CZ2012178A3

CZ2012178A3 - Zpusob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní forme II

Info

Publication number: CZ2012178A3
Application number: CZ20120178A
Authority: CZ
Inventors: Zezula@Josef; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-03-13
Filing date: 2012-03-13
Publication date: 2013-09-25
Also published as: WO2013135218A1; CZ304770B6

Abstract

Predlozené resení se týká zpusobu výroby aprepitantu vzorce 1, v zádané krystalové forme II nebo I, pricemz intermediát vzorce 12 se extrahuje do vodou nemísitelného vysokovroucího rozpoustedla vybraného z alkoholu, esteru nebo ketonu a po promytí vodou a/nebo solankou se roztok zahrívá k varu daného rozpoustedla, kdy dochází k cyklizaci na aprepitant, a po ochlazení se vzniklý aprepitant isoluje.

Description

Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-l-(3,5-bis(trifluor^methyl)fenyl)ethoxy)-3-(4— fluor^fenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-l-(3,5bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorofenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)onu vzorce I ve vysoké čistotě v polymorfní formě I nebo II v závislosti na použitém rozpouštědle a podmínkách krystalizace.

Dosavadní stav techniky

Aprepitant 1, chemicky 3-(((2R,3S)-2-((R)-l-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4fluorofenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-on, je selektivní antagonista lidské substance P/neurokinin 1 (NK1) receptorů s vysokou afinitou. Byl vyvinut firmou Merck jako antiemetikum podávané k zmírnění vedlejších účinků chemoterapie rakoviny.

Základní patent WO9516679 popisuje přípravu velkého počtu různě substituovaných morfolinů, samotný Aprepitant je uveden v příkladu 75. Syntéza vychází z yV-benzylovaného (5)-4fluorofenylglycinu 2 připraveného v několika stupních z 4-fluorobenzaldehydu. Aminokyselina 2 je reakcí s 1,2-dibromoethanem v přítomnosti báze cyklizována na morfolin 4. Redukce laktonu Selektridem za nízké teploty vedle k syn laktolu, který byl acylován in situ chloridem 5 za vzniku substituovaného benzoatu 6. Dimethyltitanocen připravený reakcí titanocendichloridu s methyl magnesium bromidem (nebo methyl lithiem) byl pak přidán do roztoku benzoatu 6 za vzniku enoletheru 7. Enantioselektivní hydrogenace stereochemicky řízená konfigurací substrátu se současnou yV-debenzylací poskytla V-nor morfolin 11, isolovaný jako sůl. V základním patentu je pak volná báze 11 alkylována chloromethylacetamidrazonem 10, připraveným adicí methyldiazokarboxylátu 8 na chloroacetonitril, v přítomnosti Hiinigovy báze a intermediát 12 je podroben cyklizaci v refluxujícím xylenu.

Schéma 1:

MeOH/H₂O purification

Reaction Conditions: a) 3/DlPEA/DMF/100°C, (77%). b) L-selectride/THF/-75°C/15 min then 5/-70 °C, (65%, soln), c) CpsTiCiyMeMgBr/THF, (94%), d) H₂/Pd-C/EtOAc-EtOH, (94%, *TsOH), e) DIPEA/CH3CN, f) A/Xylenes

Příklady provedení této základní syntézy na velké měřítku jsou uvedeny až v patentu na polymorfní formy Aprepitantu, WO1999/01444. Forma údajně získaná postupem dle základního patentu je zde označena jako II a přechází zahřátím nebo mícháním v suspenzi v rozpouštědlech při laboratorní teplotě na stabilnější formu I. Dalším navazujícím procesním patentem je WO2003/089429, nárokuje alkylaci hydrochloridu 11 amidrazonem 10 v toluenu v přítomnosti přebytku uhličitanu draselného a přídavku polárního aprotického rozpouštědla (např. DMSO), po dokončení alkylace se směs promyje vodou a toluenový extrakt obsahující intermediát 10 se zahřeje k varu k provedení cyklizace na Aprepitant.

