CN112194621A - 一种4,7-二氯喹啉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域的一种4,7‑二氯喹啉的制备方法，其由2‑氨基‑6‑氯苯甲酸（Ⅰ）为起始原料，在有机溶剂中与乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（Ⅱ）进行缩合反应得到（Ⅲ），Ⅲ经环合、水解、酸化得到羟基喹啉二羧酸（Ⅴ），Ⅴ经高温脱羧得到羟基喹啉（Ⅵ），Ⅵ经三氯氧磷氯化得到4,7‑二氯喹啉。本发明方法制备的4,7‑二氯喹啉不存在异构体4,5‑二氯喹啉，而且在催化剂的催化下缩合反应的温度低，即提高了反应的收率、避免了杂质的产生，又降低了能耗，提高了产品的经济效益。

Description

一种4,7-二氯喹啉的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4,7-二氯喹啉的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
4,7-二氯喹啉，CAS号：86-98-6，分子式：C9H5Cl2N，是生产硫酸羟氯喹的主要中间体。硫酸羟氯喹是临床上治疗风湿性疾病最常用的药物，特别是系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。
4,7-二氯喹啉通常是由间氯苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯经缩合、环合、水解、酸化、脱羧，最后经氯化而制得。其不足之处在于：该工艺路线制得的4,7-二氯喹啉会存在10％左右的异构体4,5-二氯喹啉，严重影响了4,7-二氯喹啉的质量和收率，而且经进一步反应之后会成为硫酸羟氯喹中的异构体杂质，人体服用后存在一定的潜在危险。
发明内容
本发明的目的是提供一种4,7-二氯喹啉的制备方法，以避免异构体杂质4,5-二氯喹啉的生成，从而提高产品的品质和收率，增强产品的市场竞争力。
为达到以上目的，本发明采用的技术手段如下，合成步骤如下：
Figure BDA0002704298670000021
具体包括以下步骤：
(1)缩合、环合反应：反应瓶中加入有机溶剂、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、2-氨基-6-氯苯甲酸，升温至60～80℃反应4～6小时，然后加入催化剂，继续回流反应12～24小时，反应结束，减压浓缩至干，得环合物，备用；
(2)水解、酸化反应：向环合物中加入饮用水和片碱，升温回流反应2～6小时，降温至50～60℃，用盐酸调节pH至2～3，继续降温至20℃以下，过滤，得喹啉二羧酸；
(3)脱羧反应：采用干炒法，将喹啉二羧酸直接升温至250～300℃左右干炒脱羧2～4小时，降温得羟基喹啉，备用；
(4)氯化反应：向羟基喹啉中加入三氯氧磷，升温回流1～5小时，然后减压蒸馏过量的三氯氧磷，回收结束，反应液倒入冰水中冰解，过滤，水洗、干燥得到4,7-二氯喹啉。
其中，步骤(1)中，有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯等，有机溶剂与2-氨基-6-氯苯甲酸的重量比为4～8:1，2-氨基-6-氯苯甲酸与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1.05～1.2；
步骤(1)中，缩合反应温度为60～80℃，反应时间为4～6小时；
步骤(1)中，环合反应条件为回流12～24小时；
步骤(2)中，饮用水与环合物的重量比为(6～8):1，环合物与片碱的摩尔比为4～6:1，水解时间为2～6小时；
步骤(3)中，羟基二羧酸采用干炒法进行脱羧，温度为250～300℃，时间为2～4小时；
步骤(4)中，羟基喹啉与三氯氧磷的摩尔比为1:(5～10)，氯化时间为1～5小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明选择了一条新的合成4,7-二氯喹啉的路线，该路线以2-氨基-6-氯苯甲酸为起始物料而不是以间氯苯胺为起始物料，反应过程中不会产生4,7-二氯喹啉的同分异构体4,5-二氯喹啉，提高了4,7-二氯喹啉的收率和质量，同时为其下游产品硫酸羟氯喹的品质提供了保证。
附图说明
图1为本发明方法制备的4,7-二氯喹啉的核磁氢谱图。
图2为本发明方法制备的4,7-二氯喹啉的核磁碳谱图。
图3为本发明方法制备的4,7-二氯喹啉的质谱图。
图4为4,7-二氯喹啉结构式。
具体实施方式
实施例1：
500mL四口反应瓶中加入240g甲苯、90g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、60g 2-氨基-6-氯苯甲酸，搅拌升温至60℃左右反应6小时，反应结束，加入12g FeCl3，继续升温回流反应24小时，回流结束，减压蒸除甲苯至干，然后向反应瓶内加入300ml饮用水，搅拌打散后将料液转至1L四口烧瓶中，再加入300ml饮用水和56g片碱，搅拌升温至回流反应6小时，降温至50～60℃，用盐酸调节pH至3左右，继续降温至20℃以下，过滤，固体水洗，滤干得中间体Ⅴ潮品。
将中间体Ⅴ潮品投入到500ml四口反应瓶中，在250℃干炒4小时，然后降温至60℃左右，加入240g新鲜的三氯氧磷升温回流反应5小时，后改减压蒸馏过量的三氯氧磷，蒸馏结束将反应液慢慢倒入备好的冰水中冰解，冰解完毕，20℃以下抽滤，固体水洗，滤干后干燥，得4,7-二氯喹啉56.9g。
实施例2：
1L四口反应瓶中加入360g二甲苯、90g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、60g 2-氨基-6-氯苯甲酸，搅拌升温至80℃左右反应4小时，反应结束，加入10g FeCl3，继续升温回流反应16小时，回流结束，减压蒸除二甲苯至干，然后向反应瓶内加入800ml饮用水和84g片碱，搅拌升温至回流反应2小时，降温至50～60℃，用盐酸调节pH至2左右，继续降温至20℃以下，过滤，固体水洗，滤干得中间体Ⅴ潮品。
将中间体Ⅴ潮品投入到500ml四口反应瓶中，在300℃干炒2小时，然后降温至60℃左右，加入480g新鲜的三氯氧磷升温回流反应1小时，后改减压蒸馏过量的三氯氧磷，蒸馏结束将反应液慢慢倒入备好的冰水中冰解，冰解完毕，20℃以下抽滤，固体水洗，滤干后干燥，得4,7-二氯喹啉57.2g。
实施例3：
1L四口反应瓶中加入480g氯苯、90g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、60g2-氨基-6-氯苯甲酸，搅拌升温至70℃左右反应5小时，反应结束，加入6g FeCl3，继续升温回流反应12小时，回流结束，减压蒸除氯苯至干，然后向反应瓶内加入700ml饮用水和75g片碱，搅拌升温至回流反应4小时，降温至50～60℃，用盐酸调节pH至2左右，继续降温至20℃以下，过滤，固体水洗，滤干得中间体Ⅴ潮品。
将中间体Ⅴ潮品投入到500ml四口反应瓶中，在270℃干炒3小时，然后降温至60℃左右，加入360g新鲜的三氯氧磷升温回流反应3小时，后改减压蒸馏过量的三氯氧磷，蒸馏结束将反应液慢慢倒入备好的冰水中冰解，冰解完毕，20℃以下抽滤，固体水洗，滤干后干燥，得4,7-二氯喹啉55.9g。
图1为本发明方法制备的4,7-二氯喹啉的核磁氢谱图，由图可知：1HNMR(CDCl3，d)8.77-8.75(m，1H，1位氢原子)，8.14-8.10(m，2H，5、8位氢原子)，7.58-7.54(m，1H，6位氢原子)，7.46-7.45(m，1H，2位氢原子)；
图2为本发明方法制备的4,7-二氯喹啉的核磁碳谱图，由图可知：13CNMR(CDCl3，d)150.89(1位碳原子)，149.37(9位碳原子)，142.57(3位碳原子)，136.43(7位碳原子)，128.69(6位碳原子)，128.54(8位碳原子)，125.47(5位碳原子)，124.90(4位碳原子)，121.35(2位碳原子)；
图3为本发明方法制备的4,7-二氯喹啉的质谱图，由图可知：M为198。
基于以上分析可以得到图4的4,7-二氯喹啉结构式。
上述反应可总结如下，其步骤包括：
