CN105646338A - 一种罗氟司特的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亚磺酸的催化下在甲醇中搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50-60℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯；2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯与4-氨基-3，5-二氯吡啶在碳酸钾以及氯化亚金的存在下进行胺解反应，胺解反应的溶剂为1，4-二氧六环，胺解反应的温度为85-90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特。本发明提供的方法条件温和，反应效率高并且收率明显提高。

Description

一种罗氟司特的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种罗氟司特的制备方法。
背景技术
罗氟司特(roflumilast)是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶4的活性，阻断导致COPD的肺部炎症过程，从而减轻患者症状、防止疾病恶化。国外医学家分析预测，在社会环境和治疗延误的影响下，COPD将是人类丧失工作能力的主要病因之一。据世界卫生组织估计，COPD在全球疾病死亡原因中，仅次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染，与艾滋病一起并列第4位。目前全球有超过2.1亿COPD患者，且死亡率正在逐年增加。作为COPD的治疗药物，具有广泛的应用前景。罗氟司特的化学名为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，化学医药科学家对罗氟司特进行了广泛的研究。
制备罗氟司特的方法中，例如WO2005026095、CN102351787B等，都是以3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸为中间体，然后酰氯化，与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合形成目标酰胺。具体如下所示：
该方法中使用酰氯作为反应物活性高、不稳定，收率低，并且该方法需要使用强碱如氢化钠、叔丁醇盐等，条件苛刻，对操作者的健康安全造成危险，也不利于工业化扩大生产。
鉴于罗氟司特的良好药效和巨大前景，因此，本领域亟需收率高、安全简单的罗氟司特制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有的罗氟司特的制备方法中反应收率低、条件苛刻等缺陷，提供一种罗氟司特的制备方法。
本发明的发明人在研究中意外发现，在甲基亚磺酸的催化下3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸能够与甲醇迅速发生酯化反应，并且该条件下，不会对环丙基甲氧基以及二氟甲氧基等产生影响，副产物少，酯化收率明显提高；另外，发明人还发现在碱作用下，氯化亚金能够提高上述酯化产物与4-氨基-3，5-二氯吡啶进行胺解反应由此得到罗氟司特。
在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，能够提高(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的收率，进一步地，上述反应采用梯度温度进行加氢，(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯生成反应更快，收率更高；本发明的发明人还发现将(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯和四丁基氯化铵以及磷酸盐缓冲溶液混合然后加氢反应，收率更高，副产物更少。
为了实现上述目的，本发明提供一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亚磺酸的催化下在甲醇中搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50-60℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯；
2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯与4-氨基-3，5-二氯吡啶在碳酸钾以及氯化亚金的存在下进行胺解反应，胺解反应的溶剂为1，4-二氧六环，胺解反应的温度为85-90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特。
为了提高酯化反应的收率，优选情况下，在步骤1)中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与甲基亚磺酸的摩尔比为1:0.25-0.65，每100g3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸使用甲醇的量为80-150ml。进一步优选地，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与甲基亚磺酸的摩尔比为1:0.35-0.5。
在本发明中，氯化亚金在胺解反应中起到关键作用，这是因为金元素能够与羰基氧原子结合，增大羰基极化，使得胺氮原子亲核更容易。优选情况下，在步骤2)中，4-氨基-3，5-二氯吡啶、碳酸钾、氯化亚金用量与步骤1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔比为1-1.2：0.8-1.5：0.5-0.8：1
本发明中的各种原料，例如3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸可以商购，也可以根据现有技术例如CN103012256B、CN102850266B等进行合成。
在本发明中，优选情况下，所述步骤1)在保护气体存在下进行，所述保护气体为氦气、氩气和氮气中的一种或多种。
在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
本发明的合成路线如下：
与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明提供的方法通过两步经酯化、胺解生成罗氟司特收率明显提高；2.本发明的方法条件温和，副产物更少；3.本发明的方法反应效率更高，整个反应过程6-8h即可完成。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，100mmol)和甲基亚磺酸(3.2g，40mmol)加入到装有30ml甲醇的反应釜中进行搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5-二氯吡啶(17.9g，110mmol)在碳酸钾(16.6g，120mmol)、氯化亚金(13.9g，60mmol)加入到另一反应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为80ml1，4-二氧六环，胺解反应的温度为90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特36.2g，收率89.7％，纯度99.68％。
实施例2
一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，100mmol)和甲基亚磺酸(4.1g，50mmol)加入到装有35ml甲醇的反应釜中进行搅拌反应，所述搅拌反应的温度为55℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5-二氯吡啶(16.3g，100mmol)在碳酸钾(15.2g，110mmol)、氯化亚金(11.6g，50mmol)加入到另一反应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为70ml1，4-二氧六环，胺解反应的温度为85℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特35.4g，收率87.7％，纯度99.31％。
实施例3
一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，100mmol)和甲基亚磺酸(2.8g，35mmol)加入到装有25ml甲醇的反应釜中进行搅拌反应，所述搅拌反应的温度为60℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5-二氯吡啶(19.6g，120mmol)在碳酸钾(19.3g，140mmol)、氯化亚金(15.1g，65mmol)加入到另一反应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为90ml1，4-二氧六环，胺解反应的温度为90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特35.1g，收率87.1％，纯度99.84％。
实施例4
一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，100mmol)和甲基亚磺酸(5.2g，65mmol)加入到装有30ml甲醇的反应釜中进行搅拌反应，所述搅拌反应的温度为55℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5-二氯吡啶(16.3g，100mmol)在碳酸钾(13.8g，100mmol)、氯化亚金(16.3g，70mmol)加入到另一反应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为60ml1，4-二氧六环，胺解反应的温度为90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特34.9g，收率84.3％，纯度99.20％。
实施例5
一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，100mmol)和甲基亚磺酸(2g，25mmol)加入到装有20ml甲醇的反应釜中进行搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5-二氯吡啶(17.9g，110mmol)在碳酸钾(20.7g，150mmol)、氯化亚金(18.6g，80mmol)加入到另一反应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为80ml1，4-二氧六环，胺解反应的温度为85℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特33.4g，收率82.8％，纯度99.46％。
对比例1
根据CN103012256B实施例1的方法制备罗氟司特，具体地：
(1)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸5g、8ml甲苯、0.5mlDMF加入反应瓶中，搅拌溶解，再加入SOCl21.8ml，升温至80℃搅拌反应1h。停止搅拌和加热，稍冷却后减压蒸出残余SOCl2和甲苯，用25ml干燥DMF溶解后备用。
(2)再将4-氨基-3,5-二氯必定4.7g和50ml干燥DMF加入反应瓶，搅拌溶解。冰水浴下分批加入1.5gNaNH2，加完用5mlDMF冲洗反应瓶，搅拌反应40min。将第一步制得的化合物的DMF溶液滴加到反应瓶中，加完室温搅拌反应5h。
(3)用HCl(2M)将反应液调到pH为2，溶液澄清。减压蒸出DMF，加入30mlH2O和50mL乙酸乙酯，静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，依次用饱和NaHCO3洗涤，纯化水洗涤，饱和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥1h。蒸除MgSO4，减压浓缩，得固体，用35ml异丙醇搅拌，减压抽滤，用异丙醇洗涤，抽干得罗氟司特粗品。将所得粗品60℃溶于33ml丙酮，再加入32ml异丙醇，放置自然冷却到室温，再于-10～-15℃下冷冻16h，析出晶体。减压抽滤，固体用异丙醇洗涤，置于50℃鼓风烘箱干燥6h，得精制罗氟司特28.3g，收率70.2％，纯度99.27％。
对比例2
如实施例1中罗氟司特的制备方法，所不同的是，步骤1)中使用同等摩尔量的甲基磺酸替代甲基亚磺酸，得到罗氟司特30.8g，收率76.4％，纯度96.89％。
对比例3
如实施例1中罗氟司特的制备方法，所不同的是，步骤1)中不使用甲基亚磺酸，得到罗氟司特19.6g，收率48.7％，纯度86.25％。
对比例4
如实施例1中罗氟司特的制备方法，所不同的是，步骤1)中不使用氯化亚金，得到罗氟司特24.4g，收率60.6％，纯度97.67％。
对比例5
如实施例1中罗氟司特的制备方法，所不同的是，步骤1)中使用同等摩尔量的氯化金替代氯化亚金，得到罗氟司特26g，收率64.5％，纯度84.75％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (5)

1.一种罗氟司特的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亚磺酸的催化下在甲醇中搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50-60℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯；
2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯与4-氨基-3，5-二氯吡啶在碳酸钾以及氯化亚金的存在下进行胺解反应，胺解反应的溶剂为1，4-二氧六环，胺解反应的温度为85-90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与甲基亚磺酸的摩尔比为1:0.25-0.65，每100g3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸使用甲醇的量为80-120ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与甲基亚磺酸的摩尔比为1:0.35-0.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，4-氨基-3，5-二氯吡啶、碳酸钾、氯化亚金用量与步骤1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔比为1-1.2：0.8-1.5：0.5-0.8：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)在保护气体存在下进行，所述保护气体为氦气、氩气和氮气中的一种或多种。
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