán ethylacetát (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok kyseliny benzoové ίο v methanolu (0,05 ml roztoku z 99 mg kyseliny benzoové v 0,25 ml methanolu, 0,16 mmol).

Vyloučené krystaly byly po 3 dnech odsáty. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik soli, benzoátu niraparibu formy I.

XRPD - charakteristické difrakční píky (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid 15 benzoát forma I

Pos. [°2Th.]	d[Á]	ReL Int. [%]
4,57	19,304	100,0
9,23	9,569	11,2
12,12	7,295	4,3
13,70	6,460	4,1
14,04	6,303	3,8
14,94	5,927	4,7
16,24	5,455	4,7
16,85	5,259	8,7
17,31	5,119	12,1
17,94	4,942	14,8
19,08	4,648	12,0
19,83	4,474	2,3
21,13	4,202	3,8
21,72	4,089	2,7
22,14	4,012	2,5
23,01	3,862	5,8
23,45	3,790	6,3
24,47	3,635	2,2
25,21	3,530	2,2

-13CZ 32229 UI

Příklad 15 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid benzoát forma I

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán 2-pentanon (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok kyseliny benzoové v methanolu (0,05 ml roztoku z 99 mg kyseliny benzoové v 0,25 ml methanolu, 0,16 mmol). Vyloučené krystaly byly po 3 dnech odsáty. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik soli, benzoátu niraparibu formy I.

Příklad 16 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid benzoát forma I

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán aceton (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok kyseliny benzoové v methanolu (0,05 ml roztoku z 99 mg kyseliny benzoové v 0,25 ml methanolu, 0,16 mmol). Vyloučené krystaly byly po 3 dnech odsáty. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik soli, benzoátu niraparibu formy I.

Příklad 17 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid benzoát forma II

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán tetrahydrofiiran (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok kyseliny benzoové v methanolu (0,05 ml roztoku z 99 mg kyseliny benzoové v 0,25 ml methanolu, 0,16 mmol). Vyloučené krystaly byly po 3 dnech odsáty. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik soli, benzoátu niraparibu formy II.

XRPD - charakteristické difrakční píky (5)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid benzoát forma II

Pos. [°2Th.]	d[Á]	ReL Int. [%]
6,49	13,602	18,7
7,31	12,089	40,6
8,53	10,353	83,2
14,01	6,315	58,6
14,65	6,040	45,6
15,09	5,866	58,5
16,58	5,342	45,4
17,54	5,052	61,7
18,31	4,841	63,2
19,28	4,600	7,0
19,74	4,494	29,3

- 14CZ 32229 UI

20,76	4,275	14,3
21,57	4,116	40,4
22,07	4,025	100,0
25,05	3,551	76,0
26,14	3,406	76,4
27,47	3,244	5,2
28,63	3,116	25,4
33,50	2,673	10,9

Příklad 18 (8)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid fosfát forma I

Fosforečná kyselina (121 μΐ; 1,78 mmol; 1,5 ekv.; 85% vodný roztok) a tert-butyl (8)-3-(4-(7-karbamoyl-2H-indazol-2-yl)fenyl)piperidin-1 -karboxylát (500 mg; 1,19 mmol, 1,0 ekv.) byly suspendovány v methyl isobutyl ketonu (10 ml). Suspenze byla ohřátá na 70 °C a vzniklý roztok byl míchán při 70 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byly vzniklé krystaly ίο odfiltrovány a promyty směsí EtOAc/MeOH (4 ml/1 ml). Po usušení byl získán fosfát niraparibu (225 mg), stechiometrie 1:2,7 podle HNMR analýzy (250 MHz, dDMSO). XRPD - krystalická sůl, forma I.

XRPD - charakteristické difrakční píky (8)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid 15 fosfát forma I

Pos. [°2Th.]	d [Á]	ReL Int. [%]
5,16	17,125	40,9
8,87	9,963	7,7
10,31	8,570	17,9
12,63	7,001	7,7
15,33	5,774	14,8
15,86	5,583	5,0
16,74	5,292	15,7
17,82	4,974	49,8
18,00	4,923	36,8
20,33	4,365	100,0
21,59	4,113	51,1
22,34	3,976	37,2
22,75	3,905	18,4
23,08	3,850	25,7
24,03	3,700	23,9
24,33	3,655	17,4
25,04	3,553	17,1
26,18	3,402	15,5
26,60	3,348	9,9
27,69	3,219	8,7
32,61	2,744	4,7
34,09	2,628	3,3
35,83	2,504	3,5

- 15 CZ 32229 UI

Příklad 19 (5)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid fosfát forma II

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán aceton (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok 85% vodné kyseliny fosforečné v methanolu (0,05 ml roztoku ze 100 mg kyseliny fosforečné v 0,25 ml methanolu; 0,17 mmol). Vyloučené krystaly byly odsáty po 3 dnech. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik krystalické soli, fosfátu niraparibu II.

XRPD - charakteristické difrakční píky (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid fosfát forma II

Pos. [°2Th.]	d[Á]	ReL Int. [%]
11,99	7,378	1,7
15,39	5,753	1,4
16,30	5,431	11,5
16,68	5,310	3,0
16,82	5,268	2,5
17,24	5,141	3,6
18,50	4,793	100,0
19,34	4,587	9,5
21,41	4,147	17,8
22,32	3,980	37,1
23,06	3,854	10,2
24,79	3,588	3,5
25,08	3,548	1,5
27,70	3,218	2,0
29,11	3,066	2,5

Příklad 20 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid oxalát amorf

Niraparib báze (ca. 0,050 g; 0,156 mmol) byl za horka téměř zcela rozpuštěn v MIBK(1 ml) a po krátkém ochlazení byl za míchání přidán roztok šťavelové kyseliny v MeOH (ca. 100 μΐ zásobního roztoku, ca. 1,0 ekv. kyseliny), a směs byla míchána v uzavřené vialce při laboratorní teplotě po dobu 24 h. Vyloučené krystaly soli byly odfiltrovány a sušeny při 40°C/180mbar (18 kPa) po dobu 23 h. Bylo získáno 0,042 g (65 %) oxalátu niraparibu. XRPD - amorfní sůl.

Příklad 21 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid citrát amorf

Niraparib báze (ca. 0,050 g; 0,156 mmol) byl za horka téměř zcela rozpuštěn v MIBK (1 ml) a po krátkém ochlazení byl za míchání přidán roztok citrónové kyseliny v MeOH (ca. 100 μΐ zásobního roztoku, ca. 1,0 ekv. kyseliny), a směs byla míchána v uzavřené vialce při laboratorní teplotě po dobu 24 h. Vyloučené krystaly soli byly odfiltrovány a sušeny při 40 °C/180 mbar (18 kPa) po dobu 23 h. Bylo získáno 0,052 g (65 %) citrátu niraparibu. XRPD - amorfní sůl.

- 16CZ 32229 UI

Příklad 22 (5)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid fosfát amorf

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán ethylacetát (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok 85% vodné kyseliny fosforečné v methanolu (0,05 ml roztoku ze 100 mg kyseliny fosforečné v 0,25 ml methanolu; 0,17 mmol). Vyloučené krystaly byly odsáty po 3 dnech. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik amorfní soli.

Příklad 23 (5)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid fosfát amorf

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán 2-pentanon (1 ml) a methanol (0,1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok 85% vodné kyseliny fosforečné v methanolu (0,05 ml roztoku ze 100 mg kyseliny fosforečné v 0,25 ml methanolu, 0,17 mmol). Vyloučené krystaly byly odsáty po 3 dnech. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik amorfní soli.

Příklad 24 (S)-2-(4-(Piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamid fosfát

Ze zásobního roztoku niraparibu (1,296 g v 8 ml methanolu) bylo do vialky odpipetováno 0,32 ml (52 mg; 0,16 mmol) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 200 mbar (20 kPa) za 18 hod. K odparku byl přidán ethanol (1 ml) a suspenze byla zahřáta, až vznikl roztok. K roztoku byl přidán roztok 85% vodné kyseliny fosforečné v methanolu (0,05 ml roztoku ze 100 mg kyseliny fosforečné v 0,25 ml methanolu, 0,17 mmol). Vyloučené krystaly byly odsáty po 3 dnech. Analýzy (Raman a XRPD) potvrdily vznik amorfní soli.

Příklad 25

V tomto příkladu jsou souhrnně uvedeny příklady kombinací rozpouštědel a kyselin (Tabulky 1 a 2) testovaných v průběhu vytváření předkládaného technického řešení.

Tabulka 1:

[ ROZpOUŠ | t£d;o i	·· ···*····..... Ί	1 1		WS	i Ovd §	—.J ;	t' nd		Cttr&fíi	! xww |
í Acětóň ok ;	oiííj ;	Ff	..........i	1..........Lm......	.....i	_ ..... {OWj j Amorf	i t		X>3%j X	F—η
w i	roztok		________Ptej........		i		X
EtOAo	:< cmi	P í	X (41%;	1 n	olej :	olej ί	otej			1 j
EtOH	X (40%)	Éf	róziok	L.^.„	roztok	mtok i	olej	.......	otei.

- 17CZ 32229 UI

Legenda: X - krystaly, MIBK - methylisobutylketon, THF - tetrahydrofuran, EtOAc ethylacetát, EtOH - ethanol. Isolované výtěžky jsou uvedeny v závorkách.

Tabulka 2:

í ROSpOUŠ : ί tooslo i Aceton :	fičfátí&vá í XW				0^		.....i 'W XRPD 1 W.nxíA
t i X,	f í
	: X	Forma n	X	ř íl	.....	olej
MlgK;	1 x		• olej ;		X	Amorf	X		ArnorF	olej
THE		Eli	i roztok		X	Amorf				roztok
	;...... X í____oM			.....El	:__X_______í	i Amorf ί	X X	F j n		ronok roaok

Legenda: X - krystaly, MIBK - methylisobutylketon, THF - tetrahydrofuran, EtOAc ethylacetát, EtOH - ethanol.

Pro srovnání byl připraven vzorek tosylátu podle WO 2009/087381, a jeho XRPD a DSC data jsou uvedena v Obrázku 16 a 17.

Seznam analytických metod

Měřící parametry XRPD:

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC):

Záznamy byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program byl použit v rozsahu od 0 °C do 300 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.

Zkratky:

(+)-CSA (15)-(+)- 10-kafrsulfonová kyselina

EtOAc ethylacetát

EtOH ethanol

MIBK methyl isobutyl keton

MSA methansulfonová kyselina

NSA 2-naftalensulfonová kyselina

PARP poly(ADP ribosa) polymeráza

THF tetrahydrofuran

XRPD prášková rentgenová difraktometrie

Claims (15)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Sůl niraparibu s kyselinou, vybraná ze skupiny zahrnující (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid (-)-kamsylát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid 2-naftalensulfonát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid L-(-)-malát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid salicylát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid hippurát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid benzoát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid fosfát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid oxalát, (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid citrát.
2. 2. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát forma I, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 11,7; 14,3; 17,6; 21,1 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 10,8; 15,7; 20,2; 23,9 ± 0,2° 2-theta.
3. 3. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid (+)-kamsylát forma II, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 13,3; 15,8; 17,4; 24,4 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 10,9; 20,1; 23,5; 26,6 ± 0,2° 2-theta.
4. 4. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid (-)-kamsylát forma I, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 11,9; 14,5; 17,7; 21,4 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 11,0; 15,7; 20,0; 24,1 ± 0,2° 2-theta.
5. 5. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid 2-naftalensulfonát forma I, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 14,1; 17,4; 19,5; 25,8 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 12,2; 18,5; 20,6; 26,8 ± 0,2° 2-theta.
6. 6. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid L-(-)-malát forma I, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 5,0; 11,7; 18,6; 23,6 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 10,1; 16,6; 21,3; 25,6 ± 0,2° 2-theta.
7. 7. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid salicylát forma I, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 6,7; 12,0; 18,7; 23,4 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 13,8; 16,9; 21,9 ± 0,2° 2-theta.

   - 19CZ 32229 UI
8. 8. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid salicylát forma II, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 8,6; 14,9; 17,9; 22,5 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 7,4; 13,5; 19,9; 24,5 ± 0,2° 2-theta.
9. 9. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid hippurát forma I, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 13,2; 19,4; 23,8; 28,2 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 10,3; 19,0; 22,2; 33,3 ± 0,2° 2-theta.
10. 10. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid benzoát forma I, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 4,6; 9,2; 17,9; 19,1 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 12,1; 14,9; 17,3; 23,5 ± 0,2° 2-theta.
11. 11. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid benzoát forma II, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 8,5; 14,0; 17,5; 22,1 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 7,3; 15,1; 18,3; 25,1; 26,1 ± 0,2° 2-theta.
12. 12. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid fosfát forma I, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 10,3; 17,8; 20,3; 25,0 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 12,6; 15,3; 16,7; 21,6; 24,0 ± 0,2° 2-theta.
13. 13. Sůl niraparibu podle nároku 1, kterou je (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2//-indazol-7-karboxamid fosfát forma II, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 16,3; 18,5; 22,3 ± 0,2° 2-theta, popřípadě dále i charakteristické reflexe: 19,3; 21,4; 23,1 ± 0,2° 2-theta.
14. 14. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sůl niraparibu s kyselinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
15. 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že je uvedený alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný ze skupiny laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořeěnatý a jejich kombinace.