CN105254559A - 一种高纯度罗氟司特的制备方法 - Google Patents

一种高纯度罗氟司特的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105254559A
CN105254559A CN201510854846.6A CN201510854846A CN105254559A CN 105254559 A CN105254559 A CN 105254559A CN 201510854846 A CN201510854846 A CN 201510854846A CN 105254559 A CN105254559 A CN 105254559A
Authority
CN
China
Prior art keywords
difluoro
solution
phenyl aldehyde
roflumilast
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510854846.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105254559B (zh
Inventor
陈雨
杨涛涛
巩腾文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201510854846.6A priority Critical patent/CN105254559B/zh
Publication of CN105254559A publication Critical patent/CN105254559A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105254559B publication Critical patent/CN105254559B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups

Abstract

本发明属于医药技术领域，尤其是涉及一种高纯度罗氟司特及其中间体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制备方法。该制备方法以3，4-二羟基苯甲醛为原料，先以较高的收率和纯度得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，进而合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，进一步与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到。由于得到了较高收率和纯度的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，使得罗氟司特的总收率提高，且不会产生很多不易分离的副产物。

Description

一种高纯度罗氟司特的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其是涉及一种高纯度罗氟司特及其中间体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术
罗氟司特(roflumilast)，化学名为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，是德国Altana公司开发的磷酸二醋酶4(PDE4)抑制剂，2010年7月经欧盟批准首次在德国上市，临床用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名Daxas，2011年3月经美国FDA批准上市。本品可通过抑制PDE4减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。
自从20世纪90年代化学家们就已经开始了罗氟司特合成方法的研究，合成路线众多。其最初原料多为3，4-二羟基苯甲醛，与氯二氟甲烷进行醚化得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛或氯(溴)甲基环丙烷反应得到3-环丙基甲氧基-4-羟基基苯甲醛，然后生得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，与氯化亚砜氯代后再与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到1，如WO2004033430，WO2005021515，WO2008142542。
由于原料化合物3，4-二羟基苯甲醛(I)分子中含有2个酚羟基，而醛基有较强的吸电子效应，使得4-位酚羟基的酸性比3-位的更强，在进行O-烷基化反应时具有更高的活性，于是当原料与溴甲基环丙烷或氯二氟甲烷进行O-烷基化反应合成化合物II或IV时将不可避免地生成杂质化合物III或V，甚至可能再进一步生成杂质3，4-二环丙甲氧基苯甲醛或3，4-二(二氟甲氧基)苯甲醛，单步收率非常低，直接影响了罗氟司特的总收率，且由于会产生很多不易分离的副产物，给工业化也带来一定的困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度罗氟司特的制备方法，该制备方法以3，4-二羟基苯甲醛为原料，先以较高的收率和纯度得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，进而合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，进一步与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到。由于得到了较高收率和纯度的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，使得罗氟司特的总收率提高，且不会产生很多不易分离的副产物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种高纯度罗氟司特的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将3，4-二羟基苯甲醛加到氢氧化钠溶液中，在相转移催化剂存在下与氯二氟乙酸甲酯反应，得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
(2)3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷在含有碳酸钾、碘化钾及相转移试剂三甲基苄基溴化铵的溶液中反应，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
(3)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸溶解于冰醋酸中，经亚氯酸钠氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；
(4)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和N-甲基吗啉反应得中间体活性酯，再与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应得到罗氟司特粗品；
(5)罗氟司特粗品溶于乙腈中，搅拌并加热至60-70℃溶解原料，加入活性炭，搅拌，趁热过滤，滤液加热至80℃回流，加入H2O，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤收集所获晶体，并用H2O，洗涤滤饼，减压干燥得罗氟司特，
反应路线如下所示：
其中：步骤(1)所述的3，4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:1.1～1.3；所述的氢氧化钠溶液的浓度为5-7mol/L，其摩尔用量为3，4-二羟基苯甲醛摩尔量的6-8倍；所述的相转移催化剂为四丁基硫氢酸铵，其用量为3，4-二羟基苯甲醛质量的5％-15％。
优选地上述所述步骤(1)所述的3，4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:1.2～1.3；所述的氢氧化钠溶液的浓度为5-7mol/L，其摩尔用量为3，4-二羟基苯甲醛摩尔量的6-8倍；所述的相转移催化剂为四丁基硫氢酸铵，其用量为3，4-二羟基苯甲醛质量的10％。
其中：步骤(2)所述的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛、溴甲基环丙烷、碳酸钾、碘化钾的摩尔比例为1：1.3～1.5：2.0～3.0：0.25～0.1；相转移试剂三甲基苄基溴化铵的用量为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛和溴甲基环丙烷总质量的1-5％。
优选地，步骤(2)所述的相转移试剂三甲基苄基溴化铵的用量为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛和溴甲基环丙烷总质量的2-3％，相转移试剂的使用，减少了反应物溴甲基环丙烷的用量和反应的时间。
其中步骤(3)所述的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛、氨基磺酸及亚氯酸钠的摩尔比为：1：1.3～1.4：1.6～1.8。
其中步骤(4)所述的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、N-甲基吗啉、3,5-二氯-4-氨基吡啶的摩尔比为：1：1.2～1.4：1.4～1.6：1.04～1.08。
其中步骤(5)所述的罗氟司特粗品与乙腈的质量体积比为1:4～6，回流过程中，加入的水为乙腈体积的1/3～1/2。
进一步地，一种高纯度罗氟司特的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将3，4-二羟基苯甲醛加入到氢氧化钠溶液中，加入相转移催化剂和氯二氟乙酸甲酯，搅拌，溶液于60-65℃反应2-5小时，然后加水稀释并用乙酸乙酯萃取两次，收集水层，加浓盐调至pH至2，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯(3:l)重结晶,得类白色晶体，即为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
(2)将3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛溶解于加入有碳酸钾的四氢呋喃中，加入碘化钾及三甲基苄基溴化铵，冷却到0℃并且缓慢加入溴甲基环丙烷的四氢呋喃溶液，搅拌下反应混合物加热到回流1-3小时，抽滤,滤液减压浓缩，残余物中加入2mol/L氢氧化钠溶液，用二氯甲烷提取将合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压除去溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，其不经纯化使用；
(3)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸溶解于冰醋酸中并向溶液加入亚氯酸钠的水溶液，反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水，得到固体沉淀，过滤、干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；
(4)将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶解在二氯甲烷中，加入N-甲基吗啉，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温0～10℃，加毕于室温继续搅拌3h，TLC分析3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失；将3,5-二氯-4-氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中间体活性酯消失，抽滤，滤液用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压得罗氟司特粗品；
(5)罗氟司特粗品溶于CH3CN中，搅拌并加热至60-70℃溶解，加入活性炭，搅拌，趁热过滤，滤液加热至80℃回流，相同温度下向溶液中加入H2O，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤收集所获晶体，并用H2O洗涤滤饼，减压干燥得罗氟司特。
步骤(1)采用浓度为5-7mol/L的氢氧化钠溶液为溶剂，加入相转移试剂四丁基硫氢酸铵，以弱化3，4-二羟基苯甲醛分子中醛基较强的吸电子效应，以及形成3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛后，4位二氟甲氧基的强吸电子效应，从而减少3位羟基活化而发生进一步的反应可能，从而提高了收率，减少了杂质的产生。
步骤(4)采用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪与N-甲基吗啉活化羧酸，形成一种活性较高的中间产物，活性比酰氯更高，可以进行下一步反应，从而提高了反应的收率，同时这种活化剂不会产生其他的高污染物，对于整个生产工艺的环保起到了极其重要的作用。
本发明的有益效果：以较高的收率和纯度制得中间体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，且制备方法简单，溶剂为水，弥补了现有技术中3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛产率不高的缺陷，同时采用活性酯制备罗氟司特，不产生氯化氢、二氧化硫等污染气体，对于整个生产工艺的环保起到了极其重要的作用。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不起到限制作用。
实施例1：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
将138.1g(1mol)3，4-二羟基苯甲醛加入到1L浓度为6mol/L氢氧化钠溶液中，加入相转移催化剂四丁基硫氢酸铵13.8g，氯二氟乙酸甲酯180.5g(1.25mol)，搅拌，溶液于60℃-65℃反应3小时，反应完毕，加1L水稀释并用500mL乙酸乙酯萃取两次，收集水层，加浓盐调至pH至2，用1.5L乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯(3:l)重结晶，得类白色晶体148.5g，收率78.9％，熔点94.1-95.2℃，纯度99.57％，杂质3-二氟甲氧基-4-羟基苯甲醛0.21％，杂质3，4-双二氟甲基苯甲醛未检测到[HPLC归一化法:色谱柱HederaODS-2(4.6mm*150mm，5um)；流动相甲醇-水(50:50)检测波长：225nm；柱温25℃；流速1.0ml/min]。