Na následující variace této základní syntézy byly také podány patentové přihlášky:

-s isolací 8 jako oxalátu (MSN, WO2009/116081)

-s použitím 1,2-dibromoethanu jako rozpouštědla v prvním kroku a isolací 8 jako kafrsulfonátu (Orchid, WO 2009/001203)

Klíčový intermediát 11 ve formě hydrochloridu nebo tosylátu lze s výhodou připravit dle WO 01/94323 a WO 01/94324 efektivním procesem vyvinutým firmou Merck.

Přípravu polymorfu II převodem směsi I a II ca. 40:60 krystalizací s použitím antisolventu nebo zahřátím formy III v dekalinu popisuje patent firmy Sandoz WO2009/106486.

Patent firmy Glenmark WO2007088483 popisuje přípravu směsi polymorfů I a II v různých poměrech krystalizací opět s použitím přídavku antisolventu.

Příprava čisté formy II je velmi obtížná, vzhledem k tomu, že její fyzikální vlastnosti (b.t., DSC) jsou velmi podobné formě I a forma II přechází na formu I v suspenzi v organickém rozpouštědle (WO1999/01444).

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje způsob výroby Aprepitantu vzorce 1 3-(((2R,3S)-2-((R)-l-(3,5bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorofenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4-triazol-5(4H) onu

v žádané krystalové formě II nebo I, kde se intermediát 12, připravený alkylací aminu 11 chloroacetamidrazonem 10 v VV-dimethylformamidu (DMF) v přítomnosti potaše,

extrahuje do vodou nemísitelného vysoko vroucího rozpouštědla vybraného z alkoholu, esteru nebo ketonu a po promytí vodou a/nebo solankou se roztok zahřívá k varu daného rozpouštědla, kdy dochází k cyklizaci na aprepitant a po ochlazení se vzniklý aprepitant isoluje, Schéma 2.

Vhodnou volbou rozpouštědla pro extrakci, jeho množstvím a režimem chlazení při krystalizací lze řídit vznik požadovaného polymorfů.

Polymorfní forma II aprepitantu přednostně vzniká, když je nemísitelné vysoko vroucí rozpouštědlo H-pentanol, výhodně v množství v poměru 10 až 25 ml na g intermediátu 12.

Vzniklý roztok je výhodné před počátkem chlazení povařit s aktivním uhlím a pak za horka zfiltrovat. Roztok se pak chladí z teploty varu rozpouštědla postupně na teplotu v rozmezí -20 až -30°C.

Polymorfni formu II je možné také připravit rekrystalizací polymorfu I nebo směsi polymorfu I a

II, případně jiných forem aprepitantu z «-pentanolu.

Polymorfni forma I aprepitantu vzniká v případě, je-li vodou nemísitelné vysokovroucí rozpouštědlo je methylisobutylketon (MIBK), výhodně v množství v poměru 10 až 50 ml na g intermediátu 12 nebo H-butylacetát (n-BuOAc), výhodně v množství v poměru 30 až 70 ml na g intermediátu 12. Vzniklý roztok je výhodné před počátkem chlazení povařit s aktivním uhlím a pak za horka zfiltrovat. Roztok se pak chladí z teploty varu rozpouštědla postupně na teplotu v rozmezí v rozmezí -20 až -30°C.

V porovnání s xylenem, který je používán v základním patentu, je překvapivě v provedení s npentanolem, methylisobutylketonem nebo n-butylacetátem získán surový krystalický produkt o daleko lepší chemické čistotě (99,00-99,80 vs 97,31%, krystalizace z xylenu) a v lepších nebo srovnatelných výtěžcích. Také použitá rozpouštědla nejsou tak toxická jako xylen.

Srovnání výtěžků a čistot surových produktů jsou uvedeny v Tabulce 1.

Tabulka 1:

	Čistota (Výtěžek)
Šarže	I	II	Alkylace	Extrakce/Cyklisace	Polymorf
A	95,63 (81%)	99,50(73%)	DMF/K₂CO₃	Xylenes	I
ll*TsOH	xylenes	MeOH-H₂O

B	97,31 (69%)		dmf/k₂co₃	Xylenes	I
11*HC1	Xylenes
c	99,52 (61%)		dmf/k₂co₃	MIBK	I
11*HC1	MIBK
D	99,80% (72%)	„100%“ (64%)	dmf/k₂co₃	MIBK	I
11*HC1	MIBK	MIBK
E	99,12% (64%)		dmf/k₂co₃	n-BuOAc	I
	n-BuOAc
F	99.0% (72%)		dmf/k₂co₃	n-C₅HnOH	II
11*HC1	n-C₅H_nOH

Přehled obrázků:

Obrázek 1: Práškový XRPD Formy I (nahoře) a Formy II (dole)

Obrázek 2: Práškový XRPD záznam - překryv forem I a II

Příklady provedení vynálezu;

Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové difrakce (XRPD) čistota byla měřena pomocí HPLC.

Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Vysokoúěinná kapalinová chromatografie (HPLC):

Chemická čistota vzorků byla stanovována na koloně Gemini NX Cl8, 3.0 um nebo ekvivalentní (Phenomenex):

- rozměry: 1 - 0.10 m, 0 = 4.6 mm

- teplota: 30°C.

Mobilnífáze:

- A: dihydrogenfosforečnan amonný 0.02 M, pH upraveno hydroxidem amonným na 9.8 ± 0.05

- B: acetonitril R

Gradientní eluce:

Čas (min)	Průtok (ml/min)	% A	%B
0	1,2	60	40
6	1,2	25	75
9	1,2	25	75
10	1,2	60	40
12	1,2	60	40

Detekce:: spektrofotometr při 220 nm

Příklad 1:

Do suspenze hydrochloridu 11 (10 g, 21,10 mmol) v DMF (20 ml) při laboratorní teplotě byla přidána potaš (5,1 Og, 36,90 mmol, 1,75 ekv.) a suspenze byla míchána 30 min pak byla zahájena adice suspenze amidrazonu (3,83 g, 23,19 mmol, 1,1 ekv.) v DMF (10 mL) během ca. 10 min. Mícháno při laboratorní teplotě 4 h. Reakce sledována pomocí HPLC. Reakční směs byla pak naředěna MIBK (100 ml) a za intenzivního míchání byla přidána voda (100 ml) a solanka (20 ml), fáze důkladně promíseny a pak odděleny. Vodná fáze ještě promyta MIBK (50 ml). Spojená organika promyta vodou (50 ml) a solankou (20 ml). Takto získaný roztok intermediátu byl zahřát kvaru a zbytková voda odstraněna azeotropickou destilací. Reflux 17 h, směs zkoncentrován destilací, ca. 85 mL MIBK odstraněno. Pomalu za míchání ochlazeno k laboratorní teplotě a pak vychlazeno na 5 °C, krystaly odfiltrovány a promyty chladným MIBK (3x10 ml) a sušeny na vzduchu. Získáno 8,15 g (72%) krystalů, čistota 99,80 %, polymorfní forma I.

Příklad 2:

Reakční směs obsahující surový intermediát 12 (ca. 1,4 g) připravená podle příkladu 1 byla extrahován do rz-Butyl acetátu (10 ml) a roztok byl zahřát k refluxu pod Ar po dobu 6 h, krystalický produkt se vylučuje už během reakce. Po ochlazení na laboratorní teplotu a pak na 4 °C byly krystaly odfiltrovány a promyty heptanem (2x2 ml) a sušeny přes noc ve vakuové sušárně (18 kPa/50 °C). Bylo získáno 0,84 g (64%) krystalů, HPLC 99,12%, polymorfní forma I.

Příklad 3:

Do suspenze hydrochloridu 11 (33,3 g, 70,28 mmol) v DMF (35 ml) při laboratorní teplotě byla přidána pod Ar potaš (19,43g, 140,56 mmol, 2,0 ekv.) a suspenze byla míchána 25 min pak byla zahájena adice suspenze amidrazonu (13,35g, 80,82 mmol, 1,15 ekv.) v DMF (15 ml) během ca. 20 min. Za míchání pomalu ohřáto na ca. 35 °C (ca. 4 h). Reakce sledována pomocí HPLC. Reakční směs byla pak naředěna «-pentanolem (370 ml) a za intenzivního míchání byla přidána voda (100 ml), intenzivně mícháno ca. 10 min, odděleno, organická fáze ještě promyta vodou (100 ml) a solankou (100 ml). Vodná fáze promyta n-pentanolem (50 ml), odděleno, organika promyta solankou (50 ml) a spojena sprvním extraktem. Zahřáto kvaru (lázeň 160 °C), oddestilováno ca. 50 ml H₂O-DMF/ pentanolu, reflux přes noc (17 h). Směs mírně ochlazena, opatrně přidáno aktivní uhlí (6,66 g) reflux pod Ar 1 h, filtrace za horka přes celulózový filtr, oranžový filtrát za mechanického míchání (ochlazen na ca. 55 °C, přidáno očko formy II (77 mg) a při poklesu teploty směsi na 40 °C další očko II (77 mg), přiložena ledová lázeň a rychle zchlazeno na 10 °C, pak na -20 °C v termostate vaně chladicí lázni- mícháno 5 h. Krystaly odfiltrovány, promyty vychlazeným heptanem (- 20°C, 3x50 mL), sušeno prosáváním vzduchu na fritě přes noc, získáno 21,1 g krystalů (56%, HPLC 99.0%, polymorf II), matečné louhy zahuštěny na vakuové odparce při 50 °C (ca. 325 mL oddestilováno), ochlazeno k laboratorní teplotě a naočkováno krystalky II, mícháno v chladicí lázni při ca. 10 °C pak kRT přes noc. Uloženo do mrazáku (-20 °C na 20 h, filtrace druhého podílu, promyto ledovým heptanem (50 ml), sušeno prosáváním, získáno 6,1 g krystalů (16%, HPLC 98,90%, polymorf II).

Příklad 4:

Aprepitant (4,32 g) jako směs polymorfu I a II byl za míchání a zahřívání (105 °C) rozpuštěn v n-pentanolu (70 ml). Roztok byl za stálého míchání pomalu ochlazen k laboratorní teplotě (krystalizace začíná při teplotě 55-50 °C) a dále na 5 °C po dobu 1 h. Krystaly byly odfiltrovány, promyty chladným heptanem (10 ml) a sušeny prosáváním vzduchu při laboratorní teplotě. Bylo získáno 3,76 g (87%) aprepitantu formy II, HPLC 99,97%.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) Způsob výroby aprepitantu 1

v žádané krystalové formě II nebo I, vyznačující se tím, že se intermediát 12,

extrahuje do vodou nemísitelného vysoko vroucího rozpouštědla vybraného z alkoholu, esteru nebo ketonu a po promytí vodou a/nebo solankou se roztok zahřívá k varu daného rozpouštědla, kdy dochází k cyklizaci na aprepitant, a po ochlazení se vzniklý aprepitant isoluje.
2) Způsob výroby polymorfní formy II aprepitantu podle nároku 1, kde vodou nemísitelné vysokovroucí rozpouštědlo je n-pentanol.
3) Způsob výroby podle nároku 2 vyznačující se tím, že se n-pentanol použije v poměru 10 až 25 ml/g intermediátu 12
4) Způsob výroby podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že se před ochlazením roztok povaří s aktivním uhlím a za horka se zfiltruje.
5) Způsob výroby podle nároku 2 až 4 vyznačující se tím, že se roztok postupně ochladí na teplotu v rozmezí -20 až -30°C.
6) Způsob výroby podle nároku 2 až 5 vyznačující se tím, že po ochlazení na méně než

55 °C se naočkuje krystaly aprepitantu formy II.
7) Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že množství «-pentanolu je v rozmezí 10-20 ml/g surového aprepitantu.
8) Způsob podle nároku 7 a 8 vyznačující se tím, že se aprepitant rozpustí v w-pentanolu za teploty varu a pak se postupně ochladí na teplotu v rozmezí -20 až -30°C.
9) Způsob výroby polymorfní formy I aprepitantu podle nároku 1 vyznačující se tím, že vodou nemísitelné vysokovroucí rozpouštědlo je methylisobutylketon
10)Způsob výroby podle nároku 10 vyznačující se tím, že se methylisobutylketon použije v poměru 10 až 50 ml/g intermediátu 12.
11) Způsob výroby polymorfní formy I aprepitantu podle nároku 1 kde vodou nemísitelné vysokovroucí rozpouštědlo je «-butylacetát.
12) Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že «-butylacetát se použije v poměru 30 až 70 ml/g intermediátu 12.
13) Způsob podle nároku 10 až 13 vyznačující se tím, že se vzniklý roztok ochladí na teplotu v rozmezí -20 až -30°C.