KR20080036038A - 피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증질환 또는 면역질환, 진행성 또는 퇴행성 질환, 또는 조직 손상을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 방법은 화학식 1의 하나 이상의 피리미딘 화합물의 유효량을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
Figure 112008003091106-PCT00211
염증 질환, 면역질환, 진행성 질환, 퇴행성 질환, 피리미딘 화합물.

Description

피리미딘 화합물{Pyrimidine compounds}
본 발명은 피리미딘 화합물에 관한 것이다.
케모카인은 면역 또는 염증 반응 동안 백혈구의 접착과 내포세포이동을 제어하는 사이토카인의 종류이다(Mackay C.R., Nat. Immunol., (2001)2:95; Olson et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.,(2002)283:R7). 또한 케모카인은 T 세포 및 B 세포 트래피킹 및 호밍(trafficking and homing)을 제어하고 림프계 및 조혈계의 성장에 기여한다(Ajuebor et al., Biochem. Pharmacol., (2002)63:1191). 대략 50개 케모카인들이 인간에서 동정되었다. 이들은 N-말단기에서 보존된 시스테인 잔기의 위치를 기초로 하여, 4개의 하부 종류, 즉, CXC, CX3C, CC 및 C 케모카인으로 분류될 수 있다(Onuffer et al., Trends Pharmacol Sci., (2002)23:459). 케모카인의 생물학적 기능은 세포 표면상에서 G 단백질-결합 수용체(GPCRs)와의 결합과 활성화에 의해 매개된다. CXCR4 수용체를 예로 들면, CXC 케모카인의 구성원인 스트로말-유도 인자-1 또는 SDF-1에 의해 활성화될 수 있다.
SDF-1은 골수 기질세포주(stromal cell line)로부터 최초로 복제되었고 선조 B 세포에 대한 성장 인자로 작용하는 것을 발견하였다(Nishikawa et al., Eur. J. Immunol.,(1998)18:1767). 또한 SDF-1은 배발생(embryogenesis) 동안 조혈전구세포 의 골수 집락형성을 유도한다(Bleul et al., J. Exp. Med.,(1996) 184:1101). SDF-1의 생리적 기능은 CXCR4 수용체에 의해 매개된다. SDF-1 또는 CXCR4 수용체가 부족한 쥐들은 골수세포형성, B 세포 임파구 생성 및 소뇌 발육에서 치명적인 이상을 나타낸다(Nagasawa et al., Nature, (1996)382:635;Ma et al., Proc. Natl. Acad. Sci.,(1998)95:9448; Zou et al., Nature(1998)393:595; Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci.(2002)99:7090). CXCR4 수용체는 여러 조직, 특히 면역계 및 중추신경계에서 넓게 발현되고 T 림프구 상의 HIV-1/2에 대한 주요 보조-수용체로서 기술되었다. 비록 CXCR4 길항작용에 대한 최초 관심은 AIDS 치료에 대한 잠재적 용도에 집중되었으나(Bleul et al., Nature(1996)382:829), 이제는 CXCR4 수용체 및 SDF-1은 류마티스관절염, 천식 및 종양 전이와 같은 다른 질환에 관여한다는 것이 명백해졌다(Buckley et al., J. Immunol., (2000)165:3423). 또한 CXCR4 수용체 및 SDF-1은 배아가 성장하는 동안 많은 조직에서 넓게 발현되는 것을 발견하였다. 또한, CXCR4/SDF-1 경로는 여러 조직 손상 모델의 재생에 정밀하게 관여하는 것으로 나타났다. 구체적으로, SDF-1 레벨은 손상된 부위에서 증가하며 CXCR4-양성 세포는 조직 재생 과정에 활발하게 관여한다는 것이 발견되었다.
본 발명은 어떤 피리미딘 화합물들은 염증 및 면역 질환(예를 들어, 망막병증), 진행성 또는 퇴행성 질환 또는 케모카인 수용체(예를 들어, CXCR3 또는 CXCR4 수용체)와의 결합을 통한 조직 손상의 치료에 효과적이라는 것을 발견하였다. 또한, 화합물들은, G-CSF 성장 인자와 조합해서 사용될 때, 줄기 세포 및 내피선구세포 가동화에 시너지 효과를 나타내었다.
한 태양에서, 본 발명은 화학식 1의 피리미딘 화합물 및 이의 염을 특징으로 한다:
Figure 112008003091106-PCT00001
상기 화학식 1에서, X는 -N(Ra)- 또는 -O-이고; 또는 R5와 함께 X는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 또는 L2 및 L3와 함께 X는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로사이클로알킬렌, -C(O)-이거나 삭제되고; L3, R4 및 R4에 부착된 질소와 함께 L1은 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고 또는 L3 및 X와 함께 L2는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; L3는 -N(Rb)-, -O-, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C20 사이클로알킬이고; 또는 L1, R4 및 R4에 부착된 질소와 함께 L3는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 또는 L2 및 X와 함께 L3는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; R1, R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORc, COORc, OC(O)Rc, C(O)Rc, C(O)NRcRd 또는 NRcRd이고; R4는 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및 R5는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬 또는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬이고; 또는 X와 함께 R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R이고; R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
화학식 1을 참조하면, 상기한 피리미딘 화합물들의 하부집단은 X는 -N(Ra)-일 수 있고, L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, -C(O)-일 수 있거나 삭제될 수 있고; 및 L3는 -N(Rb)-, -O-, 아릴, 또는 C3-C20 사이클로알킬일 수 있는 것들이다. 이런 화합물들에서, R5는 C3-C20 사이클로알킬(예를 들어,
Figure 112008003091106-PCT00002
), C3-C20 사이클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어,
Figure 112008003091106-PCT00003
), 또는 C1-C10 알킬로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬(예를 들어,
Figure 112008003091106-PCT00004
)일 수 있고; Rb는 N(R'R'')로 치환된 C1-C10 알킬일 수 있고, 상기 R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및 R1은 C3-C20 헤테로사이클로알킬(예를 들어,
Figure 112008003091106-PCT00005
)일 수 있다. 다른 예로서, 어떤 피리미딘 화합물들에서, L3는 아릴(예를 들어, 페닐렌)일 수 있다. 이런 화합물들에서, R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어,
Figure 112008003091106-PCT00006
또는
Figure 112008003091106-PCT00007
) 또는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어,
Figure 112008003091106-PCT00008
,
Figure 112008003091106-PCT00009
)일 수 있고; 또는 X와 함께 R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬(예를 들어,
Figure 112008003091106-PCT00010
)이다. R3는 H, 할로 C1-C10 알킬, ORc, NRcRd 또는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', C(S)N(R'R''), OSO3R' 또는 PO(OR')2로 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬일 수 있고, R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 예를 들어, R3는 H, Cl, CH3, OPh, OH로 선택적으로 치환된
Figure 112008003091106-PCT00011
, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', C(S)N(R'R''), OSO3R', PO(OR')2로 선택적으로 치환된
Figure 112008003091106-PCT00012
, 또는 OH 또는 NHC(O)R''로 치환된 NH(R')일 수 있다. 다른 예로서, 어떤 피리미딘 화합물들에서, L3는 C3-C20 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로헥실렌)일 수 있다. 이런 화합물들에서, R5는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어,
Figure 112008003091106-PCT00013
)일 수 있고 R3는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', 또는 C(S)N(R'R'')로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬일 수 있고, 상기 R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
"알킬"이란 용어는 -CH3, -CH2-CH=CH2 또는 측쇄형-C3H7과 같은 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 측쇄형 탄화수소 부분(moiety)을 의미한다. "헤테로알킬린"이란 용어는 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 가진 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 측쇄형 탄화수소 부분을 의미한다. "사이클로알킬"이란 용어는 포화 또는 불포화, 비-방향족, 사이클로헥실 또는 사이클로헥센-3-일과 같은 사이클릭 탄화수소 부분을 의미한다. "헤테로사이클로알킬"이란 용어는 4-테트라하이드로파이라닐 또는 4-파이라닐과 같은, 적어도 하나의 고리 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 가진 포화 또는 불포화, 비-방향족, 사이클릭 부분을 의미한다. "아릴"이란 용어는 하나 이상의 방향족 고리를 가진 탄화수소 부분을 의미한다. 아릴 부분의 예는 페닐(Ph), 페닐렌, 나프틸, 나프틸렌, 파이렌일, 안트릴, 및 페난트릴을 포함한다. "헤테로아릴"이란 용어는 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 가진 부분을 의미한다. 헤테로아릴 부분의 예는 퓨릴, 퓨릴렌, 플루오렌일, 파이롤일, 티엔일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 파이리딜, 파이리미딘일, 퀴아졸린일, 퀴놀일, 아이소퀴놀일 및 인돌일을 포함한다.
상기 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 명시하지 않는 한 포화 및 불포화 부분을 모두 포함한다. 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 대한 가능한 치환기들은 C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알카인일, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알켄일, C3-C20 헤테로사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알켄일, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노, 하이드록시, 할로겐, 티오, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬설폰일, 아릴설폰일, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 구아디딘, 우레이도, 사이아노, 나이트로, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카본일, 및 카복실 에스터를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 반면에, 알킬, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌에 대한 가능한 치환기들은 C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일 및 C2-C10 알카인일을 제외한 상기 치환기들을 모두를 포함한다. 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 융합될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 1의 피리미딘 화합물을 특징으로 하고 여기서 X는 -N(Ra)- 또는 -O- 이고; L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, -C(O)- 이거나 삭제되고; L3는 -N(Rb)-, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 삭제되고; R1은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORc, COORc, OC(O)Rc, C(O)Rc, C(O)NRcRd 또는 NRcRd이고; R2 및 R3의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe, COORe, OC(O)Re, C(O)Re, C(O)Re, C(O)Re, C(O)NReRf 또는 NReRf이고; R4 및 R5의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 R4 및 R5 모두는 C1-C10 알킬렌 또는 C1-C10 헤테로알킬렌이고; 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 또는 이의 염이다.
화학식 1을 참조하면, 상기한 피리미딘의 X는 -N(Ra)- 이고, L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, -C(O)- 이고; L3는 삭제되고; R1은 NRcRd이고; R4 및 R5의 각각은 독립적으로 H 또는 C3-C20 사이클로알킬이고 또는 R4 및 R5는 함께 C1-C10 알킬렌 또는 C1-C10 헤테로알킬렌이다. 이런 화합물들에서, R5는
Figure 112008003091106-PCT00014
일 수 있거나 R4 및 R5는 함께 -CH2CH2-일 수 있고; Rc 및 Rd의 하나는 N(RR') 또는 아릴과 치환된 C1-C10 알킬일 수 있고, R 및 R'의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴(예를 들어, Rc 및 Rd의 하나는
Figure 112008003091106-PCT00015
)이고; R3는 C1-C10 알킬로 치환된
Figure 112008003091106-PCT00016
일 수 있고, 이것은 뒤이어 C3-C20 헤테로사이클로알킬 또는 OR로 치환되며, R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증질환 또는 면역질환, 진행성 또는 퇴행성 질환, 또는 조직 손상을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 방법은 상기 화학식 1의 하나 이상의 피리미딘 화합물의 유효량을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
"치료"라는 용어는 상기 질환, 이런 질환의 증상 또는 이런 질환에 대한 소인을 가진 대상에게, 치료 효과를 제공하려는 목적으로, 즉, 상기 질환, 이의 증상 또는 이에 대한 소인을 치료, 완화, 변형, 작용, 완화 또는 예방하려고 하나 이상의 피리미딘 화합물들 투여하는 것을 의미한다. 상기 질환의 예들은 망막병증(retinopathy), 염증성 피부질환(inflammatory dermatoses)(예를 들어, 피부염(dermatitis), 습진(eczema), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기(urticaria), 괴사성 혈관염(necrotizing vasculitis), 피부맥관염(cutaneous vasculitis), 과민성 혈관염(hypersensitivity vasculitis), 호산구근염(eosinophilic myositis), 다발성근염(polymyositis), 피부근염(dermatomyositis) 및 호산구성 근막염(eosinophilic fasciitis)), 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병, 궤양대장염(ulcerative colitis)), 과민성 폐질환(예를 들어, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 지연성과민반응(delayed-type hypersensitivity), 간질성 폐질환(interstitial lung disease) 또는 ILD, 특발성 폐섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis) 및 류마티스 관절염 관련 ILD), 천식 및 알레르기성 비염(allergic rhinitis)을 포함한다.
면역 질환은 면역 시스템의 하이퍼(hyper)- 또는 하이포(hypo)-반응을 특징으로 한다. 예들은 자가면역질환(예를 들어, 류미티스성 관절염, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus), 중증 근무력증(myasthemia gravis), 연소성 발병 당뇨병(juvenile-onset diabetes), 사구체신염(glomerulonephritis), 자가면역 갑상선염(autoimmune throiditis), 강직성척추염(ankylosing spondylitis), 전신성 경화증(systemic sclerosis) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis), 급성 및 만성 염증 질환(예를 들어, 전신성 과민증(systemic anaphylaxis) 또는 과민반응, 약물 알레르기, 곤충 침 알레르기, 동종이식거부반응(allograft rejection)을 포함하는 이식편 거부반응(graft rejection), 및 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease)), 쇼그랜 증후군(sjogren's syndrome), 인간 면역결핍 바이러스 감염, 암(예를 들어, 뇌, 유방, 전립선, 콜론, 신장, 난소, 갑상선, 폐 및 조혈 암(haematopoietic cancer)) 및 종양 전이(tumor metastasis)를 포함한다.
진행성 질환들은 저하 작용 또는 증가 작용을 유도하는 성장 또는 분화 관련질환이다. 퇴행성 질환들은 일반적으로 더 낮거나 낮은 기능 형태로의 조직의 변화를 의미한다. 진행성 또는 퇴행성 질환의 예들은 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy), 듀센형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한다. 조직 손상은 산화성 스트레스(예를 들어, 쇼크와 심근경색증(myocardial infarction)에서 허혈-재관류(ischemia-reperfusion)), 보체 활성화, 이식거부반응, 화학물질(예를 들어, 알콜-유발 간 손상 또는 암 치료 시 점막 조직 손상), 바이러스 감염(예를 들어, C형 간염 감염과 관련된 사구체 손상) 및 기계적 힘(예를 들어, 운동 부상)에 의해 발생할 수 있다. 조직 손상의 예들은 뇌 손상, 심장 손상, 간 손상, 골격 근육 손상, 신장 손상, 췌장 손상, 폐 손상, 피부 손상 및 위장관 손상을 포함한다.
상기 질환의 치료가 필요한 대상은 상기 피리미딘 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 투여될 수 있다. 이런 치료제의 예들은 G-CSF 성장 인자, 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 항염증제, COX2 억제제, 류코트리엔 수용체 억제제, 프로스타글란딘 조절제, TNF 조절제, 및 면역억제제(예를 들어, 사이클로스포린 A)를 포함한다. "동시에 투여된" 이란 용어는 치료의 기간 동안 피리미딘 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 동시에 또는 다른 시간에 투여하는 것을 의미한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 골수-유도 세포가 혈액으로 이동하는 것을 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 상기 화학식 1의 하나 이상의 피리미딘 화합물의 유효량을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함한다. "골수-유도 세포들"이라는 용어는 골수로부터 발생한 세포들을 의미한다. 골수-유도 세포들의 예는 CD34+ 세포 및 CD133+ 세포를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 골수-유도 세포들은 줄기세포 또는 내피선구세포이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학적 합성 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 화학식
Figure 112008003091106-PCT00017
의 화합물과 화학식
Figure 112008003091106-PCT00018
의 화합물을 반응시켜 화학식 2:
Figure 112008003091106-PCT00019
의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 이 화학식에서, A는 페닐렌, 사이클로헥실렌,
Figure 112008003091106-PCT00020
또는
Figure 112008003091106-PCT00021
이고; R1, R2 및 R3의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb 또는 NRaRb이고; R6는 할로이고 R7은 아미노-보호기(예를 들어, t-뷰톡시카본일, 벤질옥시카본일, 아세틸, 페닐카본일, 또는 트라이알킬실릴)이고; Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)R이고; R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
이 방법은 화학식 2의 화합물을 탈보호(deprotecting)하여 화학식 3:
Figure 112008003091106-PCT00022
의 화합물을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 화학식 3의 화합물의 하부집단에서, R1은 N(RaRb)이고, RaRb는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 이 화합물에서, Ra 및 Rb의 하나는
Figure 112008003091106-PCT00023
또는
Figure 112008003091106-PCT00024
이다. 화학식 3의 화합물의 다른 하부집단에서, R3는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴로 선택적으로 치환된
Figure 112008003091106-PCT00025
이다.
화학식 2를 참조하면, R3가 할로일 때, 화학식 2의 화합물은 화학식
Figure 112008003091106-PCT00026
의 화합물과 더 반응하여 화학식 4:
Figure 112008003091106-PCT00027
의 화합물을 생성한다. 이 화학식에서, Y는 -O-, -CH2- 또는 -N(Rc)- 이고, Rc는 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로이다. 화학식 4의 화합물은 탈보호되어 화학식 5:
Figure 112008003091106-PCT00028
의 화합물을 생성한다. 화학식 4를 참조하면, Y가 NH일 때, 화학식 4의 화합물은 화학식
Figure 112008003091106-PCT00029
의 화합물과 더 반응하여 Z는 -CH2- 또는 -C(O)-이고; Rd는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 Re는 할로인 화학식 6:
Figure 112008003091106-PCT00030
의 화합물을 생성한다. 화학식 6의 화합물은 탈보호되어 화학식 7:
Figure 112008003091106-PCT00031
의 화합물을 생성한다. 다른 예로서, Y가 NH일 때, 화학식 4의 화합물은 화학식
Figure 112008003091106-PCT00032
의 화합물과 더 반응하여 이민 화합물을 생성하며, 뒤이어 이민 화합물을 환원시켜 화학식 6의 화합물을 생성한다. 화학식
Figure 112008003091106-PCT00033
에서, Z는 -C(O)- 이고; Rd는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; Re는 H이다. 다른 예로서, Y는 NH일 때, 화학식 4의 화합물은 화학식
Figure 112008003091106-PCT00034
의 화합물과 더 반응하여 에스터 화합물을 생성하며, 뒤이어 에스터 화합물이 가수분해되어 Rd는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 8:
Figure 112008003091106-PCT00035
의 화합물을 생성한다. 화학식 8의 화합물은 탈보호되어 화학식 9:
Figure 112008003091106-PCT00036
의 화합물을 생성한다. 다른 예로서, Y는 NH일 때, 화학식 4의 화합물은 화학식
Figure 112008003091106-PCT00037
의 화합물과 더 반응하여 Rd는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 10:
Figure 112008003091106-PCT00038
의 화합물을 생성한다. 화학식 10의 화합물은 탈보호되어 탈보호된 화합물을 생성하며, 뒤이어 탈보호된 화합물은 가수분해되어 화학식 11:
Figure 112008003091106-PCT00039
의 화합물을 생성한다.