(1)缩合、环合反应：反应瓶中加入有机溶剂、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、2-氨基-6-氯苯甲酸，升温至60～80℃反应4～6小时，然后加入催化剂，继续回流反应12～24小时，反应结束，减压浓缩至干，得环合物，备用；有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯之一，有机溶剂与2-氨基-6-氯苯甲酸的重量比为(4～8):1。催化剂为FeCl3，用量为2-氨基-6-氯苯甲酸质量用量的10～20％。
(2)水解、酸化反应：向环合物中加入饮用水和片碱，升温回流反应2～6小时，然后降温至50～60℃，用盐酸调节pH至2～3，继续降温至20℃以下，过滤，得喹啉二羧酸；饮用水与环合物的重量比为(6～8):1，环合物与片碱的摩尔比为(4～6):1，水解时间为2～6小时。
(3)脱羧反应：采用干炒法，将喹啉二羧酸直接升温至250～300℃干炒脱羧2～4小时，降温得羟基喹啉，备用；羟基二羧酸采用干炒法进行脱羧，温度为250～300℃，时间为2～4小时。
(4)氯化反应：向羟基喹啉中加入三氯氧磷，升温回流1～5小时，然后减压蒸馏去除过量的三氯氧磷，反应液倒入冰水中冰解，过滤，水洗、干燥得到4,7-二氯喹啉。羟基喹啉与三氯氧磷的摩尔比为1:(5～10)，氯化时间为1～5小时。
上述范围值中取上限和下限均可实施，而范围之外的效果相对较差，予以排除。
本发明并不局限于上述实施例，在本发明公开的技术方案的基础上，本领域的技术人员根据所公开的技术内容，不需要创造性的劳动就可以对其中的一些技术特征作出一些替换和变形，这些替换和变形均在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种4,7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于反应式如下：
Figure FDA0002704298660000011
2.根据权利要求1所述一种4,7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于依次按如下步骤进行：
(1)缩合、环合反应：反应瓶中加入有机溶剂、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、2-氨基-6-氯苯甲酸，升温至60～80℃反应4～6小时，然后加入催化剂，继续回流反应12～24小时，反应结束，减压浓缩至干，得环合物，备用；
(2)水解、酸化反应：向环合物中加入饮用水和片碱，升温回流反应2～6小时，然后降温至50～60℃，用盐酸调节pH至2～3，继续降温至20℃以下，过滤，得喹啉二羧酸；
(3)脱羧反应：采用干炒法，将喹啉二羧酸直接升温至250～300℃干炒脱羧2～4小时，降温得羟基喹啉，备用；
(4)氯化反应：向羟基喹啉中加入三氯氧磷，升温回流1～5小时，然后减压蒸馏去除过量的三氯氧磷，反应液倒入冰水中冰解，过滤，水洗、干燥得到4,7-二氯喹啉。
3.根据权利要求2所述一种4,7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯之一，有机溶剂与2-氨基-6-氯苯甲酸的重量比为(4～8):1。
4.根据权利要求2所述一种4,7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，饮用水与环合物的重量比为(6～8):1，环合物与片碱的摩尔比为(4～6):1，水解时间为2～6小时。
5.根据权利要求2所述一种4,7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，羟基二羧酸采用干炒法进行脱羧，温度为250～300℃，时间为2～4小时。
6.根据权利要求2所述一种4,7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，羟基喹啉与三氯氧磷的摩尔比为1:(5～10)，氯化时间为1～5小时。
7.根据权利要求2所述一种4,7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于：所述催化剂为FeCl3，用量为2-氨基-6-氯苯甲酸用量的10～20％质量比。
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