CZ2012979A3 - Nová pevná forma lapatinibu - Google Patents
Nová pevná forma lapatinibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012979A3 CZ2012979A3 CZ2012-979A CZ2012979A CZ2012979A3 CZ 2012979 A3 CZ2012979 A3 CZ 2012979A3 CZ 2012979 A CZ2012979 A CZ 2012979A CZ 2012979 A3 CZ2012979 A3 CZ 2012979A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lapatinib
- malonate
- record
- tif
- malonic acid
- Prior art date
Links
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 C1-C8 alcohol Chemical class 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004927 Lapatinib derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 102100024873 Ceramide-1-phosphate transfer protein Human genes 0.000 claims 1
- 101710189399 Ceramide-1-phosphate transfer protein Proteins 0.000 claims 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZVEZWGWIQAWXLU-MCDZGGTQSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZVEZWGWIQAWXLU-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000000396 iron Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nové soli lapatinibu (chemicky N-(3-chloro-4-{[(3-fluorefenyl)methyl]oxy}fenyl)-6-[5-({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furanyl]-4-chinazolinaminu) s kyselinou malonovou a způsobu její přípravy.
Description
Vynález se týká nové pevné formy lapatinibu, chemičky N-(3-chloro-4-{[(3fluorofenyl)methyl] oxy} fenyl)-6- [5 -({[2(methylsulfonyl)ethyl] amino} methyl)-2-furanyl] -4chinazolinaminu, a to soli s kyselinou malonovou vzorce I.
F (I)
Dosavadní stav techniky
Lapatinib, N-(3-chloro-4-{[(3-fluorofenyl)methyl]oxy}fenyl)-6-[5({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furanyl]-4-chinazolinamin reprezentovaný chemickým vzorcem (Ia),
• · je potentní a selektivní reverzibilní duální inhibitor receptorů ErbB-1 (EGFR, receptor pro epidermální růstový faktor) a ErbB-2 (HER2), čímž se řadí mezi cytostatika. Jedná se o perorálně účinné léčivo s malou molekulovou hmotností, které zasahuje na úrovni intracelulárně umístěné tyrozinkinázové domény obou receptorů, a to kompetitivní vazbou na vazebné místo pro makroergní fosfát ATP. Zabraňuje tak autofosforylaci tyrozinových zbytků intracelulámí části receptorů a následné aktivaci signálních drah, jež hrají zásadní roli v buněčném růstu. Jako jeden z mála proniká hematoencefalickou bariérou.
Lapatinib jez důvodu nízké rozpustnosti ve vodném prostředí obvykle používán ve formě solí, zejména ve formě ditosylátu. Popsané jsou zejména tyto formy: hydrochlorid (WO9935146, US6727256), ditosylát anhydrát a ditosylát monohydrát (WO2009137714, W002002552, US7157466), dimesylát dihydrát, dimesylát monohydrát, dimesylát, mesylát, diesylát, esylát, diL-laktát, L-laktát, dimaleát, dimaleát monohydrát, di-L-malát, citrát, dibesylát, dibenzoát, jantarát, fumarát, difumarát, hydrobromid, hemiedisylát, L-vinnan, di-L-vinnan a salicylát (W02008154469, EP2166859), polymorfy ditosylátu I - XIX (WO2009137714), polymorfy monotosylátu, síran, fosforečnan, dihydrochlorid, dihydrobromid, jantarát, vinnan a maleát (W02010027848), ditosylát Forma A (hydrát) a Forma B (anhydrát) (US2011071169), dále je známý besylát a dišťavelan (WO2012017448).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nová krystalická forma lapatinib malonátu vzorce I
(I) charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 6,8; 8,3; 20,0; 24,0 a 26,9 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 11,4; 15,1; 17,9; 21,3 a 24,5 ± 0,2° 2-theta aje výhodná zejména • · • · · z hlediska rozpustnosti ve vodě, jak kinetické tak rovnovážné. Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy této formy.
Podrobný popis vynálezu
Sůl lapatinib malonát podle tohoto vynálezu je charakterizována práškovým XRPD záznamem uvedeným v tabulce 1, DSC, infračervenou spektroskopií, NMR v roztoku a v pevné fázi.