화학식 2를 참조하면, R3가 할로일 때, 화학식 2의 화합물은 화학식 RcOH의 화합물과 더 반응하여 Rc는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 12:
Figure 112008003091106-PCT00040
의 화합물을 생성한다. 화학식 12의 화합물은 탈보호되어 화학식 13:
Figure 112008003091106-PCT00041
의 화합물을 생성한다.
화학식 2를 참조하면, R2가 CN일 때, 화학식 2의 화합물은 환원되어 화학식 14:
Figure 112008003091106-PCT00042
의 화합물을 생성한다. 화학식 14의 화합물은 화학식 RcNH2의 화합물과 더 반응하여 이민 화합물을 생성하며, 뒤이어 이민 화합물이 환원되어 Rc는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 15:
Figure 112008003091106-PCT00043
의 화합물을 생성한다. 화학식 15의 화합물은 탈보호되어 화학식 16:
Figure 112008003091106-PCT00044
의 화합물을 생성한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식
Figure 112008003091106-PCT00045
의 화합물과 화학식
Figure 112008003091106-PCT00046
의 화합물을 반응시켜 화학식 17의 화합물:
Figure 112008003091106-PCT00047
생성하는것을 포함한다. 화학식 17에서, R1 및 R2의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb 또는 NRaRb이고; R3는 할로이고; 및 R6는 아미노 보호기이고; 여기서 Ra 및 Rb의 각각은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)R-이고; R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 이 방법은 화학식 20의 화합물을 보호하는 단계, 뒤이어 화학식 18:
Figure 112008003091106-PCT00048
의 화합물을 생성하기 위해서 화학식 17의 보호된 화합물과 화학식
Figure 112008003091106-PCT00049
의 화합물과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 화학식 18에서, R7은 아미노 보호기이고; Y는 -O-, -CH2- 또는 -N(Rc)- 이고, 여기서 Rc는 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 할로이다.
화학식 18을 참조하면, Y가 NH일 때, 이 방법은 에스터 화합물을 생성하기 위해 화학식 18의 화합물과 화학식
Figure 112008003091106-PCT00050
의 화합물을 반응시키는 단계; (2) 산 화합물을 생성하기 위해 에스터 화합물을 가수분해하는 단계; 및 (3) Rd는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 ,Re는 할로인 화학식 19:
Figure 112008003091106-PCT00051
의 화합물을 생성하기 위해 산 화합물을 탈보호하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 피리미딘 화합물들 중 적어도 하나의 유효량과 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 포함한다.
상기 피리미딘 화합물들은 화합물들 자체뿐만 아니라 가능하면, 이의 염, 프로드럭 및 용매 화합물을 포함한다. 예를 들어, 염은 음이온과 피리미딘 화합물 상의 양으로 대전된 그룹(예를 들어, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적절한 음이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 질산염, 인산염, 시트르산염, 메탄설폰산염, 트라이플루오로아세트산염, 아세트산염, 말산염(malate), 토실산염(tosylate), 타르타르산염, 퓨머르산염(fumurate), 글루타민산염(glutamate), 글루쿠론산염(glucuronate), 락트산염(lactate), 글루타르산염(glutarate), 및 말레산염(maleate)을 포함한다. 마찬가지로, 또한 염은 양이온과 피리미딘 화합물 상의 음으로 대전된 그룹(예를 들어, 카복실산염) 사이에 형성될 수 있다. 적절한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄이온과 같은 암모늄 이온을 포함한다. 또한 피리미딘 화합물은 4차 질소 원자와 같은 염을 포함한다. 프로드럭의 예들은 에스터 및 다른 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 대상에게 투여시에, 활성 피리미딘 화합물을 제공할 수 있다. 용매 화합물은 활성 피리미딘 화합물과 약학적으로 허용가능한 용매 사이에 형성된 착물을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 용매의 예들은 물, 에탄올, 아이소프로판올, 아세트산 에틸, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
본 발명에 포함되는 것은 상기 질환을 치료하는데 사용하기 위한 하나 이상의 상기 피리미딘 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 치료를 위한 의약 제조용 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예의 상세내용은 아래에서 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 상세한 설명과 청구항으로부터 명백해질 것이다.
이하는 본 발명의 예시적 화합물인 화합물 1-268이다.
Figure 112008003091106-PCT00052
Figure 112008003091106-PCT00053
Figure 112008003091106-PCT00054
Figure 112008003091106-PCT00055
Figure 112008003091106-PCT00056
Figure 112008003091106-PCT00057
Figure 112008003091106-PCT00058
Figure 112008003091106-PCT00059
Figure 112008003091106-PCT00060
Figure 112008003091106-PCT00061
Figure 112008003091106-PCT00062
Figure 112008003091106-PCT00063
Figure 112008003091106-PCT00064
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Figure 112008003091106-PCT00066
Figure 112008003091106-PCT00067
Figure 112008003091106-PCT00068
상기 피리미딘 화합물들은 당업계에 주지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래 실시예 1-268은 본 발명의 화합물 1-268의 제조의 상세한 설명을 제공한다.
아래 도표 1은 어떤 예시적 화합물들의 합성을 위한 전형적인 합성 경로를 도시한다. 이 도표에서 R1, R2, R3, R6 및 R7은 상기에서 정의한 것과 같다. 구체적으로, 할로기를 함유하는 피리미딘 화합물은 2개의 보호된 아미노기 및 보호되지 않은 1차 아미노기를 함유하는 화합물과 반응하여 화학식 2의 화합물을 생성하며, 뒤이어 아미노-보호기를 제거함으로써 탈보호되어 화학식 3의 화합물을 생성한다. 예시적 아미노-보호기들은 t-뷰톡시카본일, 벤질옥시카본일, 아세틸, 페닐카본일, 및 트라이알킬실릴을 포함한다.
Figure 112008003091106-PCT00069
화학식 2의 화합물은 본 발명의 다른 화합물을 제공하기 위해 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 아래 도표 2에 도시된 대로, R3가 할로일 때, 화학식 2의 화합물은 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 화합물과 반응하여 화학식 4의 화합물을 생성하고, 뒤이어 탈보호되어 화학식 5의 화합물을 생성한다. 다른 예로서, R3가 할로일 때, 화학식 2의 화합물은 알콜과 반응하여 화학식 8의 화합물을 생성하고, 뒤이어 탈보호되어 화학식 9의 화합물을 생성한다.
Figure 112008003091106-PCT00070
도표 3에 도시된 대로, R2가 CN일 때, 화학식 2의 화합물은 먼저 환원되어 알데하이드기를 함유하는 화학식 10의 화합물을 생성한다. 그런 후에 화학식 10의 화합물은 1차 아민과 반응하여 화학식 11의 화합물을 생성하고, 뒤이어 탈보호되어 화학식 12의 화합물을 생성한다.
Figure 112008003091106-PCT00071
상기에서 얻은 화학식 4의 화합물은 본 발명의 다른 화합물들을 생성하기 위해 다양한 방식으로 더 변형될 수 있다. 예를 들어, 아래 도 4에 도시된 대로, Y가 NH일 때, 화학식 4의 화합물은 할로겐기, 알데하이드기, 또는 염화아실기를 함유하는 화합물과 반응하여 화학식 6의 화합물을 생성하고, 뒤이어 탈보호되어 화학식 7의 화합물을 생성한다. 다른 예로서, Y가 NH일 때, 화학식 4의 화합물은 α,β-불포화 에스터와 반응하고, 뒤이어 가수분해되어 화학식 13의 화합물을 생성하며, 뒤이어 탈보호되어 화학식 14의 화합물을 생성한다. 다른 실시예에서, Y가 NH일 때, 화학식 4의 화합물은 바이닐 포스폰산염과 반응하여 화학식 15의 화합물을 생성한다. 그런 후에 화학식 15의 화합물은 탈보호되고 가수분해되어 화학식 16의 화합물을 생성한다.
Figure 112008003091106-PCT00072
이렇게 합성된 피리미딘 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 고압 액정 크로마토그래피, 또는 재결정과 같은 방법에 의해 정제될 수 있다.
다른 피리미딘 화합물은 상기 합성 경로 및 당업계에 공지된 다른 것을 통해 다른 적절한 출발 재료를 사용하여 제조될 수 있다. 상기 방법은 또한 구체적으로 기술된 단계 전 또는 후, 궁극적으로 피리미딘 화합물의 합성하기 위해서 적절한 보호기를 첨가 또는 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계는 원하는 화합물들 생성하기 위해서 번갈아서 수행할 수 있다. 사용가능한 피리미딘 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변형과 보호기 방법론(보호 및 탈보호)는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, R. Larock, Comphrehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organics Synthesis, 2nd Ed, John Wiley and Sons(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John, Wiley and Sons(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organics Synthesis, John Wiley and Sons(1995) 및 이의 후속 증보판에 기술된 것을 포함한다.
상기한 피리미딘 화합물들은 비방향족 이중결합과 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 cis- 또는 trans-이성질체 형태로 발생할 수 있다. 모든 이런 이성질체 형태가 고려된다.
본 발명은 상기 피리미딘 화합물들 중 적어도 하나의 유효량과 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기에서 기술한 질환을 가진 환자에 하나 이상의 피리미딘 화합물의 유효량을 투여하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 골수-유도 세포의 혈액으로의 이동을 증가시키기 위한 하나 이상의 피리미딘 화합물의 유효량을 투여하는 방법에 관한 것이다. "유효량"은 치료 대상에게 치료 효과를 제공하는데 필요한 활성 피리미딘 화합물의 양을 의미한다. 유효 투여량은 치료될 질환의 형태, 투여 경로, 부형제, 및 다른 치료와의 공동 사용의 가능성에 따라 당업자에게 인식된 대로 변할 것이다.
본 발명의 방법을 실시하기 위해서, 하나 이상의 피리미딘 화합물을 포함하는 조성물은 비경구, 경구, 비강, 직장, 국부 또는 볼에 투여될 수 있다. "비경구"라는 용어는 피하, 피내, 정맥, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내, 흉골내, 수막강내, 또는 두개강내 주사뿐만 아니라 임의의 적절한 주입 기술을 의미한다.
살균 주사용 조성물은 비독성 비경구 허용가능성 희석제 또는 1,3-부테인다이올과 같은 용매 속의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제와 용매는 만니톨, 물, 링거액, 및 등장 염화 나트륨 용액이다. 또한, 고정된 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질(예를 들어, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드)로 사용된다. 올레산과 같은 지방산과 이의 글리세라이드 유도체들은 주사제의 제조에 유용하며, 올리브 오일 또는 캐스터 오일과 같은 천연의 약학적으로 허용가능한 오일도 주사제의 제조에 유용하다. 이런 오일 용액 또는 현탁액은 긴 사슬 알콜 희석제 또는 분산제, 카복시메틸 셀룰로오스, 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 트윈(Tweens) 또는 스판(Spans)과 같은 다른 통상적으로 사용된 계면활성제 또는 약학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 복용 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용률 증가제는 제제화 목적으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀션 및 수성 현탁액, 분산제 및 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 사용가능한 복용 형태일 수 있다. 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 부형제는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제들도 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제들은 락토오스 및 마른 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀션이 경구투여로 사용될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 결합된 오일상에서 현탁 또는 용해될 수 있다. 바람직하다면, 임의의 감미료, 향료, 또는 착삭제가 첨가될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 의약 제제 분야에서 주지된 기술들에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이런 조성물은 벤질 알콜 또는 생체이용률을 사용하는 흡수 향상제, 불화탄소 및/또는 당업계에 공지된 다른 용해제 또는 분산제를 사용하여, 함염 용액으로 제조될 수 있다.
하나 이상의 활성 피리미딘 화합물을 가진 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물 내의 부형제는 상기 조성물의 활성 성분과 혼용가능하고(및 바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있고) 치료될 대상에 유해하지 않다는 점에서 "허용가능하다". 하나 이상의 용해제는 활성 피리미딘 화합물의 전달을 위한 약학적 부형제로 사용될 수 있다. 다른 부형제의 예는 콜로이드성 산화 실리콘, 스테아르산 마그네슘, 셀룰로오스, 황산 라우릴 나트륨, 및 D&C 옐로우 # 10을 포함한다.
상기 피리미딘 화합물은 인비트로 검사(아래 실시예 269 및 270 참조)에 의해 상기 질환의 치료 효과를 사전에 선별할 수 있고 그런 후에 동물 실험과 임상 실험에 의해 확인할 수 있다. 다른 방법들은 당업자에게 자명할 것이다.
아래의 구체적인 실시예들은 단지 예시적이며, 어떤 경우에도 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 추가 설명 없이, 당업자는, 상세한 설명을 기초로, 본 발명을 완전히 이용할 수 있고 생각된다. 본 발명에서 인용한 모든 공개공보는 전문이 참조로 포함된다.
실시예 1: 화합물 1의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00073
헥사메틸렌이민(0.673g)을 THF(50mL) 속의 2,4-다이클로로피리미딘(1g)의 용액에 0℃에서 교반하면서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃로 교반하였고 하루 동안 실온으로 가열하였다. 그런 후에 용액을 농축시켜 잔류물을 생성하고, 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/5)로 정제하여 86% 수율로 중간체 1-I(1.234g)를 얻었다.
DMSO(2mL) 속의 중간체 1-I(0.46g) 및 트리스-(2-아미노에틸)-아민(1.6g)의 용액을 마이크로파로 8시간 동안 120℃로 가열하였다. 이 용액을 CH2Cl2 및 H2O 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하고 그런 후에 농축하였다. 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/3)로 정제하여 65% 수율로 중간체 1-II(0.454g)를 생성 하였다.
사이클로헥사논(488mg) 및 NaBH(OAc)3(1320mg)을 짧은 시간 동안 실온에서 CH2Cl2(50mL) 속의 중간체 1-II(200mg)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 얻은 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였고, 그런 후에 포화 수성 NaHCO3 용액으로 냉각하였다. 수성층을 분리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 잔류물을 생성하였고, 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/10)로 정제하여 72% 수율로 화합물 1(217mg)를 생성하였다.
CI-MS(M++1):486.4.
1M 염산(6mL)과 CH2Cl2(4ml)를 화합물 1(217mg)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 95% 수율로 화합물 1의 염산염(268mg)을 생성하였다.
실시예 2: 화합물 2의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00074
중간체 2-I를 화합물 1을 제조하는 동안 얻었다.
DMSO(2mL) 속의 중간체 2-I(200mg) 및 트리스-(2-아미노에틸)-아민(70mg)의 용액을 마이크로파로 8시간 동안 120℃로 가열하였다. 이 용액을 CH2Cl2 및 H2O 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하고 그런 후에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/5)로 정제하여 63% 수율로 중간체 2-II(296mg)를 생성하였다.
사이클로헥사논(234mg) 및 NaBH(OAc)3(506mg)을 짧은 시간 동안 실온에서 CH2Cl2(30mL) 속의 중간체 2-II(296mg)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 얻은 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였고, 그런 후에 포화 수성 NaHCO3 용액으로 냉각하였다. 수성층을 분리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 잔류물을 생성하였고, 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/15)로 정제하여 77% 수율로 화합물 2(266mg)를 생성하였다.
CI-MS(M++1):579.4.
1M 염산(6mL)과 CH2Cl2(4ml)를 화합물 2(266mg)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 91% 수율로 화합물 2의 염산염(302mg)을 생성하였다.
실시예 3: 화합물 3의 제조:
화합물 3은 화합물 1을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):472.4.
실시예 4: 화합물 4의 제조:
화합물 4는 화합물 1을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):514.4.
실시예 5: 화합물 5의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00075
CH2Cl2(280mL) 속의 트리스-(2-아미노에틸)-아민(2.0g) 및 Boc2O(1.0g)의 용액을 15시간 동안 25℃에서 교반하였고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1/1)로 정제하여 43% 수율로 중간체 5-I(2.04g)를 생성하였 다.
1-벤질-4-파이퍼리돈(2.177g) 및 NaBH(OAc)3(3.665g)을 짧은 시간 동안 실온에서 MeOH(30mL) 속의 중간체 5-I(2.0g)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 얻은 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였고, 그런 후에 포화 수성 NaHCO3 용액으로 냉각하였다. 수성층을 분리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 잔류물을 생성하였고, 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 9/1)로 정제하여 83% 수율로 화합물 5-II(2.488g)를 생성하였다.
20%의 TFA/CH2Cl2(20mL)의 용액을 CH2Cl2(10mL) 속의 중간체 5-II(1.0g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/4)로 정제하여 88% 수율로 중간체 5-III(0.54g)를 생성하였다.
사이클로헥사논(1.323mg) 및 NaBH(OAc)3(3.220mg)을 짧은 시간 동안 실온에서 CH2Cl2(30mL) 속의 중간체 5-III(540mg)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 얻은 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였고, 그런 후에 포화 수성 NaHCO3 용액으로 냉각하였다. 수성층을 분리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 잔류물을 생성하였고, 실리카겔크로마토그래피(21% NH3/MeOH = 1/10)로 정제하여 71% 수율로 화합물 5-IV(0.58g)를 생성하 였다.
CH2Cl2(150mL) 속의 중간체 5-IV(580mg), Boc2O(863mg) 및 Et3N(485mg)의 용액을 15시간 동안 25℃에서 교반하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOH/Hexane = 1/5)로 정제하여 92% 수율로 중간체 5-V(865mg)를 생성하였다.
MeOH(20ml) 속의 중간체 5-V(865mg) 및 Pd/C(90mg)의 혼합물을 15시간 동안 25℃에서 H2(둥근바닥플라스크)하에서 교반하고 셀라이트 컬럼을 통과시켜 여과하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 15/1)로 정제하여 89% 수율로 중간체 5-VI(681mg)를 생성하였다.
다이아이소프로필에틸아민(0.1mL)를 1-펜탄올(2mL) 속의 5-VII(30mg; 화합물 1을 제조하는 동안 얻음) 및 중간체 5-VI(100mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 하루 동안 교반하였다. 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하고 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOH/Hexane = 1/1)로 정제하여 61% 수율로 중간체 5-VIII(76mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(2mL)의 용액을 CH2Cl2(1mL)속의 중간체 5-VIII(76mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(2mL)과 CH2Cl2(1mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 85% 수율로 화합물 5의 염산염(81mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):569.5.