实施例2：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
将138.1g(1mol)3，4-二羟基苯甲醛加入到1L浓度为7mol/L氢氧化钠溶液中，加入相转移催化剂四丁基硫氢酸铵16.6g，氯二氟乙酸甲酯180.5g(1.3mol)，搅拌，溶液于60℃-65℃反应3小时，反应完毕，加1L水稀释并用500mL乙酸乙酯萃取两次，收集水层，加浓盐调至pH至2，用1.5L乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯(3:l)重结晶，得类白色晶体149.4g，收率79.4％，纯度99.45％。
实施例3：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
将138.1g(1mol)3，4-二羟基苯甲醛加入到1.2L浓度为5mol/L氢氧化钠溶液中，加入相转移催化剂四丁基硫氢酸铵15.0g，氯二氟乙酸甲酯173.5g(1.2mol)，搅拌，溶液于60℃-65℃反应3小时，反应完毕，加1L水稀释并用500mL乙酸乙酯萃取两次，收集水层，加浓盐调至pH至2，用1.5L乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯(3:l)重结晶，得类白色晶体148.0g，收率78.7％，纯度99.24％。
实施例4：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
将50g(266mmol)4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛溶解于加入有碳酸钾84.4g(612mmol)的四氢呋喃500mL，加入碘化钾2.2g(13.3mmol)及三甲基苄基溴化铵3.5g，冷却到0℃并且加入48.5g(359mmol)溴甲基环丙烷的四氢呋喃(150mL)溶液，在搅拌下反应混合物加热到回流1-3小时，抽滤,滤液减压浓缩，残余物中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH10，用500mL二氯甲烷提取两次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压除去溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛63.3g(261mmol)，收率98.3％，不经纯化使用。
实施例5：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
将50g(266mmol)4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛溶解于加入有碳酸钾91.9g(665mmol)的四氢呋喃500mL，加入碘化钾2.2g(13.3mmol)及三甲基苄基溴化铵3.7g，冷却到0℃并且加入溴甲基环丙烷50.6g(375mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液，在搅拌下反应混合物加热到回流1-3小时，抽滤,滤液减压浓缩，残余物中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH10，用500mL二氯甲烷提取两次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压除去溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛63.5g(261mmol)，收率98.5％。
实施例6：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成
将24.2g(100mmol)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和14.6g(150mmol)氨基磺酸溶解于200mL冰醋酸中，并向溶液缓慢加入13.6g(150mmol)亚氯酸钠的30mL水溶液，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水，得到固体沉淀，过滤、纯水洗涤两次，干燥得类白色固体25.1g，收率97.3％，熔点118.5-119.7℃。
实施例7：罗氟司特粗品的制备
将22.8g(130mmol)2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶于250mL二氯甲烷中，加入15.2g(150mmol)N-甲基吗啉，搅拌反应，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸25.8g(100mmol)加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且保温在0～10℃，加毕，于室温继续搅拌3h，TLC分析3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失。
将3,5-二氯-4-氨基吡啶17.1g(105mmol)溶解于100L的二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中间体活性酯消失，抽滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，低于45℃减压得终产物罗氟司特38.8g，收率96.3％，纯度98.9％。
实施例8：罗氟司特粗品的制备
将21.1g(120mmol)2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶于250mL二氯甲烷中，加入14.7g(145mmol)N-甲基吗啉，搅拌反应，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸25.8g(100mmol)加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且保温在0～10℃，加毕，于室温继续搅拌3h，TLC分析3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失。
将3,5-二氯-4-氨基吡啶17.3g(106mmol)溶解于100L的二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中间体活性酯消失，抽滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压得终产物罗氟司特38.5g，收率95.5％，纯度99.03％。
实施例9：罗氟司特的精制
将10g(24.8mmol)罗氟司特粗品加入50mL乙腈，搅拌并加热至60-70℃溶解，加入0.5g医用活性炭，搅拌，趁热过滤，滤液加热至微微回流，相同温度下向溶液中加入20mL纯水，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤收集所获晶体，并用纯水洗涤滤饼，减压干燥得罗氟司特9.1g，收率91％，熔点157.7-158.6℃，纯度99.87％[HPLC归一化法:色谱柱HederaODS-2(4.6mm*150mm，5um)；流动相乙腈-水(100:50)检测波长：215nm；柱温25℃；流速1.0ml/min]。

Claims (8)

1.一种高纯度罗氟司特的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
(1)将3，4-二羟基苯甲醛加到氢氧化钠溶液中，在相转移催化剂存在下与氯二氟乙酸甲酯反应，得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
(2)3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷在含有碳酸钾、碘化钾及相转移试剂三甲基苄基溴化铵的溶液中反应，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
(3)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸溶解于冰醋酸中，经亚氯酸钠氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；
(4)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和N-甲基吗啉反应得中间体活性酯，再与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应得到罗氟司特粗品。
(5)罗氟司特粗品溶于乙腈中，搅拌并加热至60-70℃溶解原料，加入活性炭，搅拌，趁热过滤，滤液加热至80℃回流，加入H2O，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤收集所获晶体，即得罗氟司特。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
(1)将3，4-二羟基苯甲醛加入到氢氧化钠溶液中，加入相转移催化剂和氯二氟乙酸甲酯，搅拌，溶液于60-65℃反应2-5小时，然后加水稀释并用乙酸乙酯萃取两次，收集水层，加浓盐调至pH至2，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯(3:l)重结晶,得类白色晶体，即为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
(2)将3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛溶解于加入有碳酸钾的四氢呋喃中，加入碘化钾及三甲基苄基溴化铵，冷却到0℃并且缓慢加入溴甲基环丙烷的四氢呋喃溶液，搅拌下反应混合物加热到回流1-3小时，抽滤,滤液减压浓缩，残余物中加入2mol/L氢氧化钠溶液，用二氯甲烷提取将合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压除去溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，其不经纯化使用；
(3)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸溶解于冰醋酸中并向溶液加入亚氯酸钠的水溶液，反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水，得到固体沉淀，过滤、干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；
(4)将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶解在二氯甲烷中，加入N-甲基吗啉，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温0～10℃，加毕于室温继续搅拌3h，TLC分析3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失；将3,5-二氯-4-氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中间体活性酯消失，抽滤，滤液用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压得罗氟司特粗品；
(5)罗氟司特粗品溶于CH3CN中，搅拌并加热至60-70℃溶解，加入活性炭，搅拌，趁热过滤，滤液加热至80℃回流，相同温度下向溶液中加入H2O，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤收集所获晶体，并用H2O洗涤滤饼，减压干燥得罗氟司特。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的3，4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯的摩尔比优选为1:1.1～1.3；所述的氢氧化钠溶液的浓度优选为5-7mol/L，其摩尔用量为3，4-二羟基苯甲醛摩尔量的6-8倍；所述的相转移催化剂优选为四丁基硫氢酸铵，其用量为3，4-二羟基苯甲醛质量的5％-15％。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的的3，4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯的摩尔比优选为1:1.2～1.3；所述的相转移催化剂为四丁基硫氢酸铵的用量为3，4-二羟基苯甲醛质量的10％。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛、溴甲基环丙烷、碳酸钾、碘化钾的摩尔比优选为1：1.3～1.5：2.0～3.0：0.25～0.1；相转移试剂三甲基苄基溴化铵的用量优选为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛和溴甲基环丙烷总质量的1-5％。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛、氨基磺酸及亚氯酸钠的摩尔比优选为：1：1.3～1.4：1.6～1.8。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、N-甲基吗啉、3,5-二氯-4-氨基吡啶的摩尔比优选为：1：1.2～1.4：1.4～1.6：1.04～1.08。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(5)所述的罗氟司特粗品与乙腈的质量体积比为1:4～6，回流过程中，加入的水为乙腈体积的1/3～1/2。
CN201510854846.6A 2015-11-30 2015-11-30 一种高纯度罗氟司特的制备方法 Active CN105254559B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510854846.6A CN105254559B (zh) 2015-11-30 2015-11-30 一种高纯度罗氟司特的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510854846.6A CN105254559B (zh) 2015-11-30 2015-11-30 一种高纯度罗氟司特的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105254559A true CN105254559A (zh) 2016-01-20
CN105254559B CN105254559B (zh) 2017-07-11

Family

ID=55094553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510854846.6A Active CN105254559B (zh) 2015-11-30 2015-11-30 一种高纯度罗氟司特的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105254559B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646338A (zh) * 2016-03-10 2016-06-08 陈红 一种罗氟司特的制备方法
CN106866519A (zh) * 2017-03-01 2017-06-20 山东裕欣药业有限公司 一种罗氟司特晶型化合物及其制备方法
CN106883171A (zh) * 2017-03-01 2017-06-23 山东裕欣药业有限公司 一种治疗copd的化合物及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101490004B (zh) * 2006-07-14 2012-01-11 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物
CN102617340A (zh) * 2012-03-05 2012-08-01 山西仟源制药股份有限公司 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
CN104163793A (zh) * 2014-07-22 2014-11-26 山东省医学科学院药物研究所 一种罗氟司特的制备方法
WO2015121212A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Università Degli Studi Di Genova New compounds having a selective pde4d inhibiting activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101490004B (zh) * 2006-07-14 2012-01-11 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
CN102617340A (zh) * 2012-03-05 2012-08-01 山西仟源制药股份有限公司 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
WO2015121212A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Università Degli Studi Di Genova New compounds having a selective pde4d inhibiting activity
CN104163793A (zh) * 2014-07-22 2014-11-26 山东省医学科学院药物研究所 一种罗氟司特的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHILONG Z.ET AL.: "Design,Synthesis,and Structure-Activity Relationship,Molecular Modeling,and NMR Studies of a Series of Phenyl Alkyl Ketones as Highly Potent and Selective Phosphodiesterase-4 Inhibitors", 《J.MED.CHEM.》 *
倪峰: "《丹参的药学与临床研究》", 30 June 2011 *
北京大学化学与分子工程学院有机化学研究所: "《有机化学实验 第3版》", 30 June 2015 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646338A (zh) * 2016-03-10 2016-06-08 陈红 一种罗氟司特的制备方法
CN105646338B (zh) * 2016-03-10 2018-03-16 杨兆辉 一种罗氟司特的制备方法
CN106866519A (zh) * 2017-03-01 2017-06-20 山东裕欣药业有限公司 一种罗氟司特晶型化合物及其制备方法
CN106883171A (zh) * 2017-03-01 2017-06-23 山东裕欣药业有限公司 一种治疗copd的化合物及其制备方法
CN106866519B (zh) * 2017-03-01 2019-09-06 山东裕欣药业有限公司 一种罗氟司特晶型化合物及其制备方法
CN106883171B (zh) * 2017-03-01 2019-09-06 山东裕欣药业有限公司 一种治疗copd的化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105254559B (zh) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102093194B (zh) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法
CN100396669C (zh) 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法
CN103724329B (zh) 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法
CN104725327B (zh) 一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法
CN110526859B (zh) 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法
CN105254559A (zh) 一种高纯度罗氟司特的制备方法
CN108623486A (zh) 一种沙丁胺醇中间体ⅴ盐酸盐的制备方法
CN114805314A (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
CN103467445B (zh) 苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN102336703A (zh) 一种制备罗氟司特的方法
CN106083539B (zh) 一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法
CN108276421B (zh) 一种维帕他韦的合成方法
CN106554354A (zh) 利格列汀或其类似物的中间体与利格列汀或其类似物的制备方法
CN104744360B (zh) 一种合成茚达特罗的新方法
CN108409745A (zh) 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法
CN106749098B (zh) 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法
CN108101857B (zh) 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺
CN109810066A (zh) 一种盐酸氨溴索有关物质的合成方法
CN107955029A (zh) 一种雷西纳德的制备方法
CN100577661C (zh) 取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备方法
CN102690211B (zh) 托伐普坦中间体的制备方法
CN106187887A (zh) 4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法
CN112830890A (zh) 一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方法
CN106749138B (zh) 一种硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法
CN103130729B (zh) 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant