CN1635903A - 蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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丹尼尔·F·维伯
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Abstract

本发明提供C3－C61－氨基－1－酰基环烷烃－取代的4－氨基－氮杂庚环－3－酮蛋白酶抑制剂及其药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物，其抑制蛋白酶，包括组织蛋白酶K，这种化合物的药物组合物，这种化合物的新中间体，以及治疗下列疾病的的方法：过度的骨损失或者软骨或基质降解，包括骨质疏松症；齿龈疾病，包括齿龈炎和牙周炎；关节炎，特别是骨关节炎和类风湿性关节炎；Paget氏疾病；噁性高钙血症；及代谢性骨疾病，包括通过将本发明的化合物给药于需要本发明的化合物的患者，来抑制所述的骨损失或者过度的软骨或基质降解。

Description

蛋白酶抑制剂
本申请要求2000年11月22提交的美国临时申请60/252508的优先权。
                        技术领域
总体上，本发明涉及C3-C61-氨基-1-酰基环烷烃-取代的4-氨基-氮杂庚环-3-酮蛋白酶抑制剂，特别是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，甚至抑制木瓜蛋白酶总科的半胱氨酸蛋白酶的化合物，以至抑制组织蛋白酶属的半胱氨酸蛋白酶的化合物，特别是抑制组织蛋白酶K的化合物。这种化合物在治疗牵涉半胱氨酸蛋白酶的疾病，尤其是过度的骨或软骨损失如骨质疏松症，牙周炎，及关节炎中特别有用。
                        背景技术
组织蛋白酶是酶科，其为半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶总科的一部分。组织蛋白酶B，H，L，N和S已经记载在文献中。近来，组织蛋白酶K多肽和cDNA编码的这种多肽公开于US 5501969中(其中称之为组织蛋白酶O)。组织蛋白酶K最近已经被表达、纯化和表征。Bossard，M.J.，et al.，(1996)J.Biol.Chem.271，12517-12524；Drake，F.H.，et al.，(1996)J.Biol.Chem.271，12511-12516；Bromme，D.，et al.，(1996)J.Biol.Chem.271，2126-2132。
文献中，组织蛋白酶K的名称不一，有的叫作组织蛋白酶O有的叫作组织蛋白酶O2。据认为，组织蛋白酶K的命名可能更合适。
组织蛋白酶在哺乳动物包括人的正常蛋白质降解生理过程如结缔组织的降解中发挥作用。然而，这些酶的体内水平升高可能造成致病的病理性疾病。因而，组织蛋白酶作为致病因素已经牵涉到多种疾病状态，包括但不限于由卡氏肺囊虫，trypsanoma cruzi，trypsanoma brucei brucei，及短膜虫属导致的传染病；以及血吸虫病，疟疾，肿瘤转移，异染性脑白质营养不良，肌营养不良，肌萎缩(amytrophy)等。见1994年3月3日公布的国际出版号WO94/04172，及其中引用的参考文献。也参见欧洲专利申请EP 0603873A1，及其中引用的参考文献。两种来自P.gingivallis的细菌半胱氨酸蛋白酶被称之为gingipains，已经牵涉到齿龈炎的发病机理。Potempa，J.，et al.(1994)Perspectives in Drug Discovery and Design，2，445-458。
据信，组织蛋白酶K是造成过度的骨或软骨损失的原因。骨由蛋白质基质组成，其中混有纺锤或盘子形状的羟磷灰石晶体。I型胶原代表骨的主要结构蛋白质，包含大约90％的蛋白质基质。其余10％的基质由许多非软骨蛋白质组成，包括骨钙蛋白，含蛋白多糖，骨桥蛋白，骨粘连蛋白，凝血栓蛋白，粘连蛋白，及骨唾液蛋白。骨干骨的不连续病灶在寿命中自始至终经受重新塑造。这些病灶或重新塑造单元经历包括骨吸收阶段及随后的骨置换阶段的周期。
骨吸收是通过破骨细胞进行的，其为造血系统的多核细胞。破骨细胞附着于骨表面并形成密封区，然后在其顶部(即再吸收)表面皱起延伸膜。这在骨表面上创造封入细胞外的隔室，其被波状膜中的质子泵酸化，且破骨细胞将蛋白水解酶隐秘于其中。隔室的低pH溶解骨表面的羟基磷灰石结晶，同时蛋白水解酶消化蛋白质基质。这样，就形成再吸收空隙或陷坑。在此循环阶段的结尾，成骨细胞建造新的蛋白质基质，其随后被矿化。在若干疾病状态，如骨质疏松症和Paget氏疾病，骨吸收与骨生成之间的正常平衡被破环，并且在各周期中存在骨的净损失。最终导致骨虚弱，并可能导致极小创伤就造成骨折危险的增加。
一些公布的研究已经证实，半胱氨酸蛋白酶的抑制剂可以有效地抑制破骨细胞介导的骨吸收，并指出了半胱氨酸蛋白酶在骨吸收中的基本作用。例如，Delaisse，et al.，Biochem.J.，1980，192，365公开了一系列于小鼠骨器官培养物体系中的蛋白酶抑制剂，并且指出半胱氨酸蛋白酶(例如亮肽素，Z-Phe-Ala-CHN2)的抑制剂可防止骨再吸收，而丝氨酸蛋白酶抑制剂却是无效的。Delaisse，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1984，125，441揭示，E-64和亮肽素在防止体内的骨再吸收中同样有效，这可以通过乏钙食物的大鼠的血清钙的急剧变化来测量。Lerner，et al.，J.Bone Min.Res.，1992，7，433批露，胱蛋白(cystatin)，一种内原性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，抑制PTH刺激小鼠颅盖中的骨再吸收。其它的研究，如Delaisse，et al.，Bone，1987，8，305；Hill，et al.，J.Cell.Biochem.，1994，56，118；及Everts，et al.，J.Cell.Physiol.，1992，150，221还报导了半胱氨酸蛋白酶活性的抑制与骨再吸收之间的相关性。Tezuka，et al.，J.Biol.Chem.，1994，269，1106；Inaoka，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，206，89；及Shi，et al.，FEBS Lett.，1995，357，129公开了在正常条件下组织蛋白酶K，半胱氨酸蛋白酶，丰富地表达于破骨细胞中，并且可能是这些细胞中存在的主要的半胱氨酸蛋白酶。
在破骨细胞中丰富的组织蛋白酶K的选择性表达强烈地暗示，这种酶对骨吸收是必不可少的。因而，选择性抑制组织蛋白酶K，可以对过度的骨损失，包括然而并不限于骨质疏松症，齿龈疾病如齿龈炎和牙周炎，Paget氏疾病，噁性高钙血症，及代谢性骨疾病提供有效的治疗。组织蛋白酶K水平也已经得到证实，其在骨关节滑膜的破软骨细胞中是升高的。因而，选择性的抑制组织蛋白酶K还可以用于治疗过度的软骨或基质退化疾病，包括但不限于骨关节炎和类风湿性关节炎。转移性的赘生性细胞还代表性地表示高水平的降解周围环境基质的蛋白水解酶。因而，选择性地抑制组织蛋白酶K还可以用于治疗某些肿瘤疾病。
一些半胱氨酸蛋白酶抑制剂是已知的。Palmer，(1995)J.Med.Chem.，38，3193公开了一些乙烯基砜，其不可逆地抑制半胱氨酸蛋白酶，如组织蛋白酶B，L，S，O2和cruzain。还报导了其它类型的化合物如醛，腈，α-酮羰基化合物，卤甲基酮，重氮甲基酮，(酰氧基)甲基酮，酮甲基锍盐和环氧琥珀酰化合物等抑制半胱氨酸蛋白酶。见Palmer，id，及其中引用的参考文献。
US 4518528公开了肽酰氟甲基酮作为半胱氨酸蛋白酶的不可逆抑制剂。已经出版的国际专利申请WO 94/04172，以及欧洲专利申请EP 0525420A1，EP 0603873A1和EP 0611756A2记述了烷氧基甲基和巯基甲基酮，其抑制半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B，H和L。癸基专利申请PCT/US94/08868和欧洲专利申请EP 0623592A1记述了烷氧基甲基和巯基甲基酮，其抑制半胱氨酸蛋白酶IL-1β转化酶。还记述了烷氧基甲基和巯基甲基酮作为丝氨酸蛋白酶激肽原酶的抑制剂(国际专利申请PCT/GB91/01479)。
氮杂肽(Azapeptide)是为向丝氨酸蛋白酶的活性部位提高氮杂氨基酸(azaamino acid)而设计的，且具有良好的离去基团，参见Elmore et al.，Biochem.J.，1968，107，103；Garker et al.，Biochem.J.，1974，139，555；Gray et al.，Tetrahedron，1977，33，837；Gupton et al.，J.Biol.Chem.，1984，259，4279；Powers et al.，J.Biol.Chem.，1984，259，4288，且已知它们抑制丝氨酸蛋白酶。另外，J.Med.Chem.，1992，35，4279公开了氮杂肽酯作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
在McConnell et al.，J. Med.Chem.，33，86中描述了抗痛素和亮肽素作为半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制剂；且在Umezawa et al.，45 Meth.Enzymol.678中公开了其作为丝氨酸蛋白酶的抑制剂。E64及其合成类似物也是众所周知的半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Barrett，Biochem.J.，201，189；及Grinde，Biochem.Biophys.Acta，701，328)。
US 4749792和4638010描述了1，3-二酰胺基-丙酮作为止痛剂。
EP 1008592A2描述了抑制组织蛋白酶K的环酰胺衍生物。
因而，在结构上已经标识了不同种类的蛋白酶抑制剂。然而，认为这些已知的抑制剂不适合用作动物特别是人的治疗剂，因为它们具有各种缺点。这些缺点包括缺乏选择性，细胞毒性，溶解性差，过分迅速的血浆清除率。因此，需要治疗蛋白酶，特别是半胱氨酸蛋白酶，尤其是组织蛋白酶，更具体地是组织蛋白酶K的病理水平引起的疾病的方法，以及用于该方法的新的抑制剂化合物。
目前，我们已经发现新类型的C3-C6 1-氨基-1-酰基环烷烃-取代的4-氨基-氮杂庚环(azepan)-3-酮化合物，其为蛋白酶，特别是组织蛋白酶K的抑制剂。
                            发明内容
本发明的目的是提供C3-C6 1-氨基-1-酰基环烷烃-取代的4-氨基-氮杂庚环(azepan)-3-酮羰基蛋白酶抑制剂，特别是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶的抑制剂，尤其是抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，也尤其是抑制木瓜蛋白酶总科的半胱氨酸蛋白酶的化合物，更尤其是抑制组织蛋白酶科的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最尤其是抑制组织蛋白酶K的化合物，其可用于治疗这样的疾病，该疾病可通过改变蛋白酶的活性而得到治疗学上的改善。
因此，第一方面，本发明提供下面式I的化合物。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物和药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。
再一方面，本发明提供用于制备式I的化合物的中间体。
又一方面，本发明提供一种治疗疾病的方法，其中该疾病的病理可以通过抑制蛋白酶，特别是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶，更特别是半胱氨酸蛋白酶，甚至更特别是木瓜蛋白酶总科的半胱氨酸蛋白酶，还更特别是组织蛋白酶属的半胱氨酸蛋白酶，尤其是组织蛋白酶K而得到治疗学上的改善。
在具体的方面，本发明的化合物可用于治疗以骨损失为特征的疾病，例如骨质疏松症及齿龈疾病如齿龈炎和牙周炎，或者用于治疗以过度的软骨或基质降解为特征的疾病，例如骨关节炎和类风湿性关节炎。
                       具体实施方式
本发明提供下面式I的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物：
Figure A0182205300231
式中：
R1为
Figure A0182205300232
R2选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9(R11)NSO2-，
Figure A0182205300233
及
R9SO2R11NC(O)-；
R4选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R12NC(O)-，及R5R12NC(S)-；
R5选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R7选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R13NC(O)-，及R10R13NC(S)-；
R8选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，Het-C0-6烷基和Ar-C0-6烷基；
R9选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，-Ar-COOH，及Het-C0-6烷基；
R10选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R11选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R12选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R13选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R′选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R″选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
Z选自：C(O)和CH2；
n为1～5的整数。
在式I的化合物中，n优选为4，以提供1-氨基-1-酰基环己烷化合物。环烷基环可以是未取代的或者被一个或多个C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基，ArC0-6烷基，或者卤素所取代。
更优选环烷基是未取代的。
R4选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R13NC(O)-，及R5R13NC(S)-。
优选R4选自：R5OC(O)-，R5C(O)-和R5SO2-。
最优选R4为R5C(O)-。
在某些实施方案中，R4优选为甲磺酰基。
R5选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基。
优选R5选自：C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基。
更优选，且尤其是当R4为R5C(O)-时，R5选自：
甲基，特别是卤代甲基，尤其是三氟甲基，特别是C1-6烷氧基和芳氧基取代的甲基，尤其是苯氧基-甲基，4-氟-苯氧基-甲基，特别是杂环取代的甲基，尤其是2-苯硫基-甲基；
乙基，特别是哌啶-1-基-乙基；
丁基，特别是芳基取代的丁基，尤其是4-(4-甲氧基)苯基-丁基；
异戊基；
环己基；
丁烯基，特别是芳基取代的丁烯基，尤其是4，4-二(4-甲氧基苯基)-丁-3-烯基；
乙酰基；
戊酰基，特别是4-戊酰基；
苯基，特别是一个或多个卤素取代的苯基，尤其是3，4-二氯苯基和4-氟苯基，特别是一个或多个芳氧基或C1-6烷氧基取代的苯基，尤其是3，4-二甲氧基-苯基，3-苄氧基-4-甲氧基-苯基，特别是一个或多个C1-6烷基磺酰基取代的苯基，尤其是4-甲磺酰基-苯基；
苄基；
萘基(naphthalenyl)，特别是萘(naphthylen-2-y1)-2-基；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，特别是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；
呋喃基，特别是呋喃-2-基，特别是硝基取代的呋喃基，尤其是5-硝基-呋喃-2-基，尤其是卤素取代的呋喃基，更尤其是5-溴-呋喃-2-基，尤其是芳基取代的呋喃基，更尤其是5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基，5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基，5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基，尤其是C1-6烷基取代的呋喃基，更尤其是3-甲基-呋喃-2-基，4-甲基-呋喃-2-基，2，5-二甲基-呋喃-2-基，及2，4-二甲基-呋喃-3-基；
四氢呋喃基，特别是四氢呋喃-2-基；
苯并呋喃基，特别是苯并呋喃-2-基，特别是C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基，尤其是7-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基，5-(2-哌嗪-4-羧酸叔丁基酯-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基，5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，及6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基；特别是卤素取代的苯并呋喃基，尤其是5-氟-苯并呋喃-2-基，5，6-二氟-苯并呋喃-2-基，5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基，6-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基；特别是C1-6烷基取代的苯并呋喃基，最特别是3-甲基-苯并呋喃-2-基，3，5-二甲基-苯并呋喃-2-基，及3-乙基-苯并呋喃-2-基；
萘并[2，1-b]-呋喃基，特别是萘并[2，1-b]-呋喃-2-基，烷基取代的萘并[2，1-b]-呋喃基，特别是1-甲基-萘并[2，1-b]-呋喃-2-基；
苯并[b]苯硫基，特别是苯并[b]噻吩-2-基；特别是C1-6烷氧基取代的苯并[b]苯硫基，尤其是5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基；
喹啉基，特别是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基，及喹啉-8-基；
喹喔啉基，特别是喹喔啉-2-基；
1，8-二氮杂萘基，特别是1，8二氮杂萘-2-基；
吲哚基，特别是吲哚-2-基，吲哚-6-基，吲哚-5-基，特别是C1-6烷基取代的吲哚基，尤其是N-甲基-吲哚-2-基；
吡啶基，特别是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-5-基，特别是C1-6烷基取代的吡啶基，尤其是2-甲基-吡啶-5-基，及氧基(oxy)-吡啶基，特别是1-氧基-吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-3-基；
呋喃并[3，2-b]-吡啶基，特别是呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基，C1-6烷基取代的呋喃并[3，2-b]-吡啶基，特别是3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基；
噻吩基，特别是噻吩-3-基，及噻吩-2-基，特别是C1-6烷基取代的噻吩基，尤其是5-甲基-噻吩-2-基和5-甲基-噻吩-3-基，特别是卤素取代的噻吩基，尤其是4，5-二溴-噻吩-2-基；
噻吩并[3，2-b]噻吩，特别是噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，尤其是C1-6烷基取代的噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，尤其是5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；
异噁唑基，特别是异噁唑-4-基，特别是C1-6烷基取代的异噁唑基，尤其是3，5-二甲基-异噁唑-4-基；
噁唑基，特别是噁唑-4-基，特别是芳基取代的噁唑基，尤其是5-甲基-2-苯基噁唑-4-基，特别是C1-6烷基取代的噁唑基，尤其是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基；及
1H-苯并咪唑基，特别是1H-苯并咪唑-5-基。
其中R4为R5SO2，R5优选为吡啶-2-基或1-氧代-吡啶-2-基。
R′选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基。
优选R′选自：H和萘-2-基-甲基。
最优选R′为H。
R″选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基。
最优选R″为H。
R选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基。
优选R选自：H和C1-6烷基。
更优选R选自：H和甲基。
最优选R为甲基。
在式I的化合物中，R2选自：
H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9R11NSO2-，
Figure A0182205300271
及
R9SO2R11NC(O)-。
更优选R2选自：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2，R9R11NC(O)-，及
还优选R2选自：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，及R9SO2。
最优选R2为R9SO2。
在这种实施方案中：
R6选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，or Het-C0-6烷基，preferably H。
R7选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R14NC(O)-，及R10R14NC(S)-。R7优选为R10OC(O)。
R8选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，Het-C0-6烷基和Ar-C0-6烷基；优选C1-6烷基，更优选异丁基。
R9选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，-Ar-COOH，及Het-C0-6烷基。
优选R9选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，-Ar-COOH，及Het-C0-6烷基。
更优选R9选自：
甲基；
乙基，特别是C3-6环烷基-C0-6烷基-取代的乙基，尤其是2-环己基-乙基；
丙基；
丁基，特别是C1-6烷基丁基，尤其是3-甲基丁基；
叔丁基，特别是当R2为R9OC(O)时；
异戊基；
苯基，特别是卤素取代的苯基，尤其是3，4-二氯苯基，4-溴苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，特别是C1-6烷氧基苯基，尤其是3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，特别是氰基苯基，尤其是2-氰基苯基；特别是C1-6烷基取代的苯基，尤其是4-乙基-苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，特别是C1-6烷基磺酰基取代的苯基，尤其是4-甲磺酰基苯基，及2-甲磺酰基苯基；
甲苯甲酰基，特别是Het-取代的甲苯甲酰基，尤其是3-(吡啶-2-基)甲苯甲酰基；
亚萘基，特别是萘基-2-烯(naphthyl-2-ene)；
苯甲酸，特别是2-苯甲酸；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，特别是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；
苯并[1，2，5]噁二唑基，特别是苯并[1，2，5]噁二唑-4-基；
吡啶基，特别是吡啶-2-基，吡啶-3-基，特别是1-氧基-吡啶基，尤其是1-氧基-吡啶-2-基，1-氧基-吡啶-3-基；特别是C1-6烷基吡啶基，尤其是3-甲基-吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基；
噻吩基，特别是噻吩-2-基；
噻唑基，特别是噻唑-2-基；
1H-咪唑基，特别是1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，尤其是C1-6烷基取代的咪唑基，更尤其是1-甲基-1H-咪唑-2-基，1-甲基-1H-咪唑-4-基，及1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基；
三唑基，特别是1H-[1，2，4]三唑基，尤其是1H-[1，2，4]三唑-3-基，特别是C1-6烷基取代的1H-[1，2，4]三唑基，尤其是5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基；及
异噁唑基，特别是异噁唑-4-基，特别是C1-6烷基取代的异噁唑基，尤其是3，5-二甲基-异噁唑-4-基。
当R2为R9SO2时，最优选R9选自：吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-2-基。
当R2为R9SO2R11NC(O)-时，优选R9为Ar-C0-6烷基，更优选Ar，最优选取代的苯基如2-甲基苯基，4-甲基苯基，2-氯苯基，及4-氟苯基。R11选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基。当R2为R9SO2R11NC(O)-时，R11优选为H。
当R2为R9C(O)-时，优选R9选自C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基，更优选1-氧基-吡啶-2-基，环己基乙基，及3-甲基丁基。
当R2为Ar-C0-6烷基时，优选R2为苯基，特别是取代的苯基，尤其是卤素取代的苯基，更尤其是2-氟苄基。
当R2为C1-6烷基时，优选R2选自1-丙基，1-丁基，及1-戊基。
当R2为Het-C0-6烷基时，Het-C0-6烷基优选为Het-甲基，并优选Het-甲基中的Het选自：
吡啶基，特别是吡啶-2-基，特别是C1-6烷基吡啶基，尤其是6-甲基-吡啶-2-基；
噻吩基，特别是噻吩-2-基，尤其是噻吩-2-基或苯并[b]噻吩-2-基；
噻唑基，特别是噻唑-4-基如1-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)，及1-(异噻唑-3-基)；
1H-咪唑基，特别是1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，特别是C1-6烷基取代的咪唑基，尤其是1-甲基-1H-咪唑-2yl；
三唑基，特别是3H-[1，2，3]三唑基，尤其是3H-[1，2，3]三唑-4-基，特别是C1-6烷基取代的3H-[1，2，3]三唑基，尤其是3-苯基-3H-[1，2，3]三唑基-4-基；
喹啉基，特别是喹啉-2-基，喹啉-2-基；
呋喃基，特别是呋喃-2-基，特别是取代的呋喃基，如5-乙基-呋喃-2-基；及
噻吩并[3，2-b]噻吩，特别是噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，特别是C1-6烷基取代的噻吩并[3，2-b]噻吩基，特别是3，4-二甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基。
还优选R2为：
H；
甲苯甲酰基；
芳基取代的乙基，特别是2-苯基乙基，2-[3-(吡啶-2-基)苯基]乙基。
优选其中的R″为H且R为甲基的式I的化合物。
在更优选式I的化合物中：
R2选自：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2，R9R11NC(O)-，及
Figure A0182205300301
R4选自：R5OC(O)-，R5C(O)-和R5SO2-；
R5选自：C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6为H；
R7为R10OC(O)；
R8为C1-6烷基；
R9选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，-Ar-COOH，及Het-C0-6烷基；
R10选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R′为H；
R″为H；
R为甲基；及
Z选自：C(O)和CH2。
甚至更优选其中R2选自：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2的式I的化合物。
在还更优选的式I的化合物中：
R2选自：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-和R9SO2；
R4为R5C(O)-；
R5选自：
甲基，特别是卤代甲基，尤其是三氟甲基，特别是C1-6烷氧基和芳氧基取代的甲基，尤其是苯氧基-甲基，4-氟-苯氧基-甲基，特别是杂环取代的甲基，尤其是2-苯硫基-甲基；
乙基，特别是哌啶-1-基-乙基；
丁基，特别是芳基取代的丁基，尤其是4-(4-甲氧基)苯基-丁基；
异戊基；
环己基；
丁烯基，特别是芳基取代的丁烯基，尤其是4，4-二(4-甲氧基苯基)-丁-3-烯基；
乙酰基；
戊酰基，特别是4-戊酰基；
苯基，特别是一个或多个卤素取代的苯基，尤其是3，4-二氯苯基和4-氟苯基，特别是一个或多个芳氧基或C1-6烷氧基取代的苯基，尤其是3，4-二甲氧基-苯基，3-苄氧基-4-甲氧基-苯基，特别是一个或多个C1-6烷基磺酰基取代的苯基，尤其是4-甲磺酰基-苯基；
苄基；
萘基，特别是亚萘-2-基；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，特别是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；
呋喃基，特别是呋喃-2-基，特别是硝基取代的呋喃基，尤其是5-硝基-呋喃-2-基，尤其是卤素取代的呋喃基，更尤其是5-溴-呋喃-2-基，尤其是芳基取代的呋喃基，更尤其是5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基，5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基，5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基，尤其是C1-6烷基取代的呋喃基，更尤其是3-甲基-呋喃-2-基，4-甲基-呋喃-2-基，2，5-二甲基-呋喃-2-基，及2，4-二甲基-呋喃-3-基；
四氢呋喃基，特别是四氢呋喃-2-基；
苯并呋喃基，特别是苯并呋喃-2-基，特别是C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基，尤其是7-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基，5-(2-哌嗪-4-羧酸叔丁基酯-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基，5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基5-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，及6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基；特别是卤素取代的苯并呋喃基，尤其是5-氟-苯并呋喃-2-基，5，6-二氟-苯并呋喃-2-基，5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基，6-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基；特别是C1-6烷基取代的苯并呋喃基，最特别是3-甲基-苯并呋喃-2-基，3，5-二甲基-苯并呋喃-2-基，及3-乙基-苯并呋喃-2-基；
萘并[2，1-b]-呋喃基，特别是萘并[2，1-b]-呋喃-2-基，烷基取代的萘并[2，1-b]-呋喃基，特别是1-甲基-萘并[2，1-b]-呋喃-2-基；
苯并[b]苯硫基，特别是苯并[b]噻吩-2-基；特别是C1-6烷氧基取代的苯并[b]苯硫基，尤其是5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基；
喹啉基，特别是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基，及喹啉-8-基；
喹喔啉基，特别是喹喔啉-2-基；
1，8-二氮杂萘基，特别是1，8二氮杂萘-2-基；
吲哚基，特别是吲哚-2-基，特别是吲哚-6-基，吲哚-5-基，特别是C1-6烷基取代的吲哚基，尤其是N-甲基-吲哚-2-基；
吡啶基，特别是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-5-基，特别是C1-6烷基取代的吡啶基，尤其是2-甲基-吡啶-5-基，及氧基-吡啶基，特别是1-氧基-吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-3-基；；
呋喃并[3，2-b]-吡啶基，特别是呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基，C1-6烷基取代的呋喃并[3，2-b]-吡啶基，特别是3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基；
噻吩基，特别是噻吩-3-基，及噻吩-2-基，特别是C1-6烷基取代的噻吩基，尤其是5-甲基-噻吩-2-基和5-甲基-噻吩-3-基，特别是卤素取代的噻吩基，尤其是4，5-二溴-噻吩-2-基；
噻吩并[3，2-b]噻吩，特别是噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，尤其是C1-6烷基取代的噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，尤其是5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；
异噁唑基，特别是异噁唑-4-基，特别是C1-6烷基取代的异噁唑基，尤其是3，5-二甲基-异噁唑-4-基；
噁唑基，特别是噁唑-4-基，特别是芳基取代的噁唑基，尤其是5-甲基-2-苯基噁唑-4-基，特别是C1-6烷基取代的噁唑基，尤其是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基；及
1H-苯并咪唑基，特别是1H-苯并咪唑-5-基。
R9选自：
甲基；
乙基，特别是C3-6环烷基-C0-6烷基-取代的乙基，尤其是2-环己基-乙基；
丙基；
丁基，特别是C1-6丁基，尤其是3-甲基丁基；
叔丁基，尤其是当R2为R9OC(O)时；
异戊基；