실시예 6: 화합물 6의 제조:
화합물 6은 화합물 1을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):572.5.
실시예 7: 화합물 7의 제조:
화합물 7은 화합물 1을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):458.4.
실시예 8: 화합물 8의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00076
CH3OH(100mL) 속의 4-사이아노벤질알데하이드(5g) 및 N-사이클로헥실-1,3-프 로페인-다이아민(6g)의 용액을 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, NaBH4(2.5g)을 상기 용액에 천천히 가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 농축하고, NH4Cl(aq)로 냉각하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Et3N = 4/1)로 정제하여 70% 수율로 중간체 8-I(7.2g)를 생성하였다.
CH2Cl2(280mL) 속의 중간체 8-I(7.2g) 및 Boc2O(17.3g)의 용액을 15시간 동안 25℃에서 교반하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 노란색 오일인 중간체 8-II를 생성하였다.
CH3OH(100mL) 속의 중간체 8-II(4.7g) 및 NiCl2(64mg)의 용액을 25℃로 가열하였다. 0℃로 냉각한 후에, NaBH4(1.83g)을 상기 용액에 천천히 가하고 추가로 15시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, NH4Cl(aq)로 냉각하고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 여과하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 50% 수율로 중간체 8-III(2.36g)를 생성하였다.
다이아이소프로필에틸아민(0.1mL)를 1-펜탄올(2mL) 속의 2-클로로-6-메틸-4-다이메틸아미노피리미딘(110mg) 및 중간체 5-VI(100mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 하루 동안 교반하였다. 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하고 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 47% 수율로 중간체 8-IV(88mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(2mL)의 용액을 CH2Cl2(1mL)속의 중간체 8-IV(88mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(2mL)과 CH2Cl2(1mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 80% 수율로 화합물 8의 염산염(60mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):411.3.
실시예 9: 화합물 9의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00077
THF(50mL) 속의 N-사이클로헥실-1,3-프로페인다이아민(2.6g), Et3N(3.8mL) 및 2,4,6-트라이클로로피리미딘(1g)의 용액을 60℃에서 하루 동안 교반하였고 진공하에서 용액을 제거하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 5/95)로 정제하여 75% 수율로 화합물 9(1.7g)를 생성하였다.
CI-MS(M++1):423.3.
1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(1mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 97% 수율로 화합물 9의 염산염(130mg)을 생성하였다.
실시예 10: 화합물 10의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00078
N-사이클로헥실-1,3-프로페인다이아민(0.808g)을 THF(50mL) 속의 2,4,6-트라이클로로피리미딘(1g)의 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고 하루 동안 실온으로 가열하였다. 그런 후에 상기 용액을 농축하여 잔류물을 생성하였고, 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/2)로 정제하여 60% 수율로 화합물 10-I(1.386g)를 생성하였다.
CH2Cl2(15mL) 속의 중간체 10-I(500mg) 및 Boc2O(770mg)의 용액을 하루 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 후에 상기 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔크로마토 그래피(EtOAc/Hexane = 1/9)로 정제하여 80% 수율로 화합물 10-II(590mg)를 생성하였다.
다이아이소프로필에틸아민(0.25mL)를 1-펜탄올(2mL) 속의 중간체 10-II(590mg), 실시예 8에서 제조한 중간체 8-III(700mg) 및 NaI(260mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 하루 동안 교반하고 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 CH2Cl2에서 용해하였고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 70% 수율로 중간체 10-III(865mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 10-III(150mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 80% 수율로 화합물 10의 염산염(107mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):542.4.
실시예 11: 화합물 11의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00079
N-사이클로헥실-1,3-프로페인다이아민(0.808g)을 THF(50mL) 속의 2,4,6-트라이클로로피리미딘(1g)의 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고 하루 동안 실온으로 가열하였다. 그런 후에 상기 용액을 농축하여 잔류물을 생성하였고, 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/4)로 정제하여 21% 수율로 화합물 11-I(0.349g)를 생성하였다.
CH2Cl2(15mL) 속의 중간체 11-I(349mg) 및 Boc2O(540mg)의 용액을 하루 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/10)로 정제하여 86% 수율로 중간체 11-II(400mg)를 생성하였다(CI-MS(M++1):403.4).
다이아이소프로필에틸아민(0.17mL)를 1-펜탄올(20mL) 속의 중간체 11- II(400mg), 실시예 8에서 제조한 중간체 8-III(475mg) 및 NaI(176mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 하루 동안 교반하고 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 CH2Cl2에서 용해하였고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였고, 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 51% 수율로 중간체 11-III(427mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(4mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 11-III(200mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(5mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 91% 수율로 화합물 11의 염산염(117mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):542.4.
실시예 12: 화합물 12의 제조:
화합물 12는 화합물 8을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):422.
실시예 13: 화합물 13의 제조:
화합물 13은 화합물 10을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조 하였다.
CI-MS(M++1):508.4.
실시예 14: 화합물 14의 제조:
화합물 14는 화합물 8을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):387.
실시예 15: 화합물 15의 제조:
화합물 15는 화합물 8을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):403.
실시예 16: 화합물 16의 제조:
화합물 16은 화합물 8을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):354.3.
실시예 17: 화합물 17의 제조:
화합물 17은 화합물 11을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):522.4.
실시예 18: 화합물 18의 제조:
화합물 18은 화합물 10을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):522.4.
실시예 19: 화합물 19의 제조:
화합물 19는 화합물 11을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):522.4.
실시예 20: 화합물 20의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00080
중간체 20-I를 화합물 15를 제조하는 동안 중간체로서 얻었다.
NaH(110mg)를 DMSO(3mL) 속의 중간체 20-I(200mg) 및 페놀(250mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃로 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 마이크로파하에서 8시간 동안 120℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 용매를 제거하 여 농축하였다. 얻은 잔류물을 CH2Cl2로 용해하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 30% 수율로 중간체 20-II(65mg)를 생성하였다.
CH2Cl2(1mL)속의 중간체 20-II(65mg)을 20%의 TFA/CH2Cl2(2mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(2mL)과 CH2Cl2(1mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 80% 수율로 화합물 20의 염산염(45mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):461.3.
실시예 21: 화합물 21의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00081
중간체 21-I를 화합물 20을 제조하는 동안 중간체로서 얻었다.
1-펜탄올(3mL) 속의 21-I(2g) 및 파이퍼라진(10g)의 용액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였고 진공하에서 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 혼합물을 CHCl3로 용해하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/99)로 정제하여 60% 수율로 중간체 21-II(1.5g)를 생성하였다.
20%의 TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 20-II(130mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 80% 수율로 화합물 21의 염산염(90mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):453.3.
실시예 22: 화합물 22의 제조:
화합물 22는 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):497.4.
실시예 23: 화합물 23의 제조:
화합물 23은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):467.4.
실시예 24: 화합물 24의 제조:
화합물 24는 화합물 10을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):522.4.
실시예 25: 화합물 25의 제조:
화합물 25는 화합물 11을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):466.4.
실시예 26: 화합물 26의 제조:
화합물 26는 화합물 8을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):394.3.
실시예 27: 화합물 27의 제조:
화합물 27은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):454.3.
실시예 28: 화합물 28의 제조:
화합물 28은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):452.3.
실시예 29: 화합물 28의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00082
중간체 29-I를 화합물 26을 제조하는 동안 중간체로서 얻었다.
1M DIBAL/에터(8.35mL)를 N2(g)하에서 70~78℃에서 마른 톨루엔(100mL) 속의 중간체 29-I(1.24g)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후에 5% HCl(9mL)를 60~70℃에서 용액에 첨가하였고 반응 온도가 25℃로 증가한 후에 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 CH2Cl2(100mL) 및 H2O를 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 결합하고, 무수 MgSO4로 건조하고 진공하에서 용매를 제거하여 농축하였다. 잔 류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/2)로 정제하여 50% 수율로 중간체 29-II(620mg)를 생성하였다.
CH3OH(6mL)속의 트립타민(99mg) 및 중간체 29-II(170mg)의 용액을 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, NaBH4(20mg)을 상기 용액에 천천히 첨가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, NH4Cl(aq)로 냉각하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 9/1)로 정제하여 70% 수율로 중간체 29-III(150mg)를 생성하였다.
CH2Cl2(2mL) 속의 중간체 29-III(150mg)를 20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 70% 수율로 화합물 29의 염산염(92mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):541.4.
실시예 30: 화합물 30의 제조:
화합물 30은 화합물 29를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):528.3.
실시예 31: 화합물 31의 제조:
화합물 31은 화합물 21를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):481.4.
실시예 32: 화합물 32의 제조:
화합물 32는 화합물 21를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):547.4.
실시예 33: 화합물 33의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00083
중간체 33-I를 화합물 21을 제조하는 동안 중간체로서 얻었다.
다이아이소프로필에틸아민(0.1mL) 및 염화 사이클로헥세인카본일(55mg)을 CH2Cl2(10mL) 속의 중간체 33-I(200mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 서 하루 동안 교반하고 그런 후에 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 혼합물을 CHCl3로 용해하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 60% 수율로 중간체 33-II(140mg)를 생성하였다.
20%의 TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 33-II(140mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 80% 수율로 화합물 33의 염산염(100mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):563.4.
실시예 34: 화합물 34의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00084
중간체 34-I를 화합물 21을 제조하는 동안 중간체로서 얻었다.
중간체 34-I(166mg)을 먼저 CH3CN(10mL)로 용해하였다. 그런 후에 2-클로로 메틸벤즈이미다졸(42mg) 및 K2CO3(79mg)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였고, 여과하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 10/1)로 정제하여 35% 수율로 중간체 34-II(70mg)를 생성하였다.
20%의 TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(1mL)속의 중간체 34-II(70mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(2mL)과 CH2Cl2(1mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 80% 수율로 화합물 34의 염산염(50mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):583.4.
실시예 35: 화합물 35의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00085
중간체 35-I를 화합물 21을 제조하는 동안 중간체로서 얻었다.
NaBH(OAc)3(215mg)을 MeOH(10mL) 속의 중간체 35-I(166mg) 및 사이클로헥세 인카바알데하이드(57mg)의 용액에 첨가하였다. 그런 후에 몇 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였고 증류를 통해 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 혼합물을 CH2Cl2에 용해하고 포화 수성 NaHCO3로 냉각하였다. 수성층을 분리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 뒤이어 결합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 2/1)로 정제하여 65% 수율로 중간체 35-II(120mg)를 생성하였다.
20%의 TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 35-II(120mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 80% 수율로 화합물 35의 염산염(85mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):549.4.
실시예 36: 화합물 36의 제조:
화합물 36은 화합물 35를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):543.4.
실시예 37: 화합물 37의 제조:
화합물 37은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):563.4.
실시예 38: 화합물 38의 제조:
화합물 38은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):564.4.
실시예 39: 화합물 39의 제조:
화합물 39는 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):566.4.
실시예 40: 화합물 40의 제조:
화합물 40은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):587.4.
실시예 41: 화합물 41의 제조:
화합물 41은 화합물 33을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):523.4.
실시예 42: 화합물 42의 제조:
화합물 42는 화합물 33을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):557.4.
실시예 43: 화합물 43의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00086
중간체 43-I는 출발 재료로서 벤질아민(645mg)을 사용하여 실시예 10의 첫 번째 문단에 개시된 것과 유사한 방식으로 45% 수율로 제조하였다.
다이아이소프로필에틸아민(0.27mL)를 1-펜탄올(20mL) 속의 중간체 43-I(625mg), 실시예 8에서 제조한 중간체 8-III(741mg) 및 NaI(275mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 하루 동안 교반하고 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 CH2Cl2에서 용해하였고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/3)로 정제하여 65% 수율로 중간체 43-II(1,100mg)를 생성하였다.
1-펜탄올(1mL) 속의 중간체 43-II(200mg) 및 N-메틸파이퍼라진(2,000mg)의 용액을 4시간 동안 120℃에서 교반하였다. 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하였다. 얻은 혼합물을 CHCl3로 용해하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 20/1)로 정제하여 70% 수율로 중간체 43-III(215mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(4mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 43-III(215mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(4mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 80% 수율로 화합물 43의 염산염(150mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):557.4.
실시예 44: 화합물 44의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00087
1-메틸파이퍼라진(0.76g) 및 Et3N(0.8mL)를 EtOH(60mL) 속의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(1g)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 그런 후에 3시간 내로 실온으로 가열하였다. 그런 후에 용액을 농축하여 잔류물을 생성하고, 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 6/1)로 정제하여 55% 수율로 중간체 44-I(0,76g)를 생성하였다.
다이아이소프로필에틸아민(0.25mL)를 1-펜탄올(20mL) 속의 중간체 44-I(300mg), 실시예 8에서 제조한 중간체 8-III(689mg) 및 NaI(260mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 하루 동안 교반하고 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 CH2Cl2에서 용해하였고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 5/1)로 정제하여 60% 수율로 중간체 44-II(530mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 44-II(1150mg)의 용액 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 80% 수율로 화합물 44의 염산염(100mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):466.4.
실시예 45: 화합물 45의 제조:
화합물 45는 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):493.3.
실시예 46: 화합물 46의 제조:
화합물 46은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):587.4.
실시예 47: 화합물 47의 제조:
화합물 47은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):549.4.
실시예 48: 화합물 48의 제조:
화합물 48은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):524.4.
실시예 49: 화합물 49의 제조:
화합물 49는 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):521.4.
실시예 50: 화합물 50의 제조:
화합물 50은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):550.4.
실시예 51: 화합물 51의 제조:
화합물 51은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):580.4.
실시예 52: 화합물 52의 제조:
화합물 52는 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):567.4.
실시예 53: 화합물 53의 제조:
화합물 53은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):542.4.
실시예 54: 화합물 54의 제조:
화합물 54는 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):548.4.
실시예 55: 화합물 55의 제조:
화합물 55는 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):520.4.
실시예 56: 화합물 56의 제조:
화합물 56은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):562.5.
실시예 57: 화합물 57의 제조:
화합물 57은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):508.4.
실시예 58: 화합물 58의 제조:
화합물 58은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):496.4.
실시예 59: 화합물 59의 제조:
화합물 59는 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):534.4.
실시예 60: 화합물 60의 제조:
화합물 60은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):556.4.
실시예 61: 화합물 61의 제조:
화합물 61은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):618.4.
실시예 62: 화합물 62의 제조:
1-(다이페닐메틸)파이퍼라진(3.78g) 및 Et3N(2.3mL)를 EtOH(200mL) 속의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(2.43g)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 그런 후에 15시간 내로 실온으로 가열하였다. 그런 후에 용액을 농축하여 잔류물을 생성하고, 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/5)로 정제하여 70% 수율로 중간체 62-I(4.0g)를 생성하였다.
다이아이소프로필에틸아민(4.09g)를 1-펜탄올(10mL) 속의 중간체 92-I(4.0g), 실시예 8에서 제조한 중간체 8-III(5.29g) 및 NaI(2.38g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 15시간 동안 교반하고 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 CH2Cl2에서 용해하였고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토 그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 31% 수율로 중간체 62-II(2.7g)를 생성하였다.
아이소프로판올(30ml) 속의 중간체 62-II(2.7g) 및 Pd/C(2.0g)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 H2(둥근바닥플라스크)하에서 교반하고 셀라이트 컬럼을 통과시켜 여과하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 10/1)로 정제하여 50% 수율로 중간체 62-III(1.1g)를 생성하였다.
중간체 62-III(200mg)을 먼저 CH3CN(10mL)로 용해하였다. 그런 후에 2-클로로메틸벤즈이미다졸(51mg) 및 K2CO3(86mg)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였고, 여과하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 10/1)로 정제하여 42% 수율로 중간체 62-IV(100mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 64-IV(100mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 84% 수율로 화합물 62의 염산염(100mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):582.4.
실시예 63: 화합물 63의 제조:
화합물 63은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):572.4.
실시예 64: 화합물 64의 제조:
화합물 64는 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):576.4.
실시예 65: 화합물 65의 제조:
화합물 65는 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):525.4.
실시예 66: 화합물 66의 제조:
화합물 66은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):535.4.
실시예 67: 화합물 67의 제조:
화합물 67은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):569.4.
실시예 68: 화합물 68의 제조:
화합물 68은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):525.4.
실시예 69: 화합물 69의 제조:
화합물 69는 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):547.3.
실시예 70: 화합물 70의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00089
중간체 70-I는 화합물 21을 제조하는 동안 얻었다.
CH2Cl2(15ml) 속의 중간체 70-I(150mg), 3-페놀옥시페닐아이소시아네이트(48mg) 및 Et3N(46mg)의 용액을 25℃에서 하루 동안 교반하고 그런 후에 농축하였 다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 20/1)로 정제하여 82% 수율로 중간체 70-II(163mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 70-II(163mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 86% 수율로 화합물 70의 염산염(164mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):664.4.
실시예 71: 화합물 71의 제조:
화합물 71은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):579.4.
실시예 72: 화합물 72의 제조:
화합물 72는 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):468.3.
실시예 73: 화합물 73의 제조:
화합물 73은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조 하였다.
CI-MS(M++1):530.4.
실시예 74: 화합물 74의 제조:
화합물 74는 화합물 35를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):523.4.
실시예 75: 화합물 75의 제조:
화합물 75는 화합물 35를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):537.4.
실시예 76: 화합물 76의 제조:
화합물 76은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):566.4.
실시예 77: 화합물 77의 제조:
화합물 77은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):386.
실시예 78: 화합물 78의 제조:
화합물 78은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):565.4.
실시예 79: 화합물 79의 제조:
화합물 79는 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):640.4.
실시예 80: 화합물 80의 제조:
화합물 80은 화합물 33를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):537.4.
실시예 81: 화합물 81의 제조:
화합물 81은 화합물 33을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):537.4.
실시예 82: 화합물 82의 제조:
화합물 82는 화합물 33을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조 하였다.
CI-MS(M++1):521.4.
실시예 83: 화합물 83의 제조:
화합물 83은 화합물 33을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):586.4.
실시예 84: 화합물 84의 제조:
화합물 84는 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):524.4.
실시예 85: 화합물 85의 제조:
화합물 85는 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):546.3.
실시예 86: 화합물 86의 제조:
화합물 86은 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):552.4.
실시예 87: 화합물 87의 제조:
화합물 87은 화합물 35를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):523.4.
실시예 88: 화합물 88의 제조:
화합물 88은 화합물 35를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):509.4.
실시예 89: 화합물 89의 제조:
화합물 89는 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):475.3.
실시예 90: 화합물 90의 제조:
화합물 90은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):453.4.
실시예 91: 화합물 91의 제조:
화합물 91은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조 하였다.
CI-MS(M++1):494.4.
실시예 92: 화합물 92의 제조:
화합물 92는 화합물 34를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):601.4.
실시예 93: 화합물 93의 제조:
화합물 93은 화합물 34를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):535.4.
실시예 94: 화합물 94의 제조:
화합물 94는 화합물 33을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):577.4.
실시예 95: 화합물 95의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00090
중간체 95-I는 화합물 21을 제조하는 동안 얻었다.
CH2Cl2(15ml) 속의 중간체 95-I(150mg), 트라이플루오로아세트산 무수물(240mg), 및 Et3N(230mg)의 용액을 25℃에서 하루 동안 교반하고 그런 후에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 20/1)로 정제하여 76% 수율로 중간체 95-II(148mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 95-II(148mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 92% 수율로 화합물 95의 염산염(127mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):645.3.
실시예 96: 화합물 96의 제조:
화합물 96은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):515.4.
실시예 97: 화합물 97의 제조:
화합물 97은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):519.3.
실시예 98: 화합물 98의 제조:
화합물 98은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):511.3.
실시예 99: 화합물 99의 제조:
화합물 99는 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):459.3.
실시예 100: 화합물 100의 제조:
화합물 100은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조 하였다.
CI-MS(M++1):638.5.
실시예 101: 화합물 101의 제조:
화합물 101은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):553.4.
실시예 102: 화합물 102의 제조:
화합물 102는 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):553.4.
실시예 103: 화합물 103의 제조:
화합물 103은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):549.4.
실시예 104: 화합물 104의 제조:
화합물 104는 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):523.4.
실시예 105: 화합물 105의 제조:
화합물 105는 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):524.4.
실시예 106: 화합물 106의 제조:
화합물 106은 화합물 33을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):580.4.
실시예 107: 화합물 107의 제조:
화합물 107은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):580.4.
실시예 108: 화합물 108의 제조:
화합물 108은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):563.4.
실시예 109: 화합물 109의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00091
중간체 109-I는 화합물 21을 제조하는 동안 얻었다.
CH2Cl2(10ml) 속의 중간체 109-I(100mg), 염화 아이소프로필설폰일(35mg), 및 Et3N(30mg)의 용액을 25℃에서 하루 동안 교반하고 그런 후에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 20/1)로 정제하여 86% 수율로 중간체 109-II(100mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 109-II(100mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 87% 수율로 화합물 109의 염산염(80mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):559.3.
실시예 110: 화합물 110의 제조:
화합물 110은 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):602.4.
실시예 111: 화합물 111의 제조:
화합물 111은 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):582.4.
실시예 112: 화합물 112의 제조:
화합물 112는 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):537.4.
실시예 113: 화합물 113의 제조:
화합물 113은 화합물 33를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):563.4.
실시예 114: 화합물 114의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00092
4-(t-뷰톡시카본일아미노-메틸)벤조산(1,000mg)를 CH2Cl2(50mL)로 용해하였다. N-사이클로헥실-1,3-프로페인다이아민(745mg), 1-하이드로벤조-트라이아졸하이드레이트(HOBt, 645mg), 4-메틸모르폴린(1,607mg), 및 1-(3-(다이메틸-아미노)프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산(EDC, 740mg)을 뒤이어 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하고 물(150mL)과 EtOAc(2x150mL) 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 20/1)로 정제하여 65% 수율로 중간체 114-I(1.000mg)를 생성하였다.
에터(1.0M, 20mL) 속의 HCl의 용액을 25℃에서 MeOH(10mL) 속의 114-I(1,000mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공하에서 건조시켜 73% 수율로 중간체 114-II(743mg)를 생성하였다.
다이아이소프로필에틸아민(134mg)을 1-펜탄올(5mL) 속의 중간체 114- II(250mg), 실시예 90에서 제조한 중간체 90-I(184mg) 및 NaI(22mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 15시간 동안 교반하고 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 CH2Cl2에서 용해하였고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/15)로 정제하여 53% 수율로 화합물 114(213mg)를 생성하였다.
CI-MS(M++1):467.3.
실시예 115: 화합물 115의 제조:
화합물 115는 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):536.4.
실시예 116: 화합물 116의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00093
중간체 116-I는 화합물 62를 제조하는 동안 얻었다.
Et3N(0.18mL) 및 염화 사이클로프로필카본일(96mg)을 CH2Cl2(10ml) 속의 중간체 116-I(200mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 혼합물을 CHCl3로 용해하고 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 57% 수율로 중간체 116-II(126mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 116-II(126mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 80% 수율로 화합물 116의 염산염(93mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):520.4.
실시예 117: 화합물 117의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00094
중간체 117-I는 화합물 62를 제조하는 동안 얻었다.
CH2Cl2(10ml) 속의 중간체 117-I(200mg), 사이클로헥실 아이소시아네이트(42mg), 및 Et3N(30mg)의 용액을 25℃에서 하루 동안 교반하고 그런 후에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 20/1)로 정제하여 72% 수율로 중간체 117-II(172mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 117-II(172mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 91% 수율로 화합물 117의 염산염(145mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):577.4.
실시예 118: 화합물 118의 제조:
화합물 118은 화합물 117을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):551.4.
실시예 119: 화합물 119의 제조:
화합물 119는 화합물 116을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):565.4.
실시예 120: 화합물 120의 제조:
화합물 120은 화합물 117을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):551.4.
실시예 121: 화합물 121의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00095
중간체 121-I는 화합물 62를 제조하는 동안 얻었다.
CH2Cl2(10ml) 속의 중간체 121-I(200mg), 트라이플루오로아세트산 무수물(257mg), 및 Et3N(155mg)의 용액을 25℃에서 하루 동안 교반하고 그런 후에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 15/1)로 정제하여 71% 수율로 중간체 121-II(163mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 화합물 121-II(163mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 84% 수율로 화합물 121의 염산염(127mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):548.3.
실시예 122: 화합물 122의 제조:
화합물 122는 화합물 62를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):600.4.
실시예 123: 화합물 123의 제조:
화합물 123은 화합물 62를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):520.4.
실시예 124: 화합물 124의 제조:
화합물 124는 화합물 117을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):567.4.
실시예 125: 화합물 125의 제조:
화합물 125는 화합물 117을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제 조하였다.
CI-MS(M++1):583.4.
실시예 126: 화합물 126의 제조:
화합물 126은 화합물 116을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):522.4.
실시예 127: 화합물 127의 제조:
화합물 120은 화합물 116을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):562.3.
실시예 128: 화합물 128의 제조:
화합물 128은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):514.3.
실시예 129: 화합물 129의 제조:
화합물 129는 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):530.3.
실시예 130: 화합물 130의 제조:
화합물 130은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):528.3.
실시예 131: 화합물 131의 제조:
화합물 131은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):609.5.
실시예 132: 화합물 132의 제조:
화합물 132는 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):613.4.
실시예 133: 화합물 133의 제조:
화합물 133은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):624.5.
실시예 134: 화합물 134의 제조:
화합물 134는 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조 하였다.
CI-MS(M++1):622.4.
실시예 135: 화합물 135의 제조:
화합물 135는 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):573.4.
실시예 136: 화합물 136의 제조:
화합물 136은 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):599.3.
실시예 137: 화합물 137의 제조:
화합물 137은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):496.4.
실시예 138: 화합물 138의 제조:
화합물 138은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):511.4.
실시예 139: 화합물 139의 제조:
화합물 139는 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):541.4.
실시예 140: 화합물 140의 제조:
화합물 140은 화합물 21을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):510.4.
실시예 141: 화합물 141의 제조:
화합물 141은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):540.4.
실시예 142: 화합물 142의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00096
중간체 142-I는 화합물 65를 제조하는 동안 얻었다.
CH2Cl2(10ml) 속의 중간체 142-I(200mg), 염화 메톡시아세틸(60mg), 및 Et3N(60mg)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 그런 후에 3시간 내에서 실온으로 가열하였다. 그런 후에 용액을 농축하여 잔류물을 생성하고, 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 48% 수율로 중간체 142-II(107g)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 화합물 142-II(107mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 1M 염산(3mL)과 CH2Cl2(2mL)를 상기 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후, 고체를 진공상태로 건조하여 93% 수율로 화합물 142의 염산염(92mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):597.4.
실시예 143: 화합물 143의 제조:
화합물 143은 화합물 142를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):641.4.
실시예 144: 화합물 144의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00097
염화 아세틸옥시아세틸(304mg)을 CH2Cl2(10ml) 속의 화합물 142-I(200mg) 및 Et3N(155mg)의 용액에 2시간 동안 0℃에서 교반하면서 적하하여 잔류물을 생성하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 90% 수율로 중간체 144-II(200mg)를 생성하였다.
20% LiOH(4mL)의 수용액을 THT(5mL) 속의 144-II(200mg)에 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 2M HCl로 산성화하여 미정제 생성물을 얻었다. 이 원료 생성물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 20/1)로 정제하여 51% 수율로 중간체 144-III(98mg)를 생성하였다.
화합물 144-III(98mg)을 12시간 동안 실온에서 20% TFA/CH2Cl2(2mL)로 처리하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 90% 수율로 화합물 144(65mg)를 생성하였다. 화합물 144를 CH2Cl2(2mL) 속의 1M 염산(2mL)으로 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 144의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):583.4.
실시예 145: 화합물 145의 제조:
화합물 145는 중간체 144-II를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):625.5.
실시예 146: 화합물 146의 제조:
화합물 146은 화합물 144를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):625.5.
실시예 147: 화합물 147의 제조:
화합물 147은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):441.3.
실시예 148: 화합물 148의 제조:
화합물 148은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):654.0.
실시예 149: 화합물 149의 제조:
화합물 149는 화합물 116을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):509.8.
실시예 150: 화합물 150의 제조:
화합물 150은 화합물 116을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):567.7.
실시예 151: 화합물 151의 제조:
화합물 151은 화합물 116을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):537.7.
실시예 152: 화합물 152의 제조:
화합물 152는 화합물 116을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):620.3.
실시예 153: 화합물 153의 제조:
화합물 153은 화합물 116을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제 조하였다.
CI-MS(M++1):551.8.
실시예 154: 화합물 154의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00098
화합물 154는 화합물 114를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 62-III으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):538.4.
실시예 155: 화합물 155의 제조:
화합물 155는 화합물 114를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 62-III으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):552.4.
실시예 156: 화합물 156의 제조:
화합물 156은 화합물 144를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 62-III으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):510.3.
실시예 157: 화합물 157의 제조:
화합물 157은 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 109-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):569.4.
실시예 158: 화합물 158의 제조:
화합물 158은 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 109-I으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):539.4.
실시예 159: 화합물 159의 제조:
화합물 159는 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 109-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):525.4.
실시예 160: 화합물 160의 제조:
화합물 160은 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 109-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):567.4.
실시예 161: 화합물 161의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00099
화합물 161은 화합물 154를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 21-II로 제조하였다.
CI-MS(M++1):539.3.
실시예 162: 화합물 162의 제조:
화합물 162는 화합물 154를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 21-III으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):510.3.
실시예 163: 화합물 163의 제조:
화합물 163은 화합물 154를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 21-II으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):511.1.
실시예 164: 화합물 164의 제조:
화합물 164는 화합물 154를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화 합물 21-II로 제조하였다.
CI-MS(M++1):511.7.
실시예 165: 화합물 165의 제조:
화합물 164는 화합물 154를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 21-II로 제조하였다.
CI-MS(M++1):539.4.
실시예 166: 화합물 166의 제조:
화합물 166은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):587.4.
실시예 167: 화합물 167의 제조:
화합물 167은 화합물 43을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 21-II로 제조하였다.
CI-MS(M++1):613.4.
실시예 168: 화합물 168의 제조:
화합물 168은 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):553.4.
실시예 169: 화합물 169의 제조:
화합물 169는 화합물 34를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 34-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):520.4.
실시예 170: 화합물 170의 제조:
화합물 170은 화합물 34를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 34-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):492.3.
실시예 171: 화합물 171의 제조:
화합물 171은 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):570.3.
실시예 172: 화합물 172의 제조:
화합물 172는 화합물 170을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):539.4.
실시예 173: 화합물 173의 제조:
화합물 173은 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합 물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):574.3.
실시예 174: 화합물 174의 제조:
화합물 174는 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):568.3.
실시예 175: 화합물 175의 제조:
화합물 175는 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):553.4.
실시예 176: 화합물 176의 제조:
화합물 176은 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):568.3.
실시예 177: 화합물 177의 제조:
화합물 177은 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):552.2.
실시예 178: 화합물 178의 제조:
화합물 178은 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):554.2.
실시예 179: 화합물 179의 제조:
화합물 179는 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):584.3.
실시예 180: 화합물 180의 제조:
화합물 180은 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):598.5.
실시예 181: 화합물 181의 제조:
화합물 181은 화합물 70을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 70-I 및 상응하는 티오아이소시아네이트로 제조하였다.
CI-MS(M++1):553.4.
실시예 182: 화합물 182의 제조:
화합물 182는 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화 합물 109-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):566.3.
실시예 183: 화합물 183의 제조:
화합물 183은 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 109-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):524.3.
실시예 184: 화합물 184의 제조:
화합물 184는 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 109-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):565.3.
실시예 185: 화합물 185의 제조:
화합물 185는 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 109-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):550.3.
실시예 186: 화합물 186의 제조:
화합물 186은 화합물 109를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 109-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):547.4.
실시예 187: 화합물 187의 제조:
화합물 187은 화합물 35를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 35-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):533.4.
실시예 188: 화합물 188의 제조:
화합물 188은 화합물 33을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 33-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):537.4.
실시예 189: 화합물 189의 제조:
화합물 189는 화합물 33을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 33-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):583.4.
실시예 190: 화합물 190의 제조:
화합물 190은 화합물 33을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 33-I로 제조하였다.
CI-MS(M++1):537.4.
실시예 191: 화합물 119의 제조:
화합물 191은 화합물 44를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조 하였다.
CI-MS(M++1):463.2.
실시예 192: 화합물 192의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00100
t-뷰톡시카본일아미노에틸아민(5.4g)을 THF(350mL) 속의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(5g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 3시간 내에서 실온으로 가열한다. 그런 후에 용액을 농축하고 MeOH(50mL) 속의 1M HCl(40mL)로 처리한 후에, 추가로 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 용액을 다시 농축하였다. 얻은 잔류물을 NH4OH로 중성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(용리제로 MeOH)로 정제하여 90% 수율로 중간체 192-II(4.6g)를 생성하였다.
염화 부틸릴(430mg)을 CH2Cl2(35mL) 속의 192-II(680mg)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 용액을 농축하고 1-펜탄올(2mL)을 첨가하였다. 다이아이소프로필아민(0.2mL), 실시예 8에서 제조된 중간체 8-III(150mg) 및 NaI(110mg)을 이 용액에 첨가하고 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 CH2Cl2로 용해하고, 물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하고 증발시켜 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 5/1)로 정제하여 50% 수율로 192-IV를 생성하였다.
192-IV(950mg)를 1M HCl(20mL)으로 처리하고 하루 동안 교반하였다. 상청액을 제거한 후에, 화합물 192를 여과하여 수집하였다
CI-MS(M++1):498.4.
실시예 193: 화합물 193의 제조:
화합물 193은 화합물 192를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):493.4.
실시예 194: 화합물 194의 제조:
화합물 194는 화합물 192를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):542.4.
실시예 195: 화합물 195의 제조:
화합물 195는 화합물 192를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):510.4.
실시예 196: 화합물 196의 제조:
화합물 196은 화합물 192를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):526.4.
실시예 197: 화합물 197의 제조:
화합물 197은 화합물 192를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):524.4.
실시예 198: 화합물 198의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00101
2,4-다이클로로-6-아미노피리미딘(2.0g)을 1-펜탄올(10mL)로 용해하였다. 그런 후에 사이클로헥실아미노프로필아민(1.92g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1/3)로 정제하여 52% 수율로 198-I(1.8mg)를 생성하였다.
중간체 198-I(1.8g)의 용액을 25℃에서 8시간 동안 CH2Cl2(120mL) 속의 (Boc)2O와 반응시켰다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/9)로 정제하여 70% 수율로 순수한 198-II(1.06g)를 생성하였다.
N 1-모르폴린-N 1-파이퍼라진 에테인(0.3g)을 198-II(130mg)에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고 농축시켜 미정제 생산물을 생산하고 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 10/1)로 정제하여 72% 수율로 198-II(100mg)를 생성하였다.
화합물 198-III(100mg)을 8시간 동안 20%의 TFA/CH2Cl2(2mL)로 처리하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 85% 수율로 화합물 198(69mg)을 생성하였다. 화합물 198을 0.5시간 동안 CH2Cl2(2mL) 속의 1M HCl(2mL)로 처리하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 198의 염산염을 생산하였다.
CI-MS(M++1):447.4.
실시예 199: 화합물 199의 제조:
화합물 199는 화합물 197을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):408.3.
실시예 200: 화합물 200의 제조:
화합물 200은 화합물 197을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):422.2.
실시예 201: 화합물 201의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00102
CH3OH(150mL) 속의 3-사이아노벤질알데하이드(1.0g) 및 N-사이클로헥실-1,3-프로페인-다이아민(2.4g)의 용액을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, NaBH4(1.5g)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 농축하고, NH4Cl(aq)로 냉각하고 CH2Cl2로 추출 하였다. 유기층을 결합하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Et3N = 7/3)로 정제하여 80% 수율로 중간체 201-I(1.6g)를 생성하였다.
CH2Cl2(160mL) 속의 중간체 201-I(1.6g) 및 Boc2O(3.5g)의 용액을 15시간 동안 25℃에서 교반하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 85% 수율로 노란색 오일인 중간체 201-II(2.36g)를 생성하였다.
THF(230mL) 속의 중간체 201-II 및 LiAlH4(2.3g)의 용액을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. Na2SO4·10H2O를 첨가한 후에, 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 후에 용액을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 여과물을 무수 MgSO4 위에서 건조하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로 MeOH 사용)로 정제하여 50% 수율로 중간체 201-III(1.1g)를 생성하였다.
다이아이소프로필에틸아민(1.1mL)를 1-펜탄올(10mL) 속의 2,4-다이클로로-6-아미노피리미딘(0.41g) 및 중간체 201-III(1.1g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 하루 동안 교반하였다. 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 3/7)로 정제하여 65% 수율로 중간체 201-IV(1.0g)를 생성하였다.
1-펜탄올(1mL) 속의 중간체 201-IV(1.0g)의 용액에 N 1-하이드록시에톡시에틸 파이퍼라진(0.25g)을 첨가하였다. 용액을 8시간 동안 120℃에서 교반하고, 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 4/1)로 정제하여 60% 수율로 중간체 201-V(730mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(5mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 201-V(0.73g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 85% 수율로 화합물 201(434mg)을 생성하였다. 화합물 201을 0.5시간 동안 CH2Cl2(2mL) 속의 1M 염산(4mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 201의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):541.3.
실시예 202: 화합물 202의 제조:
화합물 202는 화합물 200을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):566.4.
실시예 203: 화합물 203의 제조:
화합물 203은 화합물 200을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):525.4.
실시예 204: 화합물 204의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00103
MeOH(60mL) 속의 4-사이아노벤즈알데하이드(3.0g) 및 t-뷰톡시아미노프로필아민(3.9g)의 용액을 6시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각한 후에, NaBH4(2.5g)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 농축하고 NH4Cl(aq)로 냉각하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/3)로 정제하여 88% 수율로 중간체 204-I(5.8g)를 생성하였다.
MeOH(50mL) 속의 중간체 204-I(5.8g) 및 1M HCl(40mL)의 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 NH4OH로 중성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실 리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로 MeOH 사용)로 정제하여 90% 수율로 중간체 204-II(3.4g)를 생성하였다.
MeOH(50mL) 속의 화합물 204-II(3.5g)의 용액에 테트라하이드로-4H-파이라-4-논(2g)을 첨가하였다. 그런 후에 용액을 6시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각한 후에, NaBH4(1.85g)을 천천히 가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 농축하고, NH4Cl(aq)로 냉각하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1/1)로 정제하여 70% 수율로 중간체 204-III(3.5g)를 생성하였다.
1,4-다이옥세인(200ml) 및 H2O(100mL) 속의 중간체 204-III(12.99g) 및 Boc2O(20.76g)의 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/3)로 정제하여 95% 수율로 중간체 204-IV(21.5g)를 생성하였다.
LiAlH4(8.6g)를 THF(500mL) 및 에터(500mL) 속의 중간체 204-IV(21.5g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 포화 aq NH4Cl 용액으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로 MeOH 사용)로 정제하여 60% 수율로 중간체 204-V(13.0g)를 생성하였다.
1-펜탄올(50mL) 속의 중간체 204-V(7.6g)의 용액을 12시간 동안 120℃에서 2,4-다이클로로-5-아미노피리미딘(3.1g)과 반응시켰다. 그런 후에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 5/1)로 정제하여 75% 수율로 중간체 204-VI(7.2g)를 생성하였다.
중간체 204-VI(400mg)의 용액에 N 1-모폴린-N 1-파이퍼라진 에테인(470mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 가열하였다. 그런 후에 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 4/1)로 정제하여 60% 수율로 중간체 201-V(730mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 204-VI(386mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 85% 수율로 화합물 204(256mg)을 생성하였다. 화합물 204를 0.5시간 동안 CH2Cl2(1mL) 속의 1M 염산(3mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 204의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):568.4.
실시예 205: 화합물 205의 제조:
화합물 205는 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):527.3.
실시예 206: 화합물 206의 제조:
화합물 206은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):543.3.
실시예 207: 화합물 207의 제조:
화합물 207은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):554.4.
실시예 208: 화합물 208의 제조:
화합물 208은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):529.3.
실시예 209: 화합물 203의 제조:
화합물 209은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):513.3.
실시예 210: 화합물 210의 제조:
화합물 210은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):538.4.
실시예 211: 화합물 211의 제조:
화합물 211은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):513.4.
실시예 212: 화합물 212의 제조:
화합물 212는 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):497.3.
실시예 213: 화합물 213의 제조:
화합물 213은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):512.4.
실시예 214: 화합물 214의 제조:
화합물 214는 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):471.4.
실시예 215: 화합물 215의 제조:
화합물 215는 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):501.4.
실시예 216: 화합물 216의 제조:
화합물 216은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):485.3.
실시예 217: 화합물 217의 제조:
화합물 217은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):578.4.
실시예 218: 화합물 218의 제조:
화합물 218은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):553.4.
실시예 219: 화합물 219의 제조:
화합물 219는 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):537.4.
실시예 220: 화합물 220의 제조:
화합물 220은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):553.3.
실시예 221: 화합물 221의 제조:
화합물 221은 화합물 204를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):537.4.
실시예 222: 화합물 222의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00104
NaBH(OAc)3(52.68g)을 CH2Cl2(200mL) 및 MeOH(300mL) 속의 에틸(2-아미노메틸)에세테이트(25.5g) 및 사이클로헥사논(24.45g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 aq. NaHCO3 용액을 첨가한 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 여과하였다. 그런 후에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 76% 수율로 중간체 222-I(32.9g)를 생성하였다.
CH2Cl2(200mL) 속의 중간체 222-I(32.9g) 및 Boc2O(36.0g)의 용액을 25℃에서 하루 동안 교반하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/9)로 정제하여 80% 수율로 중간체 222-II(39.5g)를 생성하였다.
1M DIBAL(85mL)을 N2(g)하에서 -70 ~ -78℃에서 마른 톨루엔(500mL)에서 중간체 222-II(15g)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 5% HCl(aq)(85mL)를 -60 ~ -70℃에서 첨가한 후에, 혼합물을 반응 온도가 25℃로 증가한 후에 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 결합하고, 무수 MgSO4로 건조하고 진공하에서 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/9)로 정제하여 60% 수율로 중간체 222-III(7.7g)를 생성하였다.
다이-2-아미노에틸에터(1.0g)를 실온에서 THF(15mL) 속의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(2.0g)의 용액에 교반하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였고 반응을 실온으로 하루 동안 가열하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1/1)로 정제하여 53% 수율로 중간체 222-IV(1.5g)를 생성하였다.
MeOH(60mL) 속의 중간체 222-IV(0.7g) 및 중간체 222-III(0.77g)의 용액을 8시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그런 후에 NaBH4(0.17g)을 0℃에서 용액에 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 aq.NH4Cl용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 여과하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 2/1)로 정제하여 25% 수율로 중간체 222-V(356mg)를 생성하였다.
CH2Cl2(10mL) 속의 중간체 222-V(356mg) 및 Boc2O(180mg)의 용액을 25℃에서 하루 동안 교반하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/5)로 정제하여 95% 수율로 중간체 222-VI(410mg)를 생성하였다.
N 1-모폴린-N 1-파이퍼라진 에테인(221mg)을 1-펜탄올(1mL) 속의 중간체 222-VI(210mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 교반하였다. 그런 후에 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 10/1)로 정제하여 37% 수율로 중간체 222-VII(100mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(2mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 222-VII(100mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 90% 수율로 화합물 222(65mg)을 생성하였다. 화합물 222를 0.5시간 동안 CH2Cl2(1mL) 속의 1M 염산(2mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 222의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):533.4.
실시예 223: 화합물 223의 제조:
화합물 223은 화합물 222를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제 조하였다.
CI-MS(M++1):528.4.
실시예 224: 화합물 224의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00105
N-t-뷰톡시카본일파이퍼라진일-4-메틸아민(5.0g)을 1-펜탄올(20mL) 속의 2,4-다이클로로-6-아미노피리미딘(5.7g)의 용액에 교반하며 천천히 첨가하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 90% 수율로 중간체 224-II(1.5g)를 생성하였다.
실시예 222에서 제조한 중간체 222-III(3.3g)을 MeOH(40mL) 속의 중간체 224-II(1.9g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그런 후에 NaBH4(0.3g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 여과하였다. 이렇게 얻은 용액을 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 40% 수율로 중간체 224-III(370mg)를 생성하였다.
N 1-모폴린-N 1-파이퍼라진 에테인(370mg)을 1-펜탄올(1mL) 속의 중간체 224-III(300mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 교반하였다. 그런 후에 농축하고 잔류물을 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/9)로 정제하여 70% 수율로 중간체 224-IV(281mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 224-IV(281mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 85% 수율로 화합물 224(200mg)을 생성하였다. 화합물 224를 0.5시간 동안 CH2Cl2(2mL) 속의 1M 염산(4mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 224의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):544.4.
실시예 225: 화합물 225의 제조:
화합물 225는 화합물 224를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):503.4.
실시예 226: 화합물 226의 제조:
화합물 226은 화합물 224를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):519.4.
실시예 227: 화합물 227의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00106
톨루엔(80mL) 속의 파이퍼라진일-4-메틸아민(3.6g) 및 N-t-뷰톡시카본일이미다졸(5.3g)을 25℃에서 하루 동안 교반하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/2)로 정제하여 70% 수율로 중간체 227-I(4.7g)을 생성하였다.
1-펜탄올(20mL) 속의 중간체 227-I(4.7g) 및 Et3N(2.7mL)을 12시간 동안 120℃에서 2,4-다이클로로6-아미노피리미딘(5.4g)과 반응시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/9)로 정제하여 70% 수율로 중간체 227-II(5.2g)를 생성하였다.
CH2Cl2(10mL) 속의 1M HCl(20mL)로 처리한 중간체 227-II(1.0g)의 용액을 8 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 농축한 후에, 얻은 잔류물을 NH4OH로 중성성화고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로 MeOH 사용)로 정제하여 60% 수율로 중간체 227-IV(539mg)를 생성하였다.
N 1-모폴린-N 1-파이퍼라진 에테인(240mg)을 1-펜탄올(1mL) 속의 중간체 227-IV(160mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 5/1)로 정제하여 40% 수율로 중간체 227-V(85mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(1mL)의 용액을 CH2Cl2(1mL)속의 중간체 227-IV(85mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 90% 수율로 화합물 227(65mg)을 생성하였다. 화합물 227을 0.5시간 동안 CH2Cl2(1mL) 속의 1M 염산(1mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 227의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):544.4.
실시예 228: 화합물 228의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00107
THF(10mL) 속의 22-II(500mg)의 용액에 삼산화 황 피리딘 착물(457mg)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EA/MeOH = 10/1)로 정제하여 10% 수율로 중간체 228-II(82mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(1mL)의 용액을 CH2Cl2(1mL)속의 중간체 228-II(82mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 90% 수율로 화합물 228(54mg)을 생성하였다. 화합물 228을 0.5시간 동안 CH2Cl2(1mL) 속의 1M 염산(1mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 228의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):544.4.
실시예 229: 화합물 229의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00108
다이에틸 바이닐포스포네이트(377mg)을 MeOH(10mL) 속의 실시예 21로부터 제조한 중간체 21-II(500mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EA/MeOH = 5/1)로 정제하여 70% 수율로 중간체 229-II(438mg)를 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(5mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 229-II(438mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EA/MeOH = 1/1)로 정제하여 50% 수율로 화합물 229(165mg)를 생성하였다.
CI-MS(M++1):617.4.
실시예 230: 화합물 230의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00109
CH2Cl2(30mL) 속의 화합물 229(600mg) 및 브롬화 트라이메틸실릴(1.19g)의 용액을 72시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 후에 용액을 진공내에서 농축하여 연 노란색 거품을 생성하였고 물(50mL)에 재용해시켰다. 용액을 에터(3 x 35mL)로 세척하고 진공내에서 농축하여 고체를 생성하였다. 고체를 먼저 물(ca.500mL)로 그런 후에 0.2M 수성 암모니아로 컬럼을 용출하여 양이온교환수지(Dowex AG50X8)의 컬럼을 통해 정제하여 10% 수율로 화합물 230(58mg)의 암모늄염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):561.1.
실시예 231: 화합물 231의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00110
중간체 222-III(4.5g)을 MeOH(200mL) 속의 trans-1,4-다이아미노사이클로헥세인(3g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 60℃에서 교반하였다. NaBH4(0.7g)을 0℃에서 첨가한 후에, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. NH4Cl(10%, 10mL)의 수용액을 얻은 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물 을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로 MeOH 사용)로 정제하여 65% 수율로 중간체 231-I(6.0g)를 생성하였다.
1-펜탄올(30mL) 속의 중간체 231-I(6.0g) 및 Et3N(6.0mL)을 12시간 동안 120℃에서 2,4-다이클로로6-아미노피리미딘(2.7g)과 반응시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 70% 수율로 중간체 231-II(5.7g)를 생성하였다.
N 1-모폴린-N 1-파이퍼라진 에테인(620mg)을 1-펜탄올(5mL) 속의 중간체 231-II(500mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 120℃에서 교반하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출하여 70% 수율로 중간체 231-III(468mg)을 생성하였고, 21% NH3(aq) 및 MeOH를 용리제로 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 5/1)로 정제하였다.
20% TFA/CH2Cl2(5mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 231-III(468mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 90% 수율로 화합물 231(356mg)을 생성하였다. 화합물 231을 0.5시간 동안 CH2Cl2(2mL) 속의 1M 염산(4mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 231의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):544.4.
실시예 232: 화합물 232의 제조:
화합물 232는 화합물 231을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):503.4.
실시예 233: 화합물 233의 제조:
화합물 233은 화합물 231을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):519.4.
실시예 234: 화합물 234의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00111
MeOH(20mL) 속의 실시예 8에서 제조한 화합물 8-III(1.0g)을 18시간 동안 실온에서 50psi로 10% Pd/C(200mg)의 존재하에서 수소첨가하였다. 그런 후에 혼합물을 여과하고 농축하여 추가 정제 없이 중간체 234-II(500mg)을 생성하였다.
1-펜탄올(3mL) 속의 미정제 중간체 234-II(0.5g)를 15시간 동안 120℃에서 2,4-다이클로로-6-아미노피리미딘(0.2g)과 반응시켰다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 3/7)로 정제하여 65% 수율로 중간체 234-III(0.3g)를 생성하였다.
N 1-모폴린-N 1-파이퍼라진 에테인(0.3g)을 1-펜탄올(1mL) 속의 중간체 234-III(0.5g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 농축시켜 잔류물을 생성하고, 그런 후에 SiO2로 코팅하고 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 7/3)로 정제하여 60% 수율로 중간체 234-IV(0.23g)을 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(5mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 234-IV(230mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 85% 수율로 화합물 234(192mg)을 생성하였다. 화합물 234를 0.5시간 동안 CH2Cl2(2mL) 속의 1M 염산(4mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 234의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):572.5.
실시예 235: 화합물 235의 제조:
화합물 235는 화합물 234를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제 조하였다.
CI-MS(M++1):531.4.
실시예 236: 화합물 236의 제조:
화합물 236은 화합물 234를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):547.4.
실시예 237: 화합물 237의 제조:
화합물 237은 화합물 234를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):555.5.
실시예 238: 화합물 238의 제조:
화합물 238는 화합물 234를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):549.4.
실시예 239: 화합물 239의 제조:
화합물 239는 화합물 234를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):503.4.
실시예 240: 화합물 240의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00112
실시예 3에서 제조한 중간체 234-III(1.0g)을 1-펜탄올(1.0mL) 속의 파이퍼라진(0.36g)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 농축하여 잔류물을 생성하고 SiO2로 코팅하고 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 9/1)로 정제하여 75% 수율로 중간체 240-I(0.82g)을 생성하였다.
염화 메톡시카본일아세틸(0.2g)을 0℃에서 CH2Cl2(50mL) 및 Et3N(0.3g) 속의 중간체 240-I(0.82g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였고 그런 후에 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Et3N = 9/1)로 정제하여 80% 수율로 중간체 240-II(0.73g)를 생성하였다.
THF(10mL)에 용해된 중간체 240-II(0.5g)를 0.5M의 LiOH 수용액(10mL)에 첨 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 2M HCl로 산성화시켜 미정제 생성물을 얻었고, 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 20/1)로 정제하여 35% 수율로 중간체 240-III(170mg)을 생성하였다.
중간체 240-III(170mg)을 12시간 동안 실온에서 20% TFA/CH2Cl2(5mL)로 처리하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 85% 수율로 화합물 240(100mg)을 생성하였다. 화합물 240을 0.5시간 동안 CH2Cl2(2mL) 속의 1M 염산(3mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 240의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):545.4.
실시예 241: 화합물 241의 제조:
화합물 241은 화합물 240을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):558.5.
실시예 242: 화합물 242의 제조:
화합물 242는 화합물 240을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):560.4.
실시예 243: 화합물 243의 제조:
화합물 243은 화합물 240을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):576.4.
실시예 244: 화합물 244의 제조:
화합물 244는 화합물 240을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):559.4.
실시예 245: 화합물 245의 제조:
화합물 245는 화합물 240을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):531.4.
실시예 246: 화합물 246의 제조:
화합물 246은 화합물 240을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):517.4.
실시예 247: 화합물 247의 제조:
화합물 247은 화합물 240을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):515.4.
실시예 248: 화합물 248의 제조:
화합물 248은 화합물 240을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):531.4.
실시예 249: 화합물 249의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00113
중간체 222-III(4.56g)을 MeOH(300mL) 속의 2-아미노에틸아닐린(2.92g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 60℃에서 교반하였다. NaBH4(0.68g)을 0.5 시간 동안 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 용매를 제거하여 농축하였다. NH4Cl(10%, 10mL)의 수용액을 얻은 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래 피(EtOAC/MeOH = 1/1)로 정제하여 63% 수율로 중간체 249-I(4.2g)를 생성하였다.
CH2Cl2(250mL) 속의 중간체 249-I(4.2g) 및 Boc2O(2.8g)의 용액을 25℃에서 하루 동안 Et3N(1.4mL)에 첨가하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/5)로 정제하여 75% 수율로 중간체 249-II(4g)를 생성하였다.
MeOH(20mL) 속의 중간체 249-II(4.0g)을 18시간 동안 실온에서 50psi로 10% Pd/C(200mg) 및 5% Rh/C(400mg)의 존재하에서 수소첨가하였다. 그런 후에 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc/MeOH를 사용)로 정제하여 69% 수율로 중간체 249-III(2.8g)을 생성하였다.
1-펜탄올(5mL) 속의 중간체 249-III(900mg) 및 Et3N(0.4mL)를 24시간 동안 120℃에서 2,4-다이클로로-6-아미노피리미딘(365mg)과 반응시켰다. 그런 후에 용매를 제거하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1)로 정제하여 74% 수율로 중간체 249-IV(842mg)을 생성하였다.
N 1-모폴린-N 1-파이퍼라진 에테인(300mg)을 1-펜탄올(1mL) 속의 중간체 249-IV(300mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 농축하여 잔류물을 생성하였고, SiO2로 코팅하고 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 7/3)로 정제하여 64% 수율로 중간체 249-V(243mg)을 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(5mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 249-V(243mg)의 용액 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 84% 수율로 화합물 249(151mg)을 생성하였다. 화합물 249를 0.5시간 동안 CH2Cl2(2mL) 속의 1M 염산(4mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 249의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):572.5.
실시예 250: 화합물 250의 제조:
화합물 250은 화합물 249를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):531.4.
실시예 251: 화합물 251의 제조:
화합물 251은 화합물 249를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):547.4.
실시예 252: 화합물 252의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00114
CH2Cl2(200mL) 속의 2-아미노에틸아닐린(5.0g) 및 Bac2O(6.8g)의 용액을 하루 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAC/Hexane = 1/1)로 정제하여 83% 수율로 중간체 252-I(6.8g)를 생성하였다.
실시예 222에서 제조한 222-III(7.3g)에 CH2Cl2(200mL) 속의 중간체 252-I(6.8g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. NaBH(OAC)3(6.0g) 및 소량의 MeOH를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 용액을 농축한 후에, NaBH(OAC)3의 포화 용액(250mL)을 첨가하였 다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 여과하고 농축하여 미정제 중간체 252-II(6.0g)을 생성하였다.
MeOH(15mL) 속의 미정제 중간체 252-II(3.0g)을 72시간 동안 실온에서 50psi로 5% Rh/C(300mg) 및 10% Pd/C(300mg)의 존재하에서 수소첨가하였다. 그런 후에 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1:1)로 정제하여 87% 수율로 중간체 252-III(2.6g)을 생성하였다.
에터(52mL) 및 MeOH(10mL) 속의 1M HCl로 처리한 중간체 252-II(1.5g)의 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가로 에터를 첨가한 후에, 용액을 여과하였다. 이렇게 얻은 고체를 진공하에서 건조시켰다. K2CO3를 10분 동안 실온에서 CH3CN 속의 고체의 현탁액에 첨가하였다. 물을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 농축시켜 미정제 중간체 252-IV(1.5g)을 생성하였다.
1-펜탄올(14mL) 속의 중간체 252-IV(1.5g) 및 Et3N(0.5mL)를 하루 동안 120℃에서 2,4-다이클로로-6-아미노피리미딘(1.0g)과 반응시켰다. 그런 후에 용매를 제거하여 미정제 중간체 252-V(2.0g)를 생성하였다.
CH2Cl2(250mL) 속의 중간체 252-V(2.0g) 및 Boc2O(2.1g)의 용액을 25℃에서 하루 동안 Et3N(1.0mL)에 첨가하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1/1)로 정제하여 56% 수율로 중간체 252- VI(1.7g)을 생성하였다.
N 1-모폴린-N 1-파이퍼라진 에테인(300mg)을 1-펜탄올(1mL) 속의 중간체 252-VI(300mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하루 동안 120℃에서 교반하고 그런 후에 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 SiO2로 코팅하고 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1/1)로 정제하여 70% 수율로 중간체 252-VII(260mg)을 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(5mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 252-VII(260mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 91% 수율로 화합물 252(175mg)을 생성하였다. 화합물 252를 0.5시간 동안 CH2Cl2(2mL) 속의 1M 염산(4mL)으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 252의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):572.5.
실시예 253: 화합물 253의 제조:
화합물 253은 화합물 252를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):531.4.
실시예 254: 화합물 254의 제조:
화합물 254는 화합물 252를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):547.4.
실시예 255: 화합물 255의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00115
1-펜탄올(8mL) 속의 중간체 252-VI(1.0g) 및 파이퍼라진(0.42g)의 용액을 하루 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 농축한 후에, 잔류물을 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 4/1)로 정제하여 38% 수율로 중간체 255-II(0.17g)을 생성하였다.
THF(2mL)에 용해된 중간체 255-II(0.17g)를 0.5M의 LiOH 수용액(2mL)에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 2.5M HCl(pH = 9)로 산성화하고 여과하여 노란색 고체를 얻었다. 노란색 고체를 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1/5)로 정제하여 61% 수율로 중간체 255-III(0.1g)을 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(3mL)의 용액을 CH2Cl2(2mL)속의 중간체 255-III(100mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 아세톤(3mL) 속의 잔류물을 실온에서 HCl(4M 다이옥세인, 1mL)에 첨가하였고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 255의 염산염(62mg)을 생성하였다.
CI-MS(M++1):517.4.
실시예 256: 화합물 256의 제조:
화합물 256은 화합물 255를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):531.7.
실시예 257: 화합물 257의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00116
KOH(14g) 및 Boc2O(33.3g)을 0℃에서 다이옥세인(112mL) 속의 trans-4-(아미노메틸)사이클로헥세인-카복실산(20g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 진공하에서 최초 부피의 절반으로 농축하고, 2.5 N HCl(pH = 3)으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 간수로 세척하고 무수 MgSO4 위에서 건조하고 여과하고 농축하여 흰색 고체 중간체 257-I(31.9g)을 생성하였다.
톨루엔(150mL) 속의 상기 고체의 현탁액에 1.0시간 동안 25℃에서 포스포라지드산(phosphorazidic acid) 디이페닐 에스터(32.4g) 및 Et3N(11.9g)을 첨가하였다. 벤질 알콜(20g)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 3.0시간 동안 80℃에서 교반하 였고 그런 후에 120℃에서 하루 동안 가열하였다. 그런 후에 농축하고 EtOAc 및 H2O에 다시 용해시켰다. 유기층을 수집하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 2.5N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 간수로 세척하고 무수 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/2)로 정제하여 79% 수율로 중간체 257-II(35g)을 생성하였다.
MeOH(10mL) 속의 중간체 257-II(1.9g)의 현탁액에 10% Pd/C(190mg)을 첨가하였다. 혼합물을 4.0시간 동안 수소 분위기 하에서 주위 온도에서 교반하고, 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용)로 정제하여 60% 수율로 중간체 257-III(750mg)을 생성하였다.
실시예 222에서 제조한 중간체 222-III(3.3g)을 CH2Cl2(30mL) 속의 중간체 257-III(750mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다.그런 후에 NaBH4(1.046mg)을 12시간 동안 25℃에서 첨가하였다. 용액을 농축한 후에, 포화 수성 NaHCO3 용액을 얻은 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용)로 정제하여 78% 수율로 중간체 257-IV(1,200mg)을 생성하였다.
MeOH(52mL) 속의 4N HCl/다이옥세인(39mL)으로 처리한 중간체 257-IV(5.2g) 의 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 에터(104mL)를 첨가한 후에, 용액을 여과하였다. 이렇게 얻은 고체를 진공하에서 건조시켰다. K2CO3(21g)를 10분 동안 실온에서 CH3CN(230mL)에서 고체의 현탁액에 첨가하였다. 물(9mL)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 여과하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 농축시켜 미정제 중간체 257-V(2.8g)을 생성하였다.
1-펜탄올(11.3mL) 속의 미정제 중간체 257-V(2.8g) 및 Et3N(1.3mL)를 12시간 동안 100℃에서 2,4-다이클로로-6-아미노피리미딘(1.633mg)과 반응시켰다. 그런 후에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(21% NH3(aq)/MeOH = 1/19)로 정제하여 75% 수율로 화합물 257-VI(3.3g)을 생성하였다.
CH2Cl2(60mL) 속의 중간체 252-VI(3.3g) 및 Boc2O(4.189g)의 용액을 25℃에서 하루 동안 Et3N(1.0mL)에 첨가하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 Hexane 사용)로 정제하여 64% 수율로 중간체 257-VII(3.2g)을 생성하였다.
1-펜탄올(5.2mL) 속의 중간체 257-VII(2.6g) 및 파이퍼라진(1.127g)을 18시간 동안 120℃에서 Et3N(0.5mL)에 첨가하였다. 용액을 농축한 후에, 잔류물을 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc/MeOH 내지 21% NH3(aq)/MeOH 사 용)로 정제하여 64% 수율로 중간체 257-VIII(1.8g)을 생성하였다.
CH3CN(20mL) 속의 중간체 257-VIII(1.8g)의 용액에 에틸 브롬아세테이트(52mg) 및 K2CO3(128mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 MeOH 사용)로 정제하여 62% 수율로 중간체 257-IX(140mg)을 생성하였다.
0.5M의 LiOH 수용액(10mL)를 THF(10mL)에 용해된 중간체 257-IX(500mg)에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 2.5 M HCl(pH = 9)로 산성화하고 여과하여 노란색 고체를 얻었다. 노란색 고체를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc/MeOH 내지 21% NH3(aq)/MeOH 사용)로 정제하여 70% 수율로 중간체 257-X(337mg)을 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(10mL)를 CH2Cl2(8mL)속의 중간체 257-X(400mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 아세톤(7mL) 속의 잔류물에 30분 동안 실온에서 HCl(4M 다이옥세인 속, 1.3mL)를 첨가하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 257(257mg)의 염산염을 생산하였다.
CI-MS(M++1):503.4.
실시예 258: 화합물 258의 제조:
화합물 258은 화합물 257을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):531.4.
실시예 259: 화합물 259의 제조:
화합물 259는 화합물 257을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):517.4.
실시예 260: 화합물 260의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00117
MeOH(350mL) 속의 4N HCl/다이옥세인(210mL)으로 처리한 중간체 257-II(35g)의 용액을 하루 동안 실온에서 교반하였다. 에터(700mL)를 첨가한 후에, 용액을 여과하였다. 이렇게 얻은 고체를 진공하에서 건조시켰다. K2CO3를 10분 동안 실온에서 CH3CN 및 iso-프로판올의 현탁액에 첨가하였다. 물을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 및 MeOH 사용)로 정제하여 76% 수율로 중간체 260-I(19g)을 생성하였다.
실시예 222에서 제조한 중간체 222-III(21g)을 CH2Cl2(570mL) 속의 중간체 260-I(19g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다.그런 후에 NaBH(OAC)4(23g)을 하루 동안 25℃에서 첨가하였다. 용액을 농축한 후에, 포화 수성 NaHCO3 용액을 얻은 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용)로 정제하여 66% 수율로 중간체 260-II(23.9g)을 생성하였다.
CH2Cl2(200mL) 속의 중간체 260-II(23.9g) 및 Boc2O(11.4g)의 용액을 25℃에서 하루 동안 Et3N(5.8mL)에 첨가하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 Hexane 사용)로 정제하여 77% 수율로 중간체 260-III(22g)을 생성하였다.
10% Pd/C(2.2g)을 MeOH(44mL) 속의 중간체 260-II(22g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 하루 동안 수소 분위기하에서 주위 온도에서 교반하고, 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 MeOH 사용)로 정제하여 97% 수율로 중간체 260-IV(16.5g)을 생성하였다.
1-펜탄올(75mL) 속의 중간체 260-IV(16.5g) 및 Et3N(4.4mL)을 120℃에서 하 루 동안에서 2,4-다이클로로-6-아미노피리미딘(21g)과 반응시켰다. 그런 후에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 Hexane 사용)로 정제하여 77% 수율로 중간체 260-V(16.2g)을 생성하였다.
1-펜탄올(32mL) 속의 중간체 260-IV(16.2g) 및 파이퍼라진(11.7g)을 120℃에서 하루 동안 Et3N(3.3mL)에 첨가하였다. 용액을 농축한 후에, 잔류물을 물로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc/MeOH 내지 21% NH3(aq)/MeOH 사용)로 정제하여 75% 수율로 중간체 260-VI(13.2g)을 생성하였다.
메틸아크릴레이트(532mg)를 5시간 동안 25℃에서 MeOH(200mL) 속의 중간체 260-IV(4g)의 용액에 첨가하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 MeOH 사용)로 정제하여 66% 수율로 중간체 260-VII(3g)을 생성하였다.
THF(60mL)에 용해된 중간체 260-VII(3g)에 0.5M의 LiOH 수용액(60mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 2.5 M HCl(pH = 8)로 산성화하고 여과하여 노란색 고체를 얻었다. 노란색 고체를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 및 MeOH 사용)로 정제하여 48% 수율로 중간체 260-VIII(1.4g)을 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(34mL)를 CH2Cl2(17mL)속의 중간체 260-VIII(1.4g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 농축하였다. 아세톤(20mL) 속의 잔류물에 30분 동안 실온에서 HCl(4M 다이옥세인 속, 4mL)를 첨가하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터(20mL)로 처리하고 여과하여 화합물 260(1.4g)의 염산염을 생산하였다.
CI-MS(M++1):517.4.
실시예 261: 화합물 261의 제조:
화합물 261은 화합물 260을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):531.4.
실시예 262: 화합물 262의 제조:
화합물 262는 화합물 260을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):503.4.
실시예 263: 화합물 263의 제조:
화합물 263은 화합물 260을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):545.4.
실시예 264: 화합물 264의 제조:
화합물 264는 화합물 260을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):545.4.
실시예 265: 화합물 265의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00118
MeOH(300mL) 속의 cis-4-아미노-사이클로헥세인카복실산의 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 염화 티오닐(12.2mL)를 현탁액에 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 하루 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. CH3CN 속의 잔류물에 10분 동안 실온에서 K2CO3를 첨가하였다. 물을 첨가한 후에, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 농축하여 흰색 고체인 중간체 265-I(25g)을 생성하였다.
Boc2O(31.8g)을 0.5시간 동안 0℃에서 CH2Cl2(300mL) 속의 미정제 중간체 265-I(25g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 하루 동안 교반하였고 물속에 부었다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 수집하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 농축하여 미정제 중간체 265-II(38g)를 생성하였다.
Et2O(38g) 속의 미정제 중간체 265-II의 용액을 0℃ 이하에서 Et2O(400mL) 속의 LiAlH4(6.7g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO4·10H2O로 냉각하고 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 여과물을 무수 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 건조하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 및 MeOH 사용)로 정제하여 90% 수율로 중간체 265-III(28g)을 생성하였다.
CH2Cl2(300mL) 속의 중간체 256-III(28g)의 용액에 Et3N(30mL), DMPA(0.7g) 및 염화 p-톨루엔설폰일(25.8g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 하루 동안 교반하였다. 얻은 용액을 농축하고 잔류물을 EtOAc에 재용해시켰다. 그런 후에 용액을 물로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고, 농축하여 중간체 265-IV(50g)을 생성하였다.
NaN3(24g)을 DMF(300mL) 속의 중간체 265-IV(50g)의 용액에 첨가하였다. 얻 은 혼합물을 60℃에서 하루 동안 교반하고, 여과하고 농축하였다. CH2Cl2 속의 잔류물을 포화 aq. NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 수집하고, 건조하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 및 MeOH 사용)로 정제하여 97% 수율로 중간체 265-V(30g)을 생성하였다.
Et2O(400mL) 속의 LiAlH4(5.4g)의 현탁액에 0℃ 이하에서 Et2O(100mL) 속의 미정제 중간체 265-V(30g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO4·10H2O로 냉각하고 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 여과물을 무수 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 건조하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 MeOH 사용)로 정제하여 90% 수율로 중간체 265-VI(24.5g)을 생성하였다.
1-펜탄올(75mL) 속의 중간체 265-VI(24.5g) 및 Et3N(13mL)을 120℃에서 하루 동안에서 2,4-다이클로로-6-아미노피리미딘(19.6g)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 150℃에서 교반하고, 여과하고 감압하에서 건조하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 사용)로 정제하여 68% 수율로 중간체 265-VII(26.2g)을 생성하였다.
MeOH(200mL) 속의 4N HCl/다이옥세인(160mL)으로 처리한 중간체 265-VII(26.2g)의 용액을 하루 동안 실온에서 교반하였다. 에터를 첨가한 후에, 용액을 여과하였다. 이렇게 얻은 고체를 진공하에서 건조시켰다. CH3CN 및 iso-프로판올 속 의 상기 고체의 현탁액에 10분 동안 실온에서 K2CO3를 첨가하였다. 물을 2시간 동안 실온에서 첨가한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 여과하고 농축시켜 미정제 중간체 265-VIII(15g)을 생성하였다.
CH2Cl2(500mL) 속의 중간체 265-VIII(15g)의 용액에 중간체 222-III(18.6g)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 후에 NaBH(OAC)4(23g)을 하루 동안 25℃에서 첨가하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 수집하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 MeOH)로 정제하여 39% 수율로 중간체 265-IX(14.1g)을 생성하였다.
Et2N(2.2mL)를 25℃에서 CH2Cl2(150mL) 속의 중간체 265-IX(14.1g) 및 Boc2O(6.6g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 하루 동안 교반하고 그런 후에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc)로 정제하여 71% 수율로 중간체 265-X(12g)을 생성하였다.
Et2N(2.4mL)를 120℃에서 1-펜탄온(24mL) 속의 중간체 265-X(12g) 및 파이퍼라진(5.1g)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 하루 동안 교반하고 농축하였다. 이 잔류물을 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 MeOH)로 정제하여 74% 수율로 중간체 265-XI(9.6g)을 생성하였다.
CH3CN(50mL) 속의 중간체 265-XI(500mg)의 용액에 에틸 브롬아세테이트(127mg) 및 K2CO3(314mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc)로 정제하여 41% 수율로 중간체 265-XII(230mg)을 생성하였다.
0.5M의 LiOH 수용액(5mL)를 THF(10mL) 속의 중간체 265-XII(230mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 2.5 M HCl(pH = 8)로 산성화하고 여과하여 노란색 고체를 얻었고, 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 MeOH 사용)로 정제하여 68% 수율로 중간체 265-XIII(150mg)을 생성하였다.
CH2Cl2(2mL) 속의 중간체 265-XIII(150mg)의 용액에 20% TFA/CH2Cl2(3mL)를 첨가하였다. 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. HCl(4M 다이옥세인, 2mL 속)를 30분 동안 실온에서 아세톤 속의 잔류물에 첨가하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 265(94mg)의 염산염을 생산하였다.
CI-MS(M++1):517.4.
실시예 266: 화합물 266의 제조:
화합물 266은 화합물 265(실시예 264 참조)를 제조하기 위해 사용된 것과 유 사한 방식으로 제조하였다.
CI-MS(M++1):531.4.
실시예 267: 화합물 267의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00119
MeOH(500mL) 속의 cis-4-아미노-사이클로헥세인카복실산의 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 염화 티오닐(30.5mL)를 현탁액에 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 하루 동안 실온에서 교반하고 농축하여 흰색 고체인 중간체 267-I(32.6g)을 생성하였다.
CH2Cl2(500mL) 속의 상기에서 얻은 중간체 2776-I(32.6g)의 현탁액에 Et2N(18mL) 및 Boc2O(50g)을 뒤이어 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 결 합된 유기층을 무수 MgSO4 위에서 건조하고 농축하여 미정제 중간체 267-II(53.4g)를 생성하였다.
Et2O(100mL) 속의 미정제 중간체 267-II(53.4g)의 용액을 0℃ 이하에서 Et2O(500mL) 속의 0℃로 냉각된 LiAlH4(11g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 얻은 용액을 아이스 바스에서 냉각하고 냉수로 급랭하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 무수 MgSO4 위에서 건조하고 헥세인으로 세척하고 감압하에서 건조시켜 미정제 중간체 267-III(43.21g)을 생성하였다.
Et3N(32mL), DMPA(4.6g) 및 염화 p-톨루엔설폰일(40g)을 CH2Cl2(400mL) 속의 중간체 267-III(43.21g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 하루 동안 교반하였다. 얻은 용액을 농축하고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/4)로 정제하여 71% 수율로 중간체 267-IV(57.34mg)을 생성하였다.
NaN3(29g)을 DMF(200mL) 속의 중간체 267-IV(57.34g)의 용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 40℃에서 하루 동안 교반하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 용해하고 포화 aq. NaHCO3 용액으로 세척하였다. 용액을 농축시켜 잔류물을 생성하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/6)로 정제하여 80% 수율로 중간체 267-V(30.48mg)을 생성하였다.
PPh3(12.9g) 및 H2O(0.9mL)를 THF(200mL) 속의 중간체 267-V(11.37g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 하루 동안 교반한 후에, 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 15/1)로 정제하여 93% 수율로 중간체 267-VI(9.44mg)을 생성하였다.
1-펜탄올(40mL) 속의 중간체 267-IV(9.44g) 및 Et3N(4mL)의 용액을 2,4-다이클로로-6-아미노피리미딘(7.5g)과 반응시켰다. 용액을 120℃에서 하루 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1/2)로 정제하여 71% 수율로 중간체 267-VII(10.5mg)을 생성하였다.
MeOH(20mL) 속의 4N HCl/다이옥세인(10mL)으로 처리한 중간체 267-VII(2.0g)의 용액을 하루 동안 실온에서 교반하였다. 에터를 첨가한 후에, 용액을 여과하였다. 이렇게 얻은 고체를 진공하에서 건조시켰다. CH3CN 및 iso-프로판올 속의 상기 고체의 현탁액에 10분 동안 실온에서 K2CO3를 첨가하였다. 물을 실온에서 반응 혼합물에 첨가한 후에, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 및 MeOH)로 정제하여 77% 수율로 중간체 267-VIII(1.1g)을 생성하였다.
중간체 222-III(1.58g)을 CH2Cl2(40mL) 속의 중간체 265-VIII(15g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 후에 NaBH(OAC)4(907mg)을 하루 동안 25℃에서 첨가하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 MeOH)로 정제하여 61% 수율로 중간체 267-IX(1.30g)을 생성하였다.
Et2N(0.3mL)를 25℃에서 CH2Cl2(150mL) 속의 중간체 267-IX(1.30g) 및 Boc2O(0.63g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 하루 동안 교반하고 그런 후에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Heane = 1/1)로 정제하여 83% 수율로 중간체 267-X(1.30g)을 생성하였다.
Et2N(0.2mL)를 120℃에서 1-펜탄온(2mL) 속의 중간체 267-X(800mg) 및 파이퍼라진(347mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 하루 동안 교반하고 농축하였다. 이 잔류물을 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1/1)로 정제하여 81% 수율로 중간체 267-XI(700mg)을 생성하였다.
메틸아크릴레이트(93mg)을 30℃에서 MeOH(7mL) 속의 중간체 267-XI(700mg)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 5시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 및 MeOH)로 정제하여 58% 수율로 중간체 267-XII(460mg)을 생성하였다.
0.5M의 LiOH 수용액(9.2mL)를 THF(5mL) 속의 중간체 267-XII(460mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 2.5 M HCl(pH = 8)로 산성화하고 여과하여 노란색 고체를 얻었다. 고체를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 및 MeOH 사용)로 정제하여 59% 수율로 중간체 267-XIII(266mg)을 생성하였다.
20% TFA/CH2Cl2(5mL)를 CH2Cl2(3mL) 속의 중간체 267-XIII(266mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. HCl(4M 다이옥세인 속, 3mL)를 아세톤 속의 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 267(153mg)의 염산염을 생산하였다.
CI-MS(M++1):517.4.
실시예 268: 화합물 268의 제조:
Figure 112008003091106-PCT00120
CH2Cl2(64mL) 속의 메틸 cis-4-(아미노)-사이클로헥세인카복실레이트(267-I, 5.0g) 및 PhCH2OCOCl(6.5g)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 실온에서 가열하였고 12시간 동안 교반하였다. 그런 후에 농축하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/4)로 정제하여 60% 수율로 중간체 268-I(5.56g)을 생성하였다.
DIBAL(헥세인 속의 1.0M, 34mL)을 N2(g)하에서 -70 ~ -78℃에서 마른 톨루엔(170mL) 속의 중간체 268-I(5.0g)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후에 5% HCl(aq)(34mL)를 -60 ~ -70 ℃에서 첨가하고 반응 온도를 25℃로 증가한 후에 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 결합하고, 무수 MgSO4로 건조하고 진공하에서 용매를 제거하여 농축하여 미정제 268-II(3.14g)을 생성하였다.
그런 후에 중간체 268-II(3.0g)을 실온에서 MeOH(30mL) 속의 사이클로헥실아미노프로필아민(1.8g)과 반응시켰다. 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. NaBH4(0.43g)을 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후에 NH4Cl(10%, 20mL)의 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 무수 MgSO4 위에서 건조하고 여과하고 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 4/1)로 정제하여 55% 수율로 중간체 268-III(2.54g)을 생성하였다.
CH2Cl2(130mL) 속의 중간체 268-III(2.5g) 및 Boc2O(3.0g)의 용액을 25℃에서 하루 동안 교반하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/9)로 정제하여 85% 수율로 중간체 268-IV(3.2g)을 생성하였다.
10% Pd/C(570mg)을 EtOH(18mL) 속의 중간체 268-IV(3.2g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 하루 동안 수소 분위기하에서 2.0시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 여과하고 농축하여 미정제 중간체 268-V(2.4g)을 생성하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 3/1)로 정제하여 80% 수율로 중간체 268-VI(2.4g)을 생성하였다.
파이퍼라진(1.0g)을 1-펜탄올(8mL) 속의 중간체 268-VI(2.4g)에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 물과 반응시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고 농축하여 미정제 중간체 268-VII(2.2g)을 생성하였다.
메틸아크릴레이트(0.1mL)를 MeOH(10mL) 속의 미정제 중간체 268-VII(700mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동아 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고 농축하여 잔류물을 생성하고 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 4/1)로 정제하여 67% 수율로 중간체 268-VIII(530mg)을 생성하였다.
0.5M의 LiOH(7.2mL)를 THF(7.2mL) 속의 중간체 268-VIII(530mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 2M HCl로 산성화시키고 여과하여 노란색 고체를 얻었고, 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 1/9)로 정제하여 90% 수율로 중간체 268-IX(470mg)을 생성하였다.
중간체 268-IX(470mg)을 CH2Cl2(8mL)에 용해시켰다. TFA(2mL)를 첨가하고 용액을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 그런 후에 용액을 농축하고 염산(4M 다이옥세인 속, 1.3mL)을 30분 동안 실온에서 아세톤(7mL) 속의 잔류물에 첨가하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에터로 처리하고 여과하여 화합물 268(390mg)의 염산염을 생성하였다.
CI-MS(M++1):517.4.
실시예 269: 인비트로 측정법
상기 화합물들 중 143개를 DELEFIA GTP-결합 키트(핀란드, 퉈쿠, 알락 오이)를 사용하여 CXCR4 수용체에 대한 결합의 효과에 대해 측정하였다. DELEFIA GTP-결합 측정법은 G-단백질 서브유닛에 대한 GDP-GTP 교환과 뒤이어 이의 아고니스트에 의한 G 단백질-결합 수용체의 활성화를 기초로 한 시분해 형광 측정법이다. 왈릭 오이로부터 얻은 Eu-GTP는 이런 측정법에 사용되어 G-단백질의 아고니스트-의존성 활성을 관찰할 수 있게 한다. SDF-1에 의한 CXCR4 수용체의 자극은 G-단백질의 α-서브유닛 상의 GTP에 의한 GTP의 치환을 유도한다. 이런 GTP-Gα착물은 G-단백질의 활성 형태를 나타낸다. Eu-GTP, GTP의 비-가수분해성 유사체는 활성화된 G-단백질의 양을 정량하는데 사용될 수 있다(Peltonen et al., Eur. J. Pharmacol.(1998)355:275).
CXCR4-발현 HEK293 셀의 혈장막은 측정 버퍼(50mM NaCl, 100㎍/mL 사포닌, 3mM MgCl2, 3μM GDP, 5% BSA, 50 mM HEPES, pH 7.4)에 부유된다. 분취량(4㎍ 단백질)을 아크로플레이트(MI, 안 아버, 펄 라이프 사이언스)의 각 웰에 첨가하였다. 검사 화합물(0.1% DMSO 속의 10μM) 및 스트로말-유도 인자-1(측정 버퍼 속의 4nM)의 첨가 후에, 측정 플레이트를 10분 동안 천천히 흔들면서 실온의 어둠 속에서 배양한다. Eu-GTP를 각 웰에 첨가하고 판을 다시 60분 동안 배양하였다. 측정 키트에 제공된 세척액으로 플레이트를 2회 세척하여 측정을 종결시켰다. Eu-GTP의 결합은 빅터 2 멀티-레이브 리더로부터의 형광 신호를 기초로 하여 결정하였다.
예상치못하게, 검사 화합물들 중 196개가 0.003μM 내지 0.1μM의 IC50 값을 나타내었고; 검사 화합물들 중 56개가 0.1μM 내지 1μM의 IC50 값을 나타내었고 검사 화합물들 중 16개가 1μM 내지 5μM의 IC50 값을 나타내었다.
실시예 270: 방사능 표지물질 결합 측정법(Radioligand binding assay)
검사 화합물과 인간 스트로말-유도 인자-1 사이의 경쟁 결합 측정은 유리 섬유 필터 플레이트(MA, 빌러리카, 밀리포어)를 사용하여 수행하였다. 유리 섬유 필러 플레이트를 30분 동안 90㎕의 0.2% 폴리에틸렌이민으로 프리-코팅하고 비-특이적 결합을 줄이기 위해 4회 동안 100㎕의 증류수로 세척하였다. 70㎕ 측정 버퍼(50mM HEPES, pH 7.4, 0.5% 소혈청 알부민, 90mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM CaCl2) 속의 인간 CXCR4-감염된 HEK293 셀의 막들(5-10㎍ 단백질/웰)을 U-바닥 측정 플레이트(NY, 코닝, 코닝)에서 20㎕의 검사 화합물 용액 및 10㎕의 [125I]-SDF-1 용액(각각 150pM의 최종 농도를 가짐)으로 배양하였다. 막을 120분 동안 실온에서 배양한 후에, 80㎕의 각 반응 혼합물을 각 유리 섬유 플레이트 웰에 전달함으로써 배양을 종료하고 진공 여과(밀리포어, 멀티스크린 배큠 마니포드(MultiScreen Vaccum Maniford))에 의해 여과하였다. 각 플레이트를 80㎕/웰의 워셔 버퍼(20mM HEPES, pH 7.4 및 90mM NaCl)로 4회 세척하였고 그런 후에 하루 동안 공기 건조하였다. 각 플레이트에 대한 35㎕/웰의 슈퍼믹스 칵테일 후에, 플레이트에 남은 방사능을 트리룩스 마이크로베타(MA, 보스톤, 퍼킨엘머)로 측정하였다.
GTP-결합 측정에서 0.003μM 내지 0.1μM의 IC50 값을 가진 196 화합물들을 방사능 표지결합 측정법으로 더 검색하였다. 결과는 196 화합물들은 10-1200nM 범위로 억제된 활성을 나타낸다는 것을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 모든 특징들은 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징은 동일, 대등한 또는 유사한 목적을 수행하는 다른 특징과 교환될 수 있다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 개시된 각 특징은 대등한 또는 유사한 특징의 제네릭 의약품(generic series)의 예이다.
상기 설명으로부터, 당업자는, 본 발명의 취지와 범위를 벗어남이 없이, 본 발명의 필수 특징을 쉽게 확인할 수 있고 본 발명을 다양한 용도와 상태에 적합하게 하기 위해 본 발명에 다양한 변화 및 변형을 가할 수 있다. 따라서, 다른 실시예들도 다음 청구항의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims (126)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112008003091106-PCT00121
    (상기 식에서, X는 -N(Ra)- 또는 -O-이고; 또는 R5와 함께 X는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 또는 L2 및 L3와 함께 X는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고;
    L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로사이클로알킬렌, -C(O)-이거나 삭제되고; L3, R4 및 R4에 부착된 질소와 함께 L1은 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고 또는 L3 및 X와 함께 L2는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고;
    L3는 -N(Rb)-, -O-, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C20 사이클로알킬이고; 또는 L1, R4 및 R4에 부착된 질소와 함께 L3는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 또는 L2 및 X와 함께 L3는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; R1, R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORc, COORc, OC(O)Rc, C(O)Rc, C(O)NRcRd 또는 NRcRd이고;
    R4는 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및
    R5는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬 또는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬이고; 또는 X와 함께 R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R이고; R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, -C(O)-일 수 있거나 삭제될 수 있고; 및 L3는 -N(Rb)-, -O-, 아릴, 또는 C3-C20 사이클로알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X는 -N(Ra)-인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    L3는 -N(Rb)-인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R5는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알킬로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00122
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00123
    또는,
    Figure 112008003091106-PCT00124
    인 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    Rb는 N(R'R'')로 치환된 C1-C10 알킬이고, R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R1은 C3-C20 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1은
    Figure 112008003091106-PCT00125
    인 화합물.
  10. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물은 화합물 1-7 중 하나인 화합물.
  11. 제 3 항에 있어서,
    L3는 아릴인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    L3는 페닐렌인 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬 또는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬이고; 또는 X와 함께 R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00126
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00127
    Figure 112008003091106-PCT00128
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00129
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00130
    ; 또는 X와 함께 R5는
    Figure 112008003091106-PCT00131
    인 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    R3는 H, 할로 C1-C10 알킬, ORc, NRcRd 또는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', C(S)N(R'R''), OSO3R' 또는 PO(OR')2로 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고, R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R3는 H, Cl, CH3, OPh, OH로 선택적으로 치환된
    Figure 112008003091106-PCT00132
    , C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', C(S)N(R'R''), OSO3R', PO(OR')2로 선택적으로 치환된
    Figure 112008003091106-PCT00133
    , 또는 OH 또는 NHC(O)R''로 치환된 NH(R')인 화합물.
  17. 제 11 항에 있어서,
    상기 화합물은 화합물 8, 10, 12-16, 18, 20-24, 26-76, 78-197, 201-221 및 228-230 중 하나인 화합물.
  18. 제 3 항에 있어서,
    L3는 C3-C20 사이클로알킬인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    L3는 사이클로헥실렌인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    R5는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00134
    인 화합물.
  22. 제 18 항에 있어서,
    R3는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', 또는 C(S)N(R'R'')로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  23. 제 18 항에 있어서,
    상기 화합물은 화합물 231-268 중 하나인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 화합물 222-227 중 하나인 화합물.
  25. 화학식 1의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112008003091106-PCT00135
    (상기 식에서 X는 -N(Ra)- 또는 -O- 이고;
    L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, -C(O)- 이거나 삭제되고;
    L3는 -N(Rb)-, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 삭제되고;
    R1은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORc, COORc, OC(O)Rc, C(O)Rc, C(O)NRcRd 또는 NRcRd이고;
    R2 및 R3의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe, COORe, OC(O)Re, C(O)Re, C(O)Re, C(O)Re, C(O)NReRf 또는 NReRf이고;
    R4 및 R5의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 R4 및 R5 모두는 C1-C10 알킬렌 또는 C1-C10 헤테로알킬렌이고;
    상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다).
  26. 제 25 항에 있어서,
    X는 -N(Ra)- 이고, L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, -C(O)- 이 고; L3는 삭제되고; R1은 NRcRd이고; R4 및 R5의 각각은 독립적으로 H 또는 C3-C20 사이클로알킬이고 또는 R4 및 R5는 함께 C1-C10 알킬렌 또는 C1-C10 헤테로알킬렌인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00136
    또는 R4 및 R5는 함께 -CH2CH2-인 화합물.
  28. 제 26 항에 있어서,
    Rc 및 Rd의 하나는 N(RR') 또는 아릴과 치환된 C1-C10 알킬일 수 있고, R 및 R'의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    Rc 및 Rd의 하나는
    Figure 112008003091106-PCT00137
    인 화합물.
  30. 제 26 항에 있어서,
    R3는 C1-C10 알킬로 치환된
    Figure 112008003091106-PCT00138
    이고, 이것은 뒤이어 C3-C20 헤테로사이클로알킬 또는 OR로 치환되며, R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  31. 제 26 항에 있어서,
    상기 화합물은 화합물 9, 11, 17, 19, 25 및 198-200 중 하나인 화합물.
  32. 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 염증 또는 면역 질환, 진행성 또는 퇴행성 질환, 또는 조직 손상을 치료하는 방법:
    Figure 112008003091106-PCT00139
    (상기 식에서, X는 -N(Ra)- 또는 -O-이고; 또는 R5와 함께 X는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 또는 L2 및 L3와 함께 X는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고;
    L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로사이클로알킬렌, -C(O)-이거나 삭제되고; L3, R4 및 R4에 부착된 질소와 함께 L1은 C3-C20 헤테로사이 클로알킬이고 또는 L3 및 X와 함께 L2는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고;
    L3는 -N(Rb)-, -O-, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C20 사이클로알킬이고; 또는 L1, R4 및 R4에 부착된 질소와 함께 L3는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 또는 L2 및 X와 함께 L3는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; R1, R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORc, COORc, OC(O)Rc, C(O)Rc, C(O)NRcRd 또는 NRcRd이고;
    R4는 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및
    R5는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬 또는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬이고; 또는 X와 함께 R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R이고; R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다).
  33. 제 32 항에 있어서,
    L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, -C(O)-일 수 있거나 삭제될 수 있고; 및 L3는 -N(Rb)-, -O-, 아릴, 또는 C3-C20 사이클로알킬인 치료 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    X는 -N(Ra)-인 치료 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    L3는 -N(Rb)-인 치료 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R5는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알킬로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬인 치료 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00140
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00141
    또는,
    Figure 112008003091106-PCT00142
    인 치료 방법.
  38. 제 35 항에 있어서,
    Rb는 N(R'R'')로 치환된 C1-C10 알킬이고, R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 치료 방법.
  39. 제 35 항에 있어서,
    R1은 C3-C20 헤테로사이클로알킬인 치료 방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    R1은
    Figure 112008003091106-PCT00143
    인 치료 방법.
  41. 제 34 항에 있어서,
    L3는 아릴인 치료 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    L3는 페닐렌인 치료 방법.
  43. 제 41 항에 있어서,
    R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬 또는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬이고; 또는 X와 함께 R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬인 치료 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00144
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00145
    Figure 112008003091106-PCT00146
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00147
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00148
    ; 또는 X와 함께 R5는
    Figure 112008003091106-PCT00149
    인 치료 방법.
  45. 제 41 항에 있어서,
    R3는 H, 할로 C1-C10 알킬, ORc, NRcRd 또는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', C(S)N(R'R''), OSO3R' 또는 PO(OR')2로 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고, R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 치료 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    R3는 H, Cl, CH3, OPh, OH로 선택적으로 치환된
    Figure 112008003091106-PCT00150
    , C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', C(S)N(R'R''), OSO3R', PO(OR')2로 선택적으로 치환된
    Figure 112008003091106-PCT00151
    , 또는 OH 또는 NHC(O)R''로 치환된 NH(R')인 치료 방법.
  47. 제 34 항에 있어서,
    L3는 C3-C20 사이클로알킬인 치료 방법.
  48. 제 47 항에 있어서,
    L3는 사이클로헥실렌인 치료 방법.
  49. 제 47 항에 있어서,
    R5는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬인 치료 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00152
    인 치료 방법.
  51. 제 47 항에 있어서,
    R3는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', 또는 C(S)N(R'R'')로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 치료 방법.
  52. 제 32 항에 있어서,
    염증 또는 면역 질환은 망막병, 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐질환, 자가면역질환, 이식편 거부반응, 인간면역결핍 바이러스 감염, 또는 암인 치료 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    상기 암은 뇌, 유방, 전립선, 콜론, 신장, 난소, 갑상선, 폐 또는 조혈 암(haematopoietic cancer)인 치료 방법.
  54. 제 52 항에 있어서,
    상기 과민성 폐질환은 특발성 폐섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis)인 치료 방법.
  55. 제 52 항에 있어서,
    자가면역질환은 류미티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus), 강직성척추염(ankylosing spondylitis), 또는 전신성 경화증(systemic sclerosis)인 치료 방법.
  56. 제 32 항에 있어서,
    진행성 또는 퇴행성 질환은 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy), 듀센형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 파킨슨병 또는 알츠하이머병인 치료 방법.
  57. 제 32 항에 있어서,
    상기 조직 손상은 뇌 손상, 심장 손상, 간 손상, 골격 근육 손상, 신장 손상, 췌장 손상, 폐 손상, 피부 손상 또는 위장관 손상인 치료 방법.
  58. 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 염증 또는 면역 질환, 진행성 또는 퇴행성 질환, 또는 조직 손상을 치료하는 방법:
    Figure 112008003091106-PCT00153
    (상기 식에서 X는 -N(Ra)- 또는 -O- 이고;
    L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, -C(O)- 이거나 삭제되고;
    L3는 -N(Rb)-, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 삭제되고;
    R1은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORc, COORc, OC(O)Rc, C(O)Rc, C(O)NRcRd 또는 NRcRd이고;
    R2 및 R3의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe, COORe, OC(O)Re, C(O)Re, C(O)Re, C(O)Re, C(O)NReRf 또는 NReRf이고;
    R4 및 R5의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 R4 및 R5 모두는 C1-C10 알킬렌 또는 C1-C10 헤테로알킬렌이고;
    상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다).
  59. 제 58 항에 있어서,
    X는 -N(Ra)- 이고, L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, -C(O)- 이고; L3는 삭제되고; R1은 NRcRd이고; R4 및 R5의 각각은 독립적으로 H 또는 C3-C20 사이클로알킬이고 또는 R4 및 R5는 함께 C1-C10 알킬렌 또는 C1-C10 헤테로알킬렌인 치료 방법.
  60. 제 59 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00154
    또는 R4 및 R5는 함께 -CH2CH2-인 치료 방법.
  61. 제 59 항에 있어서,
    Rc 및 Rd의 하나는 N(RR') 또는 아릴과 치환된 C1-C10 알킬일 수 있고, R 및 R'의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 치료 방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    Rc 및 Rd의 하나는
    Figure 112008003091106-PCT00155
    인 치료 방법.
  63. 제 59 항에 있어서,
    R3는 C1-C10 알킬로 치환된
    Figure 112008003091106-PCT00156
    이고, 이것은 뒤이어 C3-C20 헤테로사이클로알킬 또는 OR로 치환되며, R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 치료 방법.
  64. 제 58 항에 있어서,
    염증 또는 면역 질환은 망막병, 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐질환, 자가면역질환, 이식편 거부반응, 인간면역결핍 바이러스 감염, 또는 암인 치료 방법.
  65. 제 58 항에 있어서,
    진행성 또는 퇴행성 질환은 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy), 듀센형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 파킨슨병 또는 알츠하이머병인 치료 방법.
  66. 제 58 항에 있어서,
    상기 조직 손상은 뇌 손상, 심장 손상, 간 손상, 골격 근육 손상, 신장 손상, 췌장 손상, 폐 손상, 피부 손상 또는 위장관 손상인 치료 방법.
  67. 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 골수-유도 세포의 혈액으로의 이동을 향상시키기 위한 방법:
    Figure 112008003091106-PCT00157
    (상기 식에서, X는 -N(Ra)- 또는 -O-이고; 또는 R5와 함께 X는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 또는 L2 및 L3와 함께 X는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고;
    L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로사이클로알킬렌, -C(O)-이거나 삭제되고; L3, R4 및 R4에 부착된 질소와 함께 L1은 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고 또는 L3 및 X와 함께 L2는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고;
    L3는 -N(Rb)-, -O-, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C20 사이클로알킬이고; 또는 L1, R4 및 R4에 부착된 질소와 함께 L3는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 또는 L2 및 X와 함께 L3는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; R1, R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORc, COORc, OC(O)Rc, C(O)Rc, C(O)NRcRd 또는 NRcRd이고;
    R4는 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및
    R5는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또 는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬 또는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬이고; 또는 X와 함께 R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R이고; R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다).
  68. 제 67 항에 있어서,
    L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, -C(O)-일 수 있거나 삭제될 수 있고; 및 L3는 -N(Rb)-, -O-, 아릴, 또는 C3-C20 사이클로알킬인 방법.
  69. 제 68 항에 있어서,
    X는 -N(Ra)-인 방법.
  70. 제 69 항에 있어서,
    L3는 -N(Rb)-인 방법.
  71. 제 70 항에 있어서,
    R5는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알킬로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬인 방법.
  72. 제 71 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00158
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00159
    또는,
    Figure 112008003091106-PCT00160
    인 방법.
  73. 제 70 항에 있어서,
    Rb는 N(R'R'')로 치환된 C1-C10 알킬이고, R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 방법.
  74. 제 70 항에 있어서,
    R1은 C3-C20 헤테로사이클로알킬인 방법.
  75. 제 74 항에 있어서,
    R1은
    Figure 112008003091106-PCT00161
    인 방법.
  76. 제 69 항에 있어서,
    L3는 아릴인 방법.
  77. 제 76 항에 있어서,
    L3는 페닐렌인 방법.
  78. 제 76 항에 있어서,
    R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬 또는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬이고; 또는 X와 함께 R5는 C3-C20 헤테로사이클로알킬인 방법.
  79. 제 78 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00162
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00163
    Figure 112008003091106-PCT00164
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00165
    ,
    Figure 112008003091106-PCT00166
    ; 또는 X와 함께 R5는
    Figure 112008003091106-PCT00167
    인 방법.
  80. 제 76 항에 있어서,
    R3는 H, 할로 C1-C10 알킬, ORc, NRcRd 또는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', C(S)N(R'R''), OSO3R' 또는 PO(OR')2로 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고, R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 방법.
  81. 제 80 항에 있어서,
    R3는 H, Cl, CH3, OPh, OH로 선택적으로 치환된
    Figure 112008003091106-PCT00168
    , C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', C(S)N(R'R''), OSO3R', PO(OR')2로 선택적으로 치환된
    Figure 112008003091106-PCT00169
    , 또는 OH 또는 NHC(O)R''로 치환된 NH(R')인 방법.
  82. 제 69 항에 있어서,
    L3는 C3-C20 사이클로알킬인 방법.
  83. 제 82 항에 있어서,
    L3는 사이클로헥실렌인 방법.
  84. 제 82 항에 있어서,
    R5는 N(ReRf)로 치환된 C1-C10 알킬인 방법.
  85. 제 84 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00170
    인 방법.
  86. 제 82 항에 있어서,
    R3는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, OR', C(O)R', COOR', C(O)N(R'R''), SO2R', 또는 C(S)N(R'R'')로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R' 및 R''의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 방법.
  87. 제 67 항에 있어서,
    골수-유도 세포는 CD34+ 세포 또는 CD133+ 세포인 방법.
  88. 제 67 항에 있어서,
    골수-유도 세포는 줄기 세포 또는 내피선구세포인 방법.
  89. 제 67 항에 있어서,
    대상자에 유효량의 G-CSF 성장 인자를 동시에 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  90. 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 골수-유도 세포의 혈액으로의 이동을 향상시키기 위한 방법:
    Figure 112008003091106-PCT00171
    (상기 식에서 X는 -N(Ra)- 또는 -O- 이고;
    L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, -C(O)- 이거나 삭제되고;
    L3는 -N(Rb)-, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 삭제되고;
    R1은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORc, COORc, OC(O)Rc, C(O)Rc, C(O)NRcRd 또는 NRcRd이고;
    R2 및 R3의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe, COORe, OC(O)Re, C(O)Re, C(O)Re, C(O)Re, C(O)NReRf 또는 NReRf이고;
    R4 및 R5의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 R4 및 R5 모두는 C1-C10 알킬렌 또는 C1-C10 헤테로알킬렌이고;
    상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다).
  91. 제 90 항에 있어서,
    X는 -N(Ra)- 이고, L1 및 L2의 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬렌, -C(O)- 이고; L3는 삭제되고; R1은 NRcRd이고; R4 및 R5의 각각은 독립적으로 H 또는 C3-C20 사이클로알킬이고 또는 R4 및 R5는 함께 C1-C10 알킬렌 또는 C1-C10 헤테로알킬렌인 방법.
  92. 제 91 항에 있어서,
    R5는
    Figure 112008003091106-PCT00172
    또는 R4 및 R5는 함께 -CH2CH2-인 방법.
  93. 제 91 항에 있어서,
    Rc 및 Rd의 하나는 N(RR') 또는 아릴과 치환된 C1-C10 알킬일 수 있고, R 및 R'의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 방법.
  94. 제 93 항에 있어서,
    Rc 및 Rd의 하나는
    Figure 112008003091106-PCT00173
    인 방법.
  95. 제 91 항에 있어서,
    R3는 C1-C10 알킬로 치환된
    Figure 112008003091106-PCT00174
    이고, 이것은 뒤이어 C3-C20 헤테로사이클로알킬 또는 OR로 치환되며, R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 치료 방법.
  96. 제 90 항에 있어서,
    골수-유도 세포는 CD34+ 세포 또는 CD133+ 세포인 치료 방법.
  97. 제 90 항에 있어서,
    골수-유도 세포는 줄기 세포 또는 내피선구세포인 방법.
  98. 제 90 항에 있어서,
    대상자에 유효량의 G-CSF 성장 인자를 동시에 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  99. 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00175
    의 화합물과 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00176
    의 화합물을 반응시켜 화학식 2:
    Figure 112008003091106-PCT00177
    의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 화학 합성 방법으로서,
    A는 페닐렌, 사이클로헥실렌,
    Figure 112008003091106-PCT00178
    또는
    Figure 112008003091106-PCT00179
    이고;
    R1, R2 및 R3의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb 또는 NRaRb이고;
    R6는 할로이고; 및
    R7은 아미노-보호기(예를 들어, t-뷰톡시카본일, 벤질옥시카본일, 아세틸, 페닐카본일, 또는 트라이알킬실릴)이고; Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)R이고; R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화학 합성 방법.
  100. 제 99 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물을 탈보호(deprotecting)하여 화학식 3:
    Figure 112008003091106-PCT00180
    의 화합물을 생성하는 것을 더 포함하는 화학 합성 방법.
  101. 제 100 항에 있어서,
    R1은 N(RaRb)이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화학 합성 방법.
  102. 제 101 항에 있어서,
    Ra 및 Rb의 하나는
    Figure 112008003091106-PCT00181
    또는
    Figure 112008003091106-PCT00182
    인 화학 합성 방법.
  103. 제 100 항에 있어서,
    R3는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴로 선택적으로 치환된
    Figure 112008003091106-PCT00183
    인 화학 합성 방법.
  104. 제 99 항에 있어서,
    R3는 할로인 화학 합성 방법.
  105. 제 104 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물을 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00184
    의 화합물과 더 반응하여 화학식 4:
    Figure 112008003091106-PCT00185
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법으로서, Y는 -O-, -CH2- 또는 -N(Rc)- 이고, Rc는 H, C1-C10 알 킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로인 화학 합성 방법.
  106. 제 105 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물은 탈보호되어 화학식 5:
    Figure 112008003091106-PCT00186
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  107. 제 105 항에 있어서,
    Y가 NH인 화학 합성 방법.
  108. 제 107 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물은 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00187
    의 화합물과 더 반응하여 Z는 -CH2- 또는 -C(O)-이고; Rd는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 Re는 할로인 화학식 6:
    Figure 112008003091106-PCT00188
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  109. 제 108 항에 있어서,
    화학식 6의 화합물은 탈보호되어 화학식 7:
    Figure 112008003091106-PCT00189
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  110. 제 107 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물은 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00190
    의 화합물과 더 반응하여 이민 화합물을 생성하며, 뒤이어 이민 화합물을 환원시켜 화학식 6:
    Figure 112008003091106-PCT00191
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 방법으로서, 상기 Z는 -C(O)- 이고; Rd는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; Re는 H인 화학 합성 방법.
  111. 제 110 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물은 탈보호되어 화학식 7
    Figure 112008003091106-PCT00192
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  112. 제 107 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물은 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00193
    의 화합물과 더 반응하여 에스터 화합물을 생성하며, 뒤이어 에스터 화합물이 가수분해되어 Rd는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 8:
    Figure 112008003091106-PCT00194
    의 화합물을 생성하는 화학 합성 방법.
  113. 제 112 항에 있어서,
    화학식 8의 화합물은 탈보호되어 화학식 9:
    Figure 112008003091106-PCT00195
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  114. 제 107 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물은 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00196
    의 화합물과 더 반응하여 Rd는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 10:
    Figure 112008003091106-PCT00197
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  115. 제 114 항에 있어서,
    화학식 10의 화합물은 탈보호되어 탈보호된 화합물을 생성하며, 뒤이어 탈보호된 화합물은 가수분해되어 화학식 11:
    Figure 112008003091106-PCT00198
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  116. 제 104 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물은 화학식 RcOH의 화합물과 더 반응하여 Rc는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 12:
    Figure 112008003091106-PCT00199
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  117. 제 116 항에 있어서,
    화학식 12의 화합물은 탈보호되어 화학식 13:
    Figure 112008003091106-PCT00200
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  118. 제 99 항에 있어서,
    R2는 CN인 화학 합성 방법.
  119. 제 118 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물은 환원되어 화학식 14:
    Figure 112008003091106-PCT00201
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  120. 제 119 항에 있어서,
    화학식 14의 화합물은 화학식 RcNH2의 화합물과 더 반응하여 이민 화합물을 생성하며, 뒤이어 이민 화합물이 환원되어 Rc는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 15:
    Figure 112008003091106-PCT00202
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  121. 제 120 항에 있어서,
    화학식 15의 화합물은 탈보호되어 화학식 16:
    Figure 112008003091106-PCT00203
    의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
  122. 제 99 항에 있어서,
    R7은 t-뷰톡시카본일, 벤질옥시카본일, 아세틸, 페닐카본일, 또는 트라이알킬실릴인 화학 합성 방법.
  123. 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00204
    의 화합물과 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00205
    의 화합물을 반응시켜 화학식 17:
    Figure 112008003091106-PCT00206
    의 화합물을 생성하는 것을 포함하며,
    여기서, R1 및 R2의 각각은 독립적으로, H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb 또는 NRaRb이고;
    R3는 할로이고; 및
    R6는 아미노 보호기이고; 여기서 Ra 및 Rb의 각각은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)R-이고; R은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학 합성 방법.
  124. 제 123 항에 있어서,
    화학식 20의 화합물을 보호하는 단계, 뒤이어 화학식 18:
    Figure 112008003091106-PCT00207
    의 화합물을 생성하기 위해서 화학식 17의 보호된 화합물과 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00208
    의 화합물과 반응시키는 단계를 포함할 수 있고, R7은 아미노 보호기이고; Y는 -O-, -CH2- 또는 -N(Rc)- 이고, 여기서 Rc는 H, C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 할로인 화학 합성 방법.
  125. 제 124 항에 있어서,
    Y는 NH인 화학 합성 방법.
  126. 제 125 항에 있어서,
    에스터 화합물을 생성하기 위해 화학식 18의 화합물과 화학식
    Figure 112008003091106-PCT00209
    의 화합물을 반응시키는 단계;
    산 화합물을 생성하기 위해 에스터 화합물을 가수분해하는 단계; 및
    Rd는 C1-C10 알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 ,Re는 할로인 화학식 19:
    Figure 112008003091106-PCT00210
    의 화합물을 생성하기 위해 산 화합물을 탈보호하는 단계를 더 포함하는 화학 합성 방법.
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