TWI376376B - Pyrimidine compounds - Google Patents

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TWI376376B
TWI376376B TW095121320A TW95121320A TWI376376B TW I376376 B TWI376376 B TW I376376B TW 095121320 A TW095121320 A TW 095121320A TW 95121320 A TW95121320 A TW 95121320A TW I376376 B TWI376376 B TW I376376B
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Chi Feng Yen
Cheng Kung Hu
Ming Chen Chou
Chen Tso Tseng
Chien Huang Wu
Ying Huey Huang
Shu-Jen Chen
Chi-Hsin Richard King
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Taigen Biotechnology Co Ltd
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Description

1376376 九、發明說明： 【發日月所屬之技術領域】 本發明係關於嘧啶化合物及其於治療上的應用。 【先前技術】
化學激素（Chemokines)為細胞激素（cytokines)的 一個家族，其在免疫及發炎反應期間調控白血球 (leukocytes )的附著及跨内皮層遷移（transendothelial migration) ( Mackay C.R·，Nat. Immunol. ,(200 1) 2:95; Olson et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol·，（2002) 283: R7)。化學激素還調控T細胞及B細 胞的運行（trafficking )和歸位（homing )，並促成淋巴樣 細胞生成（lymphopoietic)系統及造血（hematopoietic) 系統的發育（Ajuebor et al.，Biochem. Pharmacol.，（2002) 63:1191)。在人體中已經鑑識出大概50種化學激素，而根 據在N端（N-terminal)之保守半胱胺酸殘基（conserved cysteine residue )的所在位置，這些化學激素可分類成四 個次家族（subfamilies )，即CXC化學激素、CX3 C化學激 素、CC化學激素、及C化學激素（Onuffer et al.，Trends Pharmacol Sci.，（2002) 23:459)。化學激素於生物學上的作 用係受其對細胞表面上之 G 蛋白輕聯受體（G. protein-coupled receptors ; GPCRs)的鍵合及活化所介 導。舉CXCR4受體為例，屬CXC化學激素之一員的基質 衍生因子-1 ( Str〇mal-derived factor-1 )，或稱 SDF-1，可 1376376 活化CXCR4受體。
SDF-1原本係由骨趙基質細胞株所選殖（cloned)，其 被發現可作為先驅B細胞（progenitor B cells)的一個生 長因子（Nishikawa et al.， Eur. J. Immunol.， （ 1 988) 18:1767)。SDF-1 還可在胚胎形成（embryogenesis)期間 誘發造血前驅細胞（hematopoietic precursor cells)的骨 髓選殖(Bleul et al·，J. Exp. Med., ( 1 996) 1 84:1 1 0 1 )。 SDF-1之生理功能係由CXCR4受體所介導。欠缺SDF-1 或 CXCR4 受體的老鼠於骨髓形成 （bone marrow myelopoiesis)、B細胞淋巴樣細胞生成及小腦發育等方面 上，顯示出足以致命的異常狀態（Nagasawa et al.，Nature， ( 1 996) 3 82:63 5 ； Ma et al.，Proc. Natl. Acad. Sci.，（1 998) 9 5:9448 ； Zou et al_, Nature (1 998) 393:595 ； Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci.，（2002) 99:7090)。CXCR4 受體廣泛 地表現在許多組織中，特別是免疫系統及中樞神經系統， 且已被視為HIV-1/2在T淋巴細胞（T lymphocytes)上的 主要協同受體（co-receptor )。雖然一開始對CXCR4拮抗 作用（antagonism )的興趣是集中在其對 AIDS治療的潛 在應用上（Bleul et al.，Nature (1996) 382:829)，但是現 在亦明確發現CXCR4受體及 SDF-1也涉及其他病理上的 症狀，像是風濕症關節炎（rheumatoid arthritis )、氣喘 (asthma)及腫瘤轉移（tumor metastases) ( Buckley et al., J. Immunol.，（2000) 165:3423)。還經發現，在胚胎發育期 間，CXCR4受體及 SDF-1被廣泛地表現在許多組織中。 1376376 此外，CXCR4/SDF-1路徑已顯示出其決定性地涉及幾個組 織損傷模式的再生現象。確切地來說，既經發現在一個受 傷部位中，SDF-1含量會升高，且CXCR4陽性細胞活躍地 參與組織再生程序。 【發明内容】
本發明係基於發現某些嘧啶化合物憑藉其對化學激素 (chemokine)受體（如CXCR3或CXCR4受體）的鍵合， 而可有效治療發炎及免疫性疾病（如視網膜病變 (retinopathy))'發育性或退化性疾病、或組織損傷。此 外，當這些化合物與G-CSF生長因子組合使用時，其在幹 細胞（stem cells)及内皮原殖細胞（endothelial progenitor cells ) 的活動化 （mobilization) 上，顯出協同作用 (synergistic)的功效。 在一方面，本發明以化學式 （I) 之嘧啶化合物 (pyrimidine compounds)及其鹽類為特色：
在此化學式中，X為-N(Ra)-或-0-;或X與 R5 —起 構成C3-C20雜環烷基；或X加上L2及L3 —起構成C3-C20 雜環烧基；Li及L2係各自為C!-Ci〇伸烧基、Ci-Ci〇雜伸 烷基、-C(0)-、或為刪除的；或L,加上L3,、R4及附著於 R4的氮一起構成C3-C2Q雜環烷基、或L2加上L3及X —起 1376376
構成構成C3-C2〇雜環烷基；L3為-N(Rb)-、-Ο-、芳基、雜 芳基、或C3-C2〇環烷基；或L3加上、R4及附著在R4 的氮一起構成C3-C2〇雜環烷基；或L3加上L2及X —起構 成C3-C20雜環烧基；Ri、R2、及Κ·3係各自為H、Ci_Ci〇 烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C20雜環烷基、芳基、雜芳基、 鹵基、CN、0RC、COORc、0C(0)Rc、C(0)Rc、C(0)NRcR<j、 或 NRcRd;R4 為 H'CrCw 烷基、C3-C2〇 環烷基、C3-C2〇 雜 環烷基、芳基、或雜芳基；及R5為C3-C2〇環烷基、C3-C20 雜環烷基、芳基、雜芳基、或經C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜 環烷基、或N(ReRf)取代之CpC丨〇烷基；或R5加上X —起 構成C3-.C20雜環烷基；其中 Ra、Rb、Rc、Rd、Re、及Rf 係各自為Η、（：,-(：!〇烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷 基、芳基、雜芳基 '或-C(0)R;R為H'CtCio烷基、C3-C20 環烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳基、或雜芳基。 參照化學式（I )，上述喊咬化合物的一個次組（s u b s e t )， 是指那些其中的X可為-N(Ra)-，L!及L2係各自為（：,-(：,〇
伸烷基、-C(O)-、或為刪除的；及L3可為-N(Rb)-、-Ο-、 芳基、或C3-C2〇環烷基。舉一例，在某些嘧啶化合物中， L3為-N(Rb)-。在這些化合物中，R5可為C3-C20環烷基（例 如： '-^ )、經C 3 - C 2 Q環烧基取代之c I - C 1 〇烧基（例 如 ： '^/ )、經Ci-Cu烷基取代之C3-C2Q雜環烷基 1376376 ηΓ^·^ (例如： \/ \) ; Rb可為經N(R’R’’）取代之C丨-C10 烷基，其中H’及R’’係各自為Η、（：,-(：!〇烷基、C3-C20環 烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳基、或雜芳基；及Ri可為C3-C20
5-N
I-N 雜環烷基 例如 或 Μ 舉另
一例，在某些嘧啶化合物中，L3可為芳基（例如：伸苯基）。 在這些化合物中，R5可為經C3-C2〇雜環烷基取代之（：！-(： 10 烧基（例如 -(CH2)3-N ο 卜(ch2)3-n:
或
|-(CH2)3-N 1(ch2)3-nh
或經N(ReRf)取代之（：！-(：!〇烷基（例如 卜(ch2)3-nh
卜(CH2)3—N \、或 -(ch2)3-nh- 或 R 5加
X 一起構成c3-c2Q雜環烷基（例如
)。r3 可為Η、鹵基、C^-Cio烷基、ORc、NRcRd、或可選擇地經 CrC丨〇烷基、C3-C20環烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳基、 OR，、 C(0)R，、 COOR，、 C(0)N(R，R’，）、 S02R，、 C(S)N(R’R’’）、0S03R’、或 PO(OR’h 取代之 C3-C20 雜環 烷基，其中R’及R’’係各自為 H、（：！-(：!〇烷基、C3-C20環 烷基' C3-C2〇雜環烷基 '芳基、或雜芳基。例如，R3可為 10 1376376 H、C卜 CH3、OPh、 <—N Ο N^/、可選擇地經OH取代之
可選擇地經Ci-Cw烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2G雜環烷 基、芳基、OH、C(0)R，、COOR’、C(0)N(R’R’’）、S02R，、 ,r~\ |-Ν ΝΗ C(S)N(R’R’’）、0S03R’、PO(OR’）2 取代之 N一^/ 、或經
OH或NHC(0)R’’取代之NH(R’）。舉另一例，在某些嘧 啶化合物中，L3可為C3-C20環烷基（例如：環伸己烷基）。 在這些化合物中，R5可為經N(ReRf)取代之（：！-(：〗〇烷基（例 如
^-(CH2)3-NH
而r3可為經C丨-C丨〇烷基、c3-c20 環烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳基、OR’、C(0)R’、COOR’、 C(0)N(R’R’’）、S02R’、或 C(S)N(R’R’’）取代之 C3-C20 雜 環烷基，其中R’及R’’係各自為H、Ci-C10烷基、C3-C20環 烷基、C3-C2Q雜環烷基、芳基、或雜芳基。
「炫基（alkyl)」一 指的是一飽和或非飽和.、線性 或分支的碳氫部分’例如- ch3、-CH2-CH=CH2、或分支的 -C3H7。「伸烷基（alkylene )」一詞指的是二價、飽和或非 飽和、線性或分支的碳氫部分，例如-CH2-或-CH = CH-。「雜 伸烷基（heteroalkylene)」一詞表示一伸烷基部分，其具 至少一雜原子（如N、0、或S)。「環烷基（cycloalkyl)」 一詞指的是一飽和或非飽和、非芳香族的環狀碳氫部分， 諸如環己基或環己烯-3-烯（cyclohexen-3-yl )。「雜環院基 π (S ) 1376376
(hetercycloalkyl)」一詞指的是一飽和或非餘和之非芳香 族的環狀部分，其具至少一環雜原子（如N、〇、或S)， 諸如 4 -四氫》底啥基（4-tetrahydropyranyl) 或 4 -痕蜂基 (4-pyranyl)。「芳基（aryl)」一詞指的是一具有一個或多 個芳環的碳氫部分，芳基部分之例包含笨基（phenyl (Ph))、伸苯基（phenylene)、蔡基（naphthyl)、伸萘基 (naphthylene )、芘基（pyreny 1 )、蒽基（anthry 1 )、及菲 基（phenanthryl)。「雜芳基（heteraryl)」一詞指的是一具 有一個或多個芳環的部分，而環上含至少一雜原子（如N、 0、或 S )，雜芳基部分之例包含呋喃基（furyl )、伸呋喃 基（furylene)、第基（fluorenyl)、0比洛基（pyrrolyl)、嗔 吩基（thienyl)、〇 号0坐基（oxazolyl)、0米。坐基（imidazolyl)、 售吐基 （thiazolyl)、°比咬基 （pyridyl) '嘴咬基 (pyrimidinyl )、啥嗤·#基（quinazolinyl )、喧咐·基 (quinolyl)、異啥基（isoquinolyl)、及 °引 °朵基（indolyl)。
除非特別註明，本說明書所提及之烷基、伸烷基、雜 伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基包含被取代 及未被取代的部分。於環烧基、雜環炫•基、芳基、及雜芳 基上可能的取代物包含’但不限定於CpCm烷基（CrCw alkyl)、 C2-C10 稀基（C2-C10 alkenyl)、 C2-C10 块基（C2-C10 alkynyl)、C3-C20 環烧基（C3-C20 cycloalkyl)、C3-C20 環 烯基（C3-C2。cycloalkenyl)、C3-C2〇 雜環院基（C3-C2〇 heterocycloalkyl ) ' C3-C20 雜環稀基（C3-C20 heterocycloalkenyl)' Ci-Ci〇 烧氧基（Ci-Cio alkoxy)、芳 12 1376376 基、芳基氧基（aryloxy )、雜芳基、雜芳基氧基
(heteroaryloxy)、胺基（amino)、Ci-Ci〇 統基胺基（Ci-Ci〇 alkylamino )，Ci-C2〇 二烷基胺基（C，- C20 dialkylamino )、 芳基胺基（arylamino )、二芳基胺基（diarylamino)、羥基 (hydroxyl)、鹵素（halogen)' 硫基（thio)、C1-C10 烧基 硫基（CpCioalkylthio)、芳基硫基（arylthio)、（：！-(：10烷 基硫醯基 （Ci-Ci〇 alkylsulfonyl )、 芳基硫醯基 (arylsulfonyl )、醒基胺基（acylamino )、胺基酿基 (amino acyl ) ' 胺基硫基醯基（aminothioacyl)、甲脒基 (amidino)、胍基（guanidine)、腺基（ureido)、氰基 (cyano)、硝基（nitro)、醯基（acyi)、硫基醯基（thi〇aCyl)、 醢基氧基（acyloxy)、叛基（carboxyl)、以及叛 S旨（carboxylic ester )。另一方面，烷基、伸烷基、或雜伸烷基上可能的 取代物包含上述所有取代物，但d-Cw烷基、C2-C1()烯基、 和Cz-Cio炔基不包含在内。環烷基、雜環烷基、芳基、及 雜芳基亦可相互結合。
在另一方面，本發明以如上顯示之化學式（I )之嘧啶 化合物為特徵，其中X為_N(Ra)-或; Li及L2係各自 為C丨-C,0伸燒基、C丨·Cl〇雜伸烷基、_c(〇)_、或為刪除 的，Ιο為-N(Rb)_、c：)-C2〇環烷基、芳基、雜芳基、或為 刪除的；R〗為H、Ci-C10烷基、C3-C2〇環烷基、芳基、 雜芳基、鹵基、CN ' 0RC、C00Rc、〇C(0)Rc、C(〇)Rc、 C(0)NRcRd、或 NRcRd ; R2 及 R3 係各自為 H、Cl_Cl〇 烷 基、c3-c2〇環烷基、c3_C2〇雜環烷基、芳基、雜芳基、 ··〆'«Μ. V, S > 13 1376376 鹵基、CN、0Re、COORe、0C(0)Re、C(0)Re、C(0)NReRf' 或NReRf ;及R4及R5係各自為H'CrCio烷基、C3-C20環 烷基、C3-C2Q雜環烷基、芳基、或雜芳基；或R4加上r5 一起構成CmCm伸烷基或CpCk雜伸烷基；其中 Ra、Rb、 Rc、Rd、Re、及Rf係各自為H' CVC〗。烷基、C3-C20環烷 基、C3-C2〇雜環烷基、芳基、或雜芳基；或其之一鹽類。 參照化學式（I )，剛剛描述之嘧啶化合物的一個次組， 是指那些其中的X為-N(Ra)- ; L〗及L2係各自為伸
烧基，L 3為刪除的，Ri為NRcRd，R2及R 3係各自為Η、 Κ10烧基、鹵基、或C3-C20環烷基；及R4及Rs係各自 為Η或C3-C2〇環烷基；或R4加上R5 —起構成（^-(:⑺伸 烷基或 （：！-(：!〇雜伸烷基。在這些化合物中，R5可為 K3, 或R4加上R5可為-CH2CH2- ; Rc及Rd其中之一
可為經N(RR’）或芳基取代之（：！-(：,〇烷基，其中R及R’ 係各自為Η、C!-C丨〇烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷 基、芳基、或雜芳基（例如：Rc及 其中之一為
-(CH2)3-NH 〇或卜
CH2NH(CH2)3NH -ο R3可 為經
並依次經c3-c2G雜環烷 基或OR取代，R為H、（：,-(：〗〇烷基' C3-C2〇環烷基、C3-C20 雜環烷基、芳基、或雜芳基。
14 1376376 就另一方面，本發明以一種方法為特色，其用於治療 一發炎或免疫性疾病、一發育性或退化性疾病、或一組織 損傷。該方法包含對一病患依治療所需投予一有效量之一 或多種如上所述之化學式（I )之嘧啶化合物。
「治療（treating，treatment)」一詞指的是對一個病 患’其具有一種上述之疾病、如此之一種疾病的一種症狀、 或傾向如此之一種疾病的一種體質，投以一或多種嘴咬化 合物，目的在賦予一療效，如治瘉、減輕、改變、影響、 改善、或避免上述之疾病、其症狀、或傾向染病之體質。
發炎症狀係以局部（1 〇 c a 1 )或全身（s y s t e m i c )、急性 (acute )或慢性（chronic )的發炎為特徵。例子包含視網 膜病變（retinopathy )、炎性皮膚病（inflammatory dermatoses)(例如：皮膚炎（dermatitis)、濕療（eczema)、 特異反應性皮膚炎（atopic dermatitis )、過敏性接觸皮膚 炎（allergic contact dermatitis )、蓴麻療（urticaria )、壞 死性脈管炎 （necrotizing vasculitis)、皮膚脈管炎 (cutaneous vasculitis)、過敏性脈管炎（hypersensitivity vasculitis)、嗜伊紅性肌炎（eosinophilic myositis)、多肌 炎（polymyositis)、皮肌炎（dermatomyositis)、及嗜伊紅 性筋膜炎（eosinophilic fasciitis)、發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel diseases)(例如：克隆氏症（Crohn’s disease)及潰癌性結腸炎（ulcerative colitis))、過敏性肺 病（hypersensitivity lung diseases)(例如：過敏性肺炎 (hypersensitivity pneumonitis )、嗜伊紅性肺炎 15 1376376 (eosinophilic pneumonia)' 遲發型過敏反應（delayed-type hypersensitivity)、間質性肺病（interstitial lung disease) 或稱 ILD、自發性肺纖維化 （idiopathic pulmonary fibrosis )、及與風濕性關節炎（rheumatoid arthritis )相關 之 ILD、氣喘（asthma)、及過敏性鼻炎（allergic rhinitis)。
而免疫疾病則以免疫系統之一太過（hyper -)或不足 (hypo-)反應為特徵。例子包含自體免疫疾病（aut 〇 immune diseases)(例如：風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、 牛皮癬關節炎（psoriatic arthritis )、禽身性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus)、重症肌無力（myasthenia gravis)、青少年型糖尿病（juvenile onset diabetes)、腎小 球性腎炎（glomerulonephritis)、自體免疫曱狀腺炎 (autoimmune thyroiditis )、僵直性脊椎炎（ankylosing spondylitis)、全身性硬化症（systemic sclerosis)、及多硬 化症（multiple sclerosis))、急性及慢性炎症（inflammatory diseases)(例如：全身性過敏反應（systemic anaphylaxia)
或過敏性反應（hypersensitivity responses )、藥物.過敏 _ " · ... (drug allergies)、昆蟲叮刺過敏（insect sting allergies)、 移植排斥（graft rejection)(含同種異體移植排斥 (allograft rejection ) 及移植物對抗宿主疾病 (graft-versus-host disease )).、斯耶格偷氏徵候群 (Sjogren’s syndrome)'人體免疫不足之病毒感染（human immunodeficiency virus infection)、癌症（cancer)(例如： 腦癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、腎癌、卵巢癌、曱狀腺 16 1376376 癌、肺癌、及血癌）、及Μ瘤轉移（tumor metastasis)。
發育性疾病 （Developmental diseases)係與生長 (growth)或分化（differentiation)相關之失調，其導致 功能喪失 （loss-of-function ) 或功 能增加 (gain-of-function )。退化性疾病通常指一組織變為一較低 或較少功能之狀態。發育性或退化性疾病的例子包含脊髓 性肌肉萎縮（spinal muscular atrophy)、杜興氏肌肉失養 症(Duchenne muscular dystrophy )、帕金森氏症 (Parkinson's disease )、及阿滋海默症（Alzheimer's disease ) 〇 組織損傷（Tissue injuries)可導源於氧化壓力 (oxidative stress )(例如：中風之缺血迴流 (ischemia-reperfusion in stroke)或心肌梗塞（myocardial infarction))、補體活化（complement activation)、移植 排斥（graft rej ection )、化學品（例如：酒精引起之肝臟 損壞或癌症治療之黏液組織損傷（m u c 〇 s a 1 t i s s u e injuries)、病毒感染（viral infection)(例如：與 C 型肝 炎感染（hepatitis C infection) 有關之腎小球損傷 (g 1 o m e r u 1 a r i n j u'r i e s ))、及機械力（例如：運動傷害）。 • . 組織損傷的例子包含腦部損傷、心臟損傷、肝臟損壞、骨 骼肌肉損傷、腎臟損壞、胰臟損傷、肺臟損傷、皮膚損傷、 及胃腸道損傷。 對一個需治療一種上述病症的患者，也可併施以一種 上述嘧啶化合物及一或多種其他的治療藥劑。如此之一種 治療藥劑的例子包含一 G-CSF生長因子、一類固醇或一非 17 .> "»*1 % 1376376 類固醇肩炎藥、一 C0X2抑制劑、一白三稀（ieuk〇triene) 受體或抑制劑、一則列腺素（pr〇staglandin)調節劑、一 TNF 調郎劑、及一免疫抑制劑（immunosUppressive agent) (例如.環抱靈 A( cyclosporine A)併施（concurrently administered ) —詞指的是在治療期間内，同時或不同時地 施用一嘧啶化合物及一或多種其他的治療藥劑。
在另一方面’本發明以一種用於增進骨趙衍生細胞遷 移至血液之方法為特色。本方法包含施用一有效量之一或 多種如上顯示之化學式（1)嘧啶化合物於一個對其有需要 的病患。「骨魅衍生細胞（bone marrow-derived cells)」一 詞指的是源自骨髓之細胞。骨髓衍生細胞的例子包含’但 不限於C D 3 4 +細胞及C D 1 3 3 +細胞》更佳的，骨髓衍生細 胞為幹細胞或内皮原殖細胞。 在另一方面，本發明以一化學合成方法為特色。本方
法包含將一個化學式
的化合物與一個化學式
R7 H2N—a—N
的化合物反應，以得一化合物具化 18 1376376
Ri
R7 r7 學式（II): n-a-n^/^n
(II)。 在此化學 A為伸苯基、環伸己烷基 、 或
;Ri、R2、及R3係各自為H、CpC〗。烷基、
式中
C3-C20環烷基、C3-C20雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、 CN、0Ra、COORa、0C(0)Ra、C(0)Ra、C(0)NRaRb、或 NRaRb ; R6為鹵基；而R7為一胺基保護基（例如：第三丁 氧基戴基 （t- butoxycarbonyl )、节基氧基幾基 (benzyloxycarbonyl )、乙酿基(acetyl )、苯基幾基 (phenylcarbonyl)、或三炫基石夕炫基（trialkylsilyl));其 中Ra及Rb係各自為H、Ci-C〗〇烧基、C3-C20環烧基、C3-C2〇 雜環烷基、芳基、雜芳基、或-C(0)R ; R為Η、CpCw烷 基、C3-C2〇環烷基、C3-C20雜環烷基、芳基、或雜芳基。 本方法還可包含將化學式（II )之化合物去保護 (deprotect )，以得一化合物具化學式 （III ):
(III)。在化學式（III )之化合
VS 19 1376376 物的一個次组中，R,為N(RaRb)，其中Ra及Rb係各自， U丨〇烷基' C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳基 雜芳基。在這些化合物中，Ra及 Rb之其一 |-(CH2)3-NH—( ) |-CH2—/) W或 。在化學式（in )之化 的另一個次組中，r3為可選擇性地經c!-c〗〇烷基、c
i-N NH
環烷基、c3-c2〇雜環烷基' 或芳基取代之 參照化學式（II)，其中r3為鹵基 個化學式 /~\ HN Y 的化合物還可與一個具化學式 ^^7 的化合物反應， —化合物具化學式（IV ): % H' 、或 可為 合物 3 - C 2 〇 (II) 以得
(IV)。在此化學式中， -CH2-、或-N(RC)-，其中 1為 H、Ci-Cio 烷基、C 環烷基、c3-c2Q雜環烷基、芳基、雜芳基、或鹵基。 學式（IV )之化合物可經去保護，以得一化合物具化 (V)： Y為 3 - C 2 0 此化 學式 20 1376376
參照化學式（IV )，當Y為NH時，一個化學式（IV )之 化合物還可與一個化學式Ά之化合物反應，以得一化 合物具化學式（VI ):
或-C(0)- ; Rd為CrCa烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環 烷基、芳基、或雜芳基；及Re為鹵基。化學式（VI)之化 合物可經去保護，以得一化合物，具化學式（VII ):
X) (VII)。舉另一範例， 其中Y為NH，一個化學式（IV )之化合物還可與一個化 /Z、 學式Re %之化合物反應，以得一亞胺（imine)化合物， 接著再還原此亞胺化合物，以得一化學式（VI )之化合物。 在化學式巳 K中，Z為-(：(0)-;1^為Ci-Cio烷基、c3-c20 環烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳基、或雜芳基；且1^為Η。 21 1376376 舉另一範例，當Y為NH時，一個化學式（IV )之化合物 0 還可與一個化學式之化合物反應，以得一酯類 (e s t e r )化合物，接著再水解此錯類化合物，以得一化合 物，具化學式（VIII ): HO,C' ,Υ、
Ri R2 'N
|l R7 R7 N^N-A-N^^^N^. u (VIII)，其中Rd為
Ci-Cw炫基、C3-C20環烷基、c3-c20雜環烷基、芳基、或 雜芳基。化學式（VIII )之化合物可經去保護，以得一化 合物，具化學式（IX):
例，當 Y為NH時，一個化學式（IV )之化合物還可與一 产甚/〇Rd
I 個化學式 之化合物反應，以得一化合物，具化學 式（X): 22 ί 5 ) 1376376
〇Rd (χ)，其中
CrCw烷基、c3-c2〇環烷基、c3-c2〇雜環烷基、芳 雜芳基。化學式（X)之化合物可經去保護，得一 化合物，接著再水解此去保護化合物，以得一化合
Rd為 基、或 去保護 物，具
化學式（XI ):
參照化學式（11 )，當R 3為函基時，一個化學 之化合物還可與一個化學式Re0H之化合物反應， 化合物，具化學式（XII ): 烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳 雜芳基。此化學式（XII )之化合物可經去保護，以 合物，具化學式（XIII): 式（II) 以得一
R c為 基、或 得一化 23 1376376
Ri
(XIII)。
參照化學式（II )，當R2為CN時，化學式（II )之化 合物可經還原，以得一化合物，具化學式（XIV ):
此化學式（XIV ) 之化合物還可與一個化學式rcnh2之化合物反應，以得一 亞胺化合物，然後再還原此亞胺化合物，以得一化合物， 具化學式（XV ): r7
"ο (XV)，其中 Rc 為 CfCio 烷基、c3-c2D環烷基、c3-c2〇雜環烷基、芳基、或雜芳基。 此化學式（XV )之化合物可經去保護，以得一化合物，具 化學式（XVI): 24 ί Β ) 1376376 、κ R.i Rc
(XVI)。
在更一方面，本發明以一種化學合成方法為特色，其 包含將一個化學式
化學式
之化合物反應，以得化合物，具化
學式（XVII ):
(XVII)。在化學式 (XVII)中，尺丨及R2係各自為Η、（：]-(：!〇烷基、C3-C20環 烷基、C3-C20雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、CN、0Ra、 COORa、0C(0)Ra、C(0)Ra、C(0)NRaRb ' 或 NRaRb ; R3 為鹵基；且R6為一個胺基保護基；其中 Ra及Rb係各自 為H、Ci-Ci。烧基、C3-C20環院基' C3-C20雜環烧基、方 基、雜芳基、或-C(0)R ; R為 Η、Ci-Cio烷基、C3-C2〇環 烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳基、或雜芳基。 25 *： S > 1376376 本方法還可包含保護化學式（χχ)之化合物，然後再
HN Y 將此被保護之化學式（XVII )化合物與一個化學式 之化合物反應，以得一化合物，具化學式（XVIII ): R1
r7 \ N、
Re
(XVIII)。在化學式 (XVIII)中，r7為一胺基保護基；且Υ為-0-、-CH2-、 或-N(RC)-，其中Rc為Η、CrCw烷基、C3-C20環烷基、 C3-C20雜環烷基、芳基、雜芳基、或鹵基。 參照化學式（XVIII )，當Y為NH時，本方法還可 包含：（1 )將此化學式（XVIII )之化合物與一個化學式 〇 之化合物反應，以得一酯類化合物；（2 )水解此
酯類化合物，.以得一酸類化合物；及（3 )將此酸類化合物 去保護，以得一化合物，具化學式 （XIX ):
〜為Ci-Cw烷基、C3-C20環烷基、C3-C20雜環烷基、芳基' 或雜芳基；且Re為鹵基。 26 1376376 此外，本發明包含一藥物成分，其包含至少一種達一 有效量之上述嘧啶化合物及一可藥用載體 (pharmaceutically acceptable carrier ) ° 上述嘲咬化合物包含化合物本身，而且如果適用，還 包含其鹽類、其前驅藥物、及其溶合物（solvate)。舉例 來說，嘧啶化合物上的正電荷基團（如胺基）可以與陰離 子間形成鹽類，適用的陰離子包括氯化鹽、溴化鹽、碘化
鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲基磺酸鹽 (methanesulfonate )、三氟醋酸鹽（trifluoroacetate )、醋 酸鹽 '蘋果酸鹽（malate)、曱苯續酸鹽（tosylate)、酒石 酸鹽 （tartrate)、反丁稀二酸鹽（fumarate)、麵胺酸 (glutamate )、葡萄糖搭酸鹽 （glucuronate )、乳酸鹽 (lactate)、戊二酸鹽（glutarate)、及順丁稀二酸鹽 (maleate)。同樣的，°密咬化合物上的負電荷基團（如敌 基）可以與陽離子間形成鹽類，適用的陽離子包括鈉離子、
鉀離子、鎂離子、鈣離子、及銨陽離子（如四曱基銨 • * (tetramethylammonium)離子）。此嘴咬化合物也包括含 四個氮原子之鹽類。前躯藥物的例子包含酯類及其他於藥 物學上可接受之衍生物，其在對病患的施藥上，能夠提供 有效的°密咬化合物。溶合物（solvate)指的是一有效之嘴 啶化合物和一可藥用溶劑間所形成之一複合物，可藥用溶 劑的例子含水、乙醇、異丙醇、乙酸乙醋、醋酸、及乙醇 胺。 27 < > 1376376 本發明之範圍内還涵蓋一組成物，該組成 多種上述响咬化合物，用以治療一上述疾病， 如此的一種成分，製造前述治療用之一種藥物 於下提出本發明之一或多個實施例之詳細 有關本發明之特色、目的、及益處將由内文描 利範圍而揭示。 物包含一或 並涵蓋使用 〇 說明，其他 述及申請專
【實施方式】 於下顯示本發明範例化合物，亦即化合物 1 -268 ··
28 1376376
29 1376376
化合物22 化合物23 化合物24
化合物25 化合物26 化合物27
化合物30 化合物31 Λ 化合物3 2 NH?
.人
ClO
ίΤΊ t! 化合物34 化合物3 5 30 1376376
化合物4 Ο ΝΗ2
Η
O^rO、
化合物42
化合物42
31 ··- Ά ». 1376376
化合物5 6
化合物5 8
化合物6 Ο
化合物6 2
化合物6 6
32 1376376
nh2 j^N
化合物6 8
化合物7 2
F3C
JO nh2 Λ a
!O
化合物7 4
F3C、 jlCn N ί 化合物7 9 NH〇
化合物8 1 'Ό 化合物8 0
、ίί i Η Η 化合物8 3 33 5 1376376
NH〇
34
ζ s ) 1376376
化合物1 1 3
35 ζ s ) 1376376 1376376
hct^
化合物1 3 4
NH〇
ii T1 d
gO
N^v^N 化合物1 3 5 NH2
Ό 、r、m) h h 化合物1 3 7 'Ό 'Ό
'Ό 化合物1 3 8
C乂ViXu Ό HN"^ Λ 化合物142 ,ΟΗ 'Ό 广〇^丨
CN
ο 化合物144 )Η !Ό 产cr^1 化合物1 4 1 ν〇Ν
化合物1 4 5 HN 化合物1 4 6
HO
化合物1 4 7 37 ζ B ) 1376376
NH
2
H k入〆N. 化合物1 6 1 NH Ί2
0 r^N 人N 人 NT ΗσΑ^Ο H
Η H
Η H 化合物1 6 3 38 C S ) 1376376
化合物1 6 4 nh2
j^N ho^Gn〜V〇jjo
HN 1 〜
化合物1 7 2
化合物1 7 4
39 化合物1 6 5 HN^^Ck/
化合物1 6 9 NH2 /'N H N 人 Η H 、。〜NgN」 H 化合物1 7 1
c S ) 1376376
ΥΗ2
Ό 化合物1 8 4 NH, 化合物1 8 6 NH,
Η H
h UL 化合物1 8 8 1,
A
化合物1 9 0
^Ύ1
iTQj、 "Ο
化合物1 9 2
40 '< S ) 1376376 Ό Η Η Η 化合物1 9 6 NH,
<α 产0^1 化合物1 9 7 νη2 r>i 人 Ν^^Ν/ k J Η Η
化合物1 9 8
化合物1 9 9 ΝΗ, 、Ν， HO^q^NJ Η Η 化合物20 1 ΝΗ,
产〇Τ^Ι XI ΟΛν)人 ΝΤ Η ,ο
化合物202
ΝΗ, 化合物203
ΝΗο
N^-^rO νη2 ΛCN、、X，Η 化合物2 1 1
41 1376376
〇GN
^XXO
O 化合物2 1 7
化合物220
化合物2 2 1
42 1376376
Η !Ό
化合物2 3 2
Η Η 化合物2 3 4 νη2
[^nW， Η HCX^q^N^1 μ 化合物2 3 6
化合物242 化合物243 43 ζ S ) 1376376
ΝΗ2 Cl 广Λ入NT ^ Η Ό
化合物245 ΝΗ2 .νΟλ ί
化合物247 ΝΗ.
'Ό Η(Χ^Γ .ν〇Ν 化合物2 4 9 ΝΗ〇
'Ό 化合物2 5 0
"Ό 化合物2 5 1 ΝΗ,
'Ό
化合物2 5 3
Ο广NH〆 HC^fU Η 化合物2 5 5 ΝΗ2 'Ό TO一·ο π
,Ο ΗΟ、 化合物2 5 7 ΝΗ5
,ο 化合物259 44 ζ 5 ) 1376376
化合物267
上述嘧啶化合物可藉由此門技藝所熟知之方法來製 備。下述範例1 - 2 6 8提出了本發明化合物1 - 2 6 8的製備細 ΛΛ- 即 ° 顯示於下之示意圖I描繪了用於合成某些範例化合物 之一典型合成途徑。在此示意圖中，Rl、R2、Κ·3、Κ·6、及 R7係如上個章節之發明說明中所定義。明確地說，一個含 一個函素基圓之嘧啶化合物與一個含兩個被保護之胺基基 ··〆 % Λ 45 1376376 團及一個未被保護之一級胺基基團之化合物反應，以得一 化學式（2)之化合物，其後續再藉由移除胺基保護基而 去除其保護，以得一化學式（3)之化合物。胺基保護基之 範例包含第三丁氧基羰基（t-butoxycarbonyl)、τ氧基羰 基（benzyloxycarbonyl )、乙酿基（acetyl )、苯基幾基 (phenylcarbonyl )、及三烧基石夕烧基（trialkylsilyl)。
示意圏I
可採各種不同的方式來修改化學式（2 )之化合物， 以產生其他本發明之化合物。例如，如下方之示意圖Π所 示，當R3為鹵基時，一個化學式（2 )之化合物與一個含 一環氮原子之雜環化合物反應，以得一化學式（4 )之化合 物，其後續再經去保護，以得一化學式（5 )之化合物。另 舉一例，當R3亦為齒基時，一個化學式（2 )之化合物與 一醇類反應，以得一化學式（8 )之化合物，其後續再經去 保護，以得一化學式（9 )之化合物。 '^1 V ^ } 46 1376376 示意Β π
9 如下方之示意圖III中所示，當 R2為CN時，一化 學式（2 )之化合物可首先經還原，以得一化學式（1 0 )之 化合物，其含一醛類基團。然後此化學式（1 〇 )之化合物 可與一個一級胺類反應，以得一化學式（1 1 )之化合物， 其後續可再經去保護，以形成一化學式（1 2 )之化合物。
可再以各種不同的方式修飾如上所得之化學式（4)之
47 1376376
化合物，以得其他本發明化合物。例如，如7 中所示，當Y為NH時，一個化學式（4)之化 含一南化物基團、一搭類基團、或一氯化醯基 應，以得一化學式（6 )之化合物，其後續再經 得一化學式（7 )之化合物。另舉一例，當Y為 個化學式（4 )之化合物與一 α，β -未飽和酯反應 解，以得一化學式（1 3 )之化合物，其後續再 以得一化學式（1 4 )之化合物。再舉一例，當Υ 一個化學式（4 ) 之化合物與一乙烯膦酸 phosphonate)反應，以得一化學式（15)之化 化學式（1 5 )之化合物再經去保護及水解，以 (16)之化合物。 •示意圖IV 合物與一個 之化合物反 去保護'以 NH 時，一 ，接著再水 經去保護， 為NH時， .鹽（vinyl 合物，然後 得一化學式
48 1376376
示意圊IV
+ R”·
去保護 Z為-C(O)·及R”為H或鹵基 ;或2為0«2及R"為卣基
1)添加 Rd 2)水解
+
[Rd 為 C1-C10 炫基 I
+
1) 去保護 2) 水解
0 HO、卜 0H R2.
16
gO 以此方式合成之0^咬化合物可藉由像是管柱層析 (column chromatography)、高壓液相層析（high-pressure liquid chromatography )、或再結晶(recrystallization ) 等方法加以純化。 49 1376376
可採用其他合適的起始原料，並憑藉如上之合成路徑 及其他既知之此門技藝，來製備其他嘧啶化合物。為了要 使嘧啶化合物最終能夠合成，上述方法還可在本文明確描 述的步驟前後，另再包含步驟，以添加或移除保護基 (protecting groups)。此外，不同的合成步驟可以交替之 次序或順序來執行，以得所欲之化合物。對合成可適用之 嘧啶化合物有助益之合成化學轉化及保護基方法論（保護 及去保護），在此門技藝中係屬已知，且包含如那些描述於 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1 9 8 9) ； T. W. Greene and P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Ed., John Wiley and Sons (1991) L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis’ John Wiley
and Sons (1994);及 L. Paquette，ed·，jE/icyc/opeiiz'fl Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版著中者。 本文提及之嘧啶化合物可含一非芳族之雙鍵及一或多 個不對稱中心。因此’匕們可以外消旋物.（r a c e m a t e s )、 外消旋混合物（racemic mixtures)、單鏡像異構物（single enantiomers )、單非鏡像異構物（individual diastereomers )、非鏡像異構物混合物（diastereomeric mixtures)、及順式（cis-)或反式（trans_)異構形（is〇meric forms)存在。所有諸如此類的異構形是被預期的β 50 1376376
本發明的範圍也涵蓋一藥物組成’該藥物組成含至少 ~種達一有效量之上述嘧啶化合物以及一可藥用載體。除 此，本發明包含一方法，該方法係對一患有如上總論章節 所述疾病之病人施以一或多種達一有效量之嘧啶化合物。 本發明還包含一種施用一或多種達一有效量之嘧啶化合物 之方法，其用於增進骨髓衍生細胞遷移至血液。「一有效量 (An effective amount)」指的是一有特效之嘧啶化合物需 要在受療病患身上賦予一療效的量。誠如熟悉於此門技藝 者所認知，有效劑量將會視受療疾病的類型、投藥的路徑、 賦形劑的使用、以及與其他治療聯用的可能性而改變。 關於實施本發明之方法，一具有一或多種嘧啶化合物 之組成於用藥上，可不經腸道（或非口服；parenterally)、 經口（orally)、經鼻（nasally)、經直腸（rectally)、局部 (topically)、或經頻（buccally)施用。本文使用之「不 經 腸道（parenteral )j -詞指的是經 由 皮 下 ( subcutaneous ) ' 皮 内 ( intracutaneous )、 靜 脈 内 ( intravenous )、 肌 内 ( intrmuscular )、 關 即 内 ( intraarticular )、小 動脈 内 (intraarterial )、 體 液 内 ( intrasynovial )、胸 骨； 内 (intrasternal )、 臈 JjM» 賴 内 ( intrathecal )、傷 口 内 ( intralesional )、 或 腦 内
(intracranial )注射，以及其他適當的輸液技術。 無菌血管注射劑（sterile injectable)之組成可為溶液 或懸浮液，其稀釋液或溶劑無毒且可不經腸道，像是溶於 51 1376376
1,3 -丁二醇中之溶液。其他可用的媒介物及溶劑還包含甘 露醇（mannitol)、水、林格試液（Ringer’s s〇iuti〇n)、以 及等張（isotonic )氣化鈉溶液β另外，還有一些特定油品 傳統上一直被用來當作溶劑或懸浮介質（例如合成單甘油 酯或雙甘油酯）。諸如油酸（oleic acid )及其甘油酯 (glyceride )衍生物等之脂肪酸（fatty acid )，因係天然 之可藥用油品（諸如橄欖油或蓖麻油），在調製注射品時十 分有用’且尤以聚氧乙基化形態（P〇丨y〇Xyethylated versions )最為有用。這些油脂溶液或懸浮液也可含長鏈 酒精稀釋劑或分散劑、羧基甲基纖維素（carboXymethyl c e 11 u 1 〇 s e )、或類似的分散劑。製藥配方中也可使用其他一 身又常用的介面活性劑像是Tweens或Spans、或其他類似的 乳化劑、或疋生物利用率之增強劑（b i 〇 a v a i 1 a b i 1 i t y enhancers ) ’其—般使用於可藥用固態、液態、或其他配 藥形態之藥物製造上。
口服藥的組成可為任何口部可接受的配藥形態，包含 膠囊、知·劑、乳劑、懸浮液、分散液、以及溶液。以旋劑 而言’其一般使用的載體包含乳糖和玉米澱粉，典型上還 會加入像疋硬脂酸鎮（magnesium stearate)這類的潤滑 劑。而對膠囊型的口服藥有用的稀釋劑則包含乳糖和乾燥 的玉米殿粉。至於懸浮液和乳劑口服藥的有效成分則可懸 浮或溶解於混合著乳化劑或懸浮劑的油相中。如果需要的 話，還可添加某些甜化劑、調味劑、或著色劑。 c. S ) 52 1376376 鼻霧劑或鼻吸劑組成可依既知之製藥配方技術調製。 例如，這樣的一種組成可調製成鹽水液，其使用笨曱醇或 其他適當的防腐劑、加強生物利用率的促進吸收物、碳氟 化合物、抑或其他此門技藝所熟知可促進溶解或分散的試 劑。 具一或多種有效嘧啶化合物之组成物也可以栓劑形式 施用於直腸。
藥物組成中的載體（carrier)就其可與組成之有效成 分相容（而且最好能穩定有效成分）而且不能對受療病患 有害這些方面而言，其必須於藥用上係「可接受的 (acceptable)」。一或多種穩定劑可用來作為傳遞有效0^咬 化合物的藥物賦形劑。其他載體之範例包含膠狀氧化矽、 硬脂酸鎂、纖維素、月桂硫酸鈉、及D & C黃色1 0號。
上述嘧啶化合物對治療上述疾病的功效可先由體外試 管（ζ·« W i r σ )化驗（見下方範例2 6 9及2 7 0 )來初篩，之 後再藉由動物試驗及臨床測試確認。另有其他方法則為熟 悉此技藝者所顯而易見。 下述特定範例僅為本發明之例證而已，並不欲以任何 方式限定本發明餘者。咸信熟悉此門技藝者可基於本文之 所述，無須進一步推敲，將本發明發揮至極致。茲將此處 引用之文獻之内容全數列入參考。 53 1376376
【實施方式】 範例1 :化合物 1之製備：
將六亞甲亞胺（Hexamethyleneimine) ( 0.673 公克） 於〇°C下，慢慢加入一經過攪拌並溶於THF ( 50毫升）之 2,4-二氣嘧啶（1公克）溶液中。將此反應混合物於〇°C 下攪拌2小時，並使此反應過夜回溫至室溫。然後濃縮此 溶液，以得一殘餘物，其藉由在矽膠上層析（EtOAc/己烷 =1 / 5 )而純化，以產出 8 6 %產率之中間產物 1 -1 ( 1 · 2 3 4 公克）。 將一溶於DMS0(2毫升）之中間產物1-1(0.46公克） 及三-(2-胺乙基）胺（tris-(2-aminoethyl)-amine) ( 1.6 公 克）溶液以微波於1 2 0 ° C加熱8小時。再將此溶液分離於 CH2C12及H20之間。離析出有機層，然後將之濃縮。再將 所得殘餘物藉由在矽膠上層析（2 1 % NH3水溶液/Me0H = 1/3 )而純化，以產出65%產率之中間產物1-II ( 0·454公 54 •y *·. ». 1376376 克）。
將環己飼（Cyclohexanone) ( 488 毫克）及 NaBH(0Ac)3 (1320毫克）在室溫下，於一短暫時間内加入一攪拌過 且溶於CH2C12 ( 50毫升）之中間產物1-II ( 200毫克）溶 液中。所得溶液於室溫下攪拌8小時，然後以飽和 NaHC03 水溶液將之驟冷。以CH2C12將其水層分離並萃取之。其合 併之有機層續以水清洗.，並經乾燥、過渡、及濃縮，以得 一粗製殘餘物，其藉由在矽膠上層析（2 1 % NH3水溶液 /M e Ο Η = 1 /1 0 )而純化，以產出7 2 %產率之化合物 1(217 毫克）。 CI-MS ( M + +l ) : 486.4 將1 Μ之鹽酸（6毫升）及CH2C12 ( 4毫升）加至化 合物 1 ( 2 1 7毫克）中。將此混合物在室溫下攪拌1 0分鐘。 待移除其上澄清液（supernatant)後，將其固化物真空乾 燥，以產出化合物1之鹽酸鹽（268毫克），產率為95%。 範例2::化合物 2之製備：
55 ,·/· 1 、· 1376376 及 熱 出 ( 率
室 毫 室 以 洗 由 以
合 待 物 篮 中間產物2 -1係於化合物1之製備期間取得。 將一溶於DMSO ( 2毫升）之中間產物2-1 ( 200毫克） 三- (2 -胺乙基）胺（70毫克）溶液以微波於120°C加 8小時。再將此溶液分離於CH2C12及H20之間。離析 有機層，然後將之濃缩。其殘餘物則藉由在矽膠上層析 2 1 % NH3水溶液/MeOH = 1/5 )而純化，以產出63%產 之中間產物2-II ( 296毫克）。 將環己酮（234毫克）及NaBH(OAc)3 ( 5 06毫克）在 溫下，於一短暫時間内加入一攪拌過且溶於CH2C12( 30 升）之中間產物2-II ( 296毫克）溶液中。所得溶液於 溫下攪拌8小時，然後以飽和NaHC03水溶液將之驟冷。 CH2C12將水層分離並萃取之。合併之有機層續以水清 ，並經乾燥、過濾、及濃縮，以得一粗製殘餘物，其藉 在矽膠上層析（2 1 % NH3水溶液/MeOH = 1/1 5 )而純化， 得77%產率之化合物 2 ( 266毫克）。 CI-MS ( M + +l ) :5 79.4 將1 Μ之鹽酸（6毫升）及CH2C12 ( 4毫升）加至化 物 2 ( 2 6 6毫克）中。將此混合物在室溫下攪拌1 0分鐘。 移除其上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合 2之鹽酸鹽（302毫克），產率為91%。 例3 :化合物 3之製備： 化合物 3之製備方式與化合物1之製備方式類似。 56 1376376 CI-MS ( M + +l ) :472.4 範例4 :化合物 4之製備： 化合物 4之製備方式與化合物 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) :5 14.4 範例5 :化合物 5之製備：
將溶於CH2C12(280毫升）之三- (2 -胺乙基）·胺（2.0 公克）及Boc20( 1.0公克）溶液於25°C下攪拌15小時， 然後濃縮。所得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 1/1 )而純化，以產出43%產率之中間產物5-1( 2.04公克）。 將 1-节基-4-。比咬酮（l-Benzyl-4-piperidone)(2.177 57 ζ S ) 1376376
公克）及NaBH(OAc)3 ( 3.665公克）加入一於室溫下置放 一段時間且攪拌過而溶於MeOH( 30毫升）之中間產物5-1 (2.0公克）溶液中。將所得溶液於室溫下攪拌8小時， 再以飽和NaHC03水溶液驟冷。以CH2C12將水層分離並萃 取之。合併之有機層續以水清洗，並經乾燥、過渡、及濃 縮，以得一粗製殘餘物，其藉由在矽膠上層析 (EtOAc/MeOH = 9/1 )而純化，以產出83%產率之中間產 物 5-II ( 2_488 公克）。 將一 20% TFA/CH2C12溶液（20毫升）加至於CH2C12 (10毫升）之中間產物5-II ( 1.0公克）中。室溫下攪拌 此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑而將之濃縮。再 將其殘餘物藉由在矽膠上層析（2 1 % NH3水溶液/MeOH = 1/4 )而純化，以產出88%產率之中間產物5-III ( 0.54公 克）。
將環己酮（1，323毫克）及NaBH(OAc)3 ( 3,220毫克） 在室溫下，於一短暫時間内加入一攪拌過且溶於 CH2C12 (30毫升）.之中間產物5-III ( 540毫克）溶液中。將所得 溶液於室溫下攪拌8小時，然後以飽和 NaHC03水溶液將 之驟冷。以CH2C12將水層分離並萃取之。合併之有機層續 以水清洗，並經乾燥、過渡、及濃縮，以得一粗製殘餘物， 其藉由在矽膠上層析（21% NH3水溶液/MeOH = 1/10 )而 純化，以產出71%產率之中間產物5-IV ( 0.58公克）。 將溶於CH2C12 ( 1 50毫升）之中間產物5-IV ( 5 80毫 58 1376376 克）、Boc20(863毫克）及Et3N(485毫克）溶液於25°C 下攪拌1 5小時，然後濃缩。所得殘餘物藉由在矽膠上層析 (EtOAc/己烷二1/5 )而純化，以產出92%產率之中間產 物5-V ( 865毫克）。
將中間產物5-V( 865毫克）及Pd/C( 90毫克）於 MeOH (20毫升）令之混合物於25°C及H2 (於球形玻璃容器 中）下攪拌15小時，然後濾經一矽藻土（ celite )管柱， 之後進行濃縮。所得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/ MeOH = 1 5/1 )而純化，以產出89%產率之中間產物5-VI (681毫克）。
將二異丙基乙基胺（Diisopropylethylamine) ( 0.1 毫 升）加至一溶於 1-戊醇（2毫升）之中間產物 5-VII(30 毫克；於化合物 1之製備期間取得）及中間產物5-VI( 100 毫克）溶液中。將此反應混合物於1 4 0 ° C下终夜攪拌。然 後抽真空移除其溶劑，所得殘餘物藉由在矽膠上層析 (EtOAc/己烷 =1/1 )而純化，以產出61 %產率之中間產 物 5-VIII ( 76 毫克）。 將一 20% TFA/CH2C12( 2毫升）溶液加至溶於CH2C12 (1毫升）之中間產物5-VIII ( 76毫克）溶液中。室溫下 攪拌此反應混合物 5小時，並藉由移除其溶劑而將之濃 縮。將1M鹽酸（2毫升）及CH2C12 ( 1毫升）加至所得 殘餘物中，將此混合物於室溫下攪拌1 0分鐘。待移除其上 澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物 5之鹽酸 59 1376376 鹽（81毫克），產率為85%。 CI-MS ( M + +l ) : 569.5 範例6 :化合物 6之製備： 化合物 6之製備方式與化合物 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 5 72.5
範例7 :化合物 7之製備： 之製備方式類似。 化合物 7之製備方式與化合物 CI-MS ( M + + 1 ) : 45 8.4 範例8 :化合物8之製備： h2n^^n NC、
、CHO
8-1 、N〆 TFA
將一溶於 CH3OH ( 100 毫升）之 4-氰苄基醛 (4-cyanobenzylaldehyde) ( 5 公克）及 N-環己基-1，3 -丙二 60 1376376 胺（N-cyclohexyl-i，3_pr〇pane_ diamine) ( 6 公克）溶液加 熱至60°C並維持6小時。冷卻至室溫後，將NaBH4 ( 2.5 公克）缓缓加入上述溶液中。將此混合物再攪拌3 〇分鐘， 然後將之濃縮’再以NH4C1水溶液驟冷，並以CH2C12萃 取。將其有機層合併，然後以無水MgS04乾燥，並經濃縮， 以得一殘餘物°此殘餘物藉由在矽膠上層析（Et〇 Ac/Et3N = 4/1 )而純化’以產出70%產率之中間產物8-1( 7.2公克）。
將溶於CH2C12 (280毫升）之中間產物8-1(7.2公 克）及Boc20( 17.3公克）溶液於25。C下攪拌15小時， 然後濃縮。所得殘餘物藉由在矽膠上層析（Et0 AC/己烷= 1/1 )而純化’以產出黃油型態之中間產物$_π( 1〇 6公克， 產率：8 5 % )。
首先將溶於CH3〇H ( 100毫升）之中間產物8-ΙΙ ( 4.7 公克）及NiClz(64毫克）溶液於25°C下攪拌。待冷卻至 0°C後’緩緩加入NaBH4 ( 1 .83公克），再將此混合物攪拌 1 5小時。之後將此溶液濃縮 '以NH4C1水溶液驟冷、並以 CiKh萃取。合併之有機層以水清洗、經過濾、以無水 MgSCU乾燥、並經濃縮，以得一殘餘物《此殘餘物藉由在 矽膠上層析（2 1 % NH3水溶液/MeOH = 1/1 9 )而純化，以 產出50%產率之中間產物8-III ( 2.36公克）。 將二異丙基乙基胺（〇·1毫升）加至一溶於1-戊醇（2 毫升）之 2-氣-6-甲基-4-二甲基胺基嘧啶 (2-chloro-6-methyl-4-dimethylaminopyrimidine) ( 11〇 毫 61 1376376 克）及中間產物8-III ( 150毫克）溶液中。將此反應混合 物於 1 5 0 ° C下終夜攪拌。然後，抽真空移除其溶劑，所 得殘餘物則藉'由在矽膠上層析（EtOAc/己烷=1/1)而純 化，以產出47%產率之中間產物8-IV ( 88毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12 ( 2毫升）溶液加至溶於CH2C12 (1毫升）之中間產物8-1V (88毫克）溶液中。室溫下攪 拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑而將之濃縮。 將1M鹽酸（2毫升）及CH2C12 ( 1毫升）加至所得殘餘 物中，並在室溫下攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其上澄清 液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物8之鹽酸鹽（60 毫克），產率為80%。 CI-MS ( M + +1 ) : 411.3 範例9 :化合物 9之製備：
將一溶於THF(50毫升）之N-環己基-1,3 -丙二胺（2_6 公克）、Et3N ( 3.8毫升）及2,4,6-三氯嘧啶（1公克）溶 液於60°C下終夜攪拌，並藉由抽真空移除其溶劑將之濃 縮。其殘餘物藉由在矽膠上層析（2 1 % NH3水溶液/MeOH = 5 /9 5 )而純化，以產出7 5 %產率之化合物 9 ( 1.7公克）。 62 〆 >1 1376376 CI-MS ( M + +l ) : 423.3 將1M鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 1毫升）加至化合 物 9(100毫克）中，將混合物於室溫下攪拌10分鐘。待 移除其上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物 9 之鹽酸鹽（130毫克），產率為97%。 範例10 :化合物 10之製備：
Η
η2ν^^ν
(Boc)2〇
10-II
Boc Boc 10-1
Boc NO
TFA 將N-環己基-1，3-丙二胺（0.808公克）於室溫下，緩 緩加入一經攪拌且溶於THF ( 50毫升）之2,4,6-三氯嘧啶 (1公克）溶液十。將此反應混合物於〇°C攪拌2小時， 然後使反應過夜回溫至室溫。再將此溶液濃縮，以得一殘 餘物。其藉由在矽膠上層析（EtOAc/己烷=1/2 )而純化， 以產出60%產率之中間產物1 0-1 ( 1.3 86公克）。 63 f 5 ) 1376376 將溶於CH2C12( 15毫升）之中間產物10-1( 500毫克） 及Boc2O(770毫克）溶液於25°C下終夜攪拌。然後將此 溶液濃縮，所得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtO Ac/己烷= 1/9 )而純化，以產出80%產率之中間產物1 0-11 ( 590毫 克）。
將二異丙基乙基胺（0.25毫升）加至一溶於1-戊醇（20 毫升）之中間產物10-II ( 590毫克）、製備於範例8之中 間產物8-III ( 700毫克）、及Nal ( 260毫克）溶液中。將 此反應混合物於120°C下攪拌24小時，然後藉由抽真空 移除其溶劑而將之濃縮。再將所得殘餘物溶解於CH2C12、 以水清洗之、以無水M g S Ο 4乾燥之、並經濃縮，以得一殘 餘物。此殘餘物藉由在矽膠上層析（EtO Ac/己烷=1/1 ) 而純化，以產出7 0 %產率之中間產物1 0 -111 ( 8 6 5毫克）。
將一 20% TFA/CH2CI2溶液（3毫升）加至溶於CH2C12 (2毫升）之中間產物10-III (150毫克）溶液中。室溫下 攪拌此反應混合物 5小時，並藉由移除其溶劑而將之濃 縮。將1M鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至其殘 餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其上 澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物1 〇之鹽 酸鹽（107毫克），產率為 80%。 CI-MS ( M + + 1 ) : 542.4 範例1 1 :化合物 11之製備： 64 1376376
H2N
Boc Boc
,X) Boc
將N-環己基-1,3-丙二胺（0.808公克）於室溫下，缓 緩加入一經攪拌且溶於THF (50毫升）之2,4,6-三氣嘧啶 (1公克）溶液中。將此反應混合物於0 ° C攪拌2小時， 然後使反應過夜回溫至室溫。然後將此溶液濃縮，以得一 殘餘物。其藉由在石夕膠上層析（EtOAc /己坑=1/4)而純 化，以產出2 1 %產率之中間產物1 1 -I ( 0.3 49公克）。 將一溶於CH2C12 ( 15毫升）之中間產物1 1 -1 ( 349毫 克）及Boc20 ( 5 40毫克）溶液於25°C下終夜攪拌。然後 將此溶液濃縮，所得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtO Ac/己 烷 =1/10 )而純化，以產出86%產率之中間產物11-11( 400 毫克）。（CI-MS ( M + +l) : 403.4) 將二異丙基乙基胺（0.17毫升）加至一溶於卜戊醇（20 65 1376376 毫升）之中間產物1 l-II ( 400毫克）、中間產物8-ΠΙ (製 備於範例8)(475毫克）、及Nal( 176毫克）溶液中。將 此反應混合物於120°C下終夜攪拌，然後藉由抽真空移除 其溶劑將之濃縮。再將所得殘餘物溶解於CH2C12、以水清 洗之、以無水MgS04乾燥之、並經濃縮，以得一殘餘物。 此殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/己烷 =1/1 )而純化， 以產出5 1 %產率之中間產物.1 1 -III ( 427毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12 ( 4毫升）溶液加至溶於CH2C12 (2毫升）之中間產物11-111(200毫克）溶液中。室溫下 攪拌此反應混合物 5小時，並藉由移除其溶劑而將之濃 縮。將1M鹽酸（5毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至其殘 餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其上 澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物 1 1之鹽 酸鹽（117毫克），產率為91%。 CI-MS ( M + +l ) :542.4
範例12 :化合物 12之製備： 化合物 12之製備方式與化合物 8之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 422 範例13 :化合物 13之製備： 化合物 1 3之製備方式與化合物 1 0之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 508.4 66 ·〆 1376376 範例14 :化合物 14之製備： 化合物 1 4之製備方式與化合物 8之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 387 範例15 :化合物 15之製備：
化合物 1 5之製備方式與化合物 8之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 403 範例16 :化合物 16之製備： 化合物 1 6之製備方式與化合物 8之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 3 54.3 範例17 :化合物 17之製備：
化合物 1 7之製備方式與化合物1 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + + l ) : 522.4 範例1 8 :化合物 18之製備： 化合物 1 8之製備方式與化合物1 0之製備方式類似。 CI-MS ( M + + l ) : 522.4 範例19 :化合物 19之製備： 化合物 19之製備方式與化合物 11之製備方式類似。 67 1376376 CI-MS ( M + +l ) : 522.4 範例2 0 :化合物 2 0之製備：
化合物20 中間產物2 Ο -1為製備化合物 1 5期間所得之一中間產 物。
將NaH(110毫克）加至一溶於DMSO(3毫升）之中 間產物20-1 ( 200毫克）及苯酚（phenol )( 250毫克）溶 液中，將此反應混合物於2 5 ° C下攪拌1小時。然後將此 混合物以微波於1 20°C加熱8小時，冷卻至室溫，並藉由 移除其溶劑將之濃縮。再將所得殘餘物溶於C Η 2 C12中，以 飽和NaHC03水溶液清洗，以無水MgS04乾燥，並經濃縮， 以得一殘餘物。此殘餘物藉由在矽膠上層析（EtO Ac/己烷 = 1/1)而純化，以產出30%產率之中間產物20-11(65毫 克）。 將於CH2C12 ( 1毫升）之中間產物20-11 ( 65毫克） 68 1376376 加至一 20% TFA/CH2Ch溶液（2毫升）中。室溫下 此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之濃縮。 將1 Μ鹽酸（2毫升）及CH2C12 ( 1毫升）加至其殘 中，並在室溫下再攪拌此混合物10分鐘。待移除其上 液（supernatant)後，將其固化物真空乾燥，以產出 物20之鹽酸鹽（45毫克），產率為80%。 CI-MS ( M + +l ) :461.3 範例21 :化合物 21之製備： 中間產物2 1 -1為製備化合物 2 0期間所得之一中 物。 將一溶於1-戊醇（3毫升）之21-1(2公克）及 (piperazine) ( 10公克）溶液於120°C下授拌4小時 藉由真空移除其溶劑將之濃縮。再將所得混合物 攪拌 接著 餘物 澄清 化合
Boc ΝΌ 化合物21 間產 哌畊 ，並 溶於 ·〆 V ώ 69 1376376 CHC13中，以水清洗，以無水MgS04乾燥，並經濃縮，以 得一殘餘物。此殘餘物藉由在矽膠上層析（2 1 % NH3水溶 液/MeOH = 1/99)而純化，以產出 60%產率之中間產物 21-11 ( 1.5 公克）。
將一 20% TFA/CH2C12 (3 毫升）溶液加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物20-11 ( 1 30毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。接著將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加 至所得殘餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 〇分鐘。待 移除其上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物 2 1之鹽酸鹽（90毫克），產率為80%。 CI-MS ( M + + 1 ) : 453.3 範例22 :化合物 22之製備：
化合物 22之製備方式與化合物2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 4 9 7.4 範例23 :化合物 23之製備： 化合物23之製備方式與化合物2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 4 6 7.4 範例24 :化合物 24之製備： 化合物 24之製備方式與化合物 1 0之製備方式類似。 70 1376376 CI-MS ( M + + l ) :522.4 範例2 5 :化合物 2 5之製備： 化合物 25之製備方式與化合物 1 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 466.4 範例2 6 :化合物 2 6之製備：
化合物 26之製備方式與化合物 8之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 394.3 範例2 7 :化合物 2 7之製備： 化合物 27之製備方式與化合物2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 454.3 範例2 8 :化合物 2 8之製備：
化合物 28之製備方式與化合物2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 452.3 範例2 9 :化合物 2 9之製備： 71 1376376
NH；
DIBAL
H
TFA
Ό 中間產物2 9 -1為製備化合物2 6期間所得之一中間產 物。
將 1M DIBAL/乙醚（8.35毫升）於-70〜-78°C及N2 (氣態）下，加至一經攪拌且溶於乾甲苯（1 〇 〇毫升）之 中間產物29-1 ( 1.24公克）溶液中，並在此溫度下攪拌此 反應混合物2小時。然後將5% HC1水溶液（9毫升）於 -60~-70°C加至所得溶液中，待反應溫度升至25°C後，再 攪拌0.5小時。然後在溶液中加入CH2C12 ( 100毫升）及 H20。將其水層以CH2C12萃取兩次。將其有機層合併，以 無水M g S 04乾燥，並藉由抽真空移除其溶劑而將之濃縮。 所得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/己烷=1/2 )而純 化，以產出50%產率之中間產物29-II ( 620毫克）。 將一溶於CH30H( 6毫升）中之色胺（tryptamine) ( 99 72 1376376 毫克）及中間產物29-11 ( 1 70毫克）溶液以60°C加熱 6 小時。待冷卻至室溫後，將NaBH4 ( 20毫克）緩缓加入此 溶液中，並將混合物再攪拌 3 0分鐘。然後將此混合物濃 缩，再以NH4C1水溶液驟冷，並以CH2C12萃取。其有機 層則以無水M g S 0 4乾燥，並經濃縮，以得一殘餘物。此殘 餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 9/1 )而純化，以 產出70%產率之中間產物29-III (.150毫克）。
將溶於CH2CI2 (2毫升）之中間產物29-111 ( 150毫 克）加至一 20% TFA/CH2C12溶液（3毫升）中。室溫下 攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之濃縮。 接著將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至如上 所得之殘餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 〇分鐘。待 移除其上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物 29之鹽酸鹽（92毫克），產率為70%。 CI-MS ( M + +l ) :541.4
範例3 0 :化合物 3 0之製備： 化合物 3 0之製備方式與化合物 2 9之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 528_3 範例3 1 :化合物 31之製備： 化合物 31之製備方式與化合物 21之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 48 1.4 73 -·· 1376376 範例32 :化合物 32之製備： 化合物 32之製備方式與化合物2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 547.4 範例3 3 :化合物 3 3之製備：
化合物33 中間產物3 3 -1為製備化合物2 1期間所得之一中間產
將二異丙基乙基胺 （0.1 毫升）及環己氣醯碳 (cyclohexanecarbonyl chloride) (55 毫克）加至一溶於 CH2C12(10毫升）之中間產物33-1(200毫克）溶液中。 室溫下終夜攪拌此反應混合物，然後藉由移除其溶劑將之 濃縮。再將所得混合物溶解於CHC13中，以水清洗，以無 水M g S 0 4乾燥，並經濃縮，以得一殘餘物。此殘餘物藉由 在矽膠上層析（EtOAc/己烷 =1/1 )而純化，以產出60% 74 1376376 產率之中間產物33-11 ( 140毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（3 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物33-11 ( 1 40毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至其 殘餘物中，並在室溫下再攪拌所得混合物1 〇分鐘。待移除 其上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物 3 3 之鹽酸鹽（100毫克），產率為80%。 CI-MS ( M + +l ) : 563.4 範例34 :化合物 3 4之製備：
化合物34 中間產物3 4 -1為製備化合物2 1期間所得之一中間產 物。首先將中間產物34-1(166毫克）溶解於 CH3CN(10 毫升）中，然後將 2-氣甲基苯并咪唑 (2-chloromethylbenzimidazole) ( 42 毫克）及 K2CO3 ( 79 毫克）加至上述溶液中。待此混合物於室溫下攪拌了 48 75
c. S 1376376 小時後，將之過濾並濃縮。所得殘餘物藉由在矽膠上層析 (EtOAc/MeOH = 10/1 )而純化，以產出35%產率之中間 產物34-11 ( 70毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（2 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 1毫升）之中間產物34-11 ( 70毫克）溶液中。室 溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之濃 縮。將1M鹽酸（2毫升）及CH2C12 ( 1毫升）加至所得 殘餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 〇分鐘。待移除其 上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物3 4之鹽 酸鹽（50毫克），產率為80%。 CI-MS ( M + +l ) :5 83.4 範例3 5 :化合物 3 5之製備：
化合物35 中間產物3 5 -1為製備化合物2 1期間所得之一中間產 物。 76 .>· 1376376
將 NaBH(OAc) 3(215 毫克）加至一溶於 MeOH(10 毫升）及環己曱搭（cyclohexane carbaldehyde) ( 57 毫克） 之中間產物3 5 -Η 1 66毫克）溶液中。然後加入幾滴乙酸。 室溫下攪拌此反應混合物4 8小時，並藉由蒸餾移除其溶劑 而將之濃缩。將所得混合物溶解於 CH2C12中，並以飽和 NaHC03水溶液將之驟冷。以 CH2C12分離其水層並萃取 之。其合併之有機層續以水清洗，以無水MgS04乾燥，然 後經過濾及濃縮，以得一殘餘物。此殘餘物藉由在矽膠上 層析（EtOAc/己烷 =2/1 )而純化，以得65%產率之中間 產物3 5-11 ( 1 20毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12 ( 3 毫升）溶液加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物3 5-11 ( 1 20毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至其 殘餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其 上澄清液後，將其固化物真空乾燥，.以產出化合物3 5之鹽 酸鹽（85毫克），產率為80%。 CI-MS ( M + + 1 ) ： 549.4 範例3 6 :化合物 3 6之製備： 化合物 36之製備方式與化合物3 5之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 543.4 77 1376376 範例37 :化合物 37之製備： 化合物 3 7之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 563.4 範例3 8 :化合物 3 8之製備： 化合物 3 8之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 564.4
範例3 9 :化合物 3 9之製備： 化合物 39之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + + l ) : 566.4 範例40 ： 化合物40:之製備： 化合物 40之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 5 87.4
範例41 :化合物 41之製備： 化合物 41之製備方式與化合物 3 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 523.4. 範例42 :化合物 42之製備： 化合物42之製備方式與化合物33之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 5 57.4 78 1376376 範例4 3 :化合物 4 3之製備：
中間產物4 3 -1之製備方式與範例1 0第一段所述之製 備方式類似，其使用苯甲胺（benzylamine) ( 645毫克）為 起始原料，產率4 5 %。
將二異丙基乙基胺（0.27毫升）加至一溶於1-戊醇（20 毫升）之中間產物43-1 ( 625毫克）、製備於範例8之中間 產物8-III ( 741毫克）、及Nal ( 275毫克）溶液中。將此 反應混合物於1 2 0 ° C下攪拌2 4小時，然後藉由抽真空移 除其溶劑將之濃縮。再將所得混合物溶解於CH2C12中，然 後以水清洗，再以無水MgS04乾燥，並經濃縮，以得一殘 餘物。此殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/己烷=1/3 ) 而純化，以產出65%產率之中間產物43-11( 1，100毫克）。 將一溶於1-戊醇（1毫升）之中間產物43-11 ( 200毫 79 C S ) 1376376 克）及N-甲基哌阱（2,000毫克）溶液於120°C下攪拌4 小時。然後於真空下移除其溶劑。再將所得混合物溶解於 CHC13中，以水清洗，以無水MgS04乾燥，並經濃缩，以 得一殘餘物。此殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 2 0/1 )而純化，以產出 70%產率之中間產物 43-III ( 215 毫克）。
將一 20°/〇 TFA/CH2C12溶液（4 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物43-III ( 2 1 5毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。將1 Μ鹽酸（4毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至其 殘餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其 上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物4 3之鹽 酸鹽（150毫克），產率為80%。 CI-MS ( M + + 1 ) : 557.4
44-11 化合物44 將 1-甲基 0底卩并（1-Methylpiperazine)(0,76 公克）及 80 'il-i *· 1376376
Et3N ( 0.8毫升）加至一溶於EtOH ( 60毫升）之2,4-二氯 -6-曱基嘧啶（1公克）溶液中。於0°C下攪拌此反應溶液 1小時，然後在3小時内使之回溫至室溫。之後再將溶液 濃缩，以得一殘餘物，其藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH =6/1 )而純化，以產出55%產率之中間產物 44-1 ( 0.76 公克）。
將二異丙基乙基胺（0.25毫升）加至一溶於1-戊醇（20 毫升）之中間產物44-1 ( 300毫克）、製備於範例8之中間 產物8-III ( 68 9毫克）、及Nal ( 2 60毫克）溶液中。將此 反應混合物於1 2 0 ° C下攪拌2 4小時，然後藉由抽真空移 除其溶劑將之濃縮。再將所得混合物溶解於CH2C12中，以 水清洗，以無水M g S Ο 4乾燥，並經濃縮，以得一殘餘物。 此殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 5/1 )而純 化，以產出60%產率之中間產物44-11 ( 530毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12 ( 3 毫升）溶液加至一溶於 CH2C12(2毫升）之中間產物44-11( 150毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至其 殘餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其 上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物44之鹽 酸鹽（100毫克），產率為80%。 CI-MS ( M + +l ) : 466.4 81 1376376 範例4 5 :化合物 4 5之製備： 化合物 45之製備方式與化合物43之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 493.3 範例46 :化合物 46之製備： 化合物 46之製備方式與化合物43之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 5 87.4
範例4 7 :化合物 4 7之製備： 化合物 47之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 549.4 範例4 8 :化合物 4 8之製備： 化合物 48之製備方式與化合物2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 524.4
範例49 :化合物 49之製備： 化合物49之製備方式與化合物2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 521.4 範例5 0 :化合物 5 0之製備： 化合物 50之製備方式與化合物43之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 5 50.4 82 1376376 範例51 :化合物 51之製備： 化合物 51之製備方式與化合物43之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 5 80.4 範例5 2 :化合物 5 2之製備：
化合物 52之製備方式與化合物 43之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 567.4 範例5 3 :化合物 5 3之製備： 化合物 53之製備方式與化合物44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 5 42.4 範例5 4 :化合物 5 4之製備：
化合物 54之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 548.4 範例5 5 :化合物 5 5之製備： 化合物 55之製備方式與化合物44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 520.4 範例5 6 :化合物 5 6之製備： 化合物 56之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 83 1376376 CI-MS ( M + +l ) : 562.5 範例5 7 :化合物 5 7之製備·· 化合物 57之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 508.4 範例5 8 :化合物 5 8之製備：
化合物 58之製備方式與化合物44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 496.4 範例5 9 :化合物 5 9之製備： 化合物 59之製備方式與化合物44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 5 34.4 範例6 0 :化合物 6 0之製備：
化合物 60之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 556.4 範例61 :化合物 61之製備： 化合物 61之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 6 1 8.4 範例62 ：化合物 62之製備： 84 1376376
將 1 - ( 二苯基 甲基） 哌畊
(1 -(Dipheny 1 methy 1 )piperazine ) ( 3 · 78 公克）及 Et;N( 2.3 毫升）加入一溶於EtOH( 200毫升）之2,4-二氣-6-甲基嘧 啶（2.4 3公克）溶液中。於0 ° C下攪拌此反應溶液1小時， 然後在1 5小時内使之回溫至室溫。之後再將溶液濃縮，以 得一殘餘物，其藉由在矽膠上層析（EtO Ac/己烷=1/5 ) 而純化，以產出70%產率之中間產物62-1 ( 4.0公克）。 將二異丙基乙基胺（4.09公克）加至一溶於1-戊醇（10 毫升）之中間產物9 2 -1 ( 4.0公克）、製備於範例8之中間 產物8-III ( 5.29公克）、及Nal ( 2.38公克）溶液中。將 此反應混合物於1 4 0 ° C下攪拌1 5小時，然後藉由抽真空 移徐其溶劑將之濃縮。再將所得混合物溶解於CH2C12中， 85 1376376 然後以水清洗，w & , …、水MgS04乾燥，並經濃縮，以得一殘 餘物。此殘修机# '物藉由在矽膠上層析（Et0Ac/己烷=1/1) 而純化，以產屮·^ + 35 31/6產率之中間產物6 2-11 ( 2.7公克）。 【I (
2於球形破璃容器中）存在下，將一溶於異丙醇 (30毫升）之中間產物62-11 ( 2.7公克）及Pd/C ( 2.0公 克）/合液於6 0。C下攪拌3小時，然後將之濾經一矽藻土 管柱並濃縮°所得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtQAc/ MeOH —1 0/1 )而純化，以產出50%產率之中間產物62-III ( 1.1 公克）。 首先將中間產物62-111( 200毫克）溶解於CH3CN( 10 毫升）中’然後將2-氯曱基笨并咪唑（51毫克）及K2C03 (8 6毫克）加至上述溶液中。待此混合物於室溫下搜拌4 8 小時後’將之過濾並濃縮。所得殘餘物藉由在矽膠上層析 (EtOAc/MeOH = 10/1)而純化，以產出42 %產率之中間 產物62-IV ( 1 〇〇毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（3毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物62-IV ( 100毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物5小時’並藉由移除其溶劑將之 濃縮。將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2Cl2(2毫升）加至其 殘餘物中，並在室溫下再授拌此混合物1 0分鐘。待移除其 上澄清液後’將其固化物真空乾燥’以產出化合物62之鹽 酸鹽（100毫克），產率為84%。 CI-MS ( M + + 1 ) :582.4 86 i： S ) 1376376 範例6 3 :化合物 6 3之製備： 化合物 63之製備方式與化合物44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 572.4 範例6 4 :化合物 6 4之製備：
化合物 64之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 576.4 範例6 5 :化合物 6 5之製備： 化合物 65之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 525.4 範例6 6化合物 6 6之製備：
化合物 66之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 53 5.4 範例6 7 :化合物 6 7之製備： 化合物 67之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 569.4 範例6 8 :化合物 6 8之製備： 化合物 68之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 87 1376376 CI-MS ( M + + 1 ) : 525.4 範例6 9 :化合物 6 9之製備： 化合物 69之製備方式與化合物2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 547.3 範例7 0 :化合物 7 0之製備：
化合物70
中間產物7 0 -1為製備化合物2 1期間所得之一中間產 將一溶於CH2C12 ( 15毫升）之中間產物70-1 ( 1 50毫 克）、3-苯氧基苯基異氰酸鹽（3-phenoxyphenyl isocyanate) (48毫克）及Et3N(46毫克）溶液於25°C下終夜攪拌， 然後濃縮。所得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 2 0/1 )而純化，以產出82%產率之70-II ( 163毫克）。 將一 20% TFA/CH2C12 ( 3 毫升）溶液加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物70-11 ( 1 63毫克）溶液中。 88 1376376 室溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將 濃缩。將1M鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至 殘餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物10分鐘。待移除 上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物7 0之 酸鹽（164毫克），產率為86%。 CI-MS ( M + +l ) : 664.4
範例7 1 :化合物 71之製備： 化合物 71之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似 CI-MS ( M + +1 ) : 597.4 範例72 :化合物 72之製備： 化合物 72之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似 CI-MS ( M + +1 ) : 468.3
之 其 其 鹽 範例7 3 :化合物 7 3之製備： 化合物 73之製備方式與化合物2 1之製備方式類似 CI-MS ( M + +1 ) : 530.4 範例7 4 :化合物 7 4之製備： 化合物 74之製備方式與化合物 3 5之製備方式類似 CI-MS ( M + +1 ) : 523.4 89 c S ) 1376376 範例7 5 :化合物 7 5之製備： 化合物 75之製備方式與化合物 35之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 53 7.4 範例7 6 :化合物 7 6之製備： 化合物 76之製備方式與化合物44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 566.4
範例7 7 :化合物 7 7之製備： 化合物 77之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 386 範例7 8 :化合物 7 8之製備： 化合物 78之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + l ) : 565.4
範例7 9 :化合物 7 9之製備： 化合物 79之製備方式與化合物 7 0之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 640.4 範例8 0 :化合物 8 0之製備： 化合物 80之製備方式與化合物 3 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) :53 7.4 90 c B ) 1376376 範例81 :化合物 81之製備： 化合物 81之製備方式與化合物 33之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 53 7.4 範例8 2 :化合物 8 2之製備：
化合物 82之製備方式與化合物 3 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 521.4 範例8 3::化合物 8 3之製備： 化合物 83之製備方式與化合物 3 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 5 86.4 範例8 4 :化合物 8 4之製備：
化合物 84之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 524.4 範例8 5 :化合物 8 5之製備： 化合物 85之製備方式與化合物44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 546.3 範例8 6 :化合物 8 6之製備： 化合物 86之製備方式與化合物 70之製備方式類似。
91 1376376 CI-MS ( M + + l ) : 55 2.4 範例87 :化合物 87之製備： 化合物 87之製備方式與化合物 3 5之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 523.4 範例8 8 :化合物 8 8之製備：
化合物 8 8之製備方式與化合物 3 5之製備方式類似。 CI-MS ( M + + l ) : 509.4 範例8 9 :化合物 8 9之製備： 化合物 89之製備方式與化合物 43之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 475.3 範例90 :化合物 90之製備：
化合物 90之製備方式與化合物44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 45 3.4 範例91 :化合物 91之製備： 化合物 9 1之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 494.4 範例92 :化合物 92之製備： 92 1376376 化合物 92之製備方式與化合物 34之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 601.4 範例9 3 :化合物 9 3之製備： 化合物 93之製備方式與化合物 34之製備方式類似。 CI-MS ( M++l ) : 535.4
範例94 ：化合物 94之製備： 化合物 94之製備方式與化合物 3 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 577.4 範例9 5 :化合物 9 5之製備： HN、
F3C
J〇
TFA f3c
化合物95 Η Η 'Ό 中間產物9 5 -1為製備化合物2 1期間所得之一中間產 物。 將一溶於CH2C12 ( 10毫升）之中間產物95-1 ( 1 50毫 93 1376376 克）' 三氟乙酸針（trifluoroacetic anhydride) ( 240 毫克）、 及Et3N ( 23 0毫克）溶液於25°C下終夜攪拌，然後濃縮。 所得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 20/1)而 純化，以產出76%產率之中間產物95-11 ( 148毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12( 3毫升）溶液加至一溶於CH2C12 (2毫升）之中間產物95-11 ( 148毫克）溶液中。室溫下 攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之濃縮。 將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2C12 (2毫升）加至其殘餘物 中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其上澄清 液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物 9 5之鹽酸鹽 (127毫克），產率為92%。 CI-MS ( M + +l ) : 645.3 範例9 6 :化合物 9 6之製備：
化合物 96之製備方式與化合物 43之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 5 15.4 範例9 7 :化合物 9 7之製備： 化合物 97之製備方式與化合物 43之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 5 19.3 範例9 8 :化合物 9 8之製備： 化合物 98之製備方式與化合物43之製備方式類似。 94 1376376 CI-MS ( M + + 1 ) : 5 11 .3 範例9 9 :化合物 9 9之製備： 化合物 99之製備方式與化合物 43之製備方式類似。 CI-MS ( M + + l ) : 459.3 範例100 :化合物 100之製備：
化合物 100之製備方式與化合物 43之製備方式類 似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 63 8.5 範例1 0 1 :化合物 1 0 1之製備： 化合物 1 0 1之製備方式與化合物 4 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + + l ) : 605.5
簸例102 :化合物 102之製備： 化合物 1 02之製備方式與化合物 43之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 5 5 3.4 簸例103 :化合物 103之製備： 化合物 1 03之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 549.4 95 1376376 簸例104 ：化合物 104之製備： 化合物 104之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 523.4 範例10 5 :化合物 1 0 5之製備： 化合物 105之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 524.4 Φ 範例106 :化合物 106之製備： 化合物 1 06之製備方式與化合物 3 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 5 80.4 範例107 :化合物 107之製備： 化合物 1 07之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 580.4
範例10 8 :化合物 1 0 8之製備： 化合物 108之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 563.4 範例1 0 9 :化合物 1 0 9之製備：
96 1376376
化合物109 參 中間產物1 09-1為製備化合物2 1期間所得之一中間產 物。 將一溶於CH2C12 ( 10毫升）之中間產物109-1 (.100 毫克）、異丙基績醯氣（isopropylsulfonyl chloride) ( 35 毫克）、及Et3N ( 30毫克）溶液於25°C下終夜攪拌，然 後濃縮。所得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 20/1 )而純化，以產出 86%產率之中間產物 109-11 ( 100 毫克）。
將一20% TFA/CH2C12 ( 3 毫升）溶液加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之化合物 1 09-11 ( 1 00毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2CI2 ( 2毫升）加至其 殘餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其 上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物1 09之 鹽酸鹽（80毫克），產率為87%。 CI-MS ( M + + 1 ) : 559.3 97
S 1376376 範例1 1 0 :化合物 11 0之製備： 化合物 110之製備方式與化合物 70之製備方式類似。 CI-MS ( M + + l ) : 602.4 範例111 :化合物 11 1之製備： 化合物 Π1之製備方式與化合物 70之製備方式類似。
I
CI-MS ( Μ + + 1 ) : 582.4 範例1 1 2 :化合物 11 2之製備： 化合物 11 2之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( Μ + + 1 ) : 53 7.4 範例11 3 :化合物 11 3之製備：
化合物 11 3之製備方式與化合物 3 3之製備方式類似。 CI-MS ( Μ + +1 ) : 563.4 範例11 4 :化合物 1 1 4之製備： 98 1376376
Nv^sJi Ό
將4-(第三-丁氧基羰基胺基-甲基）苯甲酸 ( 4-(tert-butoxycarbonylamino-methyl)benzoic acid )
( 1,000毫克）溶解於CH2Ch(50毫升）中。再於上述溶 液中依序加入N-環己基-1,3 -丙二胺（745毫克）、水合1-羥 基笨并三 °坐（1- hydroxybenzo-triazole hydrate) ( HOBt， 645毫克）、4-曱基嗎淋(4-methylmorpholine ) ( 1,607 毫 克）、及 1-(3-(二曱基-胺基）丙基）-3 -乙基碳二亞胺 鹽酸鹽（EDC，740 毫克）。於25°C下，攪拌此反應混合物 1 8小時，然後將之分離於水（1 50毫升）及EtOAc ( 2χ 1 50 毫升）之間。其合併之有機層經Na2S 04乾燥並經濃縮。所 得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 20/1 )而純 化’以產出65%產率之中間產物114-1 ( 1，〇〇〇毫克）。 將溶於乙醚之HC1溶液（1.0 Μ，20毫升）於25 °C 下’加入一溶於MeOH ( 1〇毫升）之114-1 ( 1，〇〇〇毫克） 溶液。室溫下攪拌此混合物1 2小時。待待移除其上澄清液 後·’將其固化物真空乾燥，以產出中間產物11 4 -11之鹽酸 99 f S ) 1376376 鹽（743毫克），產率為73%。
將二異丙基乙基胺（134毫克）加至一溶於1-戊醇（5 毫升）之中間產物1 1 4-11 ( 250毫克）、製備於範例90之 中間產物90-1 ( 1 84毫克）、及Nal ( 22毫克）溶液中。將 此反應混合物於1 40°C下攪拌1 5小時，然後藉由抽真空 移除其溶劑將之濃縮《再將所得混合物溶解於CH2C12中， 然後以水清洗，以無水MgS04乾燥，並經濃縮，以得一殘 餘物。此殘餘物藉由在矽膠上層析（2 1 % NH3水溶液/MeOH =1/15)而純化，以產出53%產率之化合物 114(213毫 克）。 CI-MS ( M + +l ) : 467.3 範例11 5 :化合物 1 1 5之製備： 化合物 11 5之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 53 6.4
範例11 6 :化合物 1 1 6之製備：
100 1376376 中間產物11 6-1為製備化合物62期間所得之一中間產 物。 將Et3N(0.18毫升）及環丙基氯醯碳（96毫克）加 入溶於CH2C12( 10毫升）之中間產物116-1 (200毫克） 溶液中。室溫下终夜攪拌此反應混合物，然後藉由移除其 溶劑將之濃縮。再將所得混合物溶解於CHC13中，然後以 水清洗，以無水M g S 0 4乾燥，並經濃縮，以得一殘餘物。 此殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/己烷 =1/1 )而純化， 以產出57%產率之中間產物116-11 (126毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（3 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物1 16-11 ( 126毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至其 殘餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其 上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物1 1 6之 鹽酸鹽（93毫克），產率為80%。 CI-MS ( M + +l ) : 520.4 範例1 1 7 :化合物 11 7之製備：
c S 101 1376376
中間產物1 1 7-1為製備化合物62期間所得之一中間產 物。 將一溶於CH2C12(10毫升）之中間產物117-1(200 毫克）' 環己基異氰酸鹽（cyclohexyl isocyanate) (42毫 克）、及Et3N ( 62毫克）溶液於25°C下終夜攪拌，然後 濃縮。所得殘餘物藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 20/1 )而純化，以產出72%產率之中間產物 1 17-11 ( 172 毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（3 毫升）加至一溶於 CH2C12(2毫升）之化合物 117-11(172毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至其 殘餘物中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其 上澄清液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物11 7之 鹽酸鹽（145毫克），產率為91%。 CI-MS ( M + + 1 ) : 577.4 102 C S ) 1376376 範例1 1 8 :化合物 1 1 8之製備： 化合物 118之製備方式與化合物 117之製備方式類 似。 CI-MS ( M + +l ) : 55 1.4 範例11 9 :化合物 1 1 9之製備：
化合物 119之製備方式與化合物 116之製備方式類 似。 CI-MS ( M + +1 ) : 565.4 範例1 2 0 :化合物 1 2 0之製備： 化合物 120之製備方式與化合物 117之製備方式類 似。 CI-MS ( M + +l ) :55 1.4
範例1 2 1 :化合物 1 2 1之製備：
103 1376376
TFA
化合物121
中間產物1 2 1 -1為製備化合物6 2期間所得之一中間產 物。 將一溶於CH2C12 ( 10毫升）之中間產物 12卜I ( 200 毫克）、三氟乙酸酐（257毫克）、及Et3N ( 155毫克）溶 液於2 5 ° C下終夜攪拌，然後濃縮。所得殘餘物藉由在矽 膠上層析（EtOAc/MeOH = 1 5/1 )而純化，以產出71 %產 率之中間產物121-11 ( 163毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12( 3毫升）溶液加至一溶於CH2C12 (2毫升）之化合物 121-11(163毫克）溶液中。室溫下 攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之濃縮。 將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2C12 (2毫升）加至其殘餘物 中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其上澄清 液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物1 2 1之鹽酸鹽 (127毫克），產率為84%。 CI-MS ( M + + 1 ) : 548.3 104 '(S ) 1376376 範例1 2 2 :化合物 1 2 2之製備： 化合物 1 2 2之製備方式與化合物 6 2之製備方式類似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 600.4 範例123 :化合物 123之製備： 化合物 123之製備方式與化合物 62之製備方式類 似。
CI-MS ( M + +l ) : 520.4 範例1 24 :化合物 1 24之製備： 化合物 124之製備方式與化合物 117之製備方式類 似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 567.4 範例1 2 5 :化合物 1 2 5之製備：
化合物 125之製備方式與化合物 117之製備方式類 似。 CI-MS ( M + +l ) :5 83.4 範例1 2 6 :化合物 1 2 6之製備： 化合物 1 2 6之製備方式與化合物 11 6之製備方式類 似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 522.4 105 1376376 範例1 2 7 :化合物 1 2 7之製備： 化合物 127之製備方式與化合物 116之製備方式類 似。 CI-MS ( M + +l ) : 562.3 範例1 2 8 :化合物 1 2 8之製備： 參 化合物 1 2 8之製備方式與化合物 4 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 5 14.3 範例1 2 9 :化合物 1 2 9之製備： 化合物 1 2 9之製備方式與化合物 4 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 530.3 範例1 3 0 :化合物 1 3 0之製備：
化合物 1 3 0之製備方式與化合物 4 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 528.3 範例1 3 1 :化合物 1 3 1之製備： 化合物 1 3 1之製備方式與化合物 4 3之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) : 609.5 範例1 3 2 :化合物 1 3 2之製備： 106 1376376 化合物 132之製備方式與化合 CI-MS ( M + +1 ) : 613.4 物 4 3之製備方式類似。 範例1 3 3 :化合物 1 3 3之製備： 化合物 133之製備方式與化合 CI-MS ( M + +1 ) : 624.5 物 4 3之製備方式類似。
範例1 3 4 :化合物 1 3 4之製備： 化合物 134之製備方式與化合 CI-MS ( M + +1 ) : 622.4 物4 3之製備方式類似。 範例1 3 5 :化合物 1 3 5之製備： 化合物 1 3 5之製備方式與化合 似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 573.4 1 〇 9之製備方式類
範例1 3 6 :化合物 1 3 6之製備： 化合物 1 3 6之製備方式與化合 似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 599.3 1 〇 9之製備方式類 範例1 3 7 ••化合物 1 3 7之製備： 化合物 1 3 7之製備方式與化合 2 1之製備方式類似。 107 1376376 CI-MS ( M + +l ) :496.4 範例1 3 8 :化合物 1 3 8之製備： 化合物 1 3 8之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +l ) :511.4 範例1 3 9 ： 化合物 1 3 9之製備：
化合物 1 3 9之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 541.4 範例1 4 0 :化合物 1 4 0之製備： 化合物 1 4 0之製備方式與化合物 2 1之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 5 1 0.4 範例1 4 1 :化合物 1 4 1之製備：
化合物 14 1之製備方式與化合物 44之製備方式類似。 CI-MS ( M + +1 ) : 540.4 範例142 :化合物 142之製備： 108 ">··· 1376376
中間產物142-1為製備化合物65期間所得之一中間產 物。 將一溶於CH2C12 ( 1 0毫升）之中間產物1 42-1 ( 200 毫克）、曱氧基乙醯氣（methoxyacetyl chloride) ( 60 毫 克）、及Et3N ( 60毫克）溶液於0°C下攪拌1小時，然後 在3小時内使之回溫至室溫。之後再將溶液濃縮，以得一 殘餘物，其藉由在矽膠上層析（EtOAc/己烷 =1/1)而純 化，以產出48%產率之中間產物1 42-11 ( 1 07公克）。
將一 20% TFA/CH2C12( 3毫升）溶液加至一溶於CH2C12 (2毫升）之化合物 1 42-11 ( 1 07毫克）溶液中。室溫下 攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之濃縮。 將1 Μ鹽酸（3毫升）及CH2C12 ( 2毫升）加至其殘餘物 中，並在室溫下再攪拌此混合物1 0分鐘。待移除其上澄清 液後，將其固化物真空乾燥，以產出化合物1 42之鹽酸鹽 (92毫克），產率為93%。 CI-MS ( M + + 1 ) : 597.4
109 1376376 範例1 4 3 :化合物 1 4 3之製備： 化合物 143之製備方式與化合物 142之製備方式類 似。 CI-MS ( M + + 1 ) : 64 1.4 範例1 4 4 :化合物 1 4 4之製備：
將乙醯氡‘基乙醯氣（Acetyloxyacetyl chloride ) ( 304 毫克）於0。C下，經2小時，而以滴狀形式滴入一經攪拌 且溶於CH2C12( 10毫升）之化合物 142-1 (200毫克） 及Et3N ( 0.3毫升）溶液中，以產出一殘餘物。所得殘餘 物藉由在矽膠上層析（EtOAc/己烷 =1/1 )而純化，以產 出90%產率之中間產物1 44-11 ( 200毫克）。 將一 20% LiOH水溶液（4毫升）加入溶於THF ( 5毫 升）之1 44-11 ( 200毫克）溶液中。攪拌12小時後，將 此混合物以2 Μ H C1酸化，以得一粗製產物。此粗製產物 110 C Β ) 1376376 藉由在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 20/1 )而純化，產出 5 1%之中間產物144-III ( 98毫克）。
將化合物 144-ΠΙ ( 98 毫克）於室溫下以 20% TFA/CH2C12 ( 2毫升）處理12小時，並將之濃縮。所得殘 餘物藉由在矽膠上層析（21% NH3水溶液/MeOH = 1/19 ) 而純化，以產出9 0 %產率之化合物 1 4 4 ( 6 5毫克）。然後 再將化合物144以溶於CH2C12 ( 2毫升）之1 M HC1 ( 2 毫升）處理0.5小時。之後將溶劑蒸離，並將其殘餘物以 乙醚處理，再經過濾，以得化合物 1 4 4之鹽酸鹽。 CI-MS ( M+ + 1 ) :5 8 3.4 範例14 5 :化合物 14 5之製備： 化合物145之製備方式與中間產物144-11之製備方 式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :625.5
範例1 46 :化合物 1 46之製備： 化合物1 46之製備方式與化合物 1 44之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 625.5 範例1 47 :化合物 1 47 ·之製備： 化合物1 4 7之製備方式與化合物 44之製備方式類 111 1376376
似。 CI-MS 範例1 4 8 ： 化合物 似。 CI-MS
範例149 ： 化合物 似。 CI-MS 範例150 ： 化合物 似。
CI-MS 範例1 5 1 ： 化合物 似。 CI-MS (M+ + 1 ) : 441.3 匕合物 1 4 8之製備： 148之製備方式與化合物 44之製備方式類 (M+ + 1 ) : 654.0 匕合物 149之製備： 1 49之製備方式與化合物11 6之製備方式類 (M+ + 1 ) : 509.8 b合物 1 5 0之製備： 150之製備方式與化合物 116之製備方式類 ；M+ + 1 ) : 567.7 合物 1 5 1之製備： 1 5 1之製備方式與化合物 1 1 6之製備方式類 M+ + 1 ) : 5 3 7.7 112 1376376 範例1 5 2 :化合物 1 5 2之製備： 化合物 152之製備方式與化合物 116之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 620.3 範例1 5 3 :化合物 1 5 3之製備： 化合物 153之製備方式與化合物 116之製備方式類
CI-MS ( M+ + 1 ) :55 1.8 範例1 5 4 :化合物 1 5 4之製備：
化合物 1 54係由化合物 62-III所製備，其製備方式 與化合物 1 44之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 5 3 8.4 範例1 5 5 :化合物 1 5 5之製備： 113 1376376 化合物1 55係由化合物 62-III所製備，其製備方式 與化合物 1 44之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 552.4 範例1 5 6 :化合物 1 5 6之製備： 化合物156係由化合物 62-III所製備，其製備方式 與化合物 1 44之製備方式類似。
CI-MS ( M+ + 1 ) :5 10.3 範例1 5 7 :化合物 1 5 7之製備： 化合物 1 5 7係由化合物1 0 9 -1所製備，其製備方式與 化合物 1 0 9之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :569.4 範例1 5 8 :化合物 1 5 8之製備：
化合物 1 5 8係由化合物1 0 9 -1所製備，其製備方式與 化合物 1 0 9之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :539.4 範例1 5 9 :化合物 1 5 9之製備： 化合物 1 5 9係由化合物1 0 9 -1所製備，其製備方式與 化合物 1 09之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 525.4 114 _**·» ·. 1376376 範例16Ο :化合物 160之製備： 化合物 1 60係由化合物109-1所製備，其製備方式與 化合物 109之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 567.4 範例1 6 1 :化合物 1 6 1之製備：
化合物1 6 1係由化合物2 1 -II所製備，其製備方式與 化合物 1 5 4之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 539.3 範例1 62 :化合物 162之製備： 化合物 1 62係由化合物2 1 -II所製備，其製備方式與 化合物 1 54之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :511.3 115 1376376 範例1 6 3化合物 1 6 3之製備： 化合物1 63係由化合物2 1 -II所製備，其製備方式與 化合物 1 5 4之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :511.1 範例1 6 4 :化合物 1 6 4之製備：
化合物1 64係由化合物2 1 -II所製備，其製備方式與 化合物 1 5 4之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :511.7 範例1 6 5 :化合物 1 6 5之製備： 化合物1 6 5 係由化合物2 1 - II所製備，其製備方式與 化合物1 5 4之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 539.4
範例1 6 6 :化合物 1 6 6之製備： 化合物1 66之製備方式與化合物43之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :597.4 範例1 6 7 :化合物 1 6 7之製備： 化合物 1 67之製備方式與化合物 43之製備方式類 似。 116 c s ) 1376376 CI-MS ( M+ + 1 ) :613.4 範例16 8 :化合物 1 6 8之製備： 化合物168之製備方式與化合物109之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 553.4
範例1 6 9 :化合物 1 6 9之製備： 化合物1 69係由化合物34-1所製備，其製備方式與 化合物3 4之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 520.4 範例1 7 0 :化合物 1 7 0之製備： 化合物1 70係由化合物34-1所製備，其製備方式與 化合物 3 4之製備方式類似。
CI-MS ( M+ + 1 ) : 492.3 範例1 7 1 :化合物 1 71之製備： 化合物1 7 1係由化合物70-1及其相應之異硫氰酸鹽 (thioisocyanate)所製備，其製備方式與化合物 70之製 備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :570.3 117 (S ) 1376376 範例1 7 2 :化合物 1 7 2之製備： 化合物1 72係由化合物70-1及其相應之異硫氰酸鹽 所製備，其製備方式與化合物70之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :539.4 範例1 7 3 :化合物 1 7 3之製備：
化合物1 73係由化合物70-1及其相應之異硫氱酸鹽 所製備，其製備方式與化合物7 0之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 574.3 範例1 74 :化合物 1 74之製備： 化合物1 74係由化合物70-1及其相應之異硫氰酸鹽 所製備，其製備方式與化合物7 0之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 568.3
範例1 7 5 :化合物 1 7 5之製備： 化合物1 7 5係由化合物70-1及其相應之異硫氰酸鹽 所製備，其製備方式與化合物 7 0之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :553.4 範例1 7 6 :化合物 1 7 6之製備： 化合物1 76係由化合物70-1及其相應之異硫氰酸鹽 所製備，其製備方式與化合物 7 0之製備方式類似。 118 i： S ) 1376376 CI-MS ( M+ + 1 ) : 568.3 範例1 7 7 :化合物 1 7 7之製備： 化合物1 77係由化合物70-1及其相應之異硫氰酸鹽 所製備，其製備方式與化合物 70之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 552.2
範例1 7 8 :化合物 1 7 8之製備： 化合物 1 7 8係由化合物70-1及其相應之異硫氰酸鹽 所製備，其製備方式與化合物7 0之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 554.2 範例1 7 9 :化合物 1 7 9之製備： 化合物 1 79係由化合物70-1及其相應之異硫氰酸鹽 所製備，其製備方式與化合物7 0之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :584.3
範例1 8 0 :化合物 1 8 0之製備： 化合物 1 80係由化合物70-1及其相應之異硫氰酸鹽 所製備，其製備方式與化合物7 0之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :598.5 範例1 8 1 :化合物 1 8 1之製備： 119 1376376 化合物1 8 1係由化合物70-1及其相應之異硫氰酸鹽 所製備，其製備方式與化合物70之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 5 5 3.4 範例1 8 2 :化合物 1 8 2之製備： 化合物 1 8 2係由化合物1 0 9 -1所製備，其製備方式與 化合物 1 09之製備方式類似。
CI-MS ( M+ + 1 ) : 566.3 範例1 8 3 :化合物 1 8 3之製備： 化合物1 8 3係由化合物1 0 9 -1所製備，其製備方式與 化合物 1 0 9之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 524.3 範例1 8 4 :化合物 1 8 4之製備：
化合物1 84係由化合物1 09-1所製備，其製備方式與 化合物 1 0 9之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 565.3 範例1 8 5 :化合物18 5之製備： 化合物1 85係由化合物1 09-1所製備，其製備方式與 化合物 1 0 9之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :550.3 120 ζ Β ) 1376376 範例1 8 6 :化合物 1 8 6之製備： 化合物1 86係由化合物1 09-1所製備，其製備方式與 化合物 1 0 9之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 547.4 範例1 8 7 :化合物 1 8 7之製備：
化合物1 8 7係由化合物3 5 -1所製備，其製備方式與化 合物 3 5之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 533.4 範例1 8 8 :化合物 1 8 8之製備： 化合物1 8 8係由化合物3 3 -1所製備，其製備方式與化 合物 3 3之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :537.4
範例1 8 9 :化合物 18 9之製備： 化合物1 8 9係由化合物3 3 -1所製備，其製備方式與化 合物 3 3之製備方式類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 5 83.4 範例1 9 0 :化合物 19 0之製備： 化合物1 9 0係由化合物3 3 -1所製備，其製備方式與化 -- '#-1 S ώ / 121 1376376 合物 3 3之製備方式類似。 CI-MS (M++l) :537.4. 範例1 9 1 :化合物 1 9 1之製備： 化合物1 9 1之製備方式與化合物44之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 463.2
範例192 :化合物 192之製備：
將 第三-丁 氧基羰基胺基 乙基胺 (/er/-Butoxycarbonylaminoethylamine ) ( 5.4 公克)力σ 至 一溶於！'£^(350毫升）之2,4-二氣-6-甲基嘧啶（5公克） 溶液中。於0 ° C下攪拌此反應溶液1小時，然後在3小時 内使之回溫至室溫。接著將溶液濃縮，並以於MeOH(50 毫升）中之1 M HC1( 40毫升）處理，之後於室溫下再攪 122 1376376 拌8小時，然後將溶液再一次濃縮。所得殘餘物以NH4OH 中和，並以CH2C12萃取。然後濃缩溶液並將殘餘物藉由在 矽膠上層析（MeOH為沖提液）而純化，以產出90%產率 之中間產物192-11 ( 4.6公克）。
將丁酿氯（Butyryl chloride) ( 430毫克）加至一溶於 CH2C12(35毫升）之192-11(680毫克）溶液中。待於室 溫下攪拌1小時後，將此溶液濃縮，並加入1 -戊醇（2毫 升）。再加入二異丙基乙基胺（0.2毫升）、於範例8中製 備之中間產物8-III ( 150毫克）、及Nal ( 1 10毫克），然後 於1 20°C下攪拌24小時。將所得殘餘混合物溶解於CH2C12 中，以水清洗，以無水MgS04乾燥，並經蒸發，之後藉由 在矽膠上層析（EtOAc/MeOH = 5/1 )而純化，以產出 50 %產率之192-IV 。 將192-1¥(950毫克）以11\411(：1(20毫升）處理並 終夜攪拌。待移除其上澄清液後，藉由過濾而收集化合物 192 °
CI-MS ( M+ + 1 ) : 498.4 範例193 :化合物 193之製備： 化合物193之製備方式與化合物 192之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 493.4
123 1376376 範例194 ：化合物 194之製備： 化合物1 94之製備方式與化合物1 92之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 542.4 範例19 5 :化合物 19 5之製備： 化合物195之製備方式與化合物 192之製備方式類 似。
CI-MS ( M+ + 1 ) :510.4 範例1 9 6 :化合物 1 9 6之製備： 化合物1 96之製備方式與化合物 1 92之製備方式類 似0 CI-MS ( M+ + 1 ) : 526.4 範例1 9 7 :化合物 1 9 7之製備：
化合物1 97之製備方式與化合物1 92之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 524.4 範例1 9 8 :化合物 1 9 8之製備：
124 1376376
(Boc)20
Boc
198-II
將2，4-二氣-6-胺基嘧啶（2.0公克）溶解於卜戊醇（10 毫升）中，然後加入環己基胺基丙基胺（1.92公克）。於 1 2 0 ° C下攪拌此反應混合物2 4小時。然後將所得溶液濃 縮’其殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷=1/3 )而 純化’以產出52%產率之I%」（毫克）。
25°C下’將中間產物1981(18公克）與（b〇c)20於 C Η2 C 12 ( 1 2 0毫升）中反應8小時，然後進行濃縮，殘餘 物則藉由矽膠管柱層析（Et0Ac/己烷=1/9 )而純化，以 產出70%產率之純198-11 ( 1.06公克）。 將 Νλ - 嗎 琳 -Ν' - 0底 拼 乙 烧 (iV^-Morpholine-A^-piperazine ethane) ( 0.3 公克）加入 1 9 8 -11 ( 1 3 0毫克）中，於1 2 0。C下攪拌此混合物8小時》 然後將所得溶液濃縮，並將其殘餘物以水處理及以CH2C12 萃取。其有機層經收集，再經濃縮，以得一粗製產物，其 藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ MeOH = 10/1 )而純化，以產 出72%產率之1 98-111 ( 1 00毫克）。 125 1376376 將化合物 198-III ( 100 毫克）以 20% TFA/CH2Cl2 ( 2 毫升）處理8小時，然後濃縮，所得殘餘物藉由在矽膠上 層析（2 1 % NH 3水溶液/M eOH = 1 /1 9 )而純化，以產出8 5 %產率之化合物 1 9 8 ( 6 9毫克）。然後將化合物 1 9 8以於 CH2C12 ( 2毫升）中之1 M HC1 ( 2毫升）處理0.5小時。 待將其溶劑蒸發後，將其殘餘物以乙醚處理，並經過濾， 以得化合物1 9 8之鹽酸鹽。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 447.4
範例1 9 9 :化合物 1 9 9之製備： 化合物199之製備方式與化合物 197之製備方式類 似0 CI-MS ( Μ+ + 1 ) : 408.3 範例200 ：化合物 200之製備： 化合物2 0 0之製備方式與化合物 1 9 7之製備方式類
似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 422.2 範例2 01 :化合物 2 01之製備： 1376376
(Boc)20
Boc Boc 201-Π Ό
201-in
201-IV
Boc N〇 Boc
201-V
TFA
將一溶於 CH3 OH (150 毫升）中之 3 -氰T基醛 (3-cyanobenzylaldehyde ) ( 1.0 公克）及 N-環己基-1,3-丙二胺（2 · 4公克）溶液加熱至6 0 ° C並維持1 8小時。冷 卻至室溫後，將NaBH4 ( 1 · 5公克）緩緩加入上述溶液。 將此混合物再攪拌30分鐘，然後將之濃縮，再以NH4C1 水溶液驟冷，並以CH2C12萃取。其有機層經合併後，以無 水MgS04乾燥，並經濃縮，以得一殘餘物。此殘餘物藉由 在矽膠上層析（EtOAc/Et3N = 7/3 )而純化，以產出80% 產率之中間產物20 1 -I ( 1 · 6公克）。 將一溶於CH2C12(160毫升）之中間產物201-1(1_6 公克）及B oc 2 Ο ( 3 _ 5公克）溶液於2 5 ° C攪拌1 5小時，然 後將之濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtO Ac/己烷 =1 /1 )而純化，以產出8 5 %產率且為黃油型態之中間產物 127 1376376 201 - II ( 2.36 公克）。
將一溶於ΤΗ F( 230毫升）之中間產物201-11及LiAlH4 (2.3 公克）溶液於 〇 °C 攪拌 4 小時，再加入 Na2SO410H2O，之後於室溫下再攪拌0.5小時。然後將此 溶液濾經一矽藻土墊。所得濾液以無水MgS 04乾燥，並經 濃縮，以得一殘餘物。此殘餘物藉由矽膠管柱層析（使用 M e Ο Η作為沖提液）而純化，以產出5 0 %產率之中間產物 201-ΙΙΙ ( 1 . 1 公克）。 將二異丙基乙基胺（1.1毫升）加至一溶於1-戊醇（1〇 毫升）之 2,4 -二氣-6-胺基哌啶（0.41公克）及中間產物 2 0 1 -111 ( 1 · 1公克）溶液中。將此反應混合物於1 2 0 ° C下 終夜攪拌，然後於真空下移除其溶劑，其殘餘物則藉由矽 膠管柱層析（EtOAc/己烷 =3/7 )而純化，以產出65%產 率之中間產物20 1 -IV ( 1.0公克）。
在溶於卜戊醇（1毫升）之中間產物2 01 - IV ( 1 · 0公 克）溶液中，加入-羥基乙氧基乙基哌畊（0 · 2 5公克）。 待於1 2 0 ° C攪拌此溶液8小時後，將之濃縮。所得殘餘物 藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ MeOH = 4/1 )而純化，以產出 60%產率之t間產物201-V ( 730毫克）。 將一 20% TFA/CH2C12溶液（5 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物201-V ( 0.73公克）溶液中》 室溫下攪拌此反應混合物5小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（21 % NH3水溶液 128 1376376 /MeOH = 1/19 )而純化，以產出 85 %產率之化合物 201 (434毫克）》然後將化合物 201以於CH2C12 ( 2毫升）中 之1 MHC1(4毫升）處理0.5小時。待移除其溶劑後，再 將其殘餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合物 2 0 1之鹽 酸鹽。
CI-MS ( M+ + 1 ) :541.3 範例202 ：化合物 202之製備： 化合物202之製備方式與化合物200之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 566.4 範例2 0 3 :化合物 2 0 3之製備： 化合物2 0 3之製備方式與化合物 2 0 0之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 525.4
範例204 :化合物 2 0 4之製備： ·, ，， V ώ > 129 1376376 UCH0
h2n^JJO0C
204-11
NC H 204-1 'Boc HCI NC
LiAIH4
204-V
oc 204-VI
TFA on
Η H N>^s/N 化合物204 o 將一溶於MeOH(60毫升）之4 -氰苄基醛（3.0公克） 及第三-丁氧基胺基丙基胺（3.9公克）溶液於6 0 °C加熱6 小時。待此混合物冷卻至室溫後，慢慢加入 NaBH4 ( 2.5 公克）。將所得混合物攪拌 3 0分鐘後，將之濃縮，再以 NH4C1 ( aq.)驟冷，並以CH2C12萃取。然後分離其有機層 並將之濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷 =1/3 )而純化，以產出 88%產率之中間產物 204-1 ( 5.8
公克）。 將一溶於MeOH(50毫升）之中間產物204-1(5.8公 克）及1 Μ H C1 ( 4 0毫升）溶液於室溫下攪拌8小時。然 後將此溶液濃縮，並將所得殘餘物以 ΝΗ40Η中和，再以 CH2C12萃取。接著分離其有機層並將之濃縮。所得殘餘物 藉由矽膠管柱層析（使用Me〇H作為沖提液）而純化，以 產出90%產率之中間產物204-11 ( 3.4公克）。 130 1376376
在一溶於MeOH ( 50毫升）之化合物 204-11 ( 3.5公 克）溶液 中，加入四 氫 -4H- 派喊 -4-闕 (tetrahydro-4//-pyran-4-one) ( 2 公克）。然後將此溶液於 60 °C加熱6小時。待此混合物冷卻至室溫後，慢慢加入 NaBH4 ( 1 .85公克）。將所得混合物搜拌30分鐘後，將之 濃縮，再以NH4C1 ( aq.)驟冷，並以CH2C12萃取。然後 分離其有機層並將之濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析 (EtO Ac/ MeOH = 1/1 )而純化，以產出70%產率之中間 產物 204-III ( 3.5 公克）。 將一溶於1,4-二噁烷（200毫升）及H20(100毫升） 之中間產物204-111( 12.99公克）及Boc2O(20.76公克） 溶液於室溫下攪拌1 5小時，然後將之濃縮。所得殘餘物藉 由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷 =1/3 )而純化，以產出95 %產率之中間產物204-IV ( 21.5公克）。
將LiAlH4 ( 8.6公克）加入一溶於THF ( 500毫升） 及乙醚（5 00毫升）之中間產物204-IV ( 21.5公克）溶液 中。將此溶液於〇°C下攪拌2小時後，將之以飽和NH4C1 水溶液處理，再以CH2C12萃取，並將之濃縮。所得殘餘物 藉由矽膠管柱層析（使用MeOH作為沖提液）而純化，以 產出60%產率之中間產物204-V ( 13.0公克）。 將一溶於 1-戊醇（50毫升）之中間產物204-V(7.6 公克）溶液與2,4 -二氣-6-胺基嘧啶（3.1公克）於 120°C 下反應1 2小時。然後移除其溶劑，殘餘物則藉由矽膠管柱
131 C S 1376376 層析（EtOAc/MeOH = 5/1 )而純化，以產出75%產率之中 間產物204-VI ( 7.2公克）。 將中間產物204-VI(400毫克）加入於1-戊醇（1毫 升）之7V1-嗎啉 -#1-哌阱乙烷（470毫克）中，將此反應 混合物於1 20 °C加熱1 2小時。然後在真空下移除其溶劑， 並將其殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/MeOH = 1/1 )而 純化，以產出76%產率之中間產物204-VII ( 3 86毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（3 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物204-VI ( 3 86毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物8小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（21 % NH3水溶液 /MeOH = 1/19 )而純化，以產出 85 %產率之化合物 204 (256毫克）。然後將化合物 204以於CH2C12 ( 1毫升）中 之1 Μ H C1 ( 3毫升）處理0 · 5小時。待移除其溶劑後，再 將其殘餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合物2 0 4之鹽 酸鹽。
CI-MS ( Μ+ + 1 ) : 568.4 範例2 0 5 :化合物 205之製備： 化合物205之製備方式與化合物 204之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 527.3 132 ,〆 'ί#·> 1376376 範例2Ο6 :化合物 206之製備： 化合物 206之製備方式與化合物 2 04之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 543.3 範例2 0 7 :化合物207之製備： 化合物207之製備方式與化合物 2 04之製備方式類
似。 CI-MS ( M+ + 1 ) ： 554.4 範例2 0 8 :化合物2 0 8之製備： 化合物208之製備方式與化合物 204之製備方式類 似。
CI-MS ( M+ + 1 ) :529.3 範例209 :化合物 209之製備： 化合物209之製備方式與化合物 2 04之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :5 13.3 範例2 1 0 :化合物 2 1 0之製備： 化合物2 1 0之製備方式與化合物204之製備方式類 似。 133 .r ·#~« -· 1376376 CI-MS ( M+ + 1 ) :53 8.4 範例2 1 1 :化合物 2 1 1之製備： 化合物211之製備方式與化合物 204之製備方式類 似。
CI-MS ( M+ + 1 ) :513.4 範例2 1 2 :化合物 2 1 2之製備： 化合物212之製備方式與化合物 204之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :497.3 範例2 1 3 :化合物 2 1 3之製備： 化合物2 1 3之製備方式與化合物 204之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 5 12.4
範例2 1 4 :化合物 2 1 4之製備： 化合物214之製備方式與化合物 204之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 471.4 範例2 1 5 ••化合物 2 1 5之製備·· 134 1376376 化合物215之製備方式與化合物 204之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :501.4 範例2 1 6 :化合物 2 1 6之製備： 化合物216之製備方式與化合物 204之製備方式類 似0 CI-MS ( M+ + 1 ) : 485.3
範例2 1 7 :化合物 2 1 7之製備： 化合物217之製備方式與化合物 204之製備方式類 似0 CI-MS ( M+ + 1 ) : 578.4 範例2 1 8 :化合物 2 1 8之製備： 化合物2 1 8之製備方式與化合物 2 04之製備方式類
CI-MS ( M+ + 1 ) : 5 5 3.4 範例2 1 9 :化合物 2 1 9之製備： 化合物2 1 9之製備方式與化合物 204之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 537.4 135 1376376 範例2 2 Ο :化合物 220之製備： 化合物220之製備方式與化合物 204之製備方式類 似。 CI-MS ( Μ+ + 1 ) : 5 5 3.3 範例2 2 1 :化合物 2 21之製備：
化合物221之製備方式與化合物 204之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 53 7.4 範例222 :化合物 222之製備： 0 i α 卜,八乂0〇日（Boc)oO α, η2ν ,^^C〇2Et α 人N cr 'n^ci N^^C02Et (b〇c)2〇 ^C02Et DIBAL H -^ Boc - g〇c 222-1 222-11 222-ill Η2Ν^〇^ΝΗ2
(B〇C)2〇
Hlpi ο 〇G^
222-VII
Boc Boc
Cl H Boc Boc 222-VI
136 1376376
將 NaBH(OAc)3( 52.68 公克）加入一溶於 CH2C12( 200 毫升）及MeOH ( 300毫升）之乙酸（2-胺甲基）乙酯 (ethyl(2-aminomethyl)acetate) ( 25.5 公克）及環己酮 (cyclohexanone )( 24.45公克）溶液中。室溫下攪拌此混 合液6小時。待加入一餘和NaHC03水溶液之後，將混合 液以EtOAc萃取，然後以無水MgS〇4乾燥，並將之過濾。 然後移除其溶劑，其殘餘物則藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ 己坑=1/1)而純化’以產出76%產.率之中間產物222 -1( 32.9 公克）。 將一溶於CH2C12(300毫升）之中間產物2224 (32.9 公克）及B〇C2〇(36.0公克）溶液於25°C下終夜攪拌，然 後將此溶液濃縮’所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ 己烷=1 / 9 )而純化’以得8 0 %產率之中間產物2 22 -II( 3 9 · 5 公克）。. 將 1M DIBAL/乙醚（85 毫升）於 _7〇~_78。(：及 N2 (氣
態）下，加入一攪拌過且溶於乾甲苯（5 〇 〇毫升）之中間 產物222-11 ( 1 5公克）溶液中。在此溫度下攪拌反應混合 物2小時。然後於-60〜-70°C下加入5% HC1水溶液（85 毫升），之後將反應溫度升高至2 5。C，再攪拌混合物〇 · 5 小時。然後將其水層以C Η 2 C12萃取兩次。合併其有機層， 將之以無水Mg SCU乾燥’並藉由抽真空移除其溶劑而將之 濃縮。所付殘餘物猎由碎膠管柱層析（EtOAc /己院=1/5) 而純化，以得60%產率之中間產物222_ΙΠ ( 7 7公克）。 137 1376376 至溫下’將二-2-胺乙基乙謎（Di-2-ami no e thy let her ) (1.0公克）緩緩加入一攪拌過且溶於THF (15毫升）之 2,4 -二氣-6 -甲基嘧啶（2.0公克）溶液中。下攪拌此混 合物2小時，並使反應過夜回溫至室溫。然後將溶液濃缩， 所知殘餘物藉由石夕穋管柱層析（EtOAc/ MeOH = 1/1)而純 化，以得53%產率之中間產物222-IV ( 1.5公克）。 將溶於MeOH(60毫升）.之中間產物222-IV (0.7公 克）及中間產物222-111(0,77公克）溶液於60。C下攪拌 8小時。然後在〇。(：下將NaBH4( 〇_17公克）加入溶液中。 當溶液被攪拌了 〇_5小時後，再加入一飽和NH4C1水溶 液’然後將混合物以EtOAc萃取，再經無水MgS04乾燥， 並將之過遽。之後將溶液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠管柱 層析（£1〇八(：/]\46〇11 = 2/1)而純化，以產出25%產率之中 間產物222-V ( 356毫克）。 將一溶於CH2C12(10毫升）之中間產物222-V(356 毫克）及B〇C2〇(180毫克）溶液於25。〇下終夜搜拌，然 後將此溶液濃縮’所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ 己燒=1 / 5 )而純化，以得9 5 %產率之中間產物2 2 2 - V I( 4 1 0 毫克）。 將W1 -嗎啉-#1 _哌畊乙烷（；2 2丨毫克）加入溶於卜戊醇 (1毫升）之中間產物222-VI(210毫克）溶液中，於120°C 下攪拌此混合物1 2小時。然後將溶液濃縮，並將其殘餘物 藉由矽膠管柱層析（EtOAc/MeOH = 10/1 )而純化，以產 138 1376376 出3 7%產率之中間產物222-VII ( 100毫克）。 將一 20% TFA/CH2C12溶液（2 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 1毫升）之中間產物222-VII ( 100毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物8小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（21 % NH3水溶液 /MeOH = 1/19)而純化，以產出 90%產率之化合物 222
(256毫克）。然後將化合物 222以於CH2C12 ( 1毫升）中 之1 Μ H C1 ( 2毫升）處理0.5小時。待移除其溶劑後，再 將其殘餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合物 2 2 2之鹽 酸鹽。 CI-MS ( M+ + 1 ) :533.4 範例2 2 3 :化合物 2 2 3之製備： 化合物2 23之製備方式與化合物 222之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :528.4
範例224 :化合物 224之製備： 139 ·〆 ir·* *·, 1376376
c
224-11
化合物224 將 Ν·第三-丁氧基羰基哌啶基-4-甲胺 (^-ieri-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-methylamine ) ( 5 〇 公克）緩缓加入一攪拌過且溶於1-戊醇（2〇毫升）之2 ‘ j Η - 二氣-6-胺基嘧啶（5.7公克）溶液中。於丨2〇。c下搜掉..容 液1 2小時，然後將之濃縮，所得殘餘物藉由矽膠管柱層析 (EtOAc/己院=1/9)而純化’以得4S%產率之中間產物 224-1 ( 3.6 公克）。 然後將中間產物224-1 ( 2.4公克）溶解於cH2Cl2 ( 8〇 毫升）中’並加入20% TFA/ CH2C12 ( 20毫升）。室溫下終 夜授拌此溶液’然後將之濃縮’所得殘餘物藉由矽夥管柱 層析（21〇/〇 NH3水溶液/MeOH = 1/19)而純化，以產出9〇 %產率之中間產物224-II ( 1.5公克）。 將於範例222中所製備之中間產物222 ιπ( 3 3公克） 140 印6376
加入一溶於MeOH(40毫升）之中間產物224-11(1.9公 克）溶液中。於6 0。C下攪拌此混合物1 2小時。然後於〇。c 下加入NaBH4 ( 0.3公克）。待攪拌混合物1小時後，再加 入—NH4C1水溶液（1〇% ’ 1 〇毫升）。所得混合物以Et0Ac 萃取’再經無水MgS〇4乾燥，並經過濾。然後將所得之溶 液濃缩《所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷= 1^1)而純化，以得40%產率之中間產物224-lil(1.5公 克）。 將W1 -嗎啉-#1 -哌阱乙烷（370毫克）加入溶於1-戊醇 (1毫升）之中間產物224-111( 300毫克）溶液中，於120°C 下攪拌此混合物1 2小時。待將溶液濃縮之後，將其殘餘物 以水處理並以C Η 2 C12萃取。其有機層經分離及濃縮’所得 殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷=1/9 )而純化，以 產出70%產率之中間產物224-IV ( 281毫克）。
將一20% TFA/CH2C12溶液（3 毫升）加至一溶於 CH2C12(2毫升）之中間產物224-IV(281毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物8小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管枉層析（21 % NH3水溶液 /MeOH= 1/19)而純化，以產出85%產率之化合物 22 4( 200 毫克）。然後將化合物224以於CH2C12 ( 2毫升）中之1 Μ HC1 ( 4毫升）處理0.5小時。待移除其溶劑後，再將其殘 餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合物 2 2 4之鹽酸鹽。 CI-MS ( Μ+ + 1 ) : 544.4 141 1376376 範例2 2 5 :化合物 2 2 5之製備： 化合物225之製備方式與化合物 224之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 503.4 範例226 :化合物 226之製備：
化合物226之製備方式與化合物 224之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 519.4 範例2 2 7 :化合物 2 2 7之製備：
化合物227 將一溶於曱苯 （80 毫升）之哌啶基-4-甲胺 (piperidinyl-4-methylamine) ( 3.6 公克）及 TV-篇三-丁氧 142 ^/6376 基幾基 _ 嗤（iV-feri-butoxycarbonylimidazole) ( 5.3 公克） 溶液於25 〇c下终夜攪拌，然後將此溶液濃縮，所得殘餘 物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷=1/2 )而純化，以得7〇 %產率之中間產物227-1 ( 4.7公克）。 將於1-戊醇（20毫升）中之中間產物227-1(4.7公克） 及Et3N(2.7毫升）與2,4-二氣-6-胺基嘧啶（5.4公克） 於12〇°C下反應12小時。待移除溶劑後，殘餘物藉由石夕 • 膠管杈層析（EtOAc /己院=1/9)而純化，以得70%產率 之中間產物227-11 ( 5.2公克）。 以於CH2C12(10毫升）.之1 M HC1(20毫升）處理 過之中間產物227,11( 1.0公克）溶液，將之於室溫下攪拌 8小時。待此溶液經濃縮後’再將所得殘餘物以Nh4〇h 中和，並以CKhClz萃取。然後其有機層經分離及濃縮。所 件殘餘物藉由矽膠管柱層析（使用Me〇H作為沖提液）而 純化，以得90%產率之中間產物22·7-ΙΙι ( 636毫克）。 ^ 將於範例222中所.製備之中間產物222-111( 790毫克） 加入一溶於MeOH ( 20毫升）之中間產物227_ΙΠ ( 450毫 克）’谷液中。於2 5 C下搜拌此混合物2小時。然後於2 5。C 下加入NaBH(〇Ac)3( 2.0公克）12小時。待溶液經濃縮後， 將一 NaHC〇3飽和水溶液加至所得殘餘物令、然後將此混 合物以CHzCh萃取，其有機層經分離及濃縮。所得殘餘物 藉由矽膠管柱層析（使用Me〇H作為沖提液）而純化，以 產出60%產率之中間產物227-IV(539毫克）。 143 1376376 將〆-嗎啉-iV1 -哌畊乙烷（2 4 0毫克）加入溶於1 -戊醇 (1毫升）之中間產物227-1 V( 160毫克）溶液中，於120°C 下攪拌此混合物8小時。然後將溶液濃縮，並將其殘餘物 藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ MeOH = 5/1 )而純化，以產出 40%產率之中間產物227-V ( 85毫克）。
將一 20°/。TFA/CH2C12溶液（1 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 1毫升）之中間產物227-V ( 85毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物8小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（21 % NH3水溶液 /M e Ο Η = 1 /1 9 )而純化，以產出9 0 %產率之化合物 2 2 7( 6 5 毫克）。然後將化合物 227以於CH2C12 ( 1毫升）中之1 Μ H C1 ( 1毫升）處理0.5小時。待移除其溶劑後，再將其殘 餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合物 2 2 7之鹽酸鹽。 CI-MS ( M+ + 1 ) ： 544.4
範例22 8 :化合物 228之製備：
HC^SCT^1 化合物228 1376376 在一溶於THF ( 10毫升）之 22-II ( 500毫克）溶液 中，加入三氧化硫吡啶複合物（45 7毫克）。於2 5 °C下攪 拌此混合物1 2小時。所得溶液經過濾及濃縮。所得殘餘物 藉由矽膠管枉層析（EA/ MeOH = 10/1 )而純化，以得10 %產率之中間產物22 8-II ( 82毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（1 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 1毫升）之中間產物228-11 ( 82毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物8小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由在矽膠上層析（21 % NH3水溶液 /MeOH = 1/19)而純化，以產出90%產率之化合物 228( 54 毫克）。然後將化合物 228以於CH2C12 ( 1毫升）中之1 Μ HC1 ( 1毫升）處理0.5小時。待移除其溶劑後，再將其殘 餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合物 2 2 8之鹽酸鹽。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 577.2 範例2 2 9 :化合物 2 2 9之製備：
229-11
將二乙基碳酸乙稀（Diethyl vinylphosphonate)( 377 145 1376376 毫克）加入一溶於MeOH( 10毫升）之中間產物21-11( 500 毫克）（製備於範例 2 1 )溶液中。將溶液於2 5 ° C下攪拌 1 2小時，然後將之濃缩，其殘餘物藉由矽膠管柱層析（EA/ MeOH = 5/1 )而純化，以產出70%產率之中間產物229-II (438毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（5 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物229-11 ( 438毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物8小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管枉層析（EA/MeOH = 1/1 ) 而純化，以產出50%產率之化合物 229(165毫克）。 CI-MS ( M+ + 1 ) :617.4 範例2 3 0 :化合物 2 3 0之製備：
將一溶於CH2C12(30毫升）之化合物 229(600毫克） 及三甲基甲石夕烧基漠· （ trimethylsilyl bromide) ( 1_19 公 克）溶液於2 5 ° C攪拌7 2小時。然後將溶液真空濃縮，以 產得一黃橘色泡沫，將之回溶於水（5 0毫升）中，再以乙 醚（3 X 3 5毫升）清洗，然後真空濃縮，以產得一固化物。 此固化物經一陽離子交換樹脂（Dowex AG50X8 )管柱，並 先後藉由水（約500毫升）及0.2M氨水洗滌管柱而純化， •y 、· Λ / 146 1376376
以產出化合物230之銨鹽（58毫克），產率為10%。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 561.1 範例2 3 1 :化合物 2 3 1之製備：
將中間產物222-111( 4.5公克）加入一溶於MeOH( 200 毫升）之反-1，4-二胺基環己烷（3公克）溶液中，並於60°C 下攪拌混合物8小時。待於 0°C下加入NaBH4( 0.7公克） 後，再將混合物攪拌〇. 5小時，然後藉由移除其溶劑將之 濃縮。之後將一 NH4C1水溶液（10%，10毫升）加至所得 殘餘物中，再以CH2C12萃取，然後經無水MgS04乾燥， 並經過濾以及濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（使用 MeOH作為沖提液）而純化，以產出65%產率之中間產物 23 1-1 ( 6.0 公克）。 將於1-戊醇（30毫升）中之中間產物231-1(6.0公克） 及Et3N(6.0毫升）與2,4-二氣-6-胺基嘧啶（2.7公克） 於1 2 0 ° C下反應1 2小時，然後移除其溶劑，而其殘餘物 147 1376376 則藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷=1/1 )而純化，以產出 70%產率之中間產物23 1-II ( 5.7公克）。
將W1-嗎啉-#1-哌畊乙烷（620毫克）加入於1-戊醇（5 毫升）之中間產物23 1 -11 ( 5 00毫克）中，於120°C下攪 拌此混合物8小時，然後將之濃縮。再將所得殘餘物以水 處理並以CH2C12萃取，以產出70%產率之中間產物23 1-III (468毫克），其以2 1 % NH3水溶液及MeOH為沖提液，在 石夕膠上藉由管柱層析而純化。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（5 毫升）加至一溶於 CH2C12(2毫升）之中間產物231-111(468毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物8小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（21 % NH3水溶液 /MeOH = 1/19 )而純化，以產出 90%產率之化合物 231 (3 56毫克）。然後將化合物 23 1以於CH2C12 ( 2毫升）中 之1 Μ H C1 ( 4毫升）處理0.5小時。待移除其溶劑後，再 將其殘餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合物 2 3 1之鹽 酸鹽。 CI-MS ( Μ+ + 1 ) : 544.4 範例2 3 2 :化合物 2 3 2之製備： 化合物232之製備方式與化合物231之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 503.4 148 1376376 範例2 3 3 :化合物 233之製備： 化合物233之製備方式與化合物 231之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :519.4 範例234 :化合物 234之製備：
Ό νη2Λ „ η cn、ci 人 Boc Boc - η Ό
8>II1 234-II
Boc Boc 234-III
化合物234
將溶於MeOH(20毫升）之化合物 8-111( 1.0公克） (製備於範例8 )於存在有10% Pd/C ( 200毫克）之室溫 下，在50 psi之壓力下氫化18小時。然後將混合物過 濾並濃縮，不經進一步的純化而產出中間產物234-11 ( 500 毫克）。 將粗製之中間產物234-ΙΙ(0·5公克）於1戊醇（3毫 升）中與2,4-二氯-6-胺基嘧啶（0,2公克）於120°C反應 1 5小時。然後將溶液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠管柱層析 (EtOAc/己烷 =3/7 )而純化，以得65%產率之中間產物 234-III ( 0.3 公克）。
149 1376376 將iV1 -嗎啉-#1 -哌畊乙烷（Ο . 3公克）加入於1 -戊醇（1 毫升）之中間產物234-III ( 0.5公克）中，於120°C下攪 拌此混合物1 8小時。將此溶液濃缩以得殘餘物，然後將之 塗覆以Si02並藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ MeOH = 7/3 ) 而純化，以產出60%產率之中間產物234-IV( 0.23公克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（5 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物234-IV ( 23 0毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物8小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（21 % NH3水溶液 /MeOH=l/19)而純化，以產出85%產率之化合物 234( 1 92 毫克）。然後將化合物 234以於CH2C12 ( 2毫升）中之1 Μ H C1 ( 4毫升）處理0.5小時。待移除其溶劑後，再將其殘 餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合物 2 3 4之鹽酸鹽。 CI-MS ( Μ+ + 1 ) : 572.5
範例2 3 5 :化合物 2 3 5之製備： 化合物2 3 5之製備方式與化合物 2 3 4之製備方式類 似0 CI-MS ( M+ + 1 ) :53 1.4 範例2 3 6 :化合物 2 3 6之製備： 化合物236之製備方式與化合物 234之製備方式類 似。 150 1376376 CI-MS ( M+ + 1 ) : 547.4 範例2 3 7 :化合物 237之製備： 化合物237之製備方式與化合物 234之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :5 5 5.5
範例2 3 8 :化合物 238之製備： 化合物238之製備方式與化合物 234之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 549.4 範例2 3 9 :化合物 2 3 9之製備： 化合物239之製備方式與化合物234之製備方式類 似。
CI-MS ( M+ + 1 ) :503.4 範例240 ：化合物 240之製備： 1376376
Boc
將由範例3製備之中間產物23 4-III ( 1.0公克 一經攪拌且溶於1-戊醇（1.0毫升）之哌畊（0.36 溶液中。將溶液於1 2 0 ° C攪拌1 8小時。然後將之 得一殘餘物，將殘餘物塗覆以Si02，並藉由矽膠管 (EtOAc/MeOH = 9/1 )而純化，以產出75 %產率之 物 240-1 ( 0.82 公克）。 將甲氧基羰基乙醯氣（0.2公克）於0°C下加 於CH2C12 ( 50毫升）及Et3N ( 0.3公克）之中間產4 (0.82公克）溶液中。將此混合物於0°C下攪拌1 然後將之濃縮。再將所得殘餘物以水處理，並以 萃取。然後分離其有機層，並將之濃縮。所得殘餘 矽膠管柱層析（EtOAc/Et3N = 9/1 )而純化，以得 率之中間產物240-11 ( 0_73公克）。 在溶於THF ( 10毫升）之中間產物240-II ( 0·, 溶液中，加入一 0.5M之LiOH水溶液（10毫升： 下攪拌此混合物2小時。然後將之以2M HC1酸化 )加入 公克） 濃縮而 柱層析 中間產 入一溶 7 240-1 小時， ch2ci2 物藉由 80%產 丨公克） 。室溫 ，以得 152 1376376 一粗產物，其藉由矽膠管柱層析（EtOAc/MeOH = 20/1 ) 而純化，以產出35%產率之中間產物240-111( 1 70毫克）。
將中間產物 240-III ( 170 毫克）於室溫下以 20% TFA/CH2C12 ( 5毫升）處理12小時，然後將之濃缩。所得 殘餘物藉由矽膠管柱層析（21% NH3水溶液/MeOH = 1/19 ) 而純化，以產出8 5 %產率之化合物 240 ( 1 00毫克）。然後 將化合物 240以於CH2C12 ( 2毫升）中之1 M HC1 ( 3毫 升）處理0.5小時。待移除溶劑後，將殘餘物以乙醚處理， 並經過濾，以得化合物 240之鹽酸鹽。 CI-MS ( M+ + 1 ) :545.4 範例241 :化合物 241之製備： 化合物24 1之製備方式與化合物240之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :5 5 8.5
範例242 :化合物 242之製備： 化合物242之製備方式與化合物240之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :560.4 範例243 :化合物 243之製備： 化合物2 4 3之製備方式與化合物2 4 0之製備方式類
153 1376376 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 5 76.4 範例244 ：化合物 244之製備： 化合物244之製備方式與化合物 240之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 559.4
範例24 5 •化合物 245之製備·· 化合物245之製備方式與化合物 240之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :53 1.4 範例246 :化合物 246之製備： 化合物246之製備方式與化合物 240之製備方式類
CI-MS ( M+ + 1 ) : 5 1 7.4 範例247 ：化合物 247之製備： 化合物247之製備方式與化合物 240之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :515.4
154 1376376 範例248 :化合物 248之製備： 化合物248之製備方式與化合物240之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :53 1.4
範例249 :化合物 249之製備：
(BOCfe Boc Boc 249-1II 249-IV h2n，
Boc Boc 249-11 ην、ί 、u
TFA
〇〇N
Ό 化合物249
將中間產物222-111( 4.5 6公克）加至一溶於MeOH( 300 毫升）之2 -胺乙基苯胺（2.92公克）溶液中，於60°C下 攪拌此混合物8小時。然後於0 °C下將NaBH4( 0.68公克） 加入0.5小時，之後藉由移除溶劑將之濃縮。將一 NH4C1 水溶液（1 0 %，1 0毫升）加至所得殘餘物中，將混合物以 CH2C12萃取，再經無水MgS04乾燥，並經過濾及濃縮。所 得殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/MeOH = 1/1 )而純 化，以產出63%產率之中間產物249-1 ( 4.2公克）。 155 1376376 將一溶於CH2C12 ( 250毫升）之中間產物249-1 ( 4.2 公克）及Boc20 ( 2.8公克）溶液加至Et3N ( 1.4毫升）中， 並於25°C下反應隔夜，然後將此溶液濃縮，所得殘餘物 藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷=1/5)而純化，以得75% 產率之中間產物249-11 ( 4公克）。
將溶於MeOH (20毫升）之中間產物249-11 (4.0公 克）於存有10%Pd/C(800毫克）及5%Rh/C(400毫克） 之室溫下，在5 0 p s i的壓力下氫化1 8小時。然後將此混 合物過濾並濃縮，所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（使用 EtOAc/MeOH作為沖提液）而純化，以產出69%產率之中 間產物249-III ( 2.8公克）。
將中間產物249-ΠΙ ( 900毫克）及Et3N ( 0.4毫升） 於1-戊醇（5毫升）中與2，4-二氣-6-胺基嘧啶（365毫克） 於120°C下反應24小時。然後移除其溶劑，所得殘餘物 藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷 =1/1 )而純化，以產出 74%產率之中間產物249-1V ( 842毫克）。 將V1 -嗎啉-#1 -哌畊乙烷（3 00毫克）加入於1 -戊醇（1 毫升）之中間產物249-IV (300毫克）中，於120°C下攪 拌此混合物1 8小時。將此溶液濃縮以得一殘餘物，將之塗 覆以Si02並藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ MeOH = 7/3 )而 純化，以產出64%產率之中間產物249-V ( 243毫克）。 將一 20% TFA/CH2C12溶液（5 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 2毫升）之中間產物249-V ( 243毫克）溶液中。 156 1376376 室溫下攪拌此反應混合物8小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（2 1 % NH3水溶液 /MeOH=l/19)而純化，以產出84%產率之化合物 249( 151 毫克）。然後將化合物 249以於CH2C12 ( 2毫升）中之1 Μ HC1 ( 4毫升）處理0.5小時。待移除其溶劑後，再將其殘 餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合物 2 4 9之鹽酸鹽。 CI-MS ( M+ + 1 ) :572.5
範例2 5 0 :化合物 2 5 0之製備： 化合物250之製備方式與化合物249之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :53 1.4 範例2 5 1 :化合物 2 5 1之製備： 化合物251之製備方式與化合物249之製備方式類
似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 547.4 範例2 5 2 :化合物 2 5 2之製備： 157
將-溶於CH2C12 ( 200毫升）之2胺基乙基苯胺（5〇 公克）及B〇C2〇 ( 6.8公克）溶液於下終夜攪拌，然 後將此溶液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（Et〇Ac/ 己烧=1:1為沖提液）而純化，以得83%產率之中間產物 252-1 ( 6.8 公克）》 將製備於範例222之222-111 ( 7 3公克）加入一溶於 CH2C12(250毫升）之中間產物252-1( 6.8公克）溶液中， 於2 5。C下授拌此混合物1 _ 5小時。然後於〇。c下，加入
NaBH(OAc)3(6.0公克）及少量之MeOH，室溫下將之終 夜授拌。待將溶液濃縮後’加入一飽和NaHC03水溶液（250 158 1376376 毫升）。然後將混合物以 EtOAc萃取，並經無水MgS04乾 燥，再經過濾及濃缩，以產出粗製之中間產物252-11 ( 6.0 公克）。
將溶於M e 0 H( 1 5毫升）中之粗製中間產物2 5 2 -11( 3.0 公克）在存有5% Rh/C ( 300毫克）及10% Pd/C ( 300毫 克）之室溫下，在5 0 p s i之壓力下氫化7 2小時。然後將 混合物過濾並濃縮，所得殘餘物藉由矽膠管柱層析 (EtOAc/MeOH = 1 : 1 )而純化，以產出87%產率之中間產 物 252-III ( 2.6 公克）。
將一以於乙醚（52毫升）及 MeOH ( 10毫升）中之 1MHC1處理過之中間產物252-111(1.5公克）溶液於室溫 下攪拌8小時。待加入更多乙醚後，將溶液過濾。將所得 固化物於真空下乾燥。然後於室溫下，將K2C03加入一此 固化物於CH3 CN之懸浮液中1 0分鐘。待加入水後，將此 反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後將之過濾，再經無 水MgS04乾燥，並將之濃縮，以得粗製之中間產物25 2-1V (1 .5公克）。 使中間產物252-IV ( 1 .5公克）及Et3N ( 0.5毫升） 於1-戊醇（14毫升）中與2,4-二氣-6-胺基嘧啶（1.0公克） 於1 2 0 ° C下反應隔夜。然後移除其溶劑，以產出粗製之中 間產物252-V ( 2.0公克）。 將一溶於CH2C12 ( 250毫升）之中間產物252-V ( 2_0 公克）及Boc20(2_l公克）溶液加入Et3N(1.0毫升）中， 159 1376376 並於25°C下反應隔夜，然後將此溶液濃縮，所得殘餘物 藉由矽膠管柱層析（EtO Ac/己烷=1 :1 )而純化，以得56 %產率之中間產物2 5 2 -VI ( 1 · 7公克）。
將W1-嗎啉-TV1-哌畊乙烷（300毫克）加入於1-戊醇（1 毫升）之中間產物252-VI ( 300毫克）中，於120°C下終 夜攪拌此混合物，然後將之濃縮。再將所得殘餘物塗覆以 Si02，並藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ MeOH = 1/1 )而純化， 以產出70%產率之中間產物252-VII ( 260毫克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（5 毫升）加至一溶於 CH2C12(2毫升）之中間產物252-VII(260毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物8小時，並藉由移除其溶劑將之 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（21 % NH3水溶液 /MeOH = 1/19)而純化，以產出 91%產率之化合物 252 (175毫克）》然後將化合物 252以於CH2C12 ( 2毫升）中 之1 Μ H C1 ( 4毫升）處理0 5小時。待移除其溶劑後，再 將其殘餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合物 2 5 2之鹽 酸鹽。 CI-MS ( M+ + 1 ) :5 72.5 範例2 5 3 :化合物 2 5 3之製備： 化合物253之製備方式與化合物252之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :53 1.4 160 1376376 範例254 :化合物 254之製備： 化合物254之製備方式與化合物 252之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 547.4 範例2 5 5 :化合物 2 5 5之製備：
將一溶於 1 -戊醇（8毫升）之中間產物 2 5 2 -VI ( 1 · 0 公克）及哌畊（0.42公克）溶液於120°C下攪拌，並反應 隔夜，然後將之濃縮。再將所得殘餘物以水處理，並以 CH2C12萃取。然後分離其有機層，並將之濃縮。所得殘 餘物則藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ MeOH = 2/1 )而純化， 以產出84%產率之中間產物255-1 ( 0.9公克）。 在一溶於CH3CN(6毫升）之中間產物255-1(0.4公 克）溶液中，力口入漠乙酸乙酉旨（ethyl bromoacetate) ( 100 毫克）及K2C03 ( 400毫克）。將混合物於60°C攪拌3小 161 1376376 時。待溶液經過濾及濃縮後，其殘餘物藉由矽膠管柱層析 (EtOAc/MeOH = 4/1 )而純化，以得38%產率之中間產物 255-11 ( 0.1 7 公克）。
將溶於THF ( 2毫升）之中間產物25 5 -11 ( 0.1 7公克） 加至一 0.5 Μ之LiOH水溶液（2毫升）中，室溫下攪拌此 混合物1 5小時。然後將之以2.5 M HC1 ( pH = 9 )酸化， 並經過濾，以得一黃色固化物。此黃色固化物藉由矽膠管 柱層析（EtOAc/MeOH = 1/5 )而純化，產出6 1 %產率之中 間產物25 5-III ( 0_ 1公克）。
將一 20% TFA/CH2C12溶液（3 毫升）加至一溶於 CH2C12(2毫升）之中間產物255-111( 100毫克）溶液中。 室溫下攪拌此反應混合物2小時，然後將之濃縮。室溫下， 將溶於丙酮（3毫升）之濃縮所得殘餘物加入H C1 ( 4 Μ於 二噁烷中，1毫升）中，並攪拌此混合物3 0分鐘。待移除 其溶劑後，將其殘餘物以乙醚處理，並經過濾，以得化合 物 255之鹽酸鹽（62毫克）。 CI-MS ( Μ+ + 1 ) : 5 1 7.4 範例2 5 6 :化合物 2 5 6之製備： 化合物 2 5 6之製備方式與化合物 2 5 5之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :53 1.7 162 1376376 範例2 5 7 :化合物257之製備： h2n
〔^C〇2H (Boc>2 h ^yC02H
Boc* ,^,aNH2
257-ΙΠ 艸 NH, N \ u 0，Ρ·0 Boc Cbz H2 Boc 222-111 KJ 257-1 cr〇H 257-ΙΪ H Boc …· Η H H HC, Η2Νχτ …Ό 257-IV 257-V 「a”。，為、a…ΰ Η H Boc Boc NH2 Λ
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NH, V
257-VI
O 『xx—o OEt 、N v N Boc Boc
EtO nh2 257-叩
LiOH 、N v N〆 Boc Boc 257-Vin nh2 又N人
257-IX
HO Η 〇Ν1^Μ〇
TFA ΙΝΓΊ2 、N v N Boc Boc
257-X 化合物257
將KOH ( 14公克）及Boc20 ( 33.3公克）於0°C加入 一溶於二噁烷（11 2毫升）之反-4 -(胺曱基）環己烷-羧酸 ( ira«5-4-(Aminomethyl)cyclohexane-carboxylic acid ) (2 0公克）溶液中，並於2 5 ° C下終夜攪拌反應。然後於 真空下將溶液濃縮至原體積的一半，再以 2.5 NHC1(PH = 3 )將之酸化，並以EtO Ac萃取。接著將其合併之有機層 以鹽水清洗，並經無水M g S 0 4乾.燥，再將之過渡及濃縮， 以得一為白色固化物之中間產物2 5 7 -1 ( 3 1 · 9公克）。 163 >··* 1376376 將碟酸 二苯酯（Phosphorazidic acid diphenyl
ester) ( 32.4公克）及Et3N (11.9公克）於25 °C下加入 上述固化物於甲苯（150毫升）之懸浮液中ι·〇小時。將 反應混合物加溫至80 〇C 3小時，然後冷卻至25°c。待加 入苄醇（20克）後，將反應混合物於80。C下再攪拌3小 時，然後加溫至1 2 0 °c，並反應隔夜。之後將之濃縮’並 再將之溶解於Et0Ac及H2〇中。接著收集其有機層。水層 則以EtOAc萃取。之後將合併之有機層以2.5 N HC1、飽 和NaHC03水溶液及鹽水清洗，再經無水MgS04乾燥，並 經過濾及濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己 烷=1/2)而純化，以得79%產率之中間產物257-11(35 公克）。
在中間產物257-11 ( 1.9公克）於MeOH ( 10毫升） 之懸浮液中’加入10% Pd/C (190毫克）》於氫氣下，將 此混合物於環境溫度下攪拌4.0小時，然後過濾，接著濃 縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（使用EtOAc jMeOH 作為沖提液）而純化’以得6 0 %產率之中間產物2 5 7 -III (750毫克）。 將製備於範例222之222-III ( 1，198毫克）加入一溶 於CH2C12 ( 30毫升）之中間產物257-III ( 750毫克）溶 液中，並於25 °C下攪拌混合物2小時。然後於25°C下加 入N a Β Η (Ο Ac) 3 ( 1，〇 4 6毫克）1 2小時。將所得溶液漢縮， 之後將一飽和NaHCO：(水溶液加入所得殘餘物中，再將混 164 1376376 合物以CH2C12萃取。其有機層經收集及濃縮，所得殘餘物 藉由矽膠管柱層析（使用EtOAc及MeOH作為沖提液）而 純化，以得78%產率之中間產物257-IV ( 1,200毫克）。
以於MeOH( 52毫升）中之4 N HC1/二噁烷（39毫升） 處理過之中間產物257-IV ( 5.2公克）溶液，將之於室溫 下攪拌8小時。待加入乙醚（1 0 4毫升）後，將溶液過濾。 將所得固化物於真空下乾燥。然後於室溫下，將 K2C03 (21公克）加入此固化物於CH3CN ( 230毫升）中之懸浮 液中1 0分鐘。待加入水後，室溫下攪拌反應混合物2小時。 然後將之過濾，並以無水MgS04乾燥，再經濃縮，以產出 粗製之中間產物257-V ( 2.8公克）。
1 00°C下，使粗製中間產物2 5 7-V ( 2.8公克）及Et3N (1.3毫升）於1-戊醇（11_3毫升）中與 2,4-二氣-6-胺基 嘧啶（1，6 3 3毫克）反應12小時，然後移除溶劑，其殘餘 物則藉由矽膠管柱層析（2 1 % NH3水溶液/MeOH = 1 /1 9 ) 而純化，以產出75%產率之中間產物25 7-VI ( 3.3公克）。 將一溶於CH2C12 ( 60毫升）之中間產物252-VI ( 3.3 公克）及Boc20(4.189公克）溶液加入Et3N(1.0毫升） 中，並於2 5 °C下反應隔夜，.然後將此溶液濃縮，所得殘 餘物藉由矽膠管柱層析（使用EtOAc及己烷作為沖提液） 而純化，以得64%產率之中間產物257-VII ( 3.2公克）。 將於1-戊醇（5.2毫升）中之中間產物25 7-VII ( 2.6 公克）及哌畊（1 · 127公克）於120°C下，加入Et3N ( 0.5
S 165 1376376 毫升）中1 8小時。然後將之濃缩。再將所得殘餘物以水處 理，並以CH2C12萃取。然後收集其有機層並將之濃缩。所 得殘餘物藉由矽膠管柱層析（使用 EtOAc/ MeOH對21% NH3 (水溶液）/MeOH作為沖提液）而純化，以產出64% 產率之中間產物257-VIII ( 1 .8公克）。
在一溶於CH3CN( 20毫升）之中間產物25 7-VIII ( 200 毫克）溶液中，加入溴乙酸乙酯（52毫克）及K2C03 ( 128 毫克）。6 0 ° C下攪拌混合物2小時。所得溶液經過濾及濃 縮，其殘餘物則藉由矽膠管枉層析（使用EtOAc/及MeOH 作為沖提液）而純化，以產出62%產率之中間產物257-IX (140毫克）。
將一 0.5 Μ之Li OH水溶液（10毫升）加入溶於THF (10毫升）之中間產物25 7-IX ( 500毫克）中，室溫下攪 拌此混合物1 5小時。然後將之以2.5 Μ H C1 ( p Η = 9 )酸 化，並經過濾，以得一黃色固化物。此黃色固化物藉由在 矽膠上層析（使用EtOAc/MeOH對21% ΝΗ3水溶液/MeOH 作為沖提液）而純化，產出70%產率之中間產物25 7-X( 337 毫克）。 將 20%TFA/CH2C12( 10 毫升）加至一溶於 CH2C12( 8 毫升）之中間產物257-X ( 400毫克）溶液中。室溫下攪 拌此反應混合物2小時，然後將之濃縮。室溫下，將HC1 (4M於二噁烷中，1.3毫升）加入溶於丙酮（7毫升）之 殘餘物中3 0分鐘。待移除其溶劑後，將其殘餘物以乙醚處
166 1376376 理，並經過濾，以得化合物 2 5 7 ( 2 5 7毫克）之鹽酸鹽。 CI-MS ( M+ + 1 ) :503.4 範例2 5 8 ••化合物 258之製備： 化合物258之製備方式與化合物 257之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :53 1.4 範例2 5 9 :化合物 259之製備： 化合物259之製備方式與化合物257之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :5 17.4 範例2 6 0 :化合物 2 6 0之製備：
Boc IL.C/ N'Cbz HCI j^JNCbz j22.||| 257-11 H2N、 260-1
Boc ,MHC02CH2Ph H ΓΎ」Boc)2〇
Boc ,N “
nUcQNH'Cl 260-III kJ ΙΝΠ2
Boc Boc cr N Ν' H 260-V
260-IV
nh2 . A OMe J Boc Boc H 260-VI Me〇〇^"
LiOH HO. NH?
N^v^NO Boc Boc
TFA HO、
260-VIII o o
Nj H 260-VII Γ2 Πa W H H H N Boc Boc 化合物260 '#«1 ·, K ^ > 167 1376376
以於MeOH ( 3 5 0毫升）中之4 N HC1/二噁烷（210毫 升）處理過之中間產物257-11(35公克）溶液，將之於室 溫下终夜攪拌。待加入乙醚（7 0 0毫升）後，將溶液過濾。 將所得固化物於真空下乾燥。然後於室溫下，將 K2C03 加入此固化物於CH3CN及異丙烷之懸浮液中10分鐘。待 加入水後，室溫下攪拌反應混合物2小時，然後將之過濾， 並以無水MgS 04乾燥，再經濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管 柱層析（使用CH2C12及MeOH作為沖提液）而純化，以產 出76%產率之中間產物260-1 ( 1 9公克）。
將製備於範例222之中間產物222-111 ( 2 1公克）加 入一溶於（：112(：12(570毫升）之中間產物260-1( 19公克） 溶液中。25°C 下攪拌此混合物 2 小時。然後加入 NaBH(OAc)3 ( 23公克），並於25 °C下反應隔夜。當溶液 經過濃縮後，將一飽和 NaHC03水溶液加至所得殘餘物 中。然後將混合物以CH2C12萃取，再將溶液濃縮，其殘餘 物藉由矽膠管柱層析（使用EtOAc及MeOH作為沖提液） 而純化，以產出6 6 %產率之中間產物2 6 0 -11 ( 2 3 · 9公克）。 將一溶於CH2C12(200毫升）之中間產物260-11(23.9 公克）及Boc2〇(11.4公克）溶液加入Et3N(5.8毫升） 中，並於 2 5 ° C下反應隔夜，然後將此溶液濃縮，所得殘 餘物藉由矽膠管柱層析（使用EtOAc及己烷作為沖提液） 而純化，以得77%產率之中間產物260-III ( 22公克）。 168 ί S ) 1376376 將10% Pd/C ( 2.2公克）加至中間產物26〇_ΠΙ ( 22 公克）於MeOH (44毫升）之懸浮液中β於氫氣下’將混 合物於環境溫度下終夜攪拌，然後過濾’接著濃缩°所得 殘餘物藉由矽膠管枉層析（使用EtOAc及1作為冲提 液）而純化，以得97%產率之中間產物260_IV ( 16·5公 克）。
12〇。(：下，使中間產物260-IV( 16.5公克）及Et3N( 4_4 毫升）於1-戊醇（75毫升）中與2,4-二氣_6_胺基嘧啶（21 公克）終夜反應，然後移除溶劑，而殘餘物藉由矽膠管柱 層析（使用EtOAc及己烷作為沖提液）而純化，以產出77 %產率之中間產物260-V ( 16.2公克）。
將一於1-戊醇（32毫升）中之中間產物260-V ( 16.2 公克）及哌畊（H.7公克）加至Et3N(3.3毫升）中，並 於1 20°C下反應隔夜。然後將之濃縮。再將所得殘餘物以 水處理’並以CH2C12萃取》然後收集其有機層並將之濃 縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（使用EtOAc/ MeOH對 2 1% NH3 (水溶液）/Me〇H作為沖提液）而純化，以產出 75%產率之中間產物260-VI ( 13.2公克）。 25 C下’將丙稀酸甲酯（Methylacrylate) ( 532毫克） 加入一溶於Me〇H( 200毫升）之中間產物260-VI( 4公克） 溶液中5小時。然後將溶液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠管 柱層析（使用EtO Ac及MeOH作為沖提液）而純化，以產 出66%產率之中間產物260-VII ( 3公克）。 169 1376376 在溶於THF ( 60毫升）之中間產物260-VII ( 3公克） 中，加入一 0.5 Μ之LiOH水溶液（60毫升）中，室溫下 攪拌此混合物15小時。然後將之以2.5 M HC1 ( pH = 8 ) 酸化，並經過濾，以得一黃色固化物。此黃色固化物藉由 在矽膠上層析（使用 CH2C12及MeOH作為沖提液）而純 化，以產出48%產率之中間產物260-VIII ( 1.4公克）。
將 2 0% TFA/CH2C12( 34 毫升）加至一溶於 CH2C12( 1 7 毫升）之中間產物 260-VIII ( 1 _4公克）溶液中。室溫下 攪拌此反應混合物5小時，然後將之濃縮。室溫下，將HC1 (4 Μ於二噁烷中，4毫升）加入溶於丙酮（20毫升）之 殘餘物中3 0分鐘。待移除其溶劑後，將其殘餘物以乙醚處 理，並經過濾，以得化合物 2 6 0之鹽酸鹽（1.4公克）。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 517.4 範例2 6 1 :化合物 2 6 1之製備：
化合物2 6 1之製備方式與化合物 2 6 0之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :53 1.4 範例2 6 2 :化合物 2 62之製備： 化合物262之製備方式與化合物 260之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) : 5 03.4 170 f S ) 1376376 範例263 :化合物 263之製備： 化合物263之製備方式與化合物260之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :545.4 範例264 ：化合物 264之製備.：
化合物264之製備方式與化合物 260之製備方式類 似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :545.4 範例2 6 5 :化合物 2 6 5之製備：
171 1376376 h2n. 、χ^〇2Η，Η2Ν、.‘,α° 〇2Me (b〇c)2 02Me
LiAlH.
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(PN 222-111 U CI^N^N^V^ H B< '、/NH2 H k_A/Nw^N. 265-ΥΠΙ 265-IX
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H 265-ΧΠΙ
將廣^4-胺基-環己羧酸（20公克）於MeOH( 300毫升） 之懸浮液冷卻至 〇°C，然後滴入亞硫醯氣（Thionyl chloride )( 12.2毫升）。室溫下終夜攪拌混合物，並將之 濃縮。室溫下將K2C03加入於CH3CN之濃縮所得殘餘物 中1 0分鐘。然後加入水，之後再將混合物於室溫下攪拌2 小時，然後過濾，經無水M g S 0 4乾燥，再將之濃縮，以得 一白色固化物之中間產物265-1 ( 25公克）。 0°C下，將Boc2 0(31.8公克）加至粗製中間產物265-1 (25公克）於 CH2C12 ( 3 00毫升）之懸浮液中0.5小時， ·〆 κ ϋ 172 1376376 並於25°c下终夜攪拌此反應混合液，然後將之倒入水中。 將其水層以CH2C12粹取，而合併之有機層經收集後，經無 水MgS〇4乾燥，然後過濾並濃縮，以得粗製之中間產物 265-11 ( 38 公克）。 在低於0 °c下，將一溶於Et2〇 ( 100毫升）之粗製中 間產物265-11 (38公克）溶液加入一 LiAlH4( 6.7公克） 於EtzO ( 4〇〇毫升）之懸浮液中。室溫下終夜攪拌此反應 混合物’然後將之以NaeCVmO驟冷，並經一矽藻土 塾過渡°所得渡液經無水MgS04乾燥，然後過渡，再減壓
乾燥’所4于殘餘物藉由矽膠管柱層析（使用CH2C12及MeOH 作為冲提液）而純化，以產出產率9 0 %之中間產物2 6 5 -111 (28公克）。 在—溶於CH2C12( 3 00毫升）之中間產物265-111( 28 公克）溶液中，加入Et3N ( 3〇毫升）、Dmpa ( 0.7公克）、 及 甲笨績醯氣（P-t〇luenesulf〇nyl chloride) (25.8 公 克），並於2 5。C下終夜攪拌此混合物。將所得溶液濃縮， 其殘餘物再回溶於EtOAc中’然後將之以水清洗，並以 EtOAc萃取。將有機層收集，以無水MgS〇4乾燥，並經濃 縮’以得中間產物265-IV ( 50公克）。 將NaN3 ( 24公克）加入一溶於DMF ( 300毫升）之 中間產物265-IV ( 50公克）溶液中。將所得混合物於6〇°c 下終夜攪拌，然後將之過濾及濃縮。將於CH2C12中之濃縮 所得殘餘物以飽和NaHC〇3溶液清洗。將其有機液收集， 173 ^76376
後經乾燥及漠縮’以得一殘餘物，此殘餘物藉 柱層析（使用E10 A c作為沖提液）而純化，以產出 之中間產物2 6 5 - V ( 3 0公克）。 在低於0。(：下，將一溶於Et20(100毫升） 間產物265· V ( 30公克）溶液加入一 LiAlH4 ( < 於Et2〇 ( 4〇〇毫升）之懸浮液中。室溫下终夜槐 混合物’然後將之以NazSCVlOKhO驟冷，並經 塾過濾。所得濾液經無水MgS04乾燥，然後過據 乾燥’所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（MeOH作j 而純化，以產出產率90%之中間產物265-VI ( 24. 將中間產物265-VI ( 24.5公克）及Et3N ( 於1-戊醇（75毫升）中與2，4-二氯-6-胺基嘧啶 克）於1 20。(：下終夜反應。然後將反應混合物於 授拌3小時，之後將之過濾並減壓乾燥。所得殘 碎膠管柱層析（使用EtOAc作為沖提液）而純化 產率68%之中間產物265-VII ( 26.2公克）。 以於MeOH ( 200毫升）中之4 N HC1/二噁你 升）處理過之中間產物265_VII ( 26.2公克）溶 於室溫下終夜搜拌。待加入乙醚後，將溶液過濾 得固化物真空乾燥。然後於室溫下，將K2C03加 物於CH3CN及異丙烷之懸浮液中1 0分鐘。待加 時後，將之過濾，並以無水MgS〇4乾燥，再經過遵 以得中間產物265-VIII ( 15公克）。 由矽膠管 產率97% 之報製中 4公克） 掉此反應 ~矽藻土 ，再減壓 b沖提液） 5公克）。 3毫升） (19.6 公 150°C 下 餘物藉由 ，以產出 :(160 毫 液，將之 ，並將所 入此固化 入水2小 .及濃縮， 174 1376376
在一溶於CH2C12(500毫升）之中間產物265-VIII(15 公克）溶液中，加入中間產物222 - III ( 1 8.6公克）。2 5 °C 下攪拌此混合物2小時。然後於25°C下加入NaBH(OAc)3 (11.7公克），並終夜攪拌之。然後將溶液濃缩，並加入 一飽和NaHC〇3水溶液。將混合物以CH2C12萃取，收集其 有機層，經無水MgS04乾燥，並將之濃縮。所得殘餘物藉 由矽膠管柱層析（MeOH作為沖提液）而純化，以得39% 產率之中間產物265-IX ( 14.1公克）。 25 °C 下，將 Et3N( 2.2 毫升）加至一溶於 CH2C12( 150 毫升）之中間產物265-ΙΧ(14·1公克）及Boc20(6.6公 克）溶液中，將之終夜攪拌，然後濃縮，所得殘餘物藉由 矽膠管柱層析（EtOAc作為沖提液）而純化，以得7 1 %產 率之中間產物265-X ( 1 2公克）。
將Et3N( 2.4毫升）於12.0°C下，加至一於1-戊醇（24 毫升）中之中間產物2 6 5 -X ( 1 2公克）及哌阱（5 · 1公克） 混合物中。將溶液終夜攪拌，然後將之濃縮。接著將殘餘 物以水處理，並以CH2C12萃取。然後收集其有機層並經無 水MgS〇4乾燥。所得殘餘物藉由石夕膠管柱層析（MeOH作 為沖提液）而純化，以產出 7 4 %產率之中間產物 2 6 5 - XI (9.6公克）。 在一溶於CH3CN ( 50毫升）之中間產物265-XI ( 500 毫克）溶液中，加入溴乙酸乙酯（127毫克）及K2C03( 314 毫克）。6 0 ° C下攪拌此混合物2小時。然後將溶液過濾及 175 '(S ) 1376376 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc作為沖提液） 而純化，以得4 1 %產率之中間產物2 6 5 -XII ( 2 3 0毫克）。
將0.5 Μ之Li 0H水溶液（5毫升）加入一溶於THF (10毫升）之中間產物265-XII (230毫克）溶液中，室 溫下攪拌此混合物1 5小時。然後將之以2.5 Μ H C1 ( pH = 8 )酸化，並經過遽，以得一黃色固化物，其藉由石夕膠管柱 層析（MeOH為沖提液）而純化，以產出68%之中間產物 265-XIII ( 150 毫克）。 在一溶於CH2C12 ( 2毫升）之中間產物265-XIII ( 150 毫克）溶液中，加入20% TFA/CH2C12 ( 3毫升）。室溫下 攪拌溶液5小時，然後將之濃縮。室溫下，將H C1 ( 4 Μ 於二噁烷中，2毫升）加至於丙酮之濃縮所得殘餘物中3 0 分鐘。待移除溶劑後，將殘餘物以乙醚處理，並經過濾， 以得化合物2 6 5之鹽酸鹽（9 4毫克）。 CI-MS ( M+ + 1 ) :517.4
範例266 :化合物 266之製備： 化合物266之製備方式與化合物 265之製備方式 (見範例2 6 4 )類似。 CI-MS ( M+ + 1 ) :53 1.4 範例2 6 7 :化合物 2 6 7之製備：
176 1376376 ^NH2 SOCIo (Boc)2〇
MeOzC
Me02 丨 jy
Boc LiAIH4
Boc 267-1 267-11
267-III
TsCI
TsO、 cr 、N KXi. 267-VII h NH〇
Boc
•Boc 267-IV
H2N nh2
Xr1 nh2
267-VI (B〇C)2〇 267-IX H Boc
A HN CI，'N A H 267-X Boc Boc NH〇
CNH a ^^Y〇Men^xxn^no 267-XI B〇c Boc
NH2卜N
LiOH
MeO、 1^1 0
O
267-XHI ΝΤ、^'ΝΤ Boc Boc
267-XII Boc Boc TFA
化合物267
將廣'-4 -胺基-環己羧酸（30公克）於MeOH( 500毫升） 之懸浮液冷卻至0 ° C，然後滴入亞硫醯氣（3 0 · 5毫升），室 溫下終夜攪拌此混合物，並將之濃縮，以得一白色固化物 之中間產物267-1 ( 32.6公克）。 將Et3N ( 1 8毫升）及Boc20 ( 50公克）依序加入上 方所得之中間產物267-1 ( 32.6公克）於 CH2C12 ( 500毫 升）之懸浮液中，於2 5 ° C終夜攪拌反應混合液，然後將 之倒入水中。將其水層以CH2C12粹取，而合併之有機層經
S 177 1376376
無水MgS04乾燥，然後經過濾及濃缩，以 物 267-11 (53.4 公克）。 在低於0。(：下，將一溶於Et20 ( 100 間產物267-11( 53.4公克）溶液加至一冷卻 (1 1公克）於Et20 ( 500毫升）之懸浮液 攪拌此反應混合物，然後將所得溶液以冰 水驟冷，並經一矽藻土墊過濾。所得濾浓 乾燥，然後過遽，並以己院清洗，再減壓 之中間產物267-III ( 43.21公克）。 將 Et3N ( 32 毫升）、DMPA ( 4.6 公克 氣（40公克）加入一溶於CH2C12 ( 400毫 267-111 ( 43.21公克）溶液中，並於25°C 應混合物。將所得溶液濃縮，其殘餘物再回 然後將之以水清洗，並以EtOAc萃取。然 無水MgS04乾燥，並將之濃縮，以得一殘 藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷=1/4 )而 %產率之中間產物267-IV ( 5 7.34公克）。 將NaN3 ( 29公克）加入一溶於DMF 中間產物267-IV ( 57.34公克）溶液中。 40°C下終夜攪拌，然後將之過濾及濃縮。 於CH2C12中，並以一飽和NaHC03水溶液 液濃縮，以得一殘餘物，其藉由矽膠管柱, 烷=1 / 6 )而純化，以產出產率8 0 %之中間產 178 得粗製之中間產 毫升）之粗製中 至 0〇C 之 LiAlH4 中。室溫下终夜 浴冷卻，再以冷 t經無水MgS〇4 乾燥，以得粗製 )及户-曱苯磺醯 升）之中間產物 下終夜攪拌此反 溶於EtOAc中， 後將其有機層以 餘物。此殘餘物 I純化，以得 71 (200毫升）之 將所得混合物於 將其殘餘物溶解 清洗。然後將溶 罾析（EtOAc/己 物 267-V( 30.48 1376376 公克）。 將PPh3(12.9公克）及H2O(0_9毫升）加入一溶於 THF ( 200毫升）之中間產物267-V ( 1 1.37公克）溶液中。 2 5。C下終夜攪拌此溶液，然後將之濃縮，以得一殘餘物， 其藉由矽膠管柱層析（EtOAc/MeOH = 15/1)而純化，以 產出產率93%之中間產物267-VI ( 9.44公克）。
將一溶於1-戊醇（40毫升）之中間產物267-VI(9.44 公克）及Et3N ( 4毫升）溶液與2,4-二氣-6-胺基嘧啶（7.5 公克）反應，並於1 2 0 ° C下終夜攪拌。然後移除溶劑，所 得殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/MeOH = 1/2 )而純 化，以產出產率71%之中間產物26 7-VII ( 10.5公克）。
以於MeOH( 20毫升）中之4 N HC1/二噁烷（1 0毫升） 處理過之中間產物267-VII ( 2.0公克）溶液，將之於室溫 下終夜攪拌。待加入乙醚後，將溶液過濾，並將所得固化 物真空乾燥。然後於室溫下，將 K2C03加入此固化物於 CH3CN及異丙烧之懸浮液中，並攪拌10分鐘。待於室溫 下加入水並再攪拌2小時後，將之過濾，並以無水MgS04 乾燥，再經過濾及濃縮，所得殘餘物藉由矽膠管柱層析 (CH2C12及MeOH為沖提液）而純化，以得產率77%之中 間產物26 7-VIII ( 1. 1公克）。 將中間產物222-III ( 1.58公克）加入一溶於CH2C12 (40毫升）之中間產物267-VIII( 1 _ 10公克）溶液中，25°C 下攪拌此混合物2小時。然後於25°C下加入NaBH(OAc)3 179 1376376 (907毫克），並將此混合物攪拌，並反應隔夜。之後將之 濃縮，並將一飽和NaHC03水溶液加至所得之殘餘物中。 再以CH2C12萃取之，其有機層經收集及濃縮，所得殘餘物 藉由矽膠管柱層析（EtOAc及MeOH作為沖提液）而純化， 以得61%產率之中間產物267-IX ( 1.30公克）。
將Et3N(0.3毫升）於25°C下加至一溶於CH2C12(150 毫升）中間產物267-IX( 1.30公克）及Boc2O(0_63公克） 溶液中，將此溶液攪拌並反應隔夜，然後濃縮。所得殘餘 物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷 =1/1 )而純化，以得 83%產率之中間產物267-X ( 1.30公克）。
將Et3N(0_2毫升）於120°C下，加至一溶於1-戊醇 (2毫升）中之中間產物267-X ( 800毫克）及哌阱（347 毫克）溶液中.。將溶液終夜攪拌，然後將之濃縮。接著將 殘餘物以水處理，並以CH2C12萃取。然後收集其有機層並 將之濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/ MeOH = 1 /1 )而純化，以得8 1 %產率之中間產物2 6 7 - XI ( 7 0 0毫 克）。 將丙烯酸甲酯（93毫克）於30°C下加入一溶於MeOH (7毫升）之中間產物26 7-XI ( 700毫克）溶液中，攪拌5 小時，然後將之濃縮，其殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc 及MeOH為沖提液）而純化，以產出58%產率之中間產物 267-XII ( 460 毫克）° 將0.5 Μ之Li OH ( 9.2毫升）加入一溶於THF ( 5毫 180 1376376 升）之中間產物267-XII ( 460毫克）溶液中，室溫下攪拌 此混合物1 5小時。然後將之以2 · 5 Μ H C1 ( p Η = 8 )酸化， 並經過濾，以得一黃色固化物。此固化物藉由矽膠管柱層 析（CH2C12及MeOH作為沖提液）而純化，以產出59%之 中間產物267-XIII ( 266毫克）。
將 20% TFA/CH2C12 (5 毫升）加至一溶於 CH2C12 ( 3 毫升）之中間產物267-XIII ( 266毫克）溶液中。室溫下 攪拌此反應混合物5小時，然後將之濃縮。將H C1 ( 4 Μ 於二噁烷中，3毫升）加入溶於丙酮之其殘餘物中，室溫 下攪拌此混合物3 0分鐘。待移除其溶劑後，將其殘餘物以 乙醚處理，並經過濾，以得化合物 2 6 7之鹽酸鹽（1 5 3毫 克）。 CI-MS ( M+ + 1 ) :517.4 範例268 :化合物 2 6 8之製備：
181 1376376 jrv1 Me〇2cr\J 267.1
NH2 CbzCI
N Cbz DIBAL fH.cbzH2N^K^
MeO： 268*1 26841 σΝ、 H-N-CT 268Ί||
H 'Cbz (Boc)2° Boc Boc
268-IV H2 a
Boc BocI 268-V ,NH3 nh2 cX-0, nh2 o
、NH
Boc Boc 268-VI NH2 XT:
Boc Boc Ο
268-VU OMe
MeO ϊΗ2 Γ) Γ^Ν Li〇H γ-νΛναν^ Boc boc ~^ nh2 nC?| N\ JL^J Boc Boc j〇
268-IX
N^j H 〇 268-VIII
酸鹽（（methyl ί：/·5-4-( amino ) cyclohexylcarboxylate) (267-1、5.0公克）及？11(：112〇<：〇(：1(6.5公克）溶液於0。〇 攪拌1小時，然後使之回溫至室溫，並再攪拌12小時。之 後將之濃縮’其殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷= 1 / 4 )而純化，以得6 0 %產率之中間產物2 6 8 -1( 5.5 6公克）。 將DIBAL(1.0 Μ於己燒中，34毫升）於_7〇~_78〇C 及N2 (氣態）下加至一經授拌且溶於乾甲苯（170毫升） 之中間產物268-1(5.0公克）溶液中’並於此溫度下搜拌 182 1376376
反應混合物2小時。然後於-60〜-70°C下，將 液（34毫升）加入，並在反應溫度升高至25 拌混合物0.5小時。然後將其水層以C Η 2 C h与 其有機層合併，再以無水MgS〇4乾燥，並藉由 除溶劑將之濃缩，以產出粗製之268-11 (3.14 然後於室溫下將中間產物268-11 ( 3.0公j! 胺基丙基胺（cyclohexylaminopropylamine)( MeOH ( 30毫升）中反應。60°C下攪拌混合4 然後於0°C下加入NaBH4 ( 0.43公克）。攪拌 加入一 NH4C1水溶液（10%，20毫升），並將混合 萃取。其有機層經收集，以無水MgS04乾燥， 浪縮，以產出一殘餘物。此殘餘物藉由石夕 (EtOAc /己院=4/1)而純化，以產出55%產率 268-III ( 2.54 公克）。 將一溶於CH2C12(130毫升）之中間產物 公克）及Boc2〇(3.0公克）溶液於25°C下終 後將此溶液濃縮’所得殘餘物藉由矽膠管柱層 己炫=1 / 9 )而純化，以得8 5 %產率之中間產物 公克）° 將1 0 % P d / C ( 5 7 0毫克）加至中間產物 公克）於EtOH ( 18毫升）之懸浮液中。氫氣 物於環境溫度下稅掉2小時’然後過滤，並予 得粗製之中間產物2 6 8 - V ( 2.4公克）。 5% HC1水溶 °C後，再攪 【取兩次，將 在真空下移 公克）。 L )與環己基 1 _ 8公克）於 句12小時。 0.5小時後， 物以CH2C12 並經過濾及 膠管柱層析 之中間產物 268-111(2.5 夜攪拌，然 析（E10 A c / 26 8-IV( 3.2 268-IV ( 3.2 下，將混合 以濃縮，以 183 1376376 將一溶於1-戊醇（17毫升）之粗製中間產物268-V( 2.4 公克）及Et3N(0.85毫升）溶液與2,4-二氣-6-胺基嘧啶 (1 · 0公克）於1 2 0° C下反應1 5小時。然後移除溶劑，而 殘餘物藉由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷=3/1 )而純化， 以產出80%產率之中間產物268-VI ( 2.4公克）。
將哌畊（1.0公克）加至溶於1 -戊醇（8毫升）的中間 產物268-VI(2.4公克）中，並於120°C下攪拌15小時。 然後將溶液濃縮，並將殘餘物以水處理，及以 CH2C12萃 取。然後收集其有機層並將之濃縮，以得粗製之中間產物 268-VII ( 2.2 公克）°
將丙烯酸甲酯（0.1毫升）加入一溶於MeOH(10毫 升）之粗製中間產物 268-VII ( 700毫克）溶液中，並於 3 0。C攪拌1 2小時。待此混合物經濃縮後，將其殘餘物以 水處理並以CH2C12萃取。其有機層經收集及濃縮以得一殘 餘物，其藉由矽膠管柱層析（EtOAc/MeOH = 4/1 )而純化， 以產出67%產率之中間產物268-VIII ( 530毫克）。 將0.5 Μ之LiOH ( 7.2毫升）加入一溶於THF ( 7.2 毫升）之中間產物268-VIII ( 530毫克）溶液中，室溫下 攪拌此混合物2小時。然後將之以2 M HC1 ( pH = 8 )酸 化，並經過濾，以得一黃色固化物，其藉由矽膠管柱層析 (EtOAc/MeOH = 1/9 )而純化，以產出 90%之中間產物 268-IX ( 470 毫克）。 將中間產物268-IX ( 470毫克）溶解於CH2C12 ( 8毫 184 升）中，加入TFA( 2毫升），並將溶液於室溫下終夜攪拌。 然後將之漠缩，並於室溫下將HC1 ( 4 Μ於二嗔烧中，i 3 毫升）加入於丙明（7毫升）之濃縮所得殘餘物中分鐘。 待移除溶劑後，將殘餘物處以乙醚並將之過濾以得化合 物268之鹽酸鹽（390毫克）。 CI-MS ( M+ + 1 ) :517.4 範例2 6 9 :體外試驗 使用DELFIA GTP結合套件（Wallac 〇y公司，土庫， 芬蘭）測試上方提及的化合物中的143種化合物對CXCR4 受體之結合功效。DELFIA GTP結合試驗為一種時差式登 光測定，此測定係基於GDP-GTP在G蛋白次單位上之交 換’然後G蛋白搞聯受體藉由其促效劑（agonists)而活 化。由Wallac Oy公司取得之Eu-GTP被使用在此試驗中， 以監控取決於促效劑之G蛋白活化作用。SDF-1對CXCR4 受體之刺激導致位於G蛋白α次單位上之GDP為GTP所 取代。此 GTP-G α複合物表現出 G蛋白的活化型態。 Eu-GTP係一種不可水解的GTP同系物，其可用於對活化 的 G 蛋白定量。（Peltonen et al·，Eur. J. Pharmacol.( 1 998 ) 355:275.) 將表現出CXCR4之HEK293細胞漿膜懸浮於一試驗缓 衝液（50 mM kaCl，100微克/毫升之皂素，’ 3 mM MgCl2， 3 μΜ GDP，5% BSA，50 mM HEPES ’ pH 7.4)中。將等 185 1376376 分試樣（4微克之蛋白）加至一個Acr〇pUte (保羅生命科 學么司女亞伯松西根州（Pall Life Sciences, Ann Arbor， MI))的每一個測試凹槽中。.待加入測試化合物（1〇 μΜ 於〇1% DMS〇中）及基質衍生因子-1 (stromai-derived factor-1)(4 nlV[於試驗緩衝液中）後將試驗盤於室溫下 在黑暗中缓慢搖動1 〇分鐘以進行培養。將Eu GTp加入每 一個測試凹槽中，並將試驗盤再培養6〇分鐘。接著藉由將 _ 試驗盤以試驗套件中所提供的洗液清洗兩次而終止試驗。
Eu-GTP的結合係基於一 Vict〇r 2多標記讀取機的螢光信 號而定。 意想不到的是’測試化合物中有丨96種顯示IC5〇值介 於0.0 0 3 μ Μ及0.1 μ Μ之間，測試化合物中有5 6種顯示 ICso值介於〇· 1 μΜ及1 μΜ之間，且測試化合物中有16 種顯示IC5〇值介於1 μΜ及5 μΜ之間。 私例2 7 0 :放射配位體（Radioligand)結合試驗
測試化合物人類基質衍生因子-1間之競爭結合試驗 係使用玻璃纖維濾盤（Mi 11 ip ore公司，貝勒瑞卡，麻州 (Millipore，Billerica，MA))來執行。將玻璃纖維遽盤事 先塗覆以 90 微升之 0.2%聚乙締亞胺 (polyethyleneimine)，為時30分鐘，並以1〇〇微升之蒸 餾水沖洗4次，以減少非特異性之鍵結。將被人類CXCR4 轉染之HEK293細胞膜（5-10微克蛋白/測試凹槽）於7〇 186 1376376 微升試驗缓衝液中（50 mM HEPES，pH 7.4 ’ 0.5%牛血清
白蛋白（bovine serum albumin )，90 mM NaCl ’ 5 mM
MgCh，1 mM CaCl2 )，以20微升之一測試化合物溶液及 10微升之一 [125I]-SDF-1溶液（各具150pM之最终濃度） 在U底試驗盤（康寧公司，康寧，紐約州（Corning，Corning， NY))中培養。待這些膜於室溫下培養120分鐘後，藉由 傳送80微升之各反應混合物至各玻璃纖維盤測試凹槽，並 真空過渡（Multiscreen Vacuum Maniford，Millipore)，而 將培養終止。每一盤以8 0微升/測試凹槽之清洗緩衝液（2 0 mMHEPES，pH7.4及90InMNaCl)清洗4次，然後過夜 風乾。待3 5微升/測試凹槽之Supermix cocktail混入各盤 後’以 Trilux MicroBeta ( PerkinElmer 公司，波士賴，麻 州（PerkinElmer ’ Boston ’ MA ))對保留在盤上的放射性 計數。 針對196種在G T P結合試驗中IC5〇值介於〇 〇〇3 μΜ及〇. ] μΜ間之化合物，則進一步在放射配位體結合試
驗中接受篩選。結果顯示這些化合物顯出丨〇_丨2〇〇 ηΜ之抑 制活性。 其他實例 本說明書中所竭示之所有特徵可以任何組合型態相互 '含士入 * 'α〇 ’本說明書中所揭示之各特徵亦可以等效之另一特徵 取代。因此，除非特別聲明，本發明所揭示之各特徵僅為 187 1376376 遺傳序列等同或類似特徵之範例而已。 基本 對本 況。 由上所述，嫻於此門技藝者可輕易探知本發明之 特徵，在不背離本發明所揭示之精神及範圍下，其可 發明做出各種改變及修飾，以適用於不同之用法及狀 因此，其他實施例亦應包含在下述之申請專利範圍内 【圖式簡單說明】 無
【主要元件符號說明】 無 188

Claims (1)

1376376
申請專利範圍 一種式（I )之化合物
X為-N(Ra)-;或X加上L2及L3 —起構成C3-C2〇雜環 烧.基； 1^為伸烷基或已刪除；或Li加上L3，、R4及附 著於R4的氮一起構成C3-C2〇雜環烷基； 1^2為Ch-Cio伸烷基或已刪除；或L2加上L3及X —起 構成c3-c2Q雜環烷基； L3為芳基、雜芳基、或C3-C20環烷基；或L3加上Li、 R4及附著在R4的氮一起構成C3-C2〇雜環烷基；或L3加上 L2及X —起構成c3-c2〇雜環烷基； $1 為 NH2 ; R2 為 Η ; R3為NRcRd或C3-C2〇雜環烷基； R4為Η，或R4加上L!、L3及附著在R4的氮一起構成 C3-C2〇雜環烷基；及 R5為C3-C20環烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳基、雜芳基、 或經C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、或N(ReRf)取代之 C 1 - C 1 G 炫基； 189 1376376 其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、及Rf係各自為Η、Ci-Cio烷基、 C3-C20環烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳基、雜芳基、或-C(0)R; R為Η、（：！-(：!〇烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、 芳基、或雜芳基； 其中雜環烷基及雜芳基之雜原子包含選自由N及Ο所組成 之群組中之至少一雜原子； 或其鹽類。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Li為CrCjo 伸烷基或已刪除；L2為Ci-C10伸烷基或刪除；且L3為芳 基或C3-C2Q環烷基；· 3.如申請專利範圍第 2項所述之化合物，其中 X為 -N(Ra)-。
4.如申請專利範圍第3項所述之化合物’其中L3為芳基。 5.如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中L3為為伸 苯基。 6.如申請專利範圍第 4項所述之化合物，其中 R5為經 C3-C2()雜環烷基或N(ReRf)取代之Ci-Cw烷基；或R5加上 X —起構成C3-C20雜環烷基。 190 1376376 7.如申請專利範圍第 6項所述之化合物，其中 R5為 f-(CH2)3-NH 、 -(CH2)3-NH
p Hch2)3-n P |-(CH2)3-N
|-(ch2)3- hcH2)3-N\、或 |-(CH2>3-NH- \ 或
Rs加上X -起構成 N.
191 1376376
9.如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中L3為C3-C20 環烷基。 10.如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中L3為環伸 己炫基。 11.如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中 R5為經 C3-C2〇雜環烷基或N(ReRf)取代之CrCio烷基。 12.如申請專利範圍第11項所述之化合物，其中R5為
卜(CH2)3-NH—卜(CH2)3—N^)〇 |-(CH2)3—一f 气 -(ch2)3-n、 13.如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中該化合物 為： 192 1376376 .ν〇Ν GN
Ό ο
CXO ΟοΟ 1376376
194 1376376 < *
Ο
195 1376376
196 1376376
14.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物 197 1376376 為·
Η
或 Ο
Η
1 5. —種用於治療發炎或免疫性疾病、發育性或退化性疾 病、或組織損傷之醫藥組成物，包含一有效量之如申請專 利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽類。 16.如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其中該發 炎或免疫疾病為視網膜病變（retinopathy )、自體免疫疾病 (autoimmune disease)、移植排斥(graft rejection)、人 體免疫不足之病毒感染（human immunodeficiency virus 198 1376376 infection)、或癌症（cancer)。 17. —種增進骨髓衍生細胞遷移至血液之醫藥組成物，包 含一有效量之如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之 化合物或其鹽類。
199
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