苯基，特别是卤素取代的苯基，尤其是3，4-二氯苯基，4-溴苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，特别是C1-6烷氧基苯基，尤其是3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，特别是氰基苯基，尤其是2-氰基苯基；特别是C1-6烷基取代的苯基，尤其是4-乙基-苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，特别是C1-6烷基磺酰基取代的苯基，尤其是4-甲磺酰基苯基，及2-甲磺酰基苯基；
甲苯甲酰基，特别是Het-取代的甲苯甲酰基，尤其是3-(吡啶-2-基)甲苯甲酰基；
亚萘基，特别是萘基-2-烯(naphthyl-2-ene)；
苯甲酸，特别是2-苯甲酸；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，特别是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；
苯并[1，2，5]噁二唑基，特别是苯并[1，2，5]噁二唑-4-基；
吡啶基，特别是吡啶-2-基，吡啶-3-基，特别是1-氧基-吡啶基，尤其是1-氧基-吡啶-2-基，1-氧基-吡啶-3-基；特别是C1-6烷基吡啶基，尤其是3-甲基-吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基；
噻吩基，特别是噻吩-2-基；
噻唑基，特别是噻唑-2-基；
1H-咪唑基，特别是1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，尤其是C1-6烷基取代的咪唑基，更尤其是1-甲基-1H-咪唑-2-基，1-甲基-1H-咪唑-4-基，及1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基；
三唑基，特别是1H-[1，2，4]三唑基，尤其是1H-[1，2，4]三唑-3-基，特别是C1-6烷基取代的1H-[1，2，4]三唑基，尤其是5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基；及
异噁唑基，特别是异噁唑-4-基，特别是C1-6烷基取代的异噁唑基，尤其是3，5-二甲基-异噁唑-4-基。
R′为H；
R″为H；及
Ris甲基。
在最优选的式I的化合物中：
R2为R9SO2；
R4为R5C(O)；
R5选自：苯并呋喃-2-基，3-甲基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基苯并呋喃-2-基，噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，喹喔啉-2-基，及喹啉-2-基，优选选自：苯并呋喃-2-基和噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，最优选苯并呋喃-2-基；
R9选自：吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-2-基，优选吡啶-2-基。
R′为H；及
R为甲基。
下列的式I的化合物是本发明特别优选的实施方案：
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(R)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(+/-)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
2，2，4-三氘-苯并呋喃-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺
2，2，4-三氘-苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
2，2，4-三氘-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；及
2，2，4-三氘-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺。
下列的式I的化合物是本发明最优选的实施方案：
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺。
本发明的具体的有代表性的实例见实施例1～8。
与相应的5和6员环化合物相比，本发明的7员环化合物于酮邻(α)位的碳中心的构型更稳定。
本发明包括所发明的化合物的氘化类似物。氘化类似物的代表性合成示于方案8中。与质子化的异构体相比，本发明的氘化的化合物应该具有优良的手性稳定性。
可能的情况下，本发明包括所发明的化合物的季盐。
定义
本发明包括本发明的化合物的所有水化物，溶剂化物，复合物及前药。前药是任何共价结合的化合物，其在体内释放式I的活性母药。如果本发明的化合物中存在手性中心或其它形式的异构中心，那么本发明包括所有形式的异构体，包括对映体和非对映体。包含手性中心的本发明的化合物可以外消旋混合物，富集的对映体混合物的形式使用，或者利用众所周知的技术分离外消旋混合物，也可以单独使用个别的对映体。如果化合物具有不饱和的碳-碳双键，顺式(Z)和反式(E)异构体均包含在本发明的范围之内。如果其中的化合物存在互变异构形式，如酮-烯醇互变异构体，则各互变异构形式按现状包括在本发明内，无论其以平衡态存在还是主要以单一形式存在。
出现于式I或其任何子式(subformula)中任一位置的任何取代基的意义，与其在任何其它位置时的意义或者任何其它取代基的意义无关，除非另有规定。
本文使用肽和化学领域中常用的缩写与符号描述本发明的化合物。通常，氨基酸缩写遵循IUPAC-IUB联合委员会有关生物化学的命名，详见Eur.J.Biochem.，158，9(1984)。
″蛋白酶″是通过酰胺键上的亲核取代催化肽和蛋白质的酰胺键断裂，最终导致水解的酶。这种蛋白酶包括：半胱氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，及金属蛋白酶。本发明的化合物能够比底物更强烈地与酶结合，一般在遭受亲核的酶催化进攻之后不断裂。因此，它们竞争性地防止蛋白酶识别和水解正常的基质，进而发挥抑制剂的作用。
本文所用术语″氨基酸″是指丙氨酸，精氨酸，天门冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，白氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸和缬氨酸的D-或L-异构体。
元素的表示应当理解为包括该元素的所有同位素。这样，例如，术语″H″包括氢的所有同位素，包括氘。
用于本文的″C1-6烷基″是指包括取代或未取代的甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基，戊基，正戊基，异戊基，新戊基和己基及其单独的脂肪族异构体。C1-6烷基可以任选地被选自下列的基团所取代：OR14，C(O)R14，SR14，S(O)R14，NR14 2，R14NC(O)OR5，CO2R14，CO2NR14 2，N(C＝NH)NH2，Het，C3-6环烷基，及Ar；这里R5选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；及R14选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
用于本文的″C3-6环烷基″包括取代或未取代的环丙烷，环丁烷，环戊烷和环己烷。
用于本文的″C2-6链烯基″是指2～6个碳的烷基，其中的碳-碳单键被碳-碳双键所代替。C2-6链烯基包括乙烯基，1-丙烯，2-丙烯，1-丁烯，2-丁烯，异丁烯和若干异构的戊烯和己烯。包括顺式和反式异构体。
″C2-6炔基″是指2～6个碳的烷基，其中一个碳-碳单键被碳-碳叁键所代替。C2-6炔基包括乙炔基，1-丙炔，2-丙炔，1-丁炔，2-丁炔，3-丁炔及简单的戊炔和己炔异构体。
″C2-6烷酰基(alkanonyl)″是指2～6个碳的酰基，其中一个非终端碳被＝O基团所取代。C2-6烷酰基包括例如乙酰基，1-和2-丙酰基，1-，2-，及3-丁酰基，1-，2-，3-和4-戊酰基以及1-，2-，3-，4-和5-己酰基。
″卤素″是指F，Cl，Br，及I。
″Ar″或″芳基″是指苯基或萘基，任选被一个或多个下列基团所取代：Ph-C0-6烷基；Het-C0-6烷基；C1-6烷氧基；Ph-C0-6烷氧基；Het-C0-6烷氧基；OH，(CH2)1-6NR15R16；O(CH2)1-6NR15R16；C1-6烷基，OR17，N(R17)2，SR17，CF3，NO2，CN，CO2R17，CON(R17)2，F，Cl，Br或I；这里R15和R16为H，C1-6烷基，Ph-C0-6烷基，萘基-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；及R17为苯基，萘基，或C1-6烷基。
本文中所使用的″Het″或″杂环″代表5-至7-员的单环，稳定的7-至10-员双环，或者稳定的11-至18-员三环的杂环，其可以是饱和的或不饱和的，且由碳原子和1～3个选自N，O和S的杂原子构成，其中氮和硫杂原子任选被氧化，且氮杂原子任选被季铵化，并且包括上面定义的杂环与苯环稠合的任何双环。杂环的环可以附着在任何形成稳定结构的杂原子或碳原子上，并且可以任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：C0-6Ar，C1-6烷基，OR17，N(R17)2，SR17，CF3，NO2，CN，CO2R17，CON(R17)，F，Cl，Br和I，这里R17为苯基，萘基，或C1-6烷基。这种杂环的实例包括哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基(pyrrolodinyl)，2-氧代氮杂环庚因基，氮杂环庚因基，吡咯基，4-哌啶酮基(piperidonyl)，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，吡啶基，1-氧代-吡啶基，吡嗪基，噁唑烷基，噁唑啉基，噁唑基，异噁唑基，吗啉基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻唑基，奎宁环基，吲哚基，喹啉基，喹喔啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，苯并噁唑基，呋喃基，苯并呋喃基，苯硫基，苯并[b]苯硫基，噻吩并[3，2-b]苯硫基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，1，8-二氮杂萘基，吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噁唑基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，及噁二唑基，以及三唑基，噻二唑基，噁二唑基，异噻唑基，咪唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基和四嗪基，其可以通过常规的化学合成得到并且是稳定的。用于本文的术语杂原子是指氧，氮和硫。
这里及整个申请中术语C0代表不存在紧随其后的取代基；例如，在基团Ar-C0-6烷基中，当C为0时，该取代基为Ar，例如苯基。相反，当Ar-C0-6烷基作为特定的芳香基团例如苯基时，应当理解为C值为0。
一些基团在本文中使用了缩写。t-Bu代表叔丁基，Boc代表叔丁氧基羰基，Fmoc代表芴基甲氧基羰基，Ph代表苯基，Cbz代表苄氧基羰基。
一些试剂在本文中使用了缩写。m-CPBA是指3-氯过氧苯甲酸，EDC是指N-乙基-N′(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺，DMF至指二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲亚砜，HBTU是指O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uranium)六氟磷酸盐，TEA是指三乙胺，NMM是指N-甲基吗啉，TFA是指三氟乙酸，及THF是指四氢呋喃。
制备方法
通式I的化合物可以类似于 方案1～11中所概述的方式制备。
用碱如氢化钠和5-溴-1-戊烯使N-烯丙基氨基甲酸叔丁酯(1)烷基化，得到二烯2。用Grubbs开发的2，6-二异丙基苯基亚胺基neophylidene钼二(叔丁醇盐)或二(三环己基膦)次苄基钌(IV)二氯化物烯烃置换(metathesis)催化剂处理2，得到氮杂环庚因3。用本领域中常用的标准氧化剂如m-CPBA环氧化3，得到环氧化物4。可以用叠氮化钠等试剂使亲核的环氧化物环开环，得到叠氮基醇(未示出)，其可以在本领域的普通条件下还原为氨基醇5，例如1，3-丙二硫醇和三乙胺于甲醇中，或者在钯碳等催化剂存在下用氢气还原。在偶合剂如EDC存在下用酸如Cbz-氨基-环己烷羧酸酰化5，然后在酸性条件下除去BOC保护基，得到胺盐6。可以利用偶合剂如EDC，用Cbz-氨基-环己烷羧酸偶合6，得到中间体醇(未示出)，其可用氧化剂如DMSO和三乙胺中的吡啶三氧化硫络合物来氧化，得到酮7。
                         方案1
Figure A0182205300391
试剂和反应条件：a.)NaH，5-溴-1-戊烯，DMF；b.)2，6-二异丙基苯基亚胺基neophylidene钼二(叔丁醇盐)或二(三环己基膦)次苄基钌(IV)二氯化物催化剂，甲苯；c.)m-CPBA，CH2Cl2；d.)NaN3，CH3OH，H2O，NH4Cl；e.)10％Pd/C，H2，f.)Cbz-氨基-环己烷羧酸，EDC，CH2Cl2；g.)HCl，EtOAc；h.)Cbz-氨基-环己烷羧酸，EDC，CH2Cl2；i.)吡啶三氧化硫络合物，DMSO，TEA。
其中R1和R2为酰胺的通式I的化合物可以根据 方案2所概述的一般方式制备。用碱如氢化钠和5-溴-1-戊烯烷基化N-Cbz烯丙基胺(8)，得到二烯9。用Grubbs开发的二(三环己基膦)次苄基钌(IV)二氯化物烯烃置换催化剂处理9，得到氮杂环庚因10。用本领域中常用的标准氧化剂如m-CPBA环氧化10，得到环氧化物11。可以用叠氮化钠等试剂使亲核的环氧化物环开环，得到叠氮基醇(未示出)，其可以在三乙胺存在下用还原剂如丙二硫醇还原为氨基醇12。用N-Boc-氨基-环己烷羧酸和偶合剂如EDC酰化12，然后在氢解条件下除去Cbz保护基，得到胺13。利用偶合剂如EDC，用羧酸偶合13，然后用酸如HCl或TFA除去酸不稳定的N-Boc保护基，得到中间体14。在本领域的普通偶合剂如EDC的存在下用羧酸酰化14，得到中间体醇(未示出)，其可以被氧化剂如DMSO和三乙胺中的吡啶三氧化硫络合物氧化，得到酮15。
                      方案2
试剂和反应条件：a.)NaH，5-溴-1-戊烯，DMF；b.)二(三环己基膦)次苄基钌(IV)二氯化物催化剂，CH2Cl2；c.)m-CPBA，CH2Cl2；d.)NaN3，CH3OH，H2O，NH4Cl；e.)丙烷二硫醇，CH3OH，TEA；f.)Boc-氨基-环己烷羧酸，EDC，CH2Cl2；g.)10％Pd/C，H2；h.)R1CO2H，EDC，CH2Cl2或R1COCl，CH2Cl2；i.)HCl/EtOAc；j.)R2CO2H，EDC，CH2Cl2；k.)吡啶三氧化硫络合物，DMSO，TEA。
其中R2为烷基，脲或磺酰胺基且R1为酰胺的通式I的化合物可以根据方案3所概述的一般方式制备。可以通过用醛及随后的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠处理，对13进行还原胺化。然后在酸性条件下进行N-Boc基团的去保护，得到胺盐16。在本领域普通偶合剂如EDC存在下，用酰氯或羧酸偶合16，然后用氧化剂如吡啶三氧化硫络合物氧化中间体醇(未示出)，得到酮17。作为选择，用异氰酸酯处理胺13，然后对N-Boc基团去保护，同样得到胺盐18。酰化和氧化，得到酮19。可以通过用磺酰氯处理，然后对N-Boc基团去保护进一步衍生胺13，得到胺盐20。酰化和氧化，得到酮21。
                          方案3
Figure A0182205300411
试剂和反应条件：a.)R1CHO，NaBH(OAc)3；b.)HCl；c.)R2CO2H，EDC，CH2Cl2；d.)吡啶三氧化硫络合物，DMSO，TEA；e.)R1NCO，碱；f.)R1SO2Cl，TEA，CH2Cl2。
苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1 -[(2，2′，4-三氘)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-丁基}酰胺31和32的单独的非对映异构体可以根据 方案4所概述的制备。在碱如氢化钠存在下用5-溴-1-戊烯烷基化烯丙基-氨基甲酸苄基酯22，得到二烯23。用Grubbs开发的二(三环己基膦)次苄基钌(IV)二氯化物处理二烯23，得到2，3，4，7-四氢-氮杂环庚因-1-羧酸苄基酯24。用本领域中常用的标准氧化剂如m-CPBA环氧化氮杂环庚因24，得到环氧化物25。可以用叠氮化钠等试剂使25的亲核性环氧化物环开环，得到叠氮基醇(未示出)。中间体叠氮基醇可以在本领域的普通条件下还原为氨基醇26，例如用甲醇中的1，3-丙烷二硫醇和三乙胺，或者用四氢呋喃和水中的三苯基膦。26的酰化可以用酸如N-Boc-氨基-环己烷羧酸在偶合剂如EDC的存在下进行。在10％Pd/C存在下，用氢气除去苄氧基羰基保护基，得到胺27。在三乙胺或者饱和的碳酸氢钠和CH2Cl2存在下，用2-吡啶磺酰氯处理胺27，然后在酸性条件下除去叔丁氧基羰基保护基，得到28。28与苯并呋喃-2-羧酸的偶合可以用偶合剂如EDC来进行，得到中间体醇29。醇29可以用氧化剂如DMSO和三乙胺中的三氧化硫吡啶络合物来氧化，得到酮30，其为非对映异构体的混合物。
                        方案4
Figure A0182205300421
试剂和反应条件：a.)NaH，5-溴-1-戊烯，DMF；b.)二(三环己基膦)次苄基钌(IV)二氯化物，CH2Cl2；c.)m-CPBA，CH2Cl2；d.)NaN3，CH3OH，H2O，NH4Cl；e.)1，3-丙烷二硫醇，TEA，甲醇；f.)N-Boc-氨基-环己烷羧酸，EDC，CH2Cl2；g.)10％Pd/C，H2；h.)2-吡啶磺酰氯，TEA，CH2Cl2；i.)4NHCl/二氧己环，甲醇；j.)苯并呋喃-2-羧酸，EDC，CH2Cl2；k.)吡啶三氧化硫络合物，DMSO，TEA。
可以根据 方案5方便地制备本发明的季铵化的4-氨基-氮杂庚环-3-酮化合物。从 方案5，本领域的技术人员应当明白如何制备任何季铵化的本发明的4-氨基-氮杂庚环-3-酮化合物。13的还原胺化可以通过用醛处理，然后用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠处理来进行。随后在酸性条件下对N-Boc基团进行去保护，得到胺盐16。用酰氯或用羧酸在本领域普通的偶合剂如EDC存在下处理16，然后用氧化剂如吡啶三氧化硫络合物氧化中间体醇(未示出)，得到酮17。通过烷基化试剂如碘甲烷处理使17的胺季铵化，得到胺盐41。
                       方案5
Figure A0182205300431
试剂和反应条件：a.)R1CHO，NaBH(OAc)3；b.)HCl；c.)R2CO2H，EDC，CH2Cl2；d.)吡啶三氧化硫络合物，DMSO，TEA；e.)碘甲烷。
可以根据 方案6方便地制备本发明的化合物6-甲基-4-氨基-氮杂庚环-3-酮。将2-甲基-戊-4-烯酸乙酯转化成N-2-吡啶磺酰基-氮杂环庚因，办法是还原至醛，用烯丙基胺进行还原胺化，用2-吡啶基磺酰氯进行磺酰化，及用Grubbs催化剂进行烯烃置换。用mCPBA进行环氧化，得到环氧化物的混合物，其可通过柱色谱进行分离。顺式(syn)环氧化物通过叠氮化钠及随后的三苯基膦还原转化成氨基醇。用酰化Boc-氨基-环己烷羧酸和偶合剂如HBTU或EDC酰化游离胺，然后用HCl使Boc基团去保护，并用不同的芳香性羧酸和偶合剂如HBTU或EDC进行酰化，得到中间体醇。最终用Dess-Martinperiodinane氧化并进行HPLC，得到所需的酮。
                       方案6
Figure A0182205300441
可以根据 方案7方便地制备本发明的化合物7-甲基-4-氨基-氮杂庚环-3-酮。首先将苄酯基(Carbobenyzloxy)-D-丙氨酸醇(alaninol)(Cbz-D-丙氨酸醇)转化成碘化物，然后以铜(I)为催化剂与烯丙基格氏(Grignard)试剂或类似的烯丙基有机金属试剂反应。然后将胺用烯丙基碘化物烷基化。随后利用Grubbs催化剂通过闭环易位形成氮杂环庚因环。进行链烯的环氧化，接着分离非对映异构体，接着用叠氮化钠使次要组分环氧化物开环，得到中间体叠氮基醇。还原叠氮化物，接着用1N-保护的环烷烃-羧酸如N-Boc-1-氨基-环己烷-1-羧酸和肽偶合剂如HBTU或EDC对胺进行酰化，然后对Cbz进行去保护，得到中间体仲胺，然后用磺酰氯对其进行磺酰化。对Boc基团进行去保护，接着用羧酸和肽偶合剂如HBTU或EDC进行酰化，并最终用氧化剂如Dess-Martin periodinane或三氧化硫吡啶与三乙胺的络合物将仲醇氧化成酮，得到所需产物。
                          方案7
Figure A0182205300451
可以根据 方案8方便地制备本发明的化合物2，2-4-三氘-4-氨基-氮杂庚环-3-酮。氘化的抑制剂可以由母抑制剂如苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-丁基}-酰胺，通过用碱如三乙胺处理，并于氘化质子溶剂如CD3OD:D2O中搅拌数天而制得。
                      方案8
Figure A0182205300452
可以根据 方案9方便地制备本发明的化合物7-甲基-4-氨基-氮杂庚环-3-酮。将如方案3所述的中间体(S)-3-环己基-N-((3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-氮杂庚环-4-基)-2-甲基-丙酰胺用醛或酮如丙醛还原胺化，然后用还原剂如硼氢化钠处理。去除保护基Boc，然后用酰化试剂如2-呋喃羧酸，HBTU，NMM进行酰化，最后用氧化剂如三氧化硫-吡啶将仲醇氧化成酮，得到所需产物。
                          方案9
Figure A0182205300461
可以根据 方案10方便地制备本发明的化合物7-甲基-4-氨基-氮杂庚环-3-酮。用异氰酸酯如(S)-(-)-2-异氰酸基-4-甲基戊酸甲酯将方案3中所述的中间体1-甲基-环己烷羧酸((3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-氮杂庚环-4-基)-酰胺酰化。去除保护基Boc，用酰化试剂如苯并呋喃-2-羧酸，HBTU，NMM进行酰化，最后用氧化剂如Dess-Martin periodinane或三氧化硫-吡啶将仲醇氧化成酮，得到所需的产物。
                          方案10
可以根据 方案11方便地制备本发明的化合物5-甲基-4-氨基-氮杂庚环-3-酮。C-5甲基氮杂环庚因酮(azepinone)，即4，5-(R，S)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[5-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-丁基}酰胺(实施例61)的合成概述于下面的 方案7中。将巴豆酸乙酯7-1进行硝基甲烷的Michael加成，然后用还原剂如二异丁基氢化铝(Dibal-H)还原中间酯，得到醛7-2。用N-苄基乙醇胺在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下还原胺化7-2，得到硝基-醇7-3。用本领域普通的氧化剂如DMSO和草酰氯氧化7-3，然后用碱如三乙胺处理粗产物中间体醛，以进行硝基-醛醇缩合反应，得到氮杂庚环醇(azepanol)7-4。在盐酸存在下用锌还原硝基，然后在本领域普通的偶合剂如EDC的存在下，用N-Boc-氨基-环己烷羧酸偶合所得的胺，得到中间体7-5。在催化剂如10％的Pd-碳存在下，用氢气还原除去N-苄基部分，然后在碱如N-甲基吗啉或三乙胺存在下，用磺酰氯进行磺酰化，得到磺酰胺中间体7-6。在酸性条件下除去N-Boc保护基，然后用苯并呋喃-2-羧酸偶合所得的胺盐，并用本领域普通的氧化剂如吡啶三氧化硫络合物或Dess-Martin periodinane氧化所得的醇，得到酮7。7-7的单个的非对映异构体可以通过HPLC法进行分离，得到非对映异构体7-8，7-9，7-10和7-11。
                           方案11
Figure A0182205300481
本发明中所使用的原料是可以从商业上得到的氨基酸，或者通过本领域的技术人员公知的并且可以在标准参考书如COMPENDIUM OF ORGANICSYNTHETIC METHODS，Vol.I-VI(Wiley-Interscience出版)中找到的常规方法制备。
本文中偶合形成酰胺键的方法一般来说也是本领域的技术人员公知的方法。一般地，肽合成的方法参见Bodansky et al.，THE PRACTICE OFPEPTIDE SYNTHESIS，Springer-Verlag，Berlin，1984；E.Gross and J.Meienhofer，THE PEPTIDES，Vol.1，1-284(1979)；及J.M.Stewart and J.D.Young，SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS，2d Ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，Ill.，1984，这些文献给出了示例性的技术，丙引入本文作为参考。
制备本发明的化合物的合成方法经常采用保护基以掩盖反应性官能团或减小不需要的副反应。有关这种保护基的一般性描述见Green，T.W，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley & Sons，New York(1981)。术语″氨基保护基″通常是指本领域公知的Boc，乙酰基，苯甲酰，Fmoc和Cbz基团以及它们的衍生物。保护和去保护的方法，及用其它基团替换氨基保护基的方法也是众所周知的。
式I的化合物的酸加成盐是根据标准方法于适当溶剂中由母化合物和过量的酸制备的，所述的酸包括盐酸，氢溴酸，氢氟酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，马来酸，琥珀酸或甲磺酸。某些化合物形成可接受的内盐或两性离子。阳离子盐可通过用过量的包含适宜阳离子的碱试剂如氢氧化物，碳酸盐或醇盐处理母化合物而制备；也可以用适宜的有机胺来制备。在药学上可接受的盐中存在的阳离子的具体实例为Li+，Na+，K+，Ca++，Mg++和NH4 +。在药学上可接受的盐中存在的阴离子的实例为卤离子，硫酸根，磷酸根，链烷酸根(如乙酸根和三氟乙酸根)，苯甲酸根，及磺酸根(如甲磺酸根)。季铵盐是通过用过量的烷基卤化物如碘甲烷处理母胺化合物而制备的。
本发明还提供药物组合物，其包括式I的化合物以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。因此，式I的化合物可用于制备药物。本文中前述的式I的化合物的药物组合物可以配制成胃肠外给药的溶液或冻干的粉末。粉末可以在使用前通过添加适宜的稀释剂或其它药学上可接受的载体而重新配制。液体制剂可以是缓冲的、等渗的、含水溶液。适宜的稀释剂的实例是常用的等渗盐水溶液，标准的5％葡萄糖于水或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液中。这种制剂特别适于胃肠外给药，但也可以用于经口给药或者包含于定量剂量的用于吹入法的吸入器或喷雾器中。加入聚乙烯吡咯烷酮，凝胶，羟基纤维素，阿拉伯树胶，聚乙二醇，甘露醇，氯化钠或柠檬酸钠等赋形剂可能是优选的。
作为选择，这些化合物可以制成胶囊，片剂，或者制成经口给药的浊乳液或糖浆。可以添加药学上可接受的可接受的固体或液体载体，以提高或稳定该组合物，或者利于该组合物的制备。固体载体包括淀粉，乳糖，硫酸钙二水合物，石膏粉，硬脂酸镁或硬脂酸，滑石，果胶，阿拉伯树胶，琼脂或凝胶。液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，盐水和水。载体还可以包括持续释放材料如单独的或与蜡在一起的单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。固体载体的量是可变的，但是优选为约20mg至约1g每剂量单位。药物制剂根据药剂学的传统方法制备的，包括制备片剂时需要的研磨，混合，造粒，及压制；或者制备硬胶囊时需要的研磨，混合和装填。当使用液体载体时，制剂将成为糖浆，酏剂，浊乳液或者含水或非水悬浮液的形式。这种液体制剂可以直接地p.o.给药，也可以填充到软胶胶囊中。
对于直肠给药，本发明的化合物还可以与赋形剂如可可脂，甘油，凝胶或聚乙二醇组合在一起成型为栓剂。
新的中间体
参照上面 方案1-11中所述的制备式I的化合物的方法，本领域的技术人员应当认识到本发明包括制备式I的化合物所需的所有的新中间体。具体地本发明提供式II的化合物及其药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物：
式中：
R1为
Figure A0182205300502
R2选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9(R11)NSO2-
Figure A0182205300503
及R9SO2R11NC(O)-；
R4选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R12NC(O)-，及R5R12NC(S)-；
R5选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，or Het-C0-6烷基；
R7选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R13NC(O)-，及R10R13NC(S)-；
R8选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基，
C2-6炔基，HetC0-6烷基和ArC0-6烷基；
R9选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Ar-COOH，及Het-C0-6烷基；
R10独立地选自C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R11选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R12选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R13选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R′选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R″选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基；
R选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
Z选自：C(O)和CH2；
n为1～5的整数。
下面的化合物是优选的新中间体：
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(+/-)-3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(+/-)-3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；及
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基--1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺。
合成本发明的化合物的方法
参照本文上述的 方案1-11，本发明提供式(I)化合物的合成方法，包括用氧化剂氧化适宜的式(II)的化合物，得到式(I)化合物的非对映异构体的混合物的步骤。优选的氧化剂为Dess-Martin periodinane或DMSO和三乙胺中的吡啶三氧化硫络合物。
参照 方案8，本发明还提供合成氘化的式(I)的化合物的方法。具体地，当需要氘化的异构体时，在氧化步骤之后，增加进行用氘化试剂氘化质子化的异构体的额外合成步骤，以得到氘化的式(I)的化合物，其为非对映异构体的混合物。优选的氘化试剂为三乙胺中的CD3OD∶D2O(10∶1)。
本发明还包括通过分离手段分离式(I)的非对映异构体的步骤，优选通过高压液相色谱(HPLC)进行分离。
本发明的用途
式I的化合物可用作蛋白酶抑制剂，特别是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶的抑制剂，尤其是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，甚至是木瓜蛋白酶总科的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，以至组织蛋白酶属的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，最特别的是组织蛋白酶K的抑制剂。本发明还提供所述化合物的有用的组合物和制剂，包括所述化合物的药物组合物和制剂。
本发明的化合物，特别是优选的1-氨基-1-酰基环己烷化合物，当与包含亮氨酸而不是1-氨基-1-酰基环己烷的结构上类似的化合物相比时，对组织蛋白酶K具有比组织蛋白酶L，S，及B更优越的选择性。
本发明的化合物可用于治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，包括卡氏肺囊虫，trypsanoma cruzi，trypsanoma brucei，及短膜虫属导致的传染病；还可用于治疗血吸虫病，疟疾，肿瘤转移，异染性脑白质营养不良，肌营养不良，amytrophy，特别是可用于治疗与组织蛋白酶K相关的疾病，尤其是可用于治疗过度的骨或软骨损失疾病包括骨质疏松症，齿龈疾病包括齿龈炎和牙周炎，关节炎和类风湿性关节炎，Paget氏疾病，噁性高钙血症，及代谢性骨疾病。
转移性的赘生性细胞也典型地表达高水平的降解周围基质的蛋白水解酶，某些造血组织肿瘤和转移性的瘤形成可以用本发明的化合物治疗。
本发明还提供治疗疾病的方法，该疾病是由蛋白酶，特别是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶，更特别是半胱氨酸蛋白酶，甚至更特别是木瓜蛋白酶总科的半胱氨酸蛋白酶，尤其是组织蛋白酶科的半胱氨酸蛋白酶的病理水平引起的，该方法包括将本发明的化合物给药于需要它的动物，特别是哺乳动物，尤其是人。本发明特别提供治疗由病理水平的组织蛋白酶K所引起的疾病的方法，该方法包括将包含本发明化合物的组织蛋白酶K抑制剂给药于需要它的动物，特别是哺乳动物，尤其是人。本发明尤其提供治疗牵涉到半胱氨酸蛋白酶的疾病的方法，包括卡氏肺囊虫，trypsanoma cruzi，trypsanoma brucei，及短膜虫属导致的疾病；还可提供用于治疗血吸虫病，疟疾，肿瘤转移，异染性脑白质营养不良，肌营养不良，amytrophy，特别是其中牵涉到K的疾病，尤其是过度的骨或软骨疾病的方法，包括骨质疏松症，齿龈疾病包括齿龈炎和牙周炎，关节炎，更具体地，骨关节炎和类风湿性关节炎，Paget氏疾病，噁性高钙血症，及代谢性骨疾病。
本发明进一步提供治疗骨质疏松症或抑制骨损失的方法，其包括将有效量的式I的化合物单独或与其它骨吸收抑制剂如二磷酸盐(即allendronate)，激素代替治疗剂，抗-雌激素或降血钙素等组合内部给药患者。另外，采用本发明的化合物与合成代谢药剂如骨形态蛋白，iproflavone的治疗可用来预防骨损失或增加骨物质。
对于急性治疗，优选将式I的化合物肠胃外给药。将该化合物5％的葡萄糖或生理盐水溶液，或者类似的剂型与合适的赋形剂进行静脉内灌输是有效的，尽管还可以使用肌肉快速浓注。一般地，不经肠的剂量为约0.01至约100mg/kg；优选0.1至20mg/kg，以便维持血药浓度在有效抑制组织蛋白酶K的浓度。化合物每日给药一至四次，以实现总的日剂量为约0.4至约400mg/kg/日的水平。通过该药物的血液浓度与具有治疗效果所需的浓度相比较，本领域的技术人员容易确定本发明的化合物的治疗有效的精确量，及该化合物的最佳给药途径。
在某种意义上，本发明的化合物还可以经口给药至患者，使得药物的浓度足以抑制骨吸收或实现本文所公开的任何其它治疗指标。一般地，在某种意义上包含该化合物的药物组合物是根据患者的状况以约0.1至约50mg/kg的经口给药剂量给药的。优选的经口给药剂量约0.5至约20mg/kg。
当依据本发明给药时，预期本发明的化合物没有不可接受的毒理作用。
生物学分析
本发明的化合物可以在如若干生物学分析之一中进行试验，以便测定具有给定药理效果所需的化合物浓度。
组织蛋白酶K溶解蛋白的催化活性的测定
有关组织蛋白酶K的所有试验均是利用人重组酶进行的。测定动力学常数的标准试验条件是利用荧光肽底物(一般为Cbz-Phe-Arg-AMC)，并于在pH为5.5且包含20mM的半胱氨酸和5mM的EDTA的100mM的乙酸钠中进行测定。在DMSO中制备浓度为10或20mM的底物储备液，使试验中底物最终浓度为2uM。所有的试验均包含10％的DMSO。独立实验发现，该水平的DMSO对酶活性或动力学常数没有影响。所有的试验均是在环境温度下进行的。用敏锐的生物系统Cytofluor II荧光板读数器监测产物的荧光性(在360nM激发；在460nM发射)。随着AMC产物的生成，产物进展曲线在20至30分钟生成。
抑制研究
利用该进展曲线方法评价潜在的抑制剂。试验是在可变浓度的试验化合物存在下进行的。反应开始于将酶加到抑制剂和底物的缓冲溶液中。数据分析是在抑制剂的存在下根据两个取决于进展曲线的出现的程序进行的。对于那些进展曲线是直线的化合物，表观的抑制常数(Ki，app)可根据方程式1计算(Brandt et al.，Biochemitsry，1989，28，140)：
          v＝VmA/[Ka(1+I/Ki，app)+A]              (1)
式中v为反应速度，最大速度为Vm，A为底物的浓度，Michaelis常数为Ka，及I为抑制剂的浓度。
对于那些进展曲线具有向下的时间依赖抑制的曲率特性的化合物，可以根据方程式2分析来源于个别组的数据，以给出kobs：
        [AMC]＝vsst+(v0-vss)[1-exp(-kobst)]/kobs          (2)
式中[AMC]经过时间t形成的产物浓度，v0为初始反应速度，vss为最终的稳态速度。然后分析kobs的值，其作为抑制剂浓度的线性函数，产生表观的二级速率常数(kobs/抑制剂浓度或者kobs/[I])，用以表述时间依赖性的抑制作用。这种动力学处理的全面讨论见Morrison et al.，Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.，1988，61，201。
这种情况下，该试验测量抑制剂对半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶K，以及组织蛋白酶L，S，及B的亲和性。本领域的技术人员应当认识到，具有Ki值小于1微摩尔的任何化合物均为潜在的进一步研究的指引性化合物，且Ki小于100nM的抑制剂均为药物开发的候选药物，假设其病理/毒理特征及体内活性可接受。
下面的表I提供了选自本发明化合物的抑制作用试验的数据。这些数据证实，本发明的化合物有效地抑制组织蛋白酶K。这些数据还表明，本发明的化合物与组织蛋白酶K的结合是高度选择性的，相对于与组织蛋白酶L，S或B的结合。
人破骨细胞再吸收试验
从液氮贮存中取出衍生于破骨细胞瘤的细胞悬浮液的等份试样，在37℃下迅速升温，并通过离心(1000rpm，5分钟于4℃)洗涤(x1)于RPMI-1640培养基中。将培养基吸出并用1∶3稀释于RPMI-1640培养基中的鼠抗-HLA-DR抗体代替，且在冰上孵化30分钟，并经常混合细胞悬浮液。
通过离心(1000rpm，5分钟于4℃)用冷的RPMI-1640洗涤(x2)细胞，然后转移至无菌的15mL离心试管中。在改良的Neubauer计数室中数出单核细胞的数目。
从其储备瓶中移出足够的涂有目标的抗-鼠IgG的磁珠(5/单核细胞)，并放置在5mL新鲜的培养基中(这洗去有毒的叠氮化物防腐剂)。通过焦爱那个磁珠固定在磁铁上除去培养基，并用新的培养基替换。
将磁珠与细胞混合，并将该悬浮液在冰上孵化30分钟。经常混合悬浮液。将磁珠涂敷的细胞固定在磁铁上，并将剩余的细胞(富含破骨细胞的部分)倾析到50mL无菌的离心试管中。将新鲜的培养基加到磁珠涂敷的细胞中，以移出任何捕获的破骨细胞。该洗涤处理重复10次。弃去磁珠涂敷的细胞。
在计数室中数出破骨细胞，采用大口径一次性的巴斯德移液管将样品加到计数室中。通过离心作用将细胞造粒并将破骨细胞的密度调节为1.5×104/mL于EMEM培养基中，补充10％的胎牛血清和1.7g/升的碳酸氢钠。3mL的细胞悬浮液(每次处理)等份试样倾析到15mL的离心试管中。通过离心将这些细胞造粒。向每个试管中加入3mL适宜的处理液(稀释至50uM于EMEM培养基中)。还包括适宜的载体对照，阳性对照(87MEM1稀释至100ug/mL)和同种型对照(IgG2a稀释至100ug/mL)。将试管在37℃孵化30分钟。
将0.5mL的细胞等份试样接种在48-孔板中的无菌牙质切片上，并于37℃孵化2小时。每种处理按一式四份筛选。切片在六次变化的温暖的PBS(10mL/孔，于6-孔板中)中洗涤，然后放置在新鲜的处理液或对照液中，并于37℃孵化48小时。然后将切片用磷酸盐缓冲的盐水洗涤，并于2％的戊二醛(于0.2M二甲胂酸钠盐中)中固定5分钟，然后将其用水洗涤并在缓冲液中于37℃孵化5分钟。然后将这些切片用冷水洗涤，并于冷的乙酸盐缓冲液/坚牢红石榴石中于4℃培养5分钟。吸出过量的缓冲液，并在水洗之后将切片空干。
通过明亮场显微镜，数出TRAP阳性破骨细胞，然后通过超声处理从牙质表面去除。利用Nikon/Lasertec ILM21W共焦显微镜测定凹坑(Pit)体积。
表1
试验数据
1)苯并呋喃-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺(实施例1)：
Ki＝1.4nM(人组织蛋白酶K)
Ki＝239nM(人组织蛋白酶L)
Ki＝390nM(人组织蛋白酶S)
Ki＝926nM(人组织蛋白酶B)
2)苯并呋喃-2-羧酸{1-[(R)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺(见实施例1)：
Ki＝＞26nM(人组织蛋白酶K)，样品不可能完全不含S异构体。
3)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺(实施例2)：
Ki＝0.58nM(人组织蛋白酶K)
Ki＝270nM(人组织蛋白酶L)
Ki＝632nM(人组织蛋白酶S)
Ki＝434nM(人组织蛋白酶B)
4)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-丁基}-酰胺(实施例3)：
Ki＝1.8nM(人组织蛋白酶K)
Ki＝124nM(人组织蛋白酶L)
Ki＝317nM(人组织蛋白酶S)
Ki＝198nM(人组织蛋白酶B)
5)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺(实施例5)：
Ki＝0.3nM(人组织蛋白酶K)
Ki＝69nM(人组织蛋白酶L)
Ki＝175nM(人组织蛋白酶S)
Ki＝173nM(人组织蛋白酶B)
概述
分别采用Bruker AM 250或者Bruker AC 400光谱仪，记录250或400MHz的核磁共振光谱。CDCl3为氘化氯仿，DMSO-d6为六氘化二甲亚砜，及CD3OD四氘化甲醇。化学位移以ppm由低于内标物四甲基硅烷的磁场记录(d)。NMR数据中的所写如下：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰，app＝表观的，br＝宽峰。J表示NMR偶合常数，以赫兹为测量单位。连续波红外(IR)光谱通过Perkin-Elmer 683红外光谱仪进行记录，且富里叶变换红外光谱(FTIR)通过Nicolet Impact 400 D红外光谱仪进行记录。IR和FTIR光谱以发射方式记录，且频带以波数的倒数(cm-1)记录。质谱是在VG 70 FE，PE SyxAPI III或者VG ZAB HF仪器上获得的，采用快速原子轰击(FAB)或电喷(ES)离子化技术。元素分析是采用Perkin-Elmer 240C元素分析仪得到的。熔点是在Thomas-Hoover熔点仪上测得的，并且未经校正。所有温度均以摄氏温度记录。
薄层色谱中使用Analtech Silica Gel GF及E.Merck Silica Gel 60 F-254薄层板。快速色谱和重力色谱均在E.Merek Kieselgel 60(230-400目)二氧化硅凝胶上进行。
如所指出的，某些材料购自Aldrich Chemical有限公司，Milwaukee，Wisconsin，Chemical Dynamics公司，South Plainfield，New Jersey，及AdvancedChemtech，Louisville，Kentucky。
实施例
在下面的合成例中，温度为摄氏度(℃)。除非另有说明，所有原料均可在商业上购得。无需赘述，相信本领域的技术人员可以根据前述的说明最大限度地利用本发明。给出这些实施例的目的是说明本发明，而不是限制其范围。关于发明人所要保留的，可参照下文的权利要求书。
实施例1
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲 酰基]-环己基}-酰胺的制备
Figure A0182205300581
a.)烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸苄基酯
向NaH(1.83g，76.33mmol的90％NaH)于DMF的悬浮液中以滴加的方式加入苄基烯丙基-氨基甲酸苄基酯(7.3g，38.2mmol)。将该化合物在室温下搅拌大约10分钟，于是滴加5-溴-1-戊烯(6.78mL，57.24mmol)。将反应物在40℃加热大约4小时，于是将反应物分配于二氯甲烷与水之间。有机层用水(2x)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。剩余物经柱色谱(10％乙酸乙酯∶己烷)，得到10.3克的标题化合物，其为油状物：MS(EI)260(M+H+)。
b.)2，3，4，7-四氢-氮杂环庚因-1-羧酸苄基酯
向烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸苄基酯(50g)于二氯甲烷的溶液中加入二(三环己基膦)次苄基钌(IV)二氯化物(5.0g)。将反应物加热回流直至通过TLC分析测定反应完成为止。将反应物真空浓缩。剩余物经柱色谱(50％二氯甲烷∶己烷)，得到35g标题化合物：MS(EI)232(M+H+)。
c.)8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-羧酸苄基酯
向2，3，4，7-四氢-氮杂环庚因-1-羧酸苄基酯(13g，56.3mmol)于CH2Cl2(500ml)的溶液中加入NaHCO3(14.2g，169mmol)，然后逐份地加入mCPBA(29g，169mmol)。在室温下搅拌4小时，然后用15％NaOH，饱和的K2CO3和盐水洗涤。通过Na2SO4进行干燥。通过旋转蒸发浓缩反应混合物。制得标题化合物：MS(EI)248(M+H+)，270(M+Na+)。
d.)4-叠氮基-3-羟基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯
向8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-羧酸苄基酯(2.0g，8.1mmol)于甲醇∶水(8∶1)的溶液中加入NH4Cl(1.29g，24.3mmol)和叠氮化钠(1.58g，24.30mmol)。将反应物在40℃下加热，直到通过TLC分析观察到初始的环氧化物全部被消耗为止。在真空下除去大部分溶剂，并将剩余的溶液在乙酸乙酯和pH为4的缓冲液之间分配。有机层用饱和的NaHCO3，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。剩余物经柱色谱(20％乙酸乙酯∶己烷)，得到1.3g的标题化合物：MS(EI)291(M+H+)以及0.14g的反式-4-羟基-3-叠氮基-六氢-1H-氮杂环庚因。
e.)4-氨基-3-羟基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯
向4-叠氮基-3-羟基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯(1.1g，3.79mmol)的甲醇溶液中加入三乙胺(1.5mL，11.37mmol)和1，3-丙烷二硫醇(1.1mL，11.37mL)。搅拌反应物直到通过TLC分析观察到原料完全被消耗为止，于是将反应物真空浓缩。剩余物经柱色谱(20％甲醇∶二氯甲烷)，得到0.72g的标题化合物：MS(EI)265(M+H+)。
f.)4-{[1-(1-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-甲酰氧基]-氨基}-3-羟基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯
向4-氨基-3-羟基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯(1.17g，3.89mmol)的氨基醇于10ml DMF的溶液中加入HBTU(1.47g，3.89mmol)，NMM(1.57g，15.6mmol)和Boc-1-氨基-1-环己烷羧酸(0.95g，3.89mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。剩余物用乙酸乙酯稀释并用饱和的NaHCO3，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到2.0g的标题化合物：MS(EI)490.4(M+H+)。
g.)[1-(3-羟基-氮杂庚环-4-基氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯
向4-{[1-(1-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-甲酰氧基]-氨基}-3-羟基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯(1.6g，3.27mmol)和10％Pd/C(0.4g，催化剂)的乙醇溶液中加入氢气球。搅拌反应物直到通过TLC分析观察到原料完全被消耗为止。将反应物过滤以除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1.0g的标题化合物：MS(EI)356.4(M+H+)。
h.){1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯
向化合物[1-(3-羟基-氮杂庚环-4-基氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.45g，1.27mmol)的CH2Cl2溶液中加入吡啶基(pyrido)磺酰氯(0.23g，1.27mmol)，然后加入NMM(0.26g，2.54mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释并用饱和的NaHCO3，水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。剩余物经柱色谱(2％甲醇∶二氯甲烷)，得到0.44g的标题化合物：MS(EI)497.4(M+H+)。
i.)1-氨基-环己烷羧酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基]-酰胺
向化合物{1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.44g，0.89mmol)于1.4-二氧己环(3mL)的溶液中加入4M的HCl二氧己环溶液(4.4mL)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩，得到420mg的标题化合物：MS(ES)397.2(M+H+)。
j.)苯并呋喃-2-羧酸{1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺
向1-氨基-环己烷羧酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基]-酰胺(420mg，0.89mmol)的胺盐于DMF的溶液中加入NMM(0.36g，3.56mmol)，HBTU(405mg，1.07mmol)和2-苯并呋喃羧酸(173mg，1.07mmol)。搅拌反应物，直至通过TLC分析反应完成为止，然后真空去除溶剂，并将剩余物溶解于乙酸乙酯，且用饱和的NaHCO3，水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。剩余物经柱色谱(3％甲醇∶二氯甲烷)，得到400mg的标题化合物：MS(EI)541.2(M+H+)。
k.)苯并呋喃-2-羧酸{1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺
室温下，向苯并呋喃-2-羧酸{1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺(200mg，0.37mmol)于5ml CH2Cl2的溶液中加入Dess-Martin试剂(240mg，0.56mmol)。加入50ml CH2Cl2时，将该溶液搅拌2小时，然后用1∶1的10％NaHCO3与10％Na2S2O3的混合物和盐水洗涤。通过柱色谱(2％甲醇∶二氯甲烷)进行纯化，得到标题化合物(120mg，60％产率)：1H NMR(CDCl3)：δ＝8.70-8.69(d，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.71-7.69(d，1H)，7.58-7.28(m，6H)，6.74(s，1H)，5.15-5.10(m，1H)，4.78-4.73(d，1H)，4.13-4.09(d，1H)，3.84-3.79(d，1H)，2.74-2.68(t，1H)，2.37-1.37(m，14H)；MS(EI)539.2(M+H+)
通过HPLC分离对映异构体，得到对映异构体1：MS(EI)593.2(M+H+)，及对映异构体2：MS(EI)593.2(M+H+)。
实施例2
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(+/-)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环 -4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺的制备
根据实施例1的方法，只是用″噻吩并[3，2-b]-噻吩-2-羧酸(见Kukolja，Stjepan et al.，J.Med.Chem.，1985，28，1896-1903)″替换″苯并呋喃-2-羧酸″，得到标题化合物：1H NMR：(DMSO)：δ＝8.76-8.74(d，1H)，8.30(s，1H)，8.13-8.11(d，2H)，8.00-7.98(d，1H)，7.87-7.86(d，1H)，7.72(m，1H)，7.60-7.58(d，1H)，7.51-7.50(d，1H)，4.78(m，1H)，4.45-4.40(d，1H)，3.91-3.86(d，2H)，2.87(m，1H)，2.20(m，2H)，1.84-1.77(m，5H)，1.56(m，6H)，1.27(m，1H)；ESMS：(M+H+)＝561.2。
实施例3
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环 -4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺的制备
a.((R)-2-碘-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄基酯
将三苯基膦(24g，91.8mmol)加到咪唑(12.5g，184mmol)于CH2Cl2(231ml)的溶液中，然后冷却至0℃。将碘(23.3g，91.8mmol)加到该悬浮液中。反应混合物变黄，然后变成淡棕色。5分钟之后，加入(R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄基酯(9.59g，45.9mmol)，并将反应物升温至室温，然后搅拌3小时。其后，加入H2O(7ml)并将反应混合物分配于CH2Cl2(300ml)与H2O(600ml)之间。水层再次用CH2Cl2(200ml)萃取。然后将合并的有机层用1∶9的饱和的Na2S2O3∶H2O(140ml)溶液洗涤，接着用盐水(400ml)洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，然后通过二氧化硅凝胶塞过滤，用15％的EtOAc/己烷(1.5升)洗涤。将溶液在真空中浓缩，然后用己烷洗涤固体，所得白色固体无需进一步纯化即可用于下一步的反应(11g，75％)。
b.(R)-1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸苄基酯
将溴化铜(I)-二甲亚砜(1.93g，9.4mmol)溶解于稀释的THF(24ml)中，然后冷却至-78℃。滴加烯丙基氯化镁溶液(9.4ml，2M于THF中，Aldrich)，然后将该溶液搅拌30分钟。滴加稀释于THF(3ml)中的(R)-2-碘-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄基酯(1.5g，4.7mmol)，然后将反应物升温至-40℃，并搅拌2.5小时。在-40℃将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液(4ml)淬灭，升温至室温，灰色的反应混合物变成天蓝色。真空除去THF。之后，加入Et2O并过滤反应混合物以除去沉淀的固体。将该固体用另外的Et2O洗涤。合并后的有机相用10％的NH4OH(3x)萃取，然后用盐水萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，然后通过二氧化硅凝胶塞过滤，并用20％的EtOAc/己烷(100ml)洗涤。在真空中浓缩该溶液，然后将所得的无色油状物用于下一步反应，无需进一步纯化(0.8g，73％)。
c.烯丙基-(R)-1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸苄基酯
将(R)-1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸苄基酯(790mg，3.39mmol)溶解于DMF(8ml)，并冷却至0℃。加入氢化钠(60％分散液，271mg，6.78mmol)，并将反应搅拌15分钟。加入烯丙基溴(1.23g，0.88ml，10.17mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌3小时。加入H2O(10ml)，然后滴加2N HCl，将pH调节为1。将反应混合物用Et2O(2×50ml)萃取。合并的有机相用2N的HCl水溶液，NaHCO3水溶液，及随后的盐水萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，然后进行硅胶柱色谱(5％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，其为无色的油状物(883mg，95％)。
d.2-甲基-2，3，4，7-四氢-氮杂环庚因-1-羧酸苄基酯
将烯丙基-(1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸苄基酯(0.872g，3.19mmol)溶解于CH2Cl2(10ml)并向反应混合物中鼓入氩气泡10分钟。然后加入二(三环己基膦)次苄基钌(IV)二氯化物(Strem Chemicals，Grubbs催化剂，19mg，0.0227mmol)，并将反应混合物回流2小时。加入另外的二(三环己基膦)次苄基钌(IV)二氯化物(mg，0.0108mmol)，并将反应混合物另外回流1.5小时。将反应物冷却至室温并于氩气氛下过夜，然后通过旋转蒸发进行真空浓缩，然后进行色谱(二氧化硅凝胶，5％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.72g，92％)：1HNMR：7.35-7.20(m，5H)，5.65(1H，m)，5.13(2H，AB)，4.45-4.05(m，2H)，3.56(1H，d)，2.25-2.10(m，2H)，1.90-1.60(m，2H)，1.12(3H，d)；液相色谱/电喷质谱：M+H+＝246.2。
e.(1S，4R，7R)-4-甲基-8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-羧酸苄基酯
0℃下，间-氯-过苯甲酸(1.10g，纯度57-86％)加到2-甲基-2，3，4，7-四氢-氮杂环庚因-1-羧酸苄基酯(0.72g，2.94mmol)于CH2Cl2的溶液中。将反应混合物搅拌半小时，然后升温至室温。另外加入间-氯-过苯甲酸(0.660g，纯度57-86％)，然后将反应物搅拌2小时。通过旋转蒸发将反应混合物真空浓缩，然后加入80ml 9∶1的己烷/EtOAc，并将反应混合物过滤。滤液通过旋转蒸发真空浓缩，然后实施色谱(二氧化硅凝胶，20％EtOAc∶己烷)，得到(1S，4R，7S)-4-甲基-8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-羧酸苄基酯(0.450g，75％)和标题化合物(0.15g，产率25％)：1H NMR：7.42-7.22(m，5H)，5.13(2H，s)，4.50-4.15(m，2H)，3.27(1H，d)，3.12-2.95(1H，m)，2.15-1.70(m，2H)，1.47(m，2H)，1.12(3H，d)；液相色谱/电喷质谱：M+H+＝262.0。
f.(2R，5S，6S)-5-叠氮基-6-羟基-2-甲基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯
将叠氮化钠(0.139g，2.14mmol)加到(1S，4R，7R)-4-甲基-8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-羧酸苄基酯(0.186g，0.71mmol)与氯化铵(0.114g，2.14mmol)于MeOH(1.5ml)和H2O(0.15ml)的溶液中，然后回流6小时。通过旋转蒸发将反应混合物真空浓缩，然后用水(5ml)稀释并用EtOAc(10ml)萃取。有机层用水，盐水萃取，用MgSO4干燥，过滤，通过旋转蒸发进行真空浓缩，并进行色谱(二氧化硅凝胶，20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.192g，89％)：7.39-7.30(m，5H)，5.15(2H，s)，4.10-3.67(m，2H)，3.10(1H，d)，1.85-1.53(m，4H)，1.09(3H，d)；液相色谱/电喷质谱：M+H+＝305.2。
g.(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羟基-2-甲基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯
将三苯基膦(0.25g，0.952mmol)加到(2R，5S，6S)-5-叠氮基-6-羟基-2-甲基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯(0.193g，0.635mmol)于THF(10ml)和H2O(0.04ml)的溶液中，然后在45℃下加入过夜。然后将反应混合物用甲苯(100ml×2)稀释，并通过真空旋转蒸发共沸两次。将所得油状物溶解于MeOH和HCl的Et2O溶液，并通过过滤收集所生成的盐，且将其用于下一步反应，无需进一步纯化(0.27g，90％)。
h.(2R，5S，6S)-5-{[1-(1-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-甲酰氧基]-氨基}-6-羟基-2-甲基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯
将4-甲基吗啉(388mg，0.42ml，3.84mmol)加到Boc-1-氨基-环己烷羧酸(255mg，1.05mmol)，HBTU(398mg，1.05mmol)，及(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羟基-2-甲基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯(300mg，0.96mmol)于DMF(5.0ml)的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜，然后在除去DMF之后用EtOAc(100ml)稀释，用NaHCO3(50ml)，盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，通过旋转蒸发进行真空浓缩，并实施色谱(二氧化硅凝胶，50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(320mg，66％)：电喷质谱：M+H+＝504.2。
i.[1-((3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-氮杂庚环-4-基氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸-叔丁基酯
将(2R，5S，6S)-5-{[1-(1-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-甲酰氧基]-氨基}-6-羟基-2-甲基-氮杂庚环-1-羧酸苄基酯(320mg，0.636mmol)溶解于EtOH(10ml)。然后加入10％的Pd/C(0.1g)，并在充满氢气的气球下搅拌反应物5小时。将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，通过旋转蒸发进行真空浓缩，并用于下一步反应，无需进一步纯化(0.24g)：电喷质谱：M+H+＝370.2
j.{1-[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-氨基甲酸-叔丁基酯
将2-吡啶磺酰氯(114mg，0.64mmol)加到[1-((3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-氮杂庚环-4-基氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸-叔丁基酯(240mg，0.64mmol)，三乙胺(194mg，1.92mmol)于CH2Cl2(5ml)的溶液中，并于室温下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，用NaHCO3，盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，通过旋转蒸发进行真空浓缩，并进行色谱(二氧化硅凝胶，50％至75％的EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.2g，61％)：电喷质谱：M+H+＝511.2。
k.1-氨基-环己烷羧酸[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基]-酰胺
将HCl的二氧己环溶液(4.0M，5.0ml)加到搅拌着的{1-[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-氨基甲酸-叔丁基酯(200mg，0.39mmol)于MeOH(1.0ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过旋转蒸发进行真空浓缩，并用于下一步反应，无需进一步纯化(190mg)。M+H+＝411.4。
l.苯并呋喃-2-羧酸{1-[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺
将4-甲基吗啉(81mg，0.8mmol)加到苯并呋喃-2-羧酸(38.4mg，0.24mmol)，HBTU(91mg，0.24mmol)，及1-氨基-环己烷羧酸[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基]-酰胺(95mg，0.2mmol)的DMF(5.0ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜，然后在除去DMF之后用EtOAc(100ml)稀释，用NaHCO3(50ml)，盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，通过旋转蒸发进行真空浓缩，并进行色谱(二氧化硅凝胶，2.0％的MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(90g，81％)：电喷质谱：M+H+＝555.4。
m.苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺
将Dess-Martin periodinane(137mg，0.324mmol)加到苯并呋喃-2-羧酸{1-[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺(90mg，0.162mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，并在室温下搅拌2小时。将溶液用10％的Na2S2O3水溶液，接着用饱和的NaHCO3水溶液，接着用盐水洗涤，通过柱色谱(二氧化硅凝胶，2.0％的MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(58mg，64％)：1H NMR：(CDCl3)：δ＝8.74-8.73(d，1H)，8.02-7.91(m，2H)，7.71-7.69(d，1H)，7.58-7.28(m，6H)，6.73(s，1H)，5.10-5.08(m，1H)，4.78-4.73(d，1H)，4.44(m，1H)，3.86-3.81(d，1H)，2.33-2.01(m，6H)，1.98-1.40(m，8H)，0.99-0.97(d，3H)；MS(EI)：(M+H+)＝553.4。
实施例4
2 2 4-三氘-苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S 7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰 基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺的制备
将苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺溶解于d4-甲醇(CD3OD)和D2O(10∶1)中，然后加入三乙胺，并将反应混合物搅拌3天。通过甲苯共沸蒸馏进行真空浓缩，得到标题化合物。
实施例5
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)- 氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺的制备
根据实施例3的方法，只是用″噻吩并[3，2-b]-噻吩-2-羧酸(见Kukolja，Stjepan；et al.J.Med.Chem.，1985，28，1896-1903)″替换″苯并呋喃-2-羧酸″，得到标题化合物：1H NMR：(CDCl3)δ＝8.65-8.64(d，1H)，7.92-7.85(m，2H)，7.76(s，1H)，7.47-7.41(m，3H)，7.21-7.20(d，1H)，6.08(s，1H)，5.01-4.96(m，1H)，4.69-4.64(d，1H)，4.35-4.33(m，1H)，3.77-3.72(d，1H)，2.25-1.26(m，14H)，0.90(m，3H)；ESMS：(M+H+)＝575.2。
实施例6
2，2，4-三氘-苯并呋喃-2-羧酸{1-[(+/-)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚 环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺的制备
Figure A0182205300682
根据实施例4的方法，只是用″苯并呋喃-2-羧酸{1-[(+/-)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺″替换″苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺″，得到标题化合物。
实施例7
2，2，4-三氘-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)- 氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺的制备
Figure A0182205300691
根据实施例4的方法，只是用″噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺″替换″苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺″，得到标题化合物。
实施例8
2，2，4-三氘-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶 -2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺的制备
Figure A0182205300692
根据实施例4的方法，只是用″噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺″替换″苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺″，得到标题化合物。
上述说明书和实施例全面地公开了如何制备和使用本发明的化合物。然而，本发明并不限于上述的具体实施方案，而是包括落入下面权利要求书范围内的所有修改。本发明所参考的各种杂志，专利和其它出版物包括现有技术的状态，并且全文引入本文作为参考。

Claims (66)

1.下面式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物：
Figure A018220530002C1
式中：
R1为
Figure A018220530002C2
R2选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9(R11)NSO2-， 及R9SO2R11NC(O)-；
R4选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R12NC(O)-，及R5R12NC(S)-；
R5选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R7选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R13NC(O)-，及R10R13NC(S)-；
R8选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，Het-C0-6烷基和Ar-C0-6烷基；
R9选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Ar-COOH，及Het-C0-6烷基；
R10选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R11选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R12选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R13选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R′选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R″选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
Z选自：C(O)和CH2；以及
n为1～5的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中n为4。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R4选自：R5OC(O)-，R5C(O)-或R5SO2-。
4.根据权利要求3的化合物，其中R4为R5C(O)-。
5.根据权利要求4的化合物，其中R5选自：C1-6烷基，C2-6链烯基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中：
C1-6烷基选自：
甲基，卤代甲基，C1-6烷氧基和芳氧基取代的甲基，杂环取代的甲基；
乙基，杂环取代的乙基；
丁基，芳基取代的丁基；及
异戊基；
C3-6环烷基-C0-6烷基为环己基；
C2-6链烯基选自：
丁烯基，及芳基取代的丁烯基；
C2-6烷酰基选自：
乙酰基；及
戊酰基；
Ar-C0-6烷基选自：
苯基，一个或多个卤素取代的苯基，一个或多个芳氧基或C1-6烷氧基
取代的苯基，一个或多个C1-6烷基磺酰基取代的苯基；
苄基；及
亚萘基(naphthylenyl)；及
Het-C0-6烷基选自：
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；
呋喃基，硝基取代的呋喃基，卤素取代的呋喃基，芳基取代的呋喃基，
C1-6烷基取代的呋喃基；
四氢呋喃基；
苯并呋喃基，C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基，卤素取代的苯并呋喃基，
C1-6烷基取代的苯并呋喃基；
萘并[2，1-b]-呋喃基，C1-6烷基取代的萘并[2，1-b]-呋喃基；
苯并[b]苯硫基，C1-6烷氧基取代的苯并[b]苯硫基；
喹啉基(quinolinyl)；
喹喔啉基；
1，8-二氮杂萘基；
吲哚基，C1-6烷基取代的吲哚基；
吡啶基，C1-6烷基取代的吡啶基，1-氧-吡啶基；
呋喃并[3，2-b]-吡啶基，C1-6烷基取代的呋喃并[3，2-b]-吡啶基；
苯硫基，C1-6烷基取代的苯硫基，卤素取代的苯硫基；
噻吩并[3，2-b]苯硫基，C1-6烷基取代的噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；
异噁唑基，C1-6烷基取代的异噁唑基；
噁唑基，芳基取代的噁唑基，C1-6烷基取代的噁唑基；及
1H-苯并咪唑基。
7.根据权利要求6的化合物，其中：
卤代甲基为三氟甲基；
C1-6烷氧基取代的甲基选自：苯氧基-甲基和4-氟-苯氧基-甲基；
杂环取代的甲基为2-苯硫基-甲基；
杂环取代的乙基为哌啶-1-基-乙基；
芳基取代的丁基为4-(4-甲氧基)苯基-丁基；
戊酰基为4-戊酰基；
芳基取代的丁烯基为4，4-二(4-甲氧基苯基)-丁-3-烯基；
一个或多个卤素取代的苯基选自：3，4-二氯苯基和4-氟苯基；
一个或多个芳氧基或C1-6烷氧基取代的苯基选自：3，4-二甲氧基-苯基和3-苄氧基-4-甲氧基-苯基；
一个或多个C1-6烷基磺酰基取代的苯基为4-甲磺酰基-苯基；
亚萘基为亚萘-2-基；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；
呋喃基为呋喃-2-基；
硝基取代的呋喃基为5-硝基-呋喃-2-基；
芳基取代的呋喃基选自：5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基，5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基，及5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基)；
卤素取代的呋喃基为5-溴-呋喃-2-基；
C1-6烷基取代的呋喃基选自：3-甲基-呋喃-2-基，4-甲基-呋喃-2-基，2，5-二甲基-呋喃-2-基，及2，4-二甲基-呋喃-2-基；
四氢呋喃基为四氢呋喃-2-基；
苯并呋喃基为苯并呋喃-2-基；
C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基选自：5-(2-哌嗪-4-羧酸叔丁基酯-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基，5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基，7-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，及6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基；
卤素取代的苯并呋喃基选自：5-氟-苯并呋喃-2-基，5，6-二氟-苯并呋喃-2-基，5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基，及6-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基；
C1-6烷基取代的苯并呋喃基选自：3-甲基-苯并呋喃-2-基，3，5-二甲基-苯并呋喃-2-基，及3-乙基-苯并呋喃-2-基；
萘并[2，1-b]-呋喃基为萘并[2，1-b]-呋喃-2-基；
C1-6烷基取代的萘并[2，1-b]-呋喃基为1-甲基-萘并[2，1-b]-呋喃-2-基；
苯并[b]苯硫基为苯并[b]噻吩-2-基；
C1-6烷氧基取代的苯并[b]苯硫基为5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基；
喹啉基选自：喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基，及喹啉-8-基；
喹喔啉基为喹喔啉-2-基；
1，8-二氮杂萘基为1，8-二氮杂萘-2-基；
吲哚基选自：吲哚-3-基和吲哚-5-基；
C1-6烷基取代的吲哚基为N-甲基-吲哚-2-基；
吡啶基选自：吡啶-2-基，吡啶-3-基，及吡啶-5-基；
1-氧基-吡啶基选自：1-氧基-吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-3-基；
C1-6烷基取代的吡啶基为2-甲基-吡啶-5-基；
呋喃并[3，2-b]-吡啶基为呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基；
C1-6烷基取代的呋喃并[3，2-b]-吡啶基为3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基；
苯硫基为噻吩-3-基；
卤素取代的苯硫基为4，5-二溴-噻吩-2-基；
C1-6烷基取代的苯硫基为5-甲基-噻吩-2-基；
噻吩并[3，2-b]苯硫基为噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；
C1-6烷基取代的噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基为5-叔丁基-3-甲基噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；
异噁唑基为异噁唑-4-基；
C1-6烷基取代的异噁唑基为3，5-二甲基-异噁唑-4-基；
噁唑基为噁唑-4-基；
芳基取代的噁唑基为5-甲基-2-苯基噁唑-4-基；
C1-6烷基取代的噁唑基为2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基；及
1H-苯并咪唑基为1H-苯并咪唑-5-基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R5选自：苯并呋喃-2-基，3-甲基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基苯并呋喃-2-基，噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，喹喔啉-2-基，及喹啉-2-基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R5选自：苯并呋喃-2-基和噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R5为苯并呋喃-2-基。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中R′选自H和萘-2-基-甲基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R′为H。
13.根据权利要求1或2的化合物，其中R″为H。
14.根据权利要求1或2的化合物，其中R选自H和甲基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R为甲基。
16.根据权利要求1或2的化合物，其中R″为H且R为甲基。
17.根据权利要求1或2的化合物，其中R2选自：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2，R9R11NC(O)-，及
18.根据权利要求17的化合物，其中R2选自：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，及R9SO2。
19.根据权利要求18的化合物，其中R2为R9SO2。
20.根据权利要求17的化合物，其中R6为H。
21.根据权利要求17的化合物，其中R7为R10OC(O)。
22.根据权利要求17的化合物，其中R8为C1-6烷基。
23.根据权利要求22的化合物，其中R8为异丁基。
24.根据权利要求17的化合物，其中R9选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，-Ar-COOH和Het-C0-6烷基。
25.根据权利要求24的化合物，其中：
C1-6烷基选自：
甲基；
乙基，C3-6环烷基-C0-6烷基-取代的乙基；
丙基；
丁基，C1-6烷基-取代的丁基；
叔丁基；及
异戊基；
Ar-C0-6烷基选自：
苯基，卤素取代的苯基，C1-6烷氧基苯基，C1-6烷基取代的苯基，氰基苯基，C1-6烷基磺酰基取代的苯基；
甲苯甲酰基，Het-取代的甲苯甲酰基；及
亚萘基；
-Ar-COOH为苯甲酸；
Het-C0-6烷基选自：
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；
苯并[1，2，5]噁二唑基；
吡啶基，1-氧基-吡啶基，C1-6烷基吡啶基；
噻吩；
噻唑基；
1H-咪唑基，C1-6烷基取代的咪唑基；
1H-[1，2，4]三唑基，C1-6烷基取代的1H-[1，2，4]三唑基；
异噁唑基，及C1-6烷基取代的异噁唑基。
26.根据权利要求25的化合物，其中：
乙基为2-环己基-乙基；
丁基为3-甲基丁基；
苯基选自：3，4-二氯苯基，4-溴苯基，2-氟苯基，3-氟苯基4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2-氰基苯基；4-乙基-苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，4-甲磺酰基苯基，2-甲磺酰基苯基；及
亚萘-2-基；
苯甲酸为2-苯甲酸；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；
苯并[1，2，5]噁二唑基为苯并[1，2，5]噁二唑-4-基；
吡啶基选自：吡啶-2-基，吡啶-3-基，3-甲基-吡啶-2-基，及6-甲基-吡啶-2-基；
1-氧基-吡啶基选自：1-氧基-吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-3-基；
噻吩基为噻吩-2-基；
噻唑基为噻唑-2-基；
1H-咪唑基选自：1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，1-甲基-1H-咪唑-2-基，1-甲基-1H-咪唑-4-基，及1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基；
1H-[1，2，4]三唑基选自：1H-[1，2，4]三唑-3-基和5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基；及
3，5-二甲基-异噁唑基为3，5-二甲基-异噁唑-4-基。
27.根据权利要求1或2的化合物，其中：
R2选自：
Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2，R9R11NC(O)-，及
Figure A018220530009C1
R4选自：R5OC(O)-，R5C(O)-或R5SO2-；
R5选自：C1-6烷基，C2-6链烯基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6为H；
R7为R10OC(O)；
R8为C1-6烷基；
R9选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，-Ar-COOH和Het-C0-6烷基；
R10选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R′为H；
R″为H；及
R为甲基。
28.根据权利要求27的化合物，其中：
R2选自：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-和R9SO2；
R4为R5C(O)-；及
在R5中：
C1-6烷基选自：
甲基，卤代甲基，C1-6烷氧基取代的甲基，杂环取代的甲基；
乙基，杂环取代的乙基；
丁基，芳基取代的丁基；及
异戊基；
C3-6环烷基-C0-6烷基为环己基；
C2-6链烯基选自：
丁烯基，及芳基取代的丁烯基；
C2-6烷酰基选自：
乙酰基；及
戊酰基；
Ar-C0-6烷基选自：
苯基，一个或多个卤素取代的苯基，一个或多个芳氧基或C1-6烷氧基
取代的苯基，一个或多个C1-6烷基磺酰基取代的苯基；
苄基；
亚萘基；及
Het-C0-6烷基选自：
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；
呋喃基，硝基取代的呋喃基，卤素取代的呋喃基，芳基取代的呋喃基，
C1-6烷基取代的呋喃基；
四氢呋喃基；
苯并呋喃基，C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基，卤素取代的苯并呋喃基，C1-6烷基取代的苯并呋喃基；
萘并[2，1-b]-呋喃基，C1-6烷基取代的萘并[2，1-b]-呋喃基；
苯并[b]苯硫基，C1-6烷氧基取代的苯并[b]苯硫基；
喹啉基；
喹喔啉基；
1，8-二氮杂萘基；
吲哚基，C1-6烷基取代的吲哚基；
吡啶基，C1-6烷基取代的吡啶基，1-氧基-吡啶基；
呋喃并[3，2-b]-吡啶基，C1-6烷基取代的呋喃并[3，2-b]-吡啶基；
苯硫基，C1-6烷基取代的苯硫基，卤素取代的苯硫基；
噻吩并[3，2-b]苯硫基，C1-6烷基取代的噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；
异噁唑基，C1-6烷基取代的异噁唑基；
噁唑基，芳基取代的噁唑基，C1-6烷基取代的噁唑基；及
1H-苯并咪唑基。
29.根据权利要求28的化合物，其中：
卤代甲基为三氟甲基；
C1-6烷氧基取代的甲基选自：苯氧基-甲基和4-氟-苯氧基-甲基；
杂环取代的甲基为2-苯硫基-甲基；
杂环取代的乙基为哌啶-1-基-乙基；
芳基取代的丁基为4-(4-甲氧基)苯基-丁基；
戊酰基为4-戊酰基；
芳基取代的丁烯基为4，4-二(4-甲氧基苯基)-丁-3-烯基；
一个或多个卤素取代的苯基选自：3，4-二氯苯基和4-氟苯基；
一个或多个芳氧基或C1-6烷氧基取代的苯基选自：3，4-二甲氧基-苯基和3-苄氧基-4-甲氧基-苯基；
一个或多个C1-6烷基磺酰基取代的苯基为4-甲磺酰基-苯基；
亚萘基为亚萘-2-基；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，
呋喃基为呋喃-2-基；
硝基取代的呋喃基为5-硝基-呋喃-2-基；
芳基取代的呋喃基选自：5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基，5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基，及5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基)；
卤素取代的呋喃基为5-溴-呋喃-2-基；
C1-6烷基取代的呋喃基选自：3-甲基-呋喃-2-基，4-甲基-呋喃-2-基，2，5-二甲基-呋喃-2-基，及2，4-二甲基-呋喃-2-基；
四氢呋喃基为四氢呋喃-2-基；
苯并呋喃基为苯并呋喃-2-基；
C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基选自：5-(2-哌嗪-4-羧酸叔丁基酯-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基，5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基，7-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，及6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基；
卤素取代的苯并呋喃基选自：5-氟-苯并呋喃-2-基5，6-二氟-苯并呋喃-2-基，5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基，及6-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基；
C1-6烷基取代的苯并呋喃基选自：3-甲基-苯并呋喃-2-基，3，5-二甲基-苯并呋喃-2-基，及3-乙基-苯并呋喃-2-基；
萘并[2，1-b]-呋喃基为萘并[2，1-b]-呋喃-2-基；
C1-6烷基取代的萘并[2，1-b]-呋喃基为1-甲基-萘并[2，1-b]-呋喃-2-基；
苯并[b]苯硫基为苯并[b]噻吩-2-基；
C1-6烷氧基取代的苯并[b]苯硫基为5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基；
喹啉基选自：喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基，及喹啉-8-基；
喹喔啉基为喹喔啉-2-基；
1，8-二氮杂萘基为1，8-二氮杂萘-2-基；
吲哚基选自：吲哚-3-基和吲哚-5-基；
C1-6烷基取代的吲哚基为N-甲基-吲哚-2-基；
吡啶基选自：吡啶-2-基，吡啶-3-基，及吡啶-5-基；
1-氧基-吡啶基选自：1-氧基-吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-3-基；
C1-6烷基取代的吡啶基为2-甲基-吡啶-5-基；
呋喃并[3，2-b]-吡啶基为呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基；
C1-6烷基取代的呋喃并[3，2-b]-吡啶基为3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基；
苯硫基为噻吩-3-基；
卤素取代的苯硫基为4，5-二溴-噻吩-2-基；
C1-6烷基取代的苯硫基为5-甲基-噻吩-2-基；
噻吩并[3，2-b]苯硫基为噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；
C1-6烷基取代的噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基为5-叔丁基-3-甲基噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；
异噁唑基为异噁唑-4-基；
C1-6烷基取代的异噁唑基为3，5-二甲基-异噁唑-4-基；
噁唑基为噁唑-4-基；
芳基取代的噁唑基为5-甲基-2-苯基噁唑-4-基；
C1-6烷基取代的噁唑基为2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基；及
1H-苯并咪唑基为1H-苯并咪唑-5-基。
30.根据权利要求28或29的化合物，其中在R9中：
C1-6烷基选自：
甲基；
乙基，C3-6环烷基-C0-6烷基-取代的乙基；
丙基；
丁基，C1-6烷基-取代的丁基；
叔丁基；及
异戊基；
Ar-C0-6烷基选自：
苯基，卤素取代的苯基，C1-6烷氧基苯基，C1-6烷基取代的苯基，氰基苯基，C1-6烷基磺酰基取代的苯基；
甲苯甲酰基，Het-取代的甲苯甲酰基；及
亚萘基；
-Ar-COOH为苯甲酸；
Het-C0-6烷基选自：
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；
苯并[1，2，5]噁二唑基；
吡啶基，1-氧基-吡啶基，C1-6烷基吡啶基；
噻吩基；
噻唑基；
1H-咪唑基，C1-6烷基取代的咪唑基；
1H-[1，2，4]三唑基，C1-6烷基取代的1H-[1，2，4]三唑基；
异噁唑基，及C1-6烷基取代的异噁唑基。
31.根据权利要求30的化合物，其中：
乙基为2-环己基-乙基；
丁基为3-甲基丁基；
苯基选自：3，4-二氯苯基，4-溴苯基，2-氟苯基，3-氟苯基4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2-氰基苯基；4-乙基-苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，4-甲磺酰基苯基，2-甲磺酰基苯基；及
萘-2-基；
苯甲酸为2-苯甲酸；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；
苯并[1，2，5]噁二唑基为苯并[1，2，5]噁二唑-4-基；
吡啶基选自：吡啶-2-基，吡啶-3-基，3-甲基-吡啶-2-基，及6-甲基-吡啶-2-基；
1-氧基-吡啶基选自：1-氧基-吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-3-基；
噻吩基为噻吩-2-基；
噻唑基为噻唑-2-基；
1H-咪唑基选自：1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，1-甲基-1H-咪唑-2-基，1-甲基-1H-咪唑-4-基，及1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基；
1H-[1，2，4]三唑基选自：1H-[1，2，4]三唑-3-基和5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基；及
3，5-二甲基-异噁唑基为3，5-二甲基-异噁唑-4-基。
32.根据权利要求27的化合物，其中：
R2为R9SO2；
R4为R5C(O)；
R5选自：苯并呋喃-2-基，3-甲基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基苯并呋喃-2-基，噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，喹喔啉-2-基，及喹啉-2-基；以及
R9选自：吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-2-基。
33.根据权利要求32的化合物，其中R5选自：苯并呋喃-2-基和噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基。
34.根据权利要求33的化合物，其中R5为苯并呋喃-2-基。
35.根据权利要求32的化合物，其中R9为吡啶-2-基。
36.根据权利要求1或2的化合物，其选自：
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(R)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(+/-)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
2，2，4-三氘-苯并呋喃-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
2，2，4-三氘-苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
2，2，4-三氘-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(S)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；及
2，2，4-三氘-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺。
37.一种药物组合物，其包含权利要求1～36中任一项的化合物以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
38.一种抑制蛋白酶的方法，包括将有效量的权利要求1～36中任一项的化合物给药于需要它的患者。
39.根据权利要求38的方法，其中所述蛋白酶选自半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶。
40.根据权利要求39的方法，其中所述蛋白酶为半胱氨酸蛋白酶。
41.根据权利要求40的方法，其中所述半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶K。
42.一种治疗以骨损失为特征的疾病的方法，包括通过将有效量的权利要求1～36中任一项的化合物给药于需要它的患者来抑制所述的骨损失。
43.根据权利要求42的方法，其中所述疾病为骨质疏松症。
44.根据权利要求42的方法，其中所述疾病为牙周炎。
45.根据权利要求42的方法，其中所述疾病为齿龈炎。
46.一种治疗以过度软骨或基质降解为特征的疾病的方法，包括通过将有效量的权利要求1～36中任一项的化合物给药于需要它的患者来抑制所述的过度软骨或基质降解。
47.根据权利要求46的方法，其中所述疾病为骨关节炎。
48.根据权利要求46的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
49.下面式II的化合物及其药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物：
Figure A018220530015C1
式中：
R1为
R2选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9(R11)NSO2-，
Figure A018220530016C2
及R9SO2R11NC(O)-；
R4选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R12NC(O)-，及R5R12NC(S)-；
R5选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基；
R7选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R13NC(O)-，及R10R13NC(S)-；
R8选自：H，C1-6烷基，C2-6链烯基；C2-6炔基，Het-C0-6烷基和Ar-C0-6烷基；
R9选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，-Ar-COOH，及Het-C0-6烷基；
R10独立地选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R11选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R12选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R13选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R′选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
R″选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基；
R选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，及Het-C0-6烷基；
Z选自：C(O)和CH2；
n为1～5的整数。
50.根据权利要求49的化合物，其选自：
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(+/-)-3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(+/-)-3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；
苯并呋喃-2-羧酸{1-[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺；及
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{1-[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基--1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂庚环-4-基氨甲酰基]-环己基}-酰胺。
51.一种合成权利要求1的化合物的方法，包括用氧化剂氧化对应于权利要求49的化合物，以提供非对映体混合物形式的式(I)化合物的步骤。
52.根据权利要求51的方法，其中所述氧化剂为DMSO和三乙胺中的三氧化硫吡啶络合物。
53.根据权利要求51的方法，进一步包括通过分离手段分离非对映体的步骤。
54.根据权利要求53的方法，其中所述分离手段为高压液相色谱(HPLC)。
55.根据权利要求51的方法，进一步包括用氘化试剂氘化所述非对映体的步骤。
56.根据权利要求55的方法，其中所述氘化试剂为三乙胺中的CD3OD∶D2O(10∶1)。
57.根据权利要求1～36中任一项的化合物在制备抑制蛋白酶的药物中的用途，所述蛋白酶选自半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶。
58.根据权利要求57的用途，其中所述蛋白酶为半胱氨酸蛋白酶。
59.根据权利要求58的用途，其中所述半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶K。
60.根据权利要求1～36中任一项的化合物在制备治疗以骨损失为特征的疾病的药物中的用途。
61.根据权利要求60的用途，其中所述疾病为骨质疏松症。
62.根据权利要求60的用途，其中所述疾病为牙周炎。
63.根据权利要求60的用途，其中所述疾病为齿龈炎。
64.根据权利要求1～36中任一项的化合物在制备治疗以过度的软骨或基质降解为特征的疾病的药物中的用途。
65.根据权利要求64的用途，其中所述疾病为骨关节炎。
66.根据权利要求64的用途，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
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