Tab. 1: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající soli
| Pos. [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 4,56 | 19,373 | 29,8 |
| 6,82 | 12,955 | 78,3 |
| 8,34 | 10,590 | 72,4 |
| 10,32 | 8,568 | 12,2 |
| 10,66 | 8,291 | 11,0 |
| 11,01 | 8,033 | 6,7 |
| 11,36 | 7,783 | 19,1 |
| 12,08 | 7,320 | 9,6 |
| 15,06 | 5,876 | 41,2 |
| 15,65 | 5,660 | 15,4 |
| 15,94 | 5,557 | 16,5 |
| 16,80 | 5,272 | 38,8 |
| 17,36 | 5,104 | 21,3 |
| 17,91 | 4,949 | 71,7 |
| 18,80 | 4,716 | 11,5 |
| 19,62 | 4,521 | 34,3 |
| 19,97 | 4,443 | 100,0 |
| 20,68 | 4,292 | 11,0 |
| 21,32 | 4,164 | 69,3 |
| 22,08 | 4,023 | 22,2 |
| 22,48 | 3,951 | 27,3 |
| 22,86 | 3,886 | 33,2 |
| 23,06 | 3,855 | 47,1 |
| 23,96 | 3,711 | 74,2 |
| 24,51 | 3,629 | 50,2 |
| 25,59 | 3,479 | 23,9 |
| 26,92 | 3,310 | 56,8 |
| 27,46 | 3,246 | 17,8 |
| 28,43 | 3,136 | 9,7 |
| 29,09 | 3,068 | 9,8 |
| 31,58 | 2,831 | 4,0 |
| 34,04 | 2,632 | 4,7 |
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy soli lapatinib malonátu.
Sůl se připravuje zvolné báze lapatinibu ve vhodném rozpouštědle působením kyseliny malonové. Vzniklá sůl bud’ z roztoku přímo vykrystaluje, nebo se vzniklý roztok zahustí a/nebo se přidá další rozpouštědlo jako antisolvent (rozpouštědlo v němž je produkt nerozpustný či málo rozpustný).
Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu se báze lapatinibu plně rozpustí v rozpouštědle, kterým je např. C3-C5 keton, C1-C8 alkohol, ester kyseliny octové, acetonitril, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo dioxan, případně směs výše zmíněných rozpouštědel v libovolném poměru. Alternativou je částečné rozpuštění lapatinibu a vytvoření suspenze v rozpouštědle, kterým je např. C3-C5 keton, C1-C8 alkohol, ester kyseliny octové, acetonitril, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo dioxan, případně směs výše zmíněných rozpouštědel v libovolném poměru. K roztoku či suspenzi lapatinibu se přidá kyselina malonová v množství 0,9 až 1,1 ekvivalentu. Směs je zahřívána na teplotu 0 °C až teplotu refluxu rozpouštědla po dobu 5 minut až 24 hodin. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C a případně se přidá další rozpouštědlo jako antisolvent, kterým je např. diethylether, petrolether, tercbutylmethylether, diisopropylether nebo voda. Vykrystalovaná sůl se pak isoluje známými technikami.
Dobrá rozpustnost ve vodě je základním předpokladem pro biodostupnost a tedy i účinnost dané látky. Lapatinib malonát je ve srovnání s lapatinibem ditosylátem monohydrátem výrazně lépe rozpustný ve vodě (Tab. 1).
Tab. 1 Rozpustnosti solí lapatinibu ve vodě
| Rovnovážná rozpustnost (voda, pH 2, 37 °C) | Rovnovážná rozpustnost (voda, pH 7, 37 °C) | Pravá disoluce | |
| Lapatinib ditosylát monohydrát | 0,1 mg/ml | 0,01 mg/ml | 0,01 mg/min/cm2 |
| Lapatinib malonát | >1 mg/ml | >1 mg/ml | >0,04 mg/min/cm2 |
Přehled obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam lapatinib malonátu.
Obrázek 2: FTIR spektrum lapatinib malonátu.
Obrázek 3: DSC záznam lapatinib malonátu.
Obrázek 4: DVS záznam lapatinib malonátu.
Obrázek 5: CP/MAS NMR záznam lapatinib malonátu.
Obrázek 6: 1H NMR záznam lapatinib malonátu.
Obrázek 7: 13C (apt) NMR záznam lapatinib malonátu.
Obrázek 8: SEM záznam lapatinib malonátu.
Příklady provedení
Lapatinib ditosylát monohydrát byl připraven podle postupu v W00202552, Příklad 10.
Příklad 1
Směs volné báze lapatinibu (5 g) s 1 koncentračním ekvivalentem malonové kyseliny (895 mg) byla míchána v methanolu (1000 ml) při laboratorní teplotě po dobu 8 hodin. Suspenze během reakce nabyla na objemu a změnila barvu z matně žluté na jasně žlutou. Poté byla směs odpařena do sucha.
Příklad 2
Směs volné báze lapatinibu (1 g) s 0.95 koncentračním ekvivalentem malonové kyseliny (170 mg) byla míchána v acetonitrilu (300 ml) při 70 °C po dobu 45 minut. Suspenze během reakce změnila barevný odstín. Suspenze byla přefiltrována a promyta (3x 50 ml acetonitrilu). Filtrát byl vysušen.
Příklad 3
Směs volné báze lapatinibu (1 g) s 1.1 koncentračním ekvivalentem malonové kyseliny (197 mg) byla míchána v ethanolu (200 ml) při 50 °C po dobu 2 hodin. Suspenze během reakce nabyla na objemu a změnila barvu z matně žluté na jasně žlutou. Suspenze byla přefiltrována a promyta (3x 50 ml ethanolu). Filtrát byl vakuově vysušen.
Příklad 4
Směs volné báze lapatinibu (1 g) s 1.05 koncentračním ekvivalentem malonové kyseliny (188 mg) byla míchána v tetrahydrofuranu (250 ml) při 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs byla poté • · • · ochlazena v ledové lázni na 0 °C. Suspenze byla přefiltrována a promyta (4x 60 ml ledového tetrahydrofuranu). Filtrát byl vakuově vysušen.
Příklad 5
Roztok volné báze lapatinibu (1 g) s 1.05 koncentračním ekvivalentem malonové kyseliny (188 mg) byla míchána v dimethylsulfoxidu (150 ml) při 70 °C po dobu 5 minut. Produkt byl vysrážen 500 ml studené vody (5 °C). Suspenze byla přefiltrována a promyta (4x 50 ml studené vody). Filtrát byl vakuově vysušen.
Příklad 6
Směs volné báze lapatinibu (1 g) s 0.9 koncentračním ekvivalentem malonové kyseliny (161 mg) byla míchána v ethylacetátu (150 ml) při laboratorní teplotě (cca. 25 °C) po dobu 24 hodin. Suspenze byla přefiltrována a promyta (5x 100 ml ethylacetátu). Filtrát byl vysušen.
Příklad 7
Směs volné báze lapatinibu (1 g) s 1 koncentračním ekvivalentem malonové kyseliny (179 mg) byla míchána v acetonu (250 ml) při 40 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a filtrát byl vakuově vysušen.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka ‘A. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě • · • · • · · • · • ·
50°C a poté z ohřevu do 250°C s rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy dynamické sorpce par (DVS) byly naměřeny na přístroji DVS Advantage 1 od firmy Surface measurement systems. Navážka vzorku do křemenné mističky byla mezi 15-30 mg a teplota v přístroji je mezi 25-25,2 °C. Měřící program, který byl použit: vzorek byl zatížen dvěma cykly, které mají průběh od relativní vlhkosti 0% po 90% (sorpce) a poté od 90% do 0% RH (desorpce). Tento průběh byl v druhém cyklu zopakován. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 200 sccm.
Infračervená spektra (FTIR) byla získána akumulací 64 skenů se spektrálním rozlišením 2 cm'1 na ZnSe ATR krystalu FTIR spektrometru Nicolet Nexus (Thermo, USA). Vzorky byly analyzovány bez přípravy nanesením a přitlačením na ATR krystal.
Záznamy nukleární magnetické rezonance v pevné fázi (CP/MAS NMR) byly měřeny na NMR spektrometru Bruker AVANCE BB 400 MHz za použití 4 mm CP/MAS sondy, rychlost rotace 13 kHz.
Záznamy nukleární magnetické rezonance v kapalné fázi (1H NMR a 13C APT NMR) byly měřeny na NMR spektrometru Bruker AVANCE 500 MHz za použití 5 mm sondy. Látka byla rozpuštěna v deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSO-d6).
Claims (10)
1. Sůl lapatinibu s kyselinou malonovou.
2. Lapatinib malonát chemického vzorce I
3. Lapatinib malonát vyznačující se tím, že vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 6,8; 8,3; 20,0; 24,0 a 26,9 ± 0,2° 2theta.
4. Lapatinib malonát podle nároku 1 vyznačující se tím, že vykazuje tyto další charakteristické reflexe 11,4; 15,1; 17,9; 21,3 a 24,5 ± 0,2° 2-theta.
5. Způsob přípravy lapatinib malonátu podle nároku 1 vyznačující se tím, že se volná báze lapatinibu rozpustí či se vytvoří suspenze lapatinib malonátu ve vhodném rozpouštědle vybraném z C3-C5 ketonu, C1-C8 alkoholu, esteru kyseliny octové, acetonitrilu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, případně směsi výše zmíněných rozpouštědel v libovolném poměru, přidá se kyselina malonová či její roztok, vzniklý roztok se pak zahustí odpařením a/nebo ochladí a/nebo se přidá antisolvent a vykrystalovaný malonát se isoluje.
6. Způsob přípravy podle nároku 3 vyznačující se tím, že se použije kyselina malonová v rozmezí 0,9 až 1,1 ekvivalentu.
7. Způsob přípravy podle nároku 4 vyznačující se tím, že vzniklý roztok či suspenze se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40°C.
• · • · · · ·· * Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ·· ··· ··· ···· ··* ··*·
8. Způsob přípravy podle nároku 5 vyznačující se tím, že se antisolvent zvolí z diethyletheru, petroletheru, terc-butylmethyletheru, diisopropyletheru nebo vody.
9. Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo je methanol, ethanol, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran a jejich směsi a vhodný antisolvent je voda.
10. Použití lapatinib malonátu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutické kompozice.
Obrázky « ·
1/8
Obrázek 1. RTG práškový záznam Lapatinib malonátu.
• ·
2/8 %Rdectance χ-οο“ 2OOO liOO .......™.^.>.*..
W4. enumters (ςσι.11
Obrázek 2. Infračervené (FTIR) spektrum lapatinib malonátu měřené ATR technikou
3/8
Temperature (°C)
Obrázek 3: DSC záznam lapatinib malonátu
4/8 • ·
Obrázek 4: DVS záznam lapatinib malonátu • ·
5/8
200 400 600 800 1000 [*1e3]
2860_Lapatinib_malonaíe
Vn//
T
T----Γ o —
V iococd.cot-cd cmcdcot-03 03 T- « CO T- CM w o q q <n rj o •F ώ co hltfiiri m o co co
Obrázek 5: CP/MAS NMR záznam lapatinib malonátu.
6/8
25ee_Lapaíimib_m_2905, dmso, 552/12
S^h’X:^,HS32SS'2z?>Xco’OOWIOOř*<,>o,o»ooi*. coc^^OT-tf>io^^o(ň0>b><Ďm^CM^0)w-0)nooř*-coco<noo ηΟΟΜ«ΝΚΝΝ10^^οηη«ΝΝηηηηΟΟΙ010 OOCOOONNNb-b-Nl^b^NI^Nf^NNF^b^b^b^f^f^i^lsZf^f^cptp LJ'llllllllllllNUill/>l8U^J
00 U> ω °?
6'
2 [ppm]
Obrázek6: IHNMRzáznam lapatinib malonátu v DMSO-dé.
7/8 ·»··
8/8
Lapatinib malonate, b.: 2905 lapatinib malonate_500x.tif lapatinib malonate_1 OOOx.tif lapatinibmalonate_2 000x.tif lapatinib malonate_5000x.tif
Obrázek 8: SEM záznam lapatinib malonátu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-979A CZ2012979A3 (cs) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | Nová pevná forma lapatinibu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-979A CZ2012979A3 (cs) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | Nová pevná forma lapatinibu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012979A3 true CZ2012979A3 (cs) | 2014-07-09 |
Family
ID=51123004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-979A CZ2012979A3 (cs) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | Nová pevná forma lapatinibu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2012979A3 (cs) |
-
2012
- 2012-12-31 CZ CZ2012-979A patent/CZ2012979A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5766687B2 (ja) | ７−［（３ｒ，４ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの有用な医薬塩 | |
| JP5808818B2 (ja) | アファチニブの新規塩及び多形形態 | |
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| KR20130042498A (ko) | 닐로티닙 염 및 이의 결정형 | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| WO2017140283A1 (en) | Crystalline olaparib solvates with acetone, 2-propanol and/or methyl ethyl ketone | |
| CN108290882B (zh) | 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的4-喹唑啉胺衍生物的晶形 | |
| CN117460726A (zh) | (3r)-n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的新颖固体形式 | |
| WO2016127960A1 (en) | Ibrutinib sulphate salt | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| WO2015085972A1 (en) | NOVEL SALTS OF 3-(2-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-[4-[(4-METHYL- 1-PIPERAZINYL)METHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| US10098859B2 (en) | Cocrystals of p-coumaric acid | |
| CZ2012979A3 (cs) | Nová pevná forma lapatinibu | |
| WO2016058564A1 (en) | Salts of bedaquiline | |
| WO2020025449A1 (en) | Highly stable crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d1 | |
| CA2964198C (en) | Solid forms of nilotinib hydrochloride | |
| US10344041B2 (en) | Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor | |
| JP2016535045A (ja) | （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 | |
| WO2024206890A1 (en) | Crystalline forms of (r)-2-amino-5-(4-(2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetamido)-2-methylphenyl)-n-isopropylnicotinamide and methods for using the same | |
| CZ32229U1 (cs) | Soli (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu | |
| CZ31058U1 (cs) | Pevné formy verubecestatu a jeho farmaceutické kompozice | |
| CZ27930U1 (cs) | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu | |
| HK1187046B (en) | Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